当前位置: 首页MSI

MSI

一文盘点:免疫联合当道,决定免疫治疗前,你需要了解的重要预测指标

一文盘点:免疫联合当道,决定免疫治疗前,你需要了解的重要预测指标

随着肝癌治疗的不断发展,越来越多的治疗药物/方案已获批。近几年,免疫治疗的进展可谓是如破竹之势,越来越多的适应症逐渐被获批,尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成肝癌一线治疗的标准方案。虽然收效者众多,但并不是所有肿瘤患者都可以从中获益。因此,如何能预测免疫疗效不仅是患者的迫切需求,也成为近年来的研究热点。那么肝癌领域现在比较热门的疗效预测指标都有哪些呢? 1、甲胎蛋白(AFP) AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物。2019年5月10日,肝癌晚期靶向药雷莫西尤单抗获批用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者。这也使得AFP成为指导肝细胞癌治疗决策的首个生物标志物。 在一项回顾性研究中发现,在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与免疫治疗的更高疗效相关。早期AFP应答者与无应答者相比,显示出明显更高的ORR (73% vs 14%, p <0.001)和DCR (80% vs 46%, p = 0.033);与早期AFP无反应者相比,早期AFP反应者也显示出显著更长的OS(28.0 vs 11.2个月,p=0.048)和PFS (15.2 vs 2.7个月,p=0.002)。 2、PD-L1表达 PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道,PD-L1在HCC中的表达普遍较低(约占肿瘤细胞的10%),并且与复发和更短的OS相关。 在CheckMate 459 III期临床试验中,尽管纳武利尤单抗并未引起OS的显著改善,但PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应优于索拉非尼:纳武利尤单抗组中,PD-L1≥1%者的ORR为28%,PD-L1<1%者为12%;索拉非尼组的ORR分别为9%和7%。但是,并没有在更多的研究中发现这一规律,这意味着PD-L1在区分潜在有效和无效患者时缺乏准确性,不足以作为一个独立的生物标志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治疗时,其在患者识别与筛选中的作用不容忽视。因此,需要进一步探索PD-L1的在消化系统肿瘤中标准化和可重复性的预测价值。 3、肿瘤突变负荷(TMB) 肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。从机理上来说,患者TMB突变总负荷大,产生的新抗原多,肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击,抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥,因此更高突变负荷肿瘤对抗PD-1更敏感。 在多项研究中也发现,针对泌尿系统肿瘤,肺癌,乳腺癌,头颈部肿瘤等多个瘤种的预测中,位于前10%肿瘤突变负荷的患者疗效最佳。以非小细胞肺癌为例,TMB就因为被认可用来预测O药的疗效而写进的多个治疗指南。 II期KEYNOTE-158研究前瞻性地探讨了高组织TMB(tTMB-high)与10个肿瘤类型特异性队列的结果的关联,研究评估了抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗在特定的既往治疗的晚期实体瘤患者中的作用。 结果表明,高组织肿瘤突变负荷(tTMB)状态的患者可能对帕博利珠单抗免疫治疗有更好的治疗反应。tTMB可以作为派姆单抗治疗的疗效预测指标。2020年6月16日,FDA批准帕博利珠单抗单药治疗 tTMB-H(组织TMB≥10个突变/Mb),既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。 然而,TMB的检测非常复杂,包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序(WES)和全面基因组测序分析(CGP)这两种检测方法。目前,国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne® CDx,该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性,并得到了临床试验数据的验证。 4、微卫星不稳定性(MSI)/错配修复基因缺陷(dMMR) 微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI)也是明星biomarker之一,微卫星序列(Microsatellite,MS)在真核生物基因组中约占5%,是基因重组和变异的来源。MSI-H是结肠癌为主的实体瘤中特异的一类基因不稳定现象,患者表现出基因的错误增多,突变负荷也就增大,继而产生的巨大新发异型抗原就会引起免疫系统的过分关注而提升免疫疗效。具有此类基因突变的患者很适合使用免疫治疗。且此适应症已获得FDA批准。 DNA错配修复(Mismatch Repair,MMR)系统主要功能是在细胞DNA损伤修复时,对DNA复制过程中容易发生的碱基错配、插入或缺失进行纠正,从而保证基因组稳定性。当发生MMR缺陷(dMMR)时,DNA复制纠错能力降低,引起基因组不稳定性,原癌基因和抑癌基因易发突变,癌症发生风险增加。dMMR在大肠癌、胃癌以及消化系统肿瘤中显示出上佳的预测作用,特别是在肠癌中,目前dMMR患者接受免疫治疗的疗效已获得了明确的结论。 5、伴随病毒感染 肿瘤发生机制因患者病毒感染情况不同而不同,可能导致不同的免疫反应和不同的治疗效果。在一项荟萃分析中,对所有意向治疗人群的研究结果显示,对于病毒感染的患者,与其他治疗(包括靶向治疗、安慰剂或标准护理)相比,ICI治疗后的OS明显延长 (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79)。对于无病毒感染的患者,ICI治疗仍能改善生存,但改善程度较小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)。 在Keynote-240研究中,HCC患者接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。亚组分析显示,免疫治疗仅对HBV感染患者疗效优于安慰剂,而对HCV感染或未感染人群均无显著影响。IMBrave-150试验获得了一致的结果,在HCC患者中,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼更有效。虽然HBV和HCV感染组患者可从治疗中受益,但未感染组没有受益。 6、伴随其他基因突变 POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基,对DNA复制和校正具有重要作用。POLE突变将引起校正功能缺失,细胞内错误突变大量累积,可能导致肿瘤发生。实体瘤中(肠癌、子宫内膜癌、肺癌等)存在pole基因突变的患者非常适合免疫治疗。且该基因与MSI-H独立。 PRKDC是基因损伤修复系统中的成员,属于DNA双链修复(DSB)中的非同源末端连接通路(NHEJ),编码DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)中的催化亚基(DNA-PKcs)。可以说PRKDC编码的DNA-PKcs蛋白是NHEJ通路中的关键成员。 科学家对PRKDC突变与TMB和MSI、CTL、NK细胞和炎症特征基因以及ICI治疗响应间的关联进行了研究。结果发现,PRKDC突变与两个大型独立队列中的TMB-H显著相关,类似于POLE / […]

半夏
肿瘤相关临床常见免疫组化指标,看这一篇就够了!

肿瘤相关临床常见免疫组化指标,看这一篇就够了!

在当前精准医疗的时代,免疫组化(IHC)在肿瘤的诊断中具有极其重要的意义。在常规肿瘤病理诊断中,5%-10%的病例单靠H.E.染色难以作出明确的形态学诊断。利用好肿瘤IHC,将使肿瘤的诊断与治疗轻松许多。 近年来,随着免疫组织化学技术的发展和各种特异性抗体的出现,许多疑难肿瘤得到了明确诊断。尤其是免疫组化在肿瘤诊断和鉴别诊断中的实用价值受到了普遍的认可,其在低分化或未分化肿瘤的鉴别诊断中的准确率可达50%-75%。 免疫组化(IHC)是免疫学与组织化学两种技术的结合,基本原理是应用抗原与抗体的特异性结合,再用显色剂显色以达到标记细胞的某种抗原物质的定性/定位检测技术。 一、上皮源性肿瘤标记 细胞角蛋白(CK): CK7/CK18:标记腺上皮,通常在腺癌中表达。 CK14:标记肌上皮,用于鉴别肿瘤基底细胞上皮和肌上皮。 CK5/6:鳞状上皮和导管上皮的基底细胞以及部分鳞状上皮生发层细胞、肌上皮细胞和间皮细胞阳性,腺上皮细胞阴性。 CK19:分布于单层上皮和间皮,常用于腺癌诊断,肝细胞不表达,胆管上皮阳性。 CK20:标记胃肠上皮移行上皮Merkel细胞,用于胃肠道腺癌。 上皮膜抗原(EMA):低/未分化上皮高表达;常存在于间变大细胞/恶性横纹肌样瘤。 P504:前列腺癌的敏感性为97%,特异性为100%。 HMB45:存在于恶性黑色素瘤。 二、间叶源性肿瘤标记 波纹蛋白(Vimentin, Vim):细胞中间死蛋白抗体,多数软组织肿瘤均可表达,但肌纤维较明显,在一些上皮性肿瘤也有阳性反应,作为间叶与上皮源性鉴别一线抗体。 结蛋白(Desmin, Des):存在于平滑肌/横纹肌。 肌动蛋白(Actin):平滑肌/血管内皮/肌上皮。 肌球蛋白(Myotlobin)/肌红蛋白(myosin):横纹肌。 CD34:血管内皮,通常用于血管源性肿瘤的诊断。 CD117:诊断胃肠间质瘤。 三、神经细胞/神经内分泌肿瘤标记 神经内分泌肿瘤标记:Syn 突触素/NSE/嗜铬蛋白颗粒A(CgA)。 S-100:周围神经雪旺氏细胞特异性标记。 胶质纤维酸性蛋白(GFAP):脑胶质细胞特异性标记抗体。 Chr 嗜铬素:鉴别肾上腺髓质和皮质,用于神经内分泌肿瘤诊断。 CK20(重组人细胞角蛋白):用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性肿瘤、皮肤Merkel细胞癌诊断。 CD56:神经细胞黏附分子,主要分布于神经外胚层来源细胞,常用于星型细胞瘤、神经母胞瘤、神经内分泌肿瘤诊断,也是NK细胞瘤的重要标志,也标记小细胞肺癌。 CD99:用于神经外胚层肿瘤骨尤文肉瘤诊断。 小细胞肺癌患者的IHC: 病例1:CD56(+),Syn(+),CgA(-),p63(-),CK5(-),TTF-1(+),CK(+),LCA(-),Ki-67(80%+)。 病例2:CD56(+),Syn(+),CgA(弱+),ki-67(60%+),P63(-),TTF-1(+),CK(局灶+)。 病例3:CD56(+),Syn(+),CK(+),Ki-67(75%+),TTF-1(+),p63(-),CK5(灶状+)。 病例4:CD56(+),Syn(+)、CgA(-)、CK(+)、 TTF-1(+)、P63(-)、Vimentin(-)、CK5(-)、CK7(-)、Ki-67(80%+)。 四、淋巴组织源性肿瘤标记 CD20(L26):B细胞标记抗体,用于B淋巴瘤诊断。 Bcl-6:B淋巴细胞凋亡相关基因-6,抑制细胞凋亡作用,淋巴造血细胞来源标记,用于B淋巴瘤诊断。 CD45RO:T细胞标记抗体,在免疫应答中,CD45RO阳性T细胞以分泌细胞因子产生免疫效应为主。 CD3:T细胞的共受体是一种蛋白质复合物,标记胸腺细胞、T淋巴细胞,用于T细胞淋巴瘤诊断。 CD14:组织细胞标记抗体。 CD15/CD30:霍奇金淋巴瘤 R-S细胞。 LCA(Leucocyte common Antigen):淋巴网状细胞一线标记抗体。 五、增殖活性与凋亡肿瘤标记 Ki-67:为细胞增值的一种标记,在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达,G0期缺如,其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。Ki-67-细胞增殖标志–胞核–阳性率越高,肿瘤增殖越快,恶性程度越高。 PCNA(增殖细胞核抗原):在细胞核内合成,并存在于细胞核内,在细胞增殖的启动上起重要作用,是反应细胞增殖状态的良好指标。 Bcl-2:耐药机理为抗凋亡作用,高表达者对多数抗癌药物/放射治疗耐受。 CEA:多数腺癌表达CEA。 Rb(retinoblastoma视网膜母细胞瘤):基因是肿瘤抑制基因,调节细胞周期。 […]

半夏
肠癌诊疗期间,这些基因必须检测!

肠癌诊疗期间,这些基因必须检测!

结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 数据显示,我国 2020 年结直 肠癌的新发病例数为 56 万例,因结直肠癌死亡病例达 29 万例。约 25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移,此外,25%的患者在治疗过程中发生转移,晚期患者预后较差,5 年生存率不足 15%。   结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率,相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充,同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。 对 Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定( MMR/ MSI) 等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展,合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。   结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 遗传性结肠癌筛查和基因诊断 Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐   Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 结直肠癌诊疗的相关生物标志物 以下是详细介绍分子标志物   一、常规分子标志物检测  1. RAS基因点突变   KRAS和NRAS是由RAS家族成员基 因 编 码 的 两 种 GTP 酶 蛋 白 ,参 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR)的信号转导,调控细胞生长、分化、增殖和存活。   […]

半夏
新方案迭出:越来越多的癌友,可以豁免化疗

新方案迭出:越来越多的癌友,可以豁免化疗

化疗是中晚期实体瘤患者,最常用的传统治疗,对控制症状、延缓肿瘤进展、一定程度延长患者生存期等方面,具有重大意义。 不过,化疗相关的不良反应,诸如恶心、呕吐、腹泻、乏力、骨髓抑制、肝肾功能损伤、掉头发、手脚麻木等,对大多数病友而言,是痛苦的体验。少数病友由于恐惧化疗导致的不良反应,拒绝接受化疗;或者由于第一次化疗导致的不良反应实在太大,无法按计划完成既定的疗程数。 那么,对于中晚期肿瘤病友而言,有没有什么方法,可以在疗效不打折扣的前提下,豁免化疗呢?办法,自然是有的。 1 低频突变,新药辈出 特异性靶向药,高效、低毒 最近几年,一些阳性率较低的低频突变,陆陆续续迎来特异性的靶向药,给越来越多的病友提供了豁免化疗的新方案。 比如,2021年5月29日,美国FDA正式批准了KRASG12C突变的特异性靶向药AMG510(正式的名字:Sotorasib)上市,用于晚期KRASG12C突变的肺癌患者。关于AMG-510,咚咚此前已经做过多次的科普,欢迎大家复习:2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 其他的诸如NTRK、RET、NRG1、FGFR等诸多低频突变,也都上市了特异性的靶向药,而且近期纷纷更新了总生存数据。 比如,NTRK的靶向药Larotrectinib(拉罗替尼)治疗了20个NTRK突变肺癌患者,今年美国临床肿瘤学会议(ASCO)会议上更新了生存数据,这20个病人都是其他治疗失败的晚期难治性肺癌患者,原本的预期生存期不足6个月。 入组临床试验,接受拉罗替尼治疗后,有效率为73%,12个月无疾病进展生存期65%,中位总生存期高达40.7个月。 而另一项荟萃分析显示:218名来自21种不同癌症的晚期NTRK融合突变的实体瘤患者,接受了拉罗替尼治疗,客观有效率为75%,控制率为91%,起效的患者,疗效维持的中位时间为49.3个月(超过4年),中位总生存时间尚未达到——原本无药可用、预期生存期只有不到半年的晚期难治性患者,基因检测发现少见的NTRK融合突变,化疗也不用打了,接受特异性的靶向药拉罗替尼治疗,生存期有望达到甚至突破4-5年,堪称靶向药研发领域的典范。 再如RET突变的实体瘤,LOXO-292(selpercatinib)和BLU-667(普拉替尼)已经上市,后者甚至在国内上市。这一次的ASCO大会上也公布了selpercatinib治疗RET融合突变的晚期难治性肺癌患者的长期生存数据: 218名其他治疗失败的和48名初治的RET突变的肺癌患者,接受了selpercatinib治疗,治疗的有效率分别是64%和85%,疗效维持的中位时间是17.5个月,中位无疾病进展生存时间为19.3个月(超过1年半)。   2 MSI/高TMB/高PD-L1人群 免疫治疗,单药也有神效   靶向药,要取得高效、低毒、长生存,首先是要锁定针对性的驱动基因突变。与此相似的原理,符合一定条件的病人,对免疫治疗可能非常敏感,这类患者,可以豁免化疗,单药免疫治疗,疗效就很好。比如,PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌患者;比如MSI阳性(或者TMB高)的晚期肠癌患者。   这一次的ASCO大会上,就公布了国际多中心3期临床试验Keynote-177的总生存数据,再一次彰显了PD-1抗体K药治疗晚期MSI阳性肠癌患者的优越性。307名MSI阳性或者dMMR阳性的晚期肠癌患者,随机分组,一组接受单药K药治疗,一组接受传统化疗,结果显示:   免疫治疗不仅有效率更高(45.1%  vs 33.1%)、中位无疾病进展生存期更长(16.5个月vs 8.2个月),而且中位总生存期更长(远未达到 vs 36.7个月),免疫治疗的更早使用可以让患者的死亡风险下降26%。   3 精选敏感人群 头颈部肿瘤豁免化疗,减毒不减效   除了靶向药和免疫治疗,传统治疗模式下,其实也有进一步优化的空间,从而让一部分幸运儿可以豁免化疗。举一个具体的例子,口咽癌患者中,超过一半的病人HPV感染阳性,这部分口咽癌患者,对放疗非常敏感。局部晚期口咽癌患者,传统的治疗模式是放化疗综合治疗;近年来,越来越多的学者发现,其实单纯的放疗,就可以取得很好的疗效。   这不,2021年6月1日,放疗领域最权威的学术期刊《红皮》杂志上,就公布了一项由日本国家癌症中心的Hidenori Inohara教授主持的前瞻性临床试验结果。   从2013年9月到2016年11月,39名局部晚期HPV阳性的口咽癌患者,接受了单纯的根治剂量的放疗,未接受化疗;37名患者按照计划顺利完成了根治剂量的放疗,其中35位患者肿瘤完全消失。中位随访51个月,只有4位患者出现局部复发或者远处转移;2年生存率高达100%,3年生存率高达97%,预估的5年生存率超过85%。   综上所述,通过基因检测、分子分型等手段,精选出对靶向治疗、免疫治疗或者传统治疗敏感的患者,这部分晚期肿瘤病友,可以在疗效不可折扣、甚至提高疗效的前提下,豁免化疗,减轻副作用,改善生活质量。 参考文献: [1]. RadiationTherapy Alone for Human Papillomavirus-Related Squamous Cell […]

小D
肿瘤免疫治疗为什么需要基因检测?

肿瘤免疫治疗为什么需要基因检测?

进入精准医疗时代,靶向治疗/免疫治疗显著提高患者生存期,将恶性肿瘤变为慢性病及追求根治不再是梦想

小D
肿瘤免疫治疗标志物不会看?一文搞定

肿瘤免疫治疗标志物不会看?一文搞定

免疫治疗必看

小D
最全汇总:这些基因跟PD-1疗效有关!

最全汇总:这些基因跟PD-1疗效有关!

很多病友都想知道:有没有一些指标,可以提前预判PD-1抗体的疗效?毕竟这药需要两三个月才能评估疗效,也不便宜。 随着PD-1药物的普及,相关的研究也越来越多。事实上,存在4大类不同的基因突变,可能与PD-1抗体的疗效相关。今天,咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒:以下数据均来自已发表的临床杂志,仅作为治疗参考,不构成任何治疗建议。 1 敏感基因:携带这类基因 PD-1有神效 目前,已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关,包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中,MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因,咚咚已经多次介绍,参考: ○ 什么?有些癌症是可以遗传的! ○ 肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了! PRBM1。2018年年初,《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]:发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者,PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%;而PBRM1基因无突变的患者,PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多!具体如下: TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2],分析了521名接受免疫治疗的患者,其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月,而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中,TERT突变的患者有效率更高(35.4%vs 17.4%)、中位无疾病进展生存时间更长(8.8个月vs 3.1个月)。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授,利用公开数据库及自身临床数据,分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3],发现:NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍,疾病进展的风险下降39%,患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因:携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面,有敏感基因,也有低效基因。目前,一些研究提示:EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等,会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变,导致患者对靶向药敏感,单独使用PD-1抗体不敏感,这一点咚咚已经反反复复强调,详情参考:权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者,国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式,已经取得了不错的数据,参考:颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因,大家发现STK11和KRAS同时突变的患者,使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4],173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗:54位同时携带STK11突变,有效率7.4%;56位携带P53突变,有效率35.7%;63位不携带STK11或P53,有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变,结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明:PTEN基因缺失的患者,使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6],用了PD-1抗体之后,全身的肿瘤都基本消失了,只有一处转移瘤一直在长大,通过基因测序发现:这个转移瘤的PTEN基因是缺失的(PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失!)。 3 耐药基因:携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因,还有一类基因突变,更狠毒,意味着对PD-1类药物基本是无效的,属于耐药基因。主要包括:JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作,因此这两个基因要是缺失突变,很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]:23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变;16例错配修复缺陷的直肠癌患者中,1例有JAK1/2失活突变;两者虽然都有较高的突变负荷,但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]:深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者,发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展:携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后,不仅无效,反而帮了倒忙,导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9],他对爆发进展的定义是: ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT,就出现了疾病进展; ○ 肿瘤大小增大了50%; ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者,其中4位有足够的组织标本进行基因分析,发现:MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因(CCND1, FGF3, FGF4, FGF19)扩增,是最常见的基因变异。 随后,A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者,发现: ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,2名出现了疾病爆发进展。 […]

小D
癌症治疗新亮点,肿瘤用药或不再受癌种的限制

癌症治疗新亮点,肿瘤用药或不再受癌种的限制

以基因突变为突破制定个体化治疗方案

小D
顶尖杂志连续发文:针对这部分癌友,PD-1抑制剂疗效拔群

顶尖杂志连续发文:针对这部分癌友,PD-1抑制剂疗效拔群

JCO连发PD-1抗MSI实体瘤新数据: 科学妙用迎治愈

小D
PD-L1阳性用PD-1跟化疗差别不大,应该如何检测?

PD-L1阳性用PD-1跟化疗差别不大,应该如何检测?

一直以来,关于PD-1治疗消化道肿瘤的临床报道都是捷报频传[1, 2],然而去年12月,一个突发新闻让人心底一凉:突发:抗癌“神药”PD-1抑制剂临床失败!这类癌症的治疗策略将重大调整! PD-L1阳性(CPS≥1)的胃癌/贲门癌,二线治疗使用PD-1,效果跟化疗差不多? 这是怎么回事呢,今天我们把这项关键的Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-061),重新说一下总结和最新进度。   ‍临床设计: 本次临床研究涉及30个国家的148个肿瘤中心,招募了983名一线治疗后进展的晚期胃癌/贲门癌患者。所有患者按照1:1的比例随机分配到PD-1组(帕博利珠单抗,每3周200mg)和化疗组(紫杉醇,在第1、8、15天使用80 mg/m2,4周一个疗程)。 最终,有570人完成了至少一次的治疗,PD-1组和化疗组分别是294人和276人。一共有395名患者检测结果为PD-L1阳性(CPS≥1分),PD-1组和化疗组分别是196人和199人。   ‍临床结果: 直到试验截止时,中位随访时间为7.9个月。在中位总生存期方面,PD-1组和化疗组分别为9.1个月和8.3个月,PD-1并没有表现出明显的优势。然而,在12个月生存率方面,PD-1组和化疗组分别为40%和27%,而18个月生存率这一数据分别为26%和15%。 虽然中位总生存期没有变化,但是18个月生存率用PD-1比化疗更好,说不定有一部分人对PD-1高响应可以长期有效呢。 重点来看下这395名PD-L1阳性(CPS≥1分)患者的数据: PD-1组和化疗组的有效率分别为16%和14%,完全缓解率分别为4%和3%,两组间的治疗效果并没有显著性差异。但是,PD-1的疗效更为持久,两组的疗效持续时间分别为18个月和5.2个月。 总共有361名患者出现了病情的恶化或死亡,PD-1组和化疗组为177人(90%)和184人(94%)。在这部分病人的中位无进展生存期方面,PD-1组为1.5个月,而化疗组为4.1个月,PD-1还不如化疗?不过在12个月无进展生存率方面,两组分别为14%和9%,PD-1在持续有效的生存率方面确实表现还行。 在治疗相关副作用方面,结果在意料之中,PD-1组最常见的3-4级不良反应为贫血(2%)和疲劳(2%);化疗组为中性粒细胞计数下降(10%)和中性粒细胞减少症(7%)。 总体来说,和目前标准的二线治疗药物紫杉醇相比,PD-1在晚期胃癌/贲门癌方面并没有很明显的优势,但是12/18个月生存率以及疗效持续时间的比较,说明了PD-1在长期疗效维持方面更有优势。 另一方面,PD-L1阳性(CPS≥1分)患者16%(化疗组14%),可能是PD-L1这一预测指标在胃癌/贲门癌中存在局限。这也是为什么消化肿瘤比如胃肠癌、胰腺癌,咚咚会更推荐做MSI检测判断是否适合PD-1治疗,具体看文章:美国批准PD1治所有肿瘤?先测MSI! 不过,极少部分EB病毒感染的胃癌还是建议做PD-L1检测:PD-1又有新预测指标,MSS肿瘤用PD-L1抗体也能持续有效!(可在APP最上面搜索栏输入“MSS”) 一线治疗方面,PD-1联合化疗对于胃癌有效率超过60%,具体可看:免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! 而且现在有国产PD-1联合化疗的项目正在招募初治胃癌/贲门癌/食管鳞癌患者(可以做过手术放疗后复发没做其他治疗的),有需要的可以联系小紫报名。 基于以上临床试验的结果,胃癌患者(无HER2扩增情况)的PD-1使用策略或可改为: 确定病理结果后,及时确定MSI情况或MMR情况或EB病毒情况,如存在MSI-H或dMMR表达或EB病毒感染,则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗;如不存在上述情况,考虑PD-1联合治疗或者按照标准方案化疗,也可以在两种化疗药物耐药的情况下(即三线治疗)进行PD-L1检测。     参考文献: [1] Kang, Y.K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): […]

小D
咚友记录丨绝望中乍现曙光,免疫疗法怎样助我绝处逢生

咚友记录丨绝望中乍现曙光,免疫疗法怎样助我绝处逢生

咚友康复记录:绝望中乍现曙光,结肠癌免疫疗法怎样帮助我绝处逢生

小D
MMR缺陷检测——可不仅仅适用于结肠癌

MMR缺陷检测——可不仅仅适用于结肠癌

在很多肿瘤中,都包含着错配修复(MMR)的缺失突变,通过之前的研究,人们已经发现包含MMR缺失突变的结肠癌对于PD-1封闭治疗更加敏感,不仅如此,Overman M等人的研究也发现该突变的数量,与病人对PD-1封闭治疗的敏感性也有很大的关系。那么这种现象是否仅存在于结肠癌中呢? 霍普金斯大学的Dung T. Le等人针对这一问题,对12种不同类型但同时存在MMR缺失突变的肿瘤进行了抗PD-1治疗研究,结果是令人振奋的。 这项研究从2013年9月一直持续到2016年9月,共有86名使用Pembrolizumab进行治疗的病人参加,所有病人均存在MMR缺陷。在整个治疗过程中,共有74%的病人出现了副作用,但绝大多数都不严重。21%的病人出现了甲状腺功能减退,均在早期就进行了甲状腺素的替代治疗。在所有的病人中,78名病人可以用实体瘤评价标准进行评估,出现客观影像学疗效的病人有46人,占53%,18名病人获得了完全影像学疗效,占21%。病情得到控制(局部有疗效+完全疗效+病情稳定控制)的共有66人,占77%。 研究中的影像学疗效可分为2个级别:第一,有12名病人在20周进行扫描检查时病情稳定,且最终都发展为客观疗效(根据实体瘤疗效评估标准进行评估,肿瘤尺寸缩小);第二,有11个病人在第20周的扫描时可观察到肿瘤原发位置的疗效反应且病情稳定,随着治疗的不断进行,这11名病人最终都出现完全疗效。出现疗效的平均时间为21周,而出现完全疗效的平均时间为42周。在结肠癌患者中,客观疗效率为52%,在其他器官的肿瘤中,客观疗效率为54%。 11名病人在开始治疗2年后获得了完全疗效,在这些平均治疗时间8.3个月的病人中,目前没有发现肿瘤复发的证据。有7名病人的影像学检查显示存在残余病变,但是这几名病人因无法耐受Pembrolizumab的治疗,在2年的研究结束后就停止了Pembrolizumab的使用,没有证据显示这几名病人的病情在停用Pembrolizumab后发生了持续性的进展。 20名存在影像学表现的病人在开始治疗后的1月到5月间进行了穿刺活检,其中的12名病人的活检标本没有发现肿瘤细胞,而是发现了炎症等免疫反应现象。 在12名(14%)病人中出现了Pembrolizumab治疗的初期抵抗。研究者为了找出出现治疗抵抗的原因,对这12名病人中的3名病人进行了外显子测序,发现这3名病人的肿瘤中平均存在1413个错义突变,但是,这与那些取得客观性疗效的病人(1644个)之间并没有显著性差异(P=0.64)。 仅有5名病人在接受Pembrolizumab的治疗并出现初期客观疗效后又出现了获得性治疗抵抗,其中3名病人的肿瘤出现在较为隐蔽的位置,比如大脑(2个)和骨骼(1个)。 研究者对2名病人的脑部转移灶进行了外显子测序,并与原发病灶的结果进行了比较,发现这两名病人的转移灶和原发灶都包含了部分相同的错义突变,但也存在着一定程度上的不同,且两名病人的脑部转移灶都存在B2M基因的突变。 最后,研究人员对12019名共涉及32种肿瘤的病人进行了评估,发现>5%的子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、胆管癌、肝癌、神经内分泌肿瘤、非上皮卵巢癌和子宫肉瘤都存在MMR缺失突变。在这11种肿瘤类型中,8%的Ⅰ到Ⅲ期和4%的Ⅳ期肿瘤都存在着MMR缺失突变。这也就是说,仅仅在美国,每年就有40000名Ⅰ 到Ⅲ期和20000名Ⅳ期的存在该种突变的肿瘤患者被确诊。随着遗传技术和免疫组化技术的发展,MMR缺失突变检测必将为肿瘤的药物治疗树立起新的执行标准,也将为患者选着治疗方法提供强有力的帮助。   参考文献: [1]Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: Update from CheckMate 142. J Clin Oncol. 2017; 35(suppl):519.doi: 10.1200/JCO.2017.35.4_suppl.519 [2]Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. doi: […]

小D
不抛弃,不放弃:攻克癌王,有奇迹

不抛弃,不放弃:攻克癌王,有奇迹

  胰腺癌,是万癌之王。除了手术、放化疗等传统治疗,目前没有任何靶向药或者免疫治疗药物,获得批准,正式用于治疗这个病。 但是,希望总还是要有的。最近读几篇研究论文,被下面两项研究深深打动:虽然概率低,但是不抛弃、不放弃,靶向治疗和免疫治疗,也是有可能用于治疗晚期胰腺癌的,而且疗效喜人!   TRK突变:1%阳性率,100%控制率   2017年的美国临床肿瘤学会议上,最大的黑马就是TRK抑制剂LOXO-101(大名:Larotrectinib)。这个药物,横跨近20种癌症,主要有TRK融合突变,均可见到超高的疗效,有效率达到76%。详见:13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手;明星抗癌药LOXO-101即将上市,针对17种肿瘤,有效率76%! 近日,另外一个TRK抑制剂(同时也是新一代ALK抑制剂、ROS-1抑制剂)Entrectinib公布了临床试验的数据。该药物用于治疗有TRK融合突变的消化道肿瘤,安全、高效。其中,令人眼前一亮的是,这个小规模临床研究中,还费劲千辛万苦,入组了3名晚期胰腺癌患者:其中2名患者携带TPR-NTRK融合突变,1名患者是SCL-ROS1融合突变。总之,均为TRK或者ROS-1融合突变,都是entrectinib作用的靶点突变。 有靶点,按理用靶向药,应该有疗效。结果显示:果然,事情真的如此。其中2名患者肿瘤明显缩小,超过30%,达到了客观缓解的程度;另外1名病友,疾病稳定,稳定器已经保持了1年以上——治疗的有效率为67%,控制率为100%。 ‍ TRK融合突变、ALK融合突变、ROS-1融合突变,全部加起来,阳性率也不过1%。但是,不抛弃,不放弃,百分之一的可能性也要付出100%的努力,或许奇迹就在不远处等你。   胰腺癌用PD-1:先测MSI或TMB   盲试单药PD-1抗体或PD-L1抗体的晚期胰腺癌患者,没有见过一个病友起效的,一个都没有! 但是,并不是说晚期胰腺癌100%不能用PD-1抑制剂。近期较真的埃默里大学的科学家,仔细分析了胰腺癌患者中特别适合接受PD-1抑制剂治疗的患者的比例和相关情况。 他们检测了833例晚期胰腺癌的病理组织,发现其中7例患者(0.8%)属于MSI,也就是微卫星不稳定。7名患者,均为Lynch综合征患者。7人中,有5人有足够的组织标本,进行了深入的基因测序分析,发现均为肿瘤突变负荷TMB很高的患者,均大于50个突变/Mb(一般认为大于20个突变/Mb,就是TMB高,可以接受PD-1抑制剂治疗),突变负荷的平均数是62.3个突变/Mb。 7名患者中,有4人在其他治疗‍失败后,接受过PD-1抑制剂治疗(单独使用或者和其他药物联合使用):1名患者肿瘤完全消失、2名患者肿瘤明显缩小、1名患者肿瘤稳定。100%的肿瘤控制率。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/entrectinib-effective-in-pancreatic-cancer-subgroup

小D
有效率20%?更精准的PD-1疗效预测,助力癌症缓解治愈!

有效率20%?更精准的PD-1疗效预测,助力癌症缓解治愈!

  2014年7月,第一款PD-1抑制剂在日本上市。随后,一股肿瘤免疫治疗的风暴席卷了全球。随着我们对PD-1抑制剂的研究进一步深入,这股免疫治疗风暴不仅没有平息,反而愈加炽烈。 截止2017年11月,PD-1抑制剂已经获批了十余种肿瘤适应症,将肺癌、恶性黑色素癌、肾癌、肝癌等一系列癌症患者的生存期成倍提升,使用PD-1抑制剂治疗的肺癌患者五年生存率甚至翻了4倍,达到前所未有的15.6%。 很多患者和临床医生都知道PD-1是个不错的抗癌药。但说起PD-1另一个关键问题,就连顶尖的临床医生也说不清楚。 ‍   PD-1的疗效预测   关于PD-1的有效率,我们一直强调:“神药”虽好,并不是每个人都有效。各项大型三期临床试验显示: 对于大部分实体肿瘤,PD-1抑制剂的有效率只有20%。另外,一些独特的副作用和非适用人群也需要特殊的指标来进行预测。关于PD-1的疗效预测问题,咚咚肿瘤科过去也进行了非常多的报道: 精准预测免疫治疗效果:TMB彻底火了! 10万病例:深度解析TMB,PD1与长期生存 肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了! 什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展! 越来越多的临床数据证明:目前,我们仍未找到一个可能精确预判PD-1疗效的临床指标,通过现有的单个预测指标,仅能有限地、局部地判断PD-1抑制剂有效的概率是否能升高。 对PD-1抑制剂疗效预测,或许,多项预测指标的综合预判会更精准,从而避免无效治疗,错过最佳治疗机会。   疗效神奇≠皆大欢喜,获益者≤20%   跟靶向治疗不同,PD-1/PD-L1抗体药物并不是直接作用于肿瘤细胞,而是通过恢复患者之前被“抑制”的免疫系统,来识别和杀死肿瘤细胞。目前肿瘤免疫用药的效果因人而异,还存在以下问题: 1:局限!获益患者不超过20% PD-1/PD-L1抗体疗效神奇,但并不是所有患者都会获益。在肺癌中,真正能获益的患者人数不超过20%[1]。同时药物价格昂贵,而且还面临见效周期长(一般两个月以上),期间难以评价疗效等问题,患者盲目试药、用药可能带来极大的经济负担和延误宝贵的治疗时间。但值得一提的是,PD-1/PD-L1药物治疗一旦获益,患者长期获益的可能性很高。 ‍2:尴尬!肿瘤没有缩小反而加速进展 据报道,部分患者存在用药后爆发进展的情况,使用PD-1/PD-L1抗体药物后肿瘤不但没有缩小反而加速增大。下图所示就是一例患者在使用PD-L1抗体药物之后肿瘤加速进展的真实案例[2]。用药前甄别出此类患者,避免用药,临床意义重大。 3:阳性无效!可能错失最佳治疗机会 在美国,FDA已经批准多个PD-L1伴随诊断试剂,可以作为患者用药前的参考。但是, PD-L1表达水平并不是一个完美的指标:PD-L1阳性患者用药不一定有效,阴性患者用药也可能有效。临床数据表明,PD-L1阳性患者中仍有部分患者无效,不仅给这部分患者带来经济损失而且还可能错过最佳治疗时机;另一方面,PD-L1阴性患者中仍有3%~32%的患者有响应。所以用PD-L1表达作为单一指标指导患者免疫用药,局限性大,精准度也不够。 ‍   精准诊断,判断你是不是那珍贵的20%!   上文中提道,对于PD-1的疗效预测,多项预测指标的综合预判会更精准,从而避免无效治疗,错过最佳治疗机会。 基于PD-1目前已明确可以作为预测指标的基因情况,裕策生物根据PD-1/PD-L1抗体药物的特点自主研发了国内首个基于多项指标专门评估PD-1/PD-L1抗体药物疗效的检测产品YuceOne™ ICIs。它可以在用药前把肿瘤患者分为潜在有效人群和无效人群,分别给予针对性的用药指导,帮助患者精准用药,降低盲目用药风险,帮助你了解是不是属于那珍贵的20%! YuceOne™ ICIs严格筛选出10个用药敏感和用药风险指标,从多个角度和环节综合评估患者的肿瘤细胞和自身免疫系统,克服单一指标评估不全面的缺陷,准确得出患者获益概率。临床数据表明YuceOne™ ICIs相对于单一指标能更大提高预测的精准度。 [注意]进行YuceOne™ ICIs的检测需要提供的样本   YuceOne™ ICIs各项指标对指导用药的意义   ‍1:PD-L1表达水平 PD-L1表达水平反映的是免疫系统被抑制的程度,PD-L1表达量越高,使用PD-1/PD-L1抗体药物获益概率越大。PD-1表达量低。 ‍2:2个指标反映免疫系统是否有功能性缺陷 ‍B2M和HLA基因是评价免疫系统是否有功能性缺陷,其中任一基因突变,肿瘤免疫循环功能受损,PD-1/PD-L1抗体药物的疗效都会减弱。 3:4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度 突变负荷(TMB);肿瘤新生抗原负荷(TNB);MMR基因突变及MSI稳定性;POLE/POLD1基因突变;这4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度。肿瘤突变负荷高,肿瘤新生抗原负荷高,MMR基因突变及MSI-H,POLE/POLD1基因突变都能帮助免疫系统识别肿瘤,提高PD-1/PD-L1抗体药物的疗效。 4:2个指标反映肿瘤超进展的能力 MDM2/4与DNM3TA基因扩增;这2个指标反映肿瘤超进展的能力,即部分携带DNM3TA或MDM2/4基因扩增的患者在使用PD-1/PD-L1抗体药物之后,肿块没有缩小反而加速进展。有临床研究表明这两个基因扩增与肿瘤免疫治疗后出现超进展呈正相关。   参与PD-1科普讲座,还有奖品拿!   2018年1月4日,咚咚肿瘤科APP内将开展关于PD-1综合疗效预测(即裕策生物YuceOne™ […]

小D
42.7% vs 1.9%:两简单指标组合,神预判PD1疗效

42.7% vs 1.9%:两简单指标组合,神预判PD1疗效

目前,已经有很多指标可以预测PD-1抑制剂疗效了,最常见有:PD-L1表达、MSI/dMMR、肿瘤基因突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL): PD-L1表达,需要拿肿瘤组织切片做免疫组化; MSI,微卫星不稳定,需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测; dMMR,需要拿肿瘤组织切片做4个蛋白的免疫组化,4个蛋白质中至少有一个缺失,即代表dMMR阳性; TMB,需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测; TIL,需要拿肿瘤组织切片做免疫组化染色(如CD3、CD4、CD8等)…… 上述指标,单独使用,均可以一定程度预测PD-1抗体的疗效,但是区分度并不是100%。也就是说,PD-L1阳性的患者并不是100%有效,而PD-L1阴性的患者,也并不是100%无效。此外,上述指标在不同癌种各有侧重。比如,肺腺癌,PD-L1表达和TMB检测意义更大,而MSI检测绝大多数都是阴性的;反之,消化道肿瘤,MSI检测更合适;而目前的研究提示,对于乳腺癌等少数肿瘤而言,TIL或许是最值得探索的。 单个指标,既然有这样那样的弊端,近期越来越多的科学家主张多个指标联合;但是,多个指标联合,就要求纳入的指标尽可能简单,否则检测的成本就会大幅度上升,其可行性就会下降。 近期,JCO发表的一篇论文,用PD-L1表达和肿瘤大小这两个指标,就实现了较为理想的预测效果。 495名晚期恶性黑色素瘤患者,接受PD-1抗体K药治疗,中位随访了43个月。根据病人PD-L1表达情况,可以分为2类:PD-L1阳性、PD-L1阴性。根据病人肿瘤直径大小,可以分为3类:直径小于5cm、直径在5-10厘米之间、直径大于10cm。综合这两个指标,就可以把所有患者分成6类: (1)PD-L1阳性、直径小于5cm; (2)PD-L1阳性、直径5-10cm之间 (3)(4)(5)…… (6)PD-L1阴性、直径大于10cm。 分别统计这6类人群接受K药治疗后,肿瘤完全缓解、部分缓解的概率,发现差别显著。其中疗效最棒的一组,也‍就是第(1),完全缓解率42.7%,有效率66.7%;疗效最差的一组,完全缓解率1.9%,有效率18.5%——两者完全缓解率之差,差20多倍! 此外,由于肿瘤直径测量起来毕竟还是有一定的难度(很多医院影像科医生,懒得在报告里给出肿瘤的大小;而广大病友自己又普遍不会拿尺子量,因为毕竟不知道到底片子上那个地方是肿瘤);因此,该研究团队还给肿瘤直径找了一个很接近的替代指标,那就是未接受治疗前的LDH值(抽血查肝肾功能,都会有LDH这个数值)。根据LDH值,可以分为三类:LDH正常范围,LDH超标1-2倍,LDH超标2倍。这样基本和肿瘤直径的分类,可以媲美。 这样就很明确了,肿瘤直径较小(LDH正常范围内)、PD-L1阳性的恶性黑色瘤患者, 最适合接受PD-1抑制剂治疗。至于其他癌种,或许也会有类似的组合指标陆陆续续推出,敬请期待!   参考文献: [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in […]

小D
10万病例解析TMB(下):这些病友被治愈

10万病例解析TMB(下):这些病友被治愈

  昨天,我们发布了一篇关于TMB的科普文章:10万病例:深度解析TMB,PD1与长期生存。重点讲了两件事: (1) 要准确测定TMB,不需要做几千、几万甚至全基因组的测序,好好设计和规划,抽样检测其中的几百个基因就够了,目前美国最大基因检测公司Foundation Medicine研发的试剂盒,包含的是315个基因。 (2)上文详细列举了TMB高(也就是对PD-1抑制剂敏感,疗效好,更有机会长期生存,甚至临床治愈)的阳性率最高的几十种肿瘤。其中有20种癌症,TMB>20个突变/Mb的概率大于10%。如果患有这20种癌症,是最值得花钱去检测TMB的。 今天接着往下讲:重点谈谈TMB和MSI的关系,以及到底什么样的遗传改变导致了TMB高。 今年5月,美国FDA史无前例地批准了PD-1抑制剂K药用于所有MSI-H的晚期实体瘤,不论其组织类型(也就是不管是肺癌,还是肠癌,还是胆管癌,还是胃癌……),也不分成人还是儿童(详见:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤)。这是有史以来第一次,根据一个分子标签来批准一个抗癌药在如此广泛的癌症中应用。从那一天起,MSI检测红遍了长城内外、五湖四海。 那么,问题来了:检测MSI和检测TMB有啥区别,是不是重复检测?因为听上去这两个指标,都和肿瘤基因突变的多少有些关系。 这两者的关系是这样的:MSI可以理解为TMB的一种子集,一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的病人,TMB都是高的;但是TMB高的病人,并不一定都是MSI不稳定的,还有相当一部分病人是MSI稳定型的。 10万例病例研究显示:MSI-H的病友中,97%的病友TMB不小于10个突变/Mb,83%的病友不小于20个突变/Mb;但是,反过来,只有16%的TMB高的病友,MSI是不稳定的——因此,对于不少癌种,如果单独只测MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些病友其实TMB是高的,是可以用PD-1抑制剂的,如果不测TMB,这部分病友就漏掉了宝贵的机会。 在肠道肿瘤中,MSI不稳定和TMB常常同时出现,因为MSI检测比较便宜,因此对于肠道肿瘤患者,如果经济压力大,可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中,MSI阳性的病人很少很少,但是TMB高的却不少。这些病人中,就要测TMB了,否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的病友。 最后一个话题是,为什么有一部分病人TMB高,另外的病人TMB却很低?这不公平呀。本来TMB高或者低,也就是个数字,谁稀罕。但是,事关PD-1抑制剂的疗效,这就大不相同了,或许就是生与死的差别了。因此,这个问题被很多好奇心很重的病友问起来。 这项大型研究也初步探索了其中的原因。他们发现:DNA错配修复相关基因,比如MSH2, MSH6, MLH1, PMS2,POLE等,如果发生了变异,就有可能导致TMB高;此外,PMS2基因启动子区突变,也是TMB高的一个很重要的原因。而且PMS2基因启动子区突变,是该项研究的新发现,以前都没有意识到,这种变异在诸多肿瘤中存在:   参考文献: [1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

小D
血液基因高突变:PD1有效率高3倍!

血液基因高突变:PD1有效率高3倍!

  肿瘤突变越多,就能产生更多的异常蛋白质;这些异常的蛋白质,就越来可能被免疫系统所察觉——哎呦,身体里怎么有异常的东西出现了,快过去看看,是不是有细胞造(癌)反(变)。 这也是为什么,我们推荐想接受PD-1抗体治疗的病友,先测一下MSI和TMB。 MSI,就是微卫星不稳定性。MSI阳性意味着癌细胞内修复基因突变的机制缺陷了,癌细胞内基因在复制的时候如果出错就不能被修正了,因此就会产生更多的基因突变。 TMB,则是直接检测肿瘤组织中突变的数量,到底突变了几个基因,还是几十个基因,还是几百上千个基因,是一个非常量化的指标。 不过,虽然MSI和TMB检测已经比较成熟,但是接受这类检测的病友并不多——因为很多病友没有足够的组织切片。因此,最近一两年,越来越多的技术力量集中于利用血液标本进行基因突变个数的检测。 近期,加州大学圣地亚哥癌症中心的Yulian Khagi教授发表了一篇重要的研究成果,对血液来源的标本,进行二代测序,锁定其中的54-70个最重要的癌基因,看看到底有多少个突变,从而来预测这些病人对PD-1抗体的疗效。 他们把突变分成两类,一类是非常明确的致癌的突变,比如EGFR L858R突变,比如KRAS G12D突变等;一类是意义未明的突变,也就说虽然癌基因上有了某个突变,但是这个突变到底和癌症有没有关系不确定——他们发现,不管是意义未明的突变个数,还是总的突变个数,趋势是一样的,突变越多,PD-1抗体疗效越好。 该研究小组一共入组了66位各种癌症的病友,对其血液样本中的DNA进行了检测,发现其中63人至少含有1个突变,中位的突变数量是3个。29%的病友携带超过3个意义未明的突变,33.3%的病友携带超过6个总突变。因此,该研究小组就把超过3个意义未明的突变、或者超过6个总突变,称为“突变较多“的病友;反之,称为”突变较少“的病友。 突变较多的病友,PD-1抗体的获益比例(肿瘤完全缓解+肿瘤部分缓解+肿瘤稳定超过半年),大大地高于突变较少的病友;分别是45%和15%,3倍之差! ‍ 生存期差异也很明显,对于PD-1抗体‍获益的人群,突变较多的病友中位无疾病进展生存时间是23.2个月,而突变较少的病友只有11.7个月,生存期差1倍以上。总生存期方面,突变较多的病友中位总生存期尚未达到,而突变较少的病友中位总生存期只有10.72个月。 而对于PD-1抗体治疗无效的人群,突变多少对生存期就没啥影响了。 因此,未来不断优化以后,血液基因检测突变的个数,或许将成为一种有用的预测PD-1抗体疗效和生存期的好办法。当然,还需要进一步技术优化和扩大样本量研究。 参考文献: [1]Hypermutated Circulating Tumor DNA: Correlation with Response to Checkpoint Inhibitor–Based Immunotherapy. CCR. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1439 [2]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated […]

小D
哈佛归国学者周鹏辉:免疫治疗将肿瘤带进“治愈时代”

哈佛归国学者周鹏辉:免疫治疗将肿瘤带进“治愈时代”

  今天,咚咚肿瘤科非常荣幸邀请到国际著名的肿瘤免疫治疗专家,来自中山大学肿瘤防治中心的周鹏辉教授和大家分享一下肿瘤免疫治疗的前沿进展。 周鹏辉教授,2008年毕业于美国密西根大学(University of Michigan),获得免疫学博士学位。随后在哈佛大学医学院 (Harvard Medical School)进行博士后研究。2014年入选中山大学“百人计划”青年杰出人才,2015年入选中组部“青年千人计划”,2017年入选广东省“珠江人才计划”领军人才。现为中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师。   1   从2014年PD-1抗体上市,肿瘤的免疫治疗就非常火爆,FDA已经批准PD-1抗体用于包括肺癌在内的多种肿瘤。您一直都在进行肿瘤免疫治疗的科学研究,能不能给大家简单介绍一下肿瘤免疫治疗的发展简史?为什么PD-1可以脱颖而出呢? 周教授:   PD-1抗体确实是肿瘤免疫治疗的一个代表,因为它让大家真正意识到了通过调节免疫系统治疗肿瘤的威力。到目前为止,美国FDA已经批准PD-1抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、MSI-H的实体瘤、肝癌、胃癌等众多类型的癌症。   尤其值得一提的是,经过5年的随访,PD-1抗体可以将晚期黑色素瘤患者的生存率从17%提高到34%,将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,这对肿瘤治疗来说,是巨大的飞跃,这也是PD-1抗体受到全世界的临床医生和药厂关注的原因。 不过,PD-1抗体并不是第一个FDA批准的肿瘤免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗的历史,最早可以追溯到100多年的美国骨科医生威廉•科利(William Coley)。科利医生,当时就从零星的临床案例中,推测到激活人体的免疫系统,或许可以对抗癌症。他发现用酿脓链球菌感染患者的肿瘤组织,可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。科利医生推测,这是因为肿瘤组织在感染链球菌后,能激活肿瘤组织附近的免疫系统,从而杀伤甚至消灭癌症;后来的人们,把这种抗癌的方式称之为“科利毒素”。然而,利用这种办法抗癌,有效率不高,且经常引发严重的感染,一直未得到主流医学界的认可。   上个世纪80年代,又出现了白细胞介素-2、干扰素α等若干个抗癌的细胞因子。IL-2(白细胞介素2),可能很多患者都知道它,也是临床上的常用药物。科学家们很早就知道免疫系统对肿瘤的发生和治疗非常重要,也一直进行相关的研究。IL-2基因在1983年被克隆出来,1984年,一位女性恶黑患者接受IL-2治疗,两个月之后,肿瘤开始缩小,又过了几个月,肿瘤完全消失,一直持续了29年。之后,通过严谨科学的临床试验检验和确认,美国FDA分别在1992年和1998年批准了,高剂量的IL-2用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者,有效率在20%以上。不过,这种高剂量的IL-2疗法比较麻烦,需要8个小时注射一次IL-2,而且副作用非常大,患者必须住院观察,并不是一个好的治疗手段。   随后,第二个重要的免疫治疗药物是CTLA-4抗体Yervoy,中文名伊匹木单抗,美国FDA在2011年批准Yervoy用于恶性黑色素瘤患者,有效率在11%左右。跟IL-2相比,Yervoy的优势很明显:只需要三周用一次药,一共用四次;而且副作用比IL-2小很多,不过依然有不少患者会出现比较严重的皮疹、腹泻和乏力等副作用。   接下来,就是大家熟知的PD-1抗体了,跟IL-2和Yervoy相比,PD-1抗体的有效率更高,副作用很小,而且适应症很广,所以,它自然就脱颖而出了。   2   PD-1抗体针对大部分实体肿瘤的有效率只有10%-40%,很多患者都特别想知道自己是不是这些幸运儿。关于PD-1抗体的疗效预测,传统的只有PD-L1和MSI检测,最近有没有一些新的进展?将来会不会有更准确的预测指标?  周教授: 大家可能对于PD-L1和MSI检测的意义比较熟悉:PD-L1阳性的患者有效率高一些,但这不代表PD-L1阴性的患者就没有效果;还有一部分MSI-H或者dMMR类型的患者使用PD-1抗体也表现出了不错的效果。 除了这两个预测指标,最近也有一些新的研究进展: 肿瘤突变负荷(TMB):指的是单位长度的DNA上所有的肿瘤突变数量。有不少的临床研究都发现,TMB的值越高,PD-1抗体的有效率越高。理论上讲,TMB越高,说明肿瘤的突变数量越多,肿瘤抗原也就越多,免疫系统就越容易识别并且攻击肿瘤细胞,这时候使用PD-1抗体就更容易有效果。 某些基因突变:一些临床数据表明POLE突变的患者使用PD-1抗体的有效率较高,可能的原因是POLE基因参与DNA错配修复,它出了问题,肿瘤细胞的DNA就容易形成更多的突变,TMB就会提高;而EGFR敏感突变的肺癌患者有效率比较低,有些研究表明EGFR敏感突变的肺癌患者基因突变频率比较低;而MDM2扩增的患者,存在使用PD-1抗体之后肿瘤爆发进展的风险。 Indel指标:Indel指的是肿瘤基因组里面的插入(Insert)和缺失(Deletion)这样的突变。数量越多,PD-1抗体的有效率也就越高。根据一些研究,黑色素瘤、肾癌、肺癌和子宫内膜癌患者的Indel指标比较高。 血液指标:有临床数据表明,血液中的LDH高的患者,使用PD-1抗体的有效率比较低,尤其是恶黑和肺癌的患者。 总的来说,这些指标虽然能部分预测PD-1抗体的效果,但是都不完美。接下来,肯定会有更好的预测指标出现,比如,我们可以通过分析患者肿瘤组织中的免疫细胞情况、联合基因测序的结果,甚至联合一些有参考意义的血液指标,把这些指标统一到一起综合判断患者的免疫系统情况,或许可以更加精准地预测PD-1抗体的效果。   3   您如何看待PD-1抗体的停药问题?有效的患者可以停药吗? 周教授: 到目前为止,还没有科学规范的临床数据支持PD-1抗体的停药,药厂都在忙着进行临床试验,也没有公布太多关于患者停药之后的具体数据。不过,根据目前的临床试验方案,PD-1抗体最多可以使用2年,厂家就不再提供药物了,所以,这个2年的时间算是一个参考的节点。 除此之外,近期的一些临床试验发现:一些患者由于副作用或者其他原因提前停药了,治疗效果和持续治疗的患者相当,当然有的患者确实也会复发,所以,这个问题目前依然没有答案。 对于PD-1抗体已经有效的患者,我建议大家可以根据自己的实际情况调整用药剂量和周期,比如使用6-8个月之后,如果效果非常好,可以考虑适当地延长用药时间,慢慢减少用药剂量,最后停药。 不过,可以很肯定地说:目前PD-1停药没有确切的指南,这些仅仅是我了解到的一些临床数据给出的建议,仅供参考。   4   目前,有很多的临床试验都在研究PD-1抗体的联合治疗,联合放疗、化疗和靶向治疗等,您如何看待这些联合治疗? 周教授: 根据已经发表的临床数据,PD-1抗体单药针对大部分实体肿瘤的有效率只有20%左右,我们都想把这个有效率提高,比如提高到40%,这样就会有更多的人受益了。于是,就有很多的以PD-1抗体为基础的联合治疗。目前,主流的联合方式有以下几种: 联合化疗:PD-1抗体联合化疗,已经被FDA批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗,有效率高达55%,这算是FDA对于PD-1抗体联合化疗的认可;除此之外,PD-1联合化疗药物,一线用于胃癌和结肠癌的一期临床数据也不错,有效率超过了90%,这个临床还很早期,而且副作用很大,大家需要注意。 联合其它的免疫治疗药物:目前,PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗,有效率接近60%,而且可以明显延长患者的无进展生存期;用于肾癌的一线治疗,有效率高达41.6%,效果也不错。除此之外,在今年的ASCO年会上,IDO抑制剂联合PD-1抗体在多种肿瘤治疗上也显示出了不错的有效率,比如肾癌和黑色素瘤,也很值得期待。 联合放疗:这是大家都比较看好的一种联合治疗方式,而且已经有一些初步的临床数据支持,比如有一些临床医生分析过一个很值得关注的临床数据:肺癌患者二线使用PD-1抗体进行治疗,曾接受过放疗的患者的生存期要比从来没接受过放疗的患者长一倍。不过,在肺部进行放疗时,大家要注意放射性肺炎的问题。 […]

小D
PD-1再创奇迹:同一天获批肝癌和胃癌新适应症!

PD-1再创奇迹:同一天获批肝癌和胃癌新适应症!

  作为这几年肿瘤治疗领域最大的进展,PD-1抗体已经被批准用于多种肿瘤的治疗:恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌和肠癌等。 昨天,PD-1抗体再传捷报: 美国FDA批准PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的肝癌患者; 美国FDA批准PD-1抗体Keytruda用于化疗耐药且PD-L1阳性的晚期胃癌患者; 日本厚生劳动省批准PD-1抗体Opdivo用于化疗耐药的晚期胃癌患者。 Opdivo用于肝癌:有效率20%,控制率64% 我国是肝癌大国,全世界几乎一半的肝癌患者都在中国。目前,治疗肝癌的药物并不多,几乎都是抗血管生成药物,比如多吉美、瑞戈非尼、E7080和184,耐药非常快。所以,肝癌患者急需新药! 基于一个214人的二期临床试验——Checkmate-040,美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者:有效率20%,疾病控制率64%。 临床设计:招募214名晚期肝癌患者,单药使用Opdivo,剂量3mg/kg,2周一次。参加临床试验的患者包括从未使用过多吉美的、使用多吉美后耐药或者副作用不耐受的;也包含一些乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据:43名患者的肿瘤缩小至少30%,客观有效率20%,中位持续有效时间9.9个月; 可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率高达64%; 9个月生存率74%;各组患者的详细临床数据如下: 副作用:发生3-4级副作用的比例是20%。常见的副作用包括:乏力、瘙痒和皮疹。 目前,PD-1抗体keytruda针对肝癌患者的临床招募已经陆续在国内多个医院开展,咚咚可以免费帮助患者入组临床实验,具体咨询咚咚临床助手(微信号:dongdongys1002)。 Opdivo用于胃癌:有效率11.2% 基于一个大型的三期临床试验——ATTRACTION-2,日本厚生劳动省批准了PD-1抗体Opdivo用于治疗化疗耐药的晚期胃癌患者:跟安慰剂相比,Opdivo可以降低37%的死亡率。 临床设计:招募493位至少两种化疗药耐药的晚期胃癌/胃-食管交界处肿瘤患者,按照2:1的比例随机接受PD-1抗体Opdivo或者安慰剂治疗。Opdivo的剂量3mg/kg,2周一次。 注意:招募的这些患者都是使用过至少两种化疗药后耐药的患者,属于极度难治的晚期患者。 临床数据:患者使用Opdivo治疗的有效率11.2%,疾病控制率40.4%,患者12个月生存率26.6%;而安慰剂组有效率0,疾病控制率25.2%,12个月生存率10.9%。 副作用:在Opdivo组和安慰剂组,所有级别治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为42.7%和26.7%,3/4级TRAE发生率分别为10.3%和4.3%。 Keytruda用于PD-L1阳性胃癌:有效率15.5% 基于一个二期临床试验——Keynote 059,美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda用于治疗化疗耐药的PD-L1阳性的晚期胃癌患者:有效率15.5%。 临床设计:招募259位经过至少两种化疗药物治疗后耐药的晚期胃癌患者,接受PD-1抗体Keytruda治疗,剂量200mg,三周一次。患者都接受PD-L1检测。 临床数据:在143位PD-L1阳性的患者中,有效率15.5%;在其余的PD-L1阴性的患者中,有效率只有6.4%;如果不考虑PD-L1表达,259位患者总的有效率是11.6%。值得注意的是,所有患者中,有42.4%的患者,出现不同程度的肿瘤缩小。具体数据如下: 值得注意的是,在这259位患者中,有7位患者经过检测确认是MSI-H类型,经过治疗,其中1位患者肿瘤完全消失,3位患者肿瘤明显缩小。对于胃肠道肿瘤患者来说,可以考虑进行MSI检测,一旦确定属于MSI-H类型,PD-1抗体的有效率将超过40%,详情参考:美国批准PD1治所有肿瘤?先测MSI! 副作用:常见的副作用包括疲劳、食欲减退、腹泻和恶心等。   参考文献: [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017. […]

小D
抽血也能预测PD1疗效了?血液TMB检测!

抽血也能预测PD1疗效了?血液TMB检测!

  PD-1抑制剂(PD-1抗体、PD-L1抗体),已经被批准用于十几种实体瘤,但是单独使用的有效率一直徘徊在10%-30%之间;就是与化疗、放疗联合使用,有效率也不过在40%-60%左右,依然有近一半的患者,注定是治疗无效的。 每个月数万的花费,间断发生的严重甚至致死性的副作用(当然发生率其实极低,基本都在0.1%数量级),如果还无效,岂不是大悲剧——因此,我们急需开发能准确预测疗效的大杀器。目前能一定程度预测PD-1抑制剂疗效的办法主要有: 1:拿组织切片,用免疫组化法检测PD-L1表达量; 2:拿组织切片,用免疫组化法检测dMMR(DNA错配修复缺陷); 3:拿组织切片,用基因检测法检测MSI(微卫星不稳定性),或者检测TMB(肿瘤突变负荷); 4:拿组织切片,做免疫组化,看肿瘤组织中是不是有淋巴细胞浸润,以及浸润的免疫细胞到底是哪些成分…… 停,怎么都是组织切片,病友说。我们是晚期病人,当时确诊肿瘤的时候只做了穿刺,穿刺的标本就那么点,已经用于病理诊断和基因检测,现在已经没有了。病人身体很虚弱,我们不想再穿刺了,怎么办——我们没有组织切片了,怎么办! 老乡,莫慌!外国人也面临同样的问题,因此美国加州的科学家开发了一个利用血液标本进行肿瘤突变负荷(TMB)检测的试剂盒,这个试剂盒的原理其实非常简单——他们挑选了394个目前公认的与癌症发生发展最有可能相关的癌基因,然后利用血液标本来检测这394个基因,到底发生了多少个有意义的点突变。人类基因有3万多个,这个血液检测试剂盒相当于抽样调查,选取其中与癌症最相关的394个进行详细的分析,减轻了工作量,降低了成本,同时似乎也是有效的。 为何说它是有效的呢,因为科学家拿当初参与PD-L1抗体T药临床试验的794名患者验证了一下。 这794名患者,211名来自一个名叫POPLAR的临床试验(一共入组了287人)。这个POPLAR临床试验,在肺癌患者中,对比T药与化疗药多西他赛的疗效(结果当然早就公布过了,T药完胜化疗,因此获批上市)。科学家发现,如果利用他们的试剂盒对这211名患者的外周血进行检测,不同的人有不同数目的基因突变数,如果把基因突变数高于某个数字的人群单独挑出来,这群人中T药比化疗的优势似乎更好! 在未经选择的人群中,T药比化疗药降低了32%(1-0.68)的死亡风险。但是如果将血液TMB检测结果提示突变数大于10个的病人挑出来,一共96个病人满足条件,T药相比于化疗降低了41%的死亡风险;如果将血液TMB检测结果提示突变数大于16个的病人挑出来,一共63个病人满足条件,T药相比于化疗降低了44%的死亡风险;如果将血液TMB检测结果提示突变数大于20个的病人挑出来,一共42个病人满足条件,T药相比于化疗降低了49%的死亡风险——将血液TMB的阈值不断提高,就会发现T药相比于化疗的优势越明显,间接证实血液TMB这个指标可以预测T药的疗效。 上述这个说法比较绕,让笔者打一个容易理解的比方:比如一群人和一群猴子搓麻将,结果自然是人大胜猴子。然后科学家希望开发一个能预测人搓麻将水平的试剂盒,他们发现学历水平可能和搓麻将的能力有关(这个是笔者扯淡的,压根不是这么回事,但是为了把这个比方说完,权且认为是对的吧)。于是,他们发现从大街上随便抓一群人与猴子比,十局6胜;如果专门挑高中文化以上的人,和猴子比,十局7胜;如果专门挑大学本科以上的人,和猴子比,十局8胜;如果专门挑选像笔者这样的博士毕业生,和猴子比,十局10胜——如果的确如此,我们可以间接地说明,或许学历水平越高,搓麻将的水平越高。 同理,上述数据间接证实了血液TMB检测出来的基因突变数越多的病人,对T药的疗效越好,因此才会出现T药对比化疗的优势越大。科学家同时又在有583个病人标本的OAK临床试验中,证实了上述的结论。 经常我们发布新药讯息时,有人问:哎呀这个药我要怎么买到呢? 一般都是:国内暂时买不到…… 所幸今天这个试剂盒国内虽然买不到可是我们有替代品啊,我们有一项新的451基因检测,可以用血液样本检测,然后出具包含TMB分析的基因检测报告。 当然有组织样本的肯定选择更多,可以做PD-L1检测、MSI检测、国内国外包含TMB的基因检测,甚至还有包含PD-L1/MSI/TMB的大套餐。 希望所有咚友都能在选择的路上不走弯路!

小D
美国批准PD1治所有肿瘤?先测MSI!

美国批准PD1治所有肿瘤?先测MSI!

2017年5月23日,美国FDA破天荒宣布:加速批准PD-1抗体,pembrolizumab(商品名:Keytruda,江湖简称“K药”)用于确定有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物,而且是成人和儿童通吃。   关于这个新闻,其实咚咚肿瘤科已经做过报道和解读:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤   但是,最近我们发现有一些病友依然误解了FDA的决定。他们以为:所有儿童和成人、所有的实体肿瘤、在任何条件下,都可以用PD-1抗体——这是严重误解,FDA的批文里明明有一个重要的限制性定语:高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)。只有符合这个条件的病友,才有较高的概率从PD-1抗体中获益,也才是PD-1抗体比较适合的人群。   什么是MSI/dMMR? MSI,就是microsatellite instability,微卫星不稳定;dMMR,就是mismatch repair deficiency,DNA错配修复缺陷——这两个单词,虽然还有一些细微的差别,但很大程度上是一个意思:这类肿瘤病人,癌细胞由于基因变异,对DNA在复制过程中发生的错误,失去了修补的能力;导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA,一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定,各种乱码或直接打不开…… 关于MSI/dMMR的详细情况,其实咚咚肿瘤科在去年3月就推出过重磅的科普文章,欢迎大家复习:菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼?   不同的肿瘤,MSI阳性率到底有多高   用PD-1抑制剂前,为何要做MSI检测? 这个问题,其实非常简单:因为MSI阳性的病人,接受PD-1抗体治疗,有效率较高;而MSI阴性的病人,有效率很低,甚至是极低。看两份最权威数据:   第一份数据:2015年6月,发表于医学界最高学术杂志《NEJM》上。 临床设计:入组了41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者,有MSI阳性的,也有MSI阴性的,接受PD-1抗体K药治疗。 临床结果:MSI阳性的患者,有效率是40%,20周的无疾病进展生存率是78%;而MSI阴性的患者,有效率是0%,20周的无疾病进展生存率是11%——40%对比0%,我们啥也不说了。 上图是所有患者用药以后肿瘤标志物和肿瘤大小的变化图:红色的线代表的是MSI阴性的病人,浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人;曲线朝上就代表肿瘤标志物或肿瘤大小增大,是疾病恶化的标志,曲线朝下则相反——自己看图,高下立判:红色的线基本都是朝上走的,而绝大部分浅蓝色和黑色的线都是朝下走的。 这个数据出来以后,基本上医学界都认可MSI阳性的病人应该是对PD-1抗体比较有效的,为了进一步证实这一点,后续的临床试验基本招募的都是MSI阳性的病人;而一些MSI阴性的病人,自己不死心,依然自费买来用的,有效的人偶尔也有,但是比例真是非常少见,保守估计低于5%。   第二份数据:上述数据于2015年公布以后,科学家继续开足马力招募MSI阳性的各种各样的癌症病人来参加PD-1抗体的临床试验。 招募包含的12种癌症 临床设计:截止到2016年底,美国顶尖医学联盟的专家们已经招募了86例MSI阳性的、来自12种癌症的病友们,并且完成了PD-1抗体的治疗和初步的随访。 临床结果:结果在2017年6月初召开的美国临床肿瘤学大会上宣读,同时发表在了自然科学领域最顶尖的杂志《science》上:86例患者,有效率是53%,其中21%的患者完全缓解,77%的患者疾病控制——同时也正是靠这几个数字,PD-1抗体获得了本文最开头提到的FDA的破天荒的加速批准。 目前,部分医院提供MSI检测;咚咚肿瘤科早在去年初就已经为大家精选了靠谱的MSI检测服务,已为数百名病友安排了MSI检测,用户满意度高达95%以上,欢迎咨询。   参考文献: [1]Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 […]

小D
ASCO快讯:肠癌新进展,都在这里

ASCO快讯:肠癌新进展,都在这里

今年的美国临床肿瘤学大会(ASCO)即将召开,组委会已经发布了大会的摘要;今天把其中结直肠癌相关的新药、新技术、新进展给大家总结一下,先睹为快: 一 三药联合方案治疗BRAF突变的肠癌: 疾病控制率67% BRAF突变的肠癌,是所有肠癌里几乎是最难治的一种,甚至比KRAS突变的肠癌还难治,生存期还短。BRAF抑制剂威罗非尼治疗对其几乎不起作用。因此,现在越来越多的研究集中于多种靶向药+化疗联合治疗。 本项研究采用的方案是:伊立替康(180mg/m2,IV,每14天重复)+西妥昔单抗(500mg/m2,IV,每14天重复)+安慰剂或者威罗非尼(960mg,口服,每天两次)治疗。从2014年12月至2016年4月,研究共入组106名病人(99名符合条件,其中49名进入试验组)。 结果显示:联合威罗非尼治疗延长生存期(PFS:4.4个月 VS 2.0个月),提高有效率(16% VS 4%),提高控制率(67% VS 22%)。 3-4级副作用:中性粒细胞减少(28% vs 7%),贫血(13% vs 0%),恶心(15% vs0%);试验组中病人的皮肤毒性和疲乏症状并无增加。 二 PD-1抗体联合化疗: 控制率100%? 入组了30名晚期结直肠癌患者:3例明确属于MSI阳性,22例明确MSI阴性,另外5例没有测过。 给予PD-1抗体——K药联合最常用的mFOLFOX6方案化疗(5-Fu+奥沙利铂+亚叶酸钙),结果显示:1例完全缓解,15例部分缓解,有效率53%,另外14例疾病稳定,也就是说没有一例出现了疾病进展。当然,这只是小规模数据,仅供参考。 三 抗疟疾的药联合化疗: 效果不错 前期的研究表明肠癌通过自噬等机制对贝伐等新药产生耐药性,而一种古老的抗疟疾的药,羟氯喹,可以逆转这种耐药性。 本研究是一个二期临床试验,给药的方式是:贝伐+化疗+羟氯喹,入组了37名患者,有28名患者疗效可评价,有效率为68%,完全缓解率11%,1年生存率74%……这组数据看上去,相当不错呢。 额外的副作用:失眠(26%)、焦虑(20%)、视物模糊(11%)、过敏(3%)。 四 PD-1抗体K药用于MSI阳性的结直肠癌: 有效率最高52% 我们经常说MSI阳性的结直肠癌是相比比较适合PD-1抗体治疗的,那么到底有效率如何,这次的ASCO有两份数据。 第一份,19例病人:5%完全缓解,47%部分缓解,还有16%疾病稳定,疾病控制率68%,中位总生存时间103个月。 第二份数据,61例病人:有效率26.2%,疾病控制率50.8%,截止到目前所有有效的病人疗效还在维持中。 五 PD-1抗体联合CTLA-4抗体: 有效率41%,疾病控制率78% 入组了27例其他治疗失败的MSI阳性的晚期结直肠癌,接受O药+伊匹木单抗治疗。 结果显示:有效率41%,疾病控制率78%,平均起效时间2.7个月,半年时82%的有效患者疗效依然维持。   参考文献: [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194502.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_183499.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194680.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191363.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_192249.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html  

小D
史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤

史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤

昨天,默沙东宣布重磅消息:FDA加速批准PD-1抗体Keytruda用于MSI-H或者dMMR类型的多种实体瘤。注意,是多种实体瘤,这意味着经过MSI或者MMR检测之后结果显示为MSI-H或者dMMR的肿瘤患者,在标准治疗失败之后,都可以考虑使用PD-1抗体进行治疗。 这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源,而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物,具有划时代的意义。不管是肠癌、胆管癌还是胰腺癌,只要经过检测,属于MSI-H/dMMR类型,就可以考虑用PD-1进行治疗,这也是一种异病同治的观点。 MSI-H/dMMR患者使用PD-1抗体效果如何? FDA是基于一个有149位患者参与的临床试验批准的这些适应症,他们都是经过MSI检测或者MMR检测确定为MSI-H类型或者dMMR类型。 这些患者大部分是结直肠癌(90人),还包括子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌。 PD-1抗体的使用剂量是200mg 3周一次,或者10mg/kg 2周一次。90位结直肠癌患者经过治疗之后,有效率36%;其余不同肿瘤的总体有效率高达46%。 MSI/MMR是什么鬼? MSI/MMR是两个检测指标,用来检测肿瘤患者的基因错配修复系统是否健全。根据上面的临床试验结果,MSI-H或者dMMR类型的患者,使用PD-1抗体的效果好,有效率36%-46%。 值得一提的是,早在去年6月份,咚咚就已经报道过:胃肠道肿瘤患者使用PD-1抗体治疗之前,可以检测MSI。具体参考:大幅度提高肠癌PD-1有效率:先测MSI,科学选药 需要MSI检测的患者可以通过咚咚肿瘤科进行!不同肿瘤中,MSI-H/dMMR患者的比例如下图: PD-1抗体虽好,准确预测疗效还需努力 作为肿瘤免疫治疗的代表,PD-1抗体已经火爆了近三年,3年之内连续获批了包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌等适应症,对不少晚期肿瘤患者都是一个不错的选择。 但是,PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%。全世界的科学家和药厂都在研究如何让患者在用药之前就可以判断效果。目前,已经发现PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和今天的这个MSI指标都可以部分的预测PD-1抗体的效果。 不过,这些指标都不完美。只能是相对的来说,PD-L1阳性、TMB比较高和MSI-H的患者,有效的可能性更高一些;但是这些指标即使都是阴性,也有可能有效,就是有效率低。我们甚至不知道,这些不完美到底是指标不完美,还是这些指标的检测手段不科学。要精准的预测PD-1抗体的效果,还有很多的路要走。 参考资料: http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-pembrolizumab-for-microsatellite-instabilityhigh-and-mismatch-repair-deficient-cancers  

小D
想预测PD1疗效:要懂TMB

想预测PD1疗效:要懂TMB

肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出,给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。但是,截至目前,只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应,其他病人打了都是白打,还无辜遭受了副作用,而且PD-1/PD-L1抗体还贼贵…… 如何快速有效地辨别出那些对治疗可能有反应的病人?这是一直以来的难题和热点。肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)是一种新发现的可量化的临床指标,有望用来预测肿瘤对肿瘤免疫治疗的反应。研究发现:TMB越高的病人,对肿瘤免疫治疗的效果越好。 具体来说, TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。通俗的讲,就是肿瘤基因的突变密度,也就是肿瘤基因组中平均有多少突变。想象一下,整个基因组就是一个庞大的密码库,一些密码遁世望尘无所事事,一些密码勤勤恳恳地掌管着你的细胞、组织的生老病死。突变,就是说密码在遗传或环境等因素的作用下出现了变换,可能是A变成B,也可能少了C整个队列都错位等。 正常人也有一定的突变,但一般数目相对较少且多数被修正,或者发生在那些无所事事无伤大雅的地方。肿瘤的发生发展,很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷,TMB,就是这个密码库单位区域中发生错误的密码总量。一定程度上可以理解成单位区域内发生变换的密码总量越大,肿瘤突变负荷(TMB)越高,那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多,每个肿瘤的个性就越突出,越不同于正常细胞。 我们的免疫系统就是志在清除异已,而肿瘤免疫治疗的精髓就是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤的杀伤。这种情况下,肿瘤突变负荷越大,即TMB越高,肿瘤越个性迥异于正常,越容易成为肿瘤免疫的靶子,从而理论上讲越有可能对免疫治疗有效——说白了,突变越多的癌细胞,越不像正常细胞,越容易被免疫细胞发现。正常细胞都是白旗飘飘宣告免战,而肿瘤TMB越高,就意味着举着越多的红旗在白旗的海洋里招摇过世,随时招致免疫细胞来炮轰。 所以,TMB越高的肿瘤病人对于免疫反应的效果越好。现在已知:高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌,前者的无进展生存时间是后者的4倍多!高TMB的膀胱癌患者,对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体,免疫治疗的黑色素瘤的病人,高TMB的病人和低TMB病人相比,总生存时间延长3.5年!   大家可以看到TMB在预测肿瘤免疫的治疗反应方面的喜人成果。那么如何测定TMB呢?怎么知道肿瘤突变负荷的高低?现在的方法是全面的基因组分析,备选的方案有:全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。因为是新兴的预测指标,目前没有统一的方式。 目前,美国的Foundation Medicine、Foundation One等公司走在这项技术的前列,而咚咚肿瘤科已经与他们建立了合作关系,感兴趣的咚友可以来电、来微信、或者app咨询。   参考文献: [1]Garrett M Frampton et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nature Biotechnology 31,1023–1031/(2013) [2]Ton N. Schumacher1, Robert D. Schreiber2, Neoantigens in cancer immunotherapy. Science  03 Apr 2015:Vol. 348, […]

小D
新发现:抽个血或可预测PD-1 疗效!

新发现:抽个血或可预测PD-1 疗效!

一些临床数据提示: 非小细胞肺癌和恶黑患者血液中的乳酸脱氢酶(LDH)高于正常值,使用PD-1抗体治疗的效果不好。 毫无疑问,这两年肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1/PD-L1抗体,没有之一。从2014年到现在,短短三年时间,美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体药物上市,可以用来治疗包括恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈瘤等肿瘤。 一方面,PD-1抗体药物效果很不错。临床数据显示: PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%,直接翻倍;将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 另一方面,许多临床试验都证明:针对大部分实体瘤,PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%,也就意味着还会有不少的患者用药后无效。 所以,全世界都很关心:PD-1抗体这么好,有没有什么指标可以提前判断PD-1抗体是否有效? 如果有的话,用药之前测一下,多好! 之前我们报道过PD-L1表达或者MSI状态跟PD-1抗体的效果有相关性。最近的一些研究提示:肿瘤患者血液中的LDH指标可能和PD-1抗体的效果有关,LDH超过正常值的患者,使用PD-1抗体的有效率比较低,生存期也短。 LDH的全称是乳酸脱氢酶,是一个常见的血液检测指标,很容易进行检测,正常范围为105-300U/L,不同医院的具体数值可能会不太一样。 145位患者:LDH值越高,有效率越低 2016年,美国AACR年会公布了一项涉及145位肿瘤患者的临床研究数据,包括73位肺癌、32位恶黑和40位其他类型的肿瘤患者。研究人员发现,患者在使用PD-1抗体之前,如果LDH的值在正常范围之内,肿瘤控制率比较高;如果LDH值超过正常范围,控制率比较低。 研究设计:这145位患者在使用PD-1抗体治疗前,先检测血液中的LDH值。然后,研究人员根据LDH值将患者分成四组:A组患者的LDH在正常范围,B组患者的LDH在正常值和1.5倍最高值之间,C组患者在1.5倍最高值和2倍最高值之间,D组患者高于2倍最高值。 结果:研究人员统计了这4组患者使用PD-1抗体之后的效果,发现A组患者(LDH值在正常范围)的疾病控制率最高,高达67.3%;D组患者的疾病控制率是0,9位患者全部无效。具体数据如下: 160位患者:LDH值越高,生存期越短 2017年1月,JTO杂志公布了94位非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体治疗的回顾性临床数据,发现:LDH值在400以上的患者的中位生存期很短,只有8.3个月;而LDH值在400以下的患者的生存期很长,至少超过了20个月。具体的生存期数据如下图: 另外,研究人员还发现,患者使用PD-1抗体后,LDH值的动态变化和PD-1抗体的疗效可能也有关系:如果用药之后患者的LDH值降低,可能提示有效的可能性大;如果用药之后LDH值升高,可能意味着无效的可能性大,尤其是对于用药前 LDH已经超过正常值的患者。 2015年1月,一些研究人员在BJC杂志上公布了一组66位恶黑患者使用PD-1抗体治疗的回顾性研究数据,跟非小肺癌患者一样,他们发现:LDH超过正常值的患者使用PD-1抗体的中位生存期只有9.7个月,而LDH正常的患者的生存期还没有达到,估计也是至少超过了20个月。具体数据如下: 所以,根据以上的临床数据:LDH值在正常范围以内的患者使用PD-1抗体治疗的有效率更高,生存期更长。 菠菜提醒:以上这些数据都是一些临床的回顾性研究数据,并非是绝对严格的随机双盲临床试验,数据和结论仅供参考。 参考文献: [1]http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/14_Supplement/3943 [2]http://www.jto.org/article/S1556-0864(16)33099-4/pdf [3]Diem, S., et al., Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Br J Cancer, 2016. 114(3): p. 256-61. [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/149710-156

小D
重磅:Keytruda成“万金油”,厉害了我的PD-1!

重磅:Keytruda成“万金油”,厉害了我的PD-1!

MSI-H发生比率以及如何检测,你知不知?

小D
部分癌友为何对PD-1无效:肿瘤“太大”!

部分癌友为何对PD-1无效:肿瘤“太大”!

作者:萝卜 PD-1抗体、PD-L1抗体是近年来抗癌治疗取得的最大的突破,没有之一。 截止目前,已经累计有4个PD-1/PD-L1抗体获批上市,用于恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤等6大癌症,同时在结直肠癌、肝癌、食管癌、胃癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌等主要癌种中取得了初步的不俗的疗效。 PD-1/PD-L1抗体,相比于传统的化疗、靶向治疗,副作用更小、一旦起效疗效维持时间更久,上个月的美国临床研究协会年会公布的数据显示:PD-1/PD-L1抗体的出现,可以将晚期肺癌患者的5年生存率从不足5%提高到了16%,提高了3-4倍,振奋人心。 但是,PD-1/PD-L1抗体也不是万能的,最大的不足就是:单独使用有效率偏低。对于绝大多数癌种来说,如果不加选择地单独使用,有效率平均只有10%-20%,也就是80%以上的患者其实是花了巨资,打了水漂。 那么,到底什么样的患者,适合用这类药物呢?目前已有的参考指标有:PD-L1表达、肿瘤突变负荷、MSI等。 前不久,宾夕法尼亚大学的研究团队,通过细致严谨的工作,又发现了一个重磅秘密:部分癌症患者之所以对PD-1/PD-L1抗体不敏感,原因非常简单——他们的肿瘤太大了! 该研究小组发现:绝大多数病人接受了PD-1抑制剂的治疗以后,肿瘤组织以及外周血中都可以检测到抗癌的免疫细胞数量和活性都增强了,但是有的患者疗效很好,有的患者疗效不好。 接着,他们又发现,不同患者的肿瘤大小是相差很大的,有的病人肿瘤十几厘米,有的病人肿瘤只有零点几厘米;肿瘤负荷的大小,和患者血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞的多少,是强烈的正相关的——也就是肿瘤越大,血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞越多(学有余力的病友,可以看看下面这张图): Ki-67阳性的杀伤性T细胞中有一部分就是最终能杀灭癌细胞的“抗癌战士”(其中最重要的组成部分就是那些Ki-67和PD-1同时阳性的杀伤性T细胞);于是,这群科学家,接下来又研究了一个特别的参数:Ki-67/肿瘤负荷。Ki-67用的是,接受了PD-1/PD-L1抗体治疗一段时间(3-6周)后,PD-1阳性的杀伤性T细胞最多的时候(这代表着这个病人所能重新激活起来的“抗癌战士“的极限)的Ki-67表达量;肿瘤负荷,用的是治疗前全身左右肿瘤病灶直径之和——这个比值的意义,其实也很明确,就是PD-1治疗后激活起来的”抗癌战士“的数量,比上“癌魔”的数量,这是正义和邪恶的大对决嘛。 研究发现:Ki-67/肿瘤负荷这个比值越大的病人,PD-1抗体的有效率越高,生存期越长;这个结论在三个独立的医院开展的临床试验的病人中,获得了验证。 上图的结果,简单解释一下,研究人员将病人分成两组:Ki-67/肿瘤负荷的比值大于1.94的一组(A组),小于1.94的一组(B组)。A组的有效率高于B组(73% VS 28.8%),A组有更高比例的患者生存时间超过22.5个月,A组比B组总生存时间明显延长(上图中最右边的曲线,青色的线条就是A组,下方红色的就是B组,曲线越靠下代表活着的人越少)。 肿瘤越大,也就是肿瘤负荷越大,Ki-67/肿瘤负荷这个比值就越小(肿瘤负荷是分母呀,是被除数呀),PD-1抑制剂的疗效就越差……翻译成大白话就是,免疫治疗为啥无效,那是因为你的肿瘤太大了,免疫系统虽然尽力了,但是蚍蜉撼大树呀。 这提示我们什么?合适的局部治疗,缩小肿瘤负荷,或许是有帮助的;越早用免疫治疗,那个时候肿瘤负荷相对比较小,疗效或许会更好。 当然,该研究还需要进一步深入分析和验证,仅供参考啦。 说了这么多,你家的肿瘤负荷是多少?用了PD-1抗体以后,有效还是无效?快和大家分享一下啦。   参考文献: [1]Huang AC, Postow MA, Orlowski RJ, et al. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017 Apr 10. doi: 10.1038/nature22079. [2]Roh W, Chen PL, Reuben A, et al. Integrated molecular analysis […]

小D
活久见系列:关于PD-1的谣言,这是最狠的一条

活久见系列:关于PD-1的谣言,这是最狠的一条

作者:菠菜 这张图片让菠菜同学出了一身冷汗,相信经常看咚咚科普的粉丝们已经看出来问题了。 事情是这样的:有位热心的患者分享了这张图,希望帮助更多的患者了解PD-1抗体这个新药。不过,很明显,这张图错误百出,而且有致命的错误! 最致命的问题   PD-1抗体皮下或者肌肉注射 在这张图的“用法”这一栏里面赫然写着PD-1抗体Opdivo可以皮下或者肌肉注射。真是不知道哪位同学如此的异想天开信口开河想出来这几个词,应该是无心之过,不过,万一真的有患者这么做了,后果真的不敢想。也不知道Opdivo的生产厂家BMS公司的人看到这个图会是啥反应,懵逼吧。  我们可以肯定的说: 目前上市的所有4种PD-1/PD-L1抗体,全部都是静脉注射给药,没有任何一种药物通过皮下或者肌肉注射。 目前,全世界好像只有国内的一家公司的PD-L1抗体准备进行皮下注射的临床试验,一期临床才刚刚开始,安全性和有效性未知。 最不靠谱的忽悠 88%的肿瘤患者有效 PD-1抗体确实是个好药,但也没有牛逼到对88%的肿瘤患者都有效。从2014年上市,PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据,FDA在两年多的时间里,先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症,包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤,头颈鳞癌、膀胱癌。不过,它针对各种实体瘤的有效率一般在20%-40%之间,具体可以参考下面的这张表。 大家可以看到,最好的忽悠就是这样似是而非,只有霍奇金淋巴瘤的有效率达到87%,然后所有患者都有88%的有效率了? 另外,PD-1抗体针对小细胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和三阴乳腺癌都处在临床试验阶段,并没有获得FDA的批准。在国内,确实有一些无药可用的患者在超适应症使用PD-1抗体治疗,这些也是无奈之选。重点还是:88%的有效率,不说适应症,不说统计人数,完全是在耍流氓! 对于万癌之王——胰腺癌,目前也只有PD-1抗体联合化疗的小规模临床试验,只有八位患者,两个人有效,有效率也只有25%,具体可以看:抗癌神药PD-1抗体挑战万癌之王 对于肝癌,PD-1抗体单药的有效率在16%,控制率64%,具体请看:PD-1抑制剂肝癌最新数据,疗效显著有望冲击一线用药 对于三阴乳腺癌,有效率也就不到20%,随手移花接木另一个癌种的数据,给“无药可用”的癌症患者画那么大一个饼,良心不会痛吗? 抗癌之路很艰难,很多的患者和家属都是通过QQ群、微信群、天涯、微信公众号等方式学习各种最新的抗癌知识。这些信息渠道鱼龙混杂,有靠谱的,有不靠谱的,希望大家擦亮眼睛,不要被误导。

小D
遇见奇迹!PD-1抗体挑战14cm的巨大肿瘤

遇见奇迹!PD-1抗体挑战14cm的巨大肿瘤

作者:菠菜 肿瘤很难治!全世界这么多聪明绝顶的科学家+土豪药厂+亿万临床医生这么多年都没有完全攻克,从基础到临床,不知道烧了多少钱,烧了多少人的青春,攻克肿瘤成为全人类的梦想。菠菜同学也在努力做些有意义的研究工作,为大家早日攻克肿瘤添砖加瓦。 不过,肿瘤治疗确实也取得了长足的进步,各种新药层出不穷,分子靶向药和免疫治疗药物尤其迅猛,每年都有很多新的药物上市,甚至很多时候临床医生都搞不清楚地球上最先进的肿瘤治疗药物是什么。这不是开玩笑,相信很多患者都有体会。你“道听途说”了某个新药,然后去找主治咨询,有时候主治也会表示:我也不知道。灰常理解,医生真的很忙。 新药多了,奇迹也就多了。以前的很多不可能,现在都变得有可能。 2015年4月,《新英格兰医学杂志》发表了一位晚期恶黑患者使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的奇迹[1]: 用药3周之后,患者乳房下面的严重溃烂肿瘤就消失了,留下了一个空洞。这位患者的主治医生非常的兴奋,一定要把这件事情通过全世界最权威的医学杂志告诉全世界:随着更多的新药问世,一切皆有可能。 2015年8月,90多岁的美国前总统卡特,不幸罹患黑色素瘤,并且很悲催的发生了脑转移,脑部有4个肿瘤,情况非常危险。不过,总统就是牛,经过顶级配置的专家团的手术+放疗+免疫治疗药物PD-1抗体Keytruda之后,肿瘤奇迹的消失了。卡特表示:原本我以为我只能活几个星期,现在我又可以继续公益事业了,真好。因此,PD-1抗体Keytruda也成了名副其实的“总统药”。 皮肤黑色素瘤的基因突变频率很高,对免疫治疗药物非常的敏感。事实上,黑色素瘤也是免疫治疗药物最先征服的癌种,FDA在2014年就批准了PD-1抗体药物可以用于晚期恶性黑色素瘤。2016年最新的临床数据显示,PD-1抗体药物的出现将晚期恶性黑色素瘤的五年生存率从16.6%提高到了34%[2],直接翻倍,向伟大的科学家和临床医生们致敬。 再来一个奇迹:一位巨大腹膜转瘤(11*11*14cm)的患者经过免疫治疗之后,肿瘤持续缩小。 患者女,42岁,2013年确诊肠癌三期,当即进行了手术切除,后续进行了8个周期的以奥沙利铂为基础的辅助化疗。 2014年12月,肿瘤复发,腹膜转移,随之状态恶化,继续进行了5个周期的伊立替康的化疗。 2015年9月,影像检查发现腹膜有巨大肿瘤,11*11*14cm,如此大的肿瘤医生也懵逼了,无法手术切除。同时,患者的状态持续恶化,不能下床走路,ECOG的评分是3,意味着患者大部分时间都是卧床不起,生活仅能部分自理。下面是患者治疗前的肿瘤的影像截图: 幸运的是患者的主治医生很好学,了解很多免疫治疗的新进展。随后,对患者进行了MSI检测,确定是MSI-H类型,临床数据已经表明:MSI-H类型的肠癌患者使用PD-1抗体的控制率高达70%。接下来患者进行了PD-1抗体治疗,使用的是Keytruda,3周一次,每次200mg。 用药三次之后,进行评估,患者没有新发病灶而且肿瘤稳定没有长大;继续使用了3次,再次进行评估的时候肿瘤6.2*7.1*10.4,缩小了25%,患者的体能状态也恢复到了1。 继续使用5次,也就是总共使用了11次之后,患者的肿瘤已经缩小到了5.5*7.0*8了;目前,患者仍然在进行PD-1抗体治疗,期待更大的奇迹[3]。 这位患者的主治医生也是非常的兴奋,对于腹膜转移的这种超过10cm的巨大肿瘤,能够有这样的效果绝对是奇迹,他也将患者的经历通过医学杂志告诉了全世界[3]。下面是患者用药之后的影像截图: 菠菜再啰嗦一遍:只要不放弃,都有可能发生奇迹。上面的这三位患者都是属于重症晚期患者,他们可以创造的,或许你也可以。 不光在国外,国内患者也可以创造这样的奇迹。在咚咚肿瘤科的帮助下,国内的肠癌患者兰先生和小严也创造了类似的奇迹。 乙状结肠癌的兰先生,凭借超高难度手术和全新的免疫治疗(PD-1抗体+CTLA-4抗体)后绝路逢生,成为患友心中的抗癌英雄;兰先生治疗前卧床不起,体重54kg,现在完全正常,体重到了95kg。(咚友康复记录—-绝望中乍现曙光,免疫治疗怎样帮助我绝处逢生) 肠癌患者小严,手术之后肿瘤复发,经过放化疗之后肿瘤依然进展,最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹,肿瘤从4cm缩小到1cm,也已经开始去上班了。(肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!) 补充一点:肠癌患者用PD-1抗体之前建议检查MSI和POLE基因,因为临床数据发现MSI-H和POLE基因突变的肠癌患者使用PD-1抗体药物的效果更好。具体参考下面的链接:大幅度提高肠癌PD-1有效率:先测MSI,科学选药,国内首例:PD-1对POLE突变肠癌显神效! 咚咚肿瘤科,为创造奇迹而来。 参考资料: [1]Paul B. Chapman, M.D.Sandra P. D’Angelo, M.D.Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D.Rapid Eradication of a Bulky Melanoma Mass with One Dose of Immunotherapy.NEJM. April 20, 2015; DOI: 10.1056/NEJMc1501894 [2]http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?sKey=371fa616-a0cf-4bf8-993d-ce424853b52c&cKey=616f965e-a236-4bd2-9f7a-6399bd6f3f6c&mKey=%7b1D10D749-4B6A-4AB3-BCD4-F80FB1922267%7d [3]Kieler, M., et al., […]

小D
聪明的肿瘤患者,从不把自己交给运气!(文末大彩蛋)

聪明的肿瘤患者,从不把自己交给运气!(文末大彩蛋)

似乎总有奇迹发生在一些肿瘤患者的身上…… 乙状结肠癌的兰先生(咚友康复记录—-绝望中乍现曙光,免疫治疗怎样帮助我绝处逢生),凭借超高难度手术和全新的免疫治疗(PD-1抗体+CTLA-4抗体)后绝路逢生,成为患友心中的抗癌英雄;兰先生治疗前卧床不起,体重54kg,现在完全正常,体重到了95kg。 肠癌患者小严(肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!),手术之后肿瘤复发,经过放化疗之后肿瘤依然进展,最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹,肿瘤从4cm缩小到1cm,也已经去上班了。 肺癌患者墨飞(绝处逢生!肺癌“旧”药帮我度过了七年),多线化疗之后耐药,偶然的基因检测发现了ALK突变,幸运的参见了克唑替尼的临床试验,平安度过了七年,前几天还在和咚咚客服聊天,状态超好。 难道这些患者都是凭借运气吗?真的有神的旨意吗?其实,这些奇迹的背后都是有原因的。 兰先生很年轻,确诊时只有34岁,而且有家族遗传的肿瘤史(父亲也是肠癌),很可能是属于一个被称为Lynch综合症的家族;这样的肠癌患者有很高的概率是MSI-H型,基因突变频率比较高,而国外的临床数据已经表明MSI-H型的肠癌患者使用PD-1抗体的疾病控制率高达70%。兰先生很可能属于这样的患者,MSI-H类型的患者在所有肠癌患者中的比例在10%-15%。 小严也是年轻患者,30岁,没有家族遗传,MSI检测确定是MSS型,但是基因检测时发现有POLE基因突变;国外也已经有研究表明POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者使用PD-1抗体的有效率也很高。临床数据表明40岁以下的男性肠癌患者POLE基因突变的概率接近10%,小严就抓住了这个机会,很可能就是国内首例POLE基因突变的患者受益于免疫治疗,趟出了一条前人没有走过的路。 墨飞是很幸运的。 ALK融合被称为肺癌患者的钻石突变,患者可以有克唑替尼、艾乐替尼和X-396等药物,据说还有更先进的4代ALK抑制剂;如果当初不做这些检测,不敢想象墨飞化疗耐药之后会如何。ALK融合在所有肺癌患者中的比例是3%-5%,墨飞抓住了。 看似神奇的存在其实都有内在的科学依据,所以聪明的肿瘤患者不会寄希望于听天由命式的碰运气,而是通过有效的科学方法,寻找更适合自身、更有效的治疗方案,也算是“磨刀不误砍柴工”吧。 精准医疗时代,每位肿瘤患者都需要个性化的治疗方案:有的患者可能会有很好的靶向药,有些患者可能更多的受益于免疫治疗。随着细胞治疗的发展,将来也会有靠谱的个性化细胞治疗(比如基于neoantigen的细胞治疗)可供选择,我们期待着。 就目前的肿瘤治疗大势,肿瘤患者在有条件的情况下(指的是有肿瘤组织),可以积极的进行一些基因检测,很多检测医院就可以做,医院做不了的可以来咚咚,我们有准备好了一些基因检测套餐,比如MSI、PD-L1和各种基因检测。肺癌患者建议积极检测EGFR、KRAS、ROS-1、ALK、C-Met等常见基因,乳腺癌和胃癌患者进行HER-2扩增检测,黑色素瘤患者进行BRAF基因检测……肝癌患者暂时做基因检测的意义不大。不同肿瘤需要检测的基因都不太一样。 部分无路可走,或者不差钱的病友,一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍,希望能发现奇迹,得到突破性的治疗。也确实有人挖到了宝,比如小严的POLE基因——常见的基因检测中并没有包含,只有专业版550基因检测中才有。 但是我们大部分普通人,谁有条件花这么贵的价钱去赌这种小概率事件,谁不希望自己就是那个幸运儿呢……现在,咚咚帮你来圆梦!一份价值18600元的诺禾专业版550基因检测,免费送!希望诺禾的专业检测可以为您带去奇迹和好运。这个检测包括目前所有上市的靶向药相关基因,还有一些临床试验阶段药物对应的基因,当然,也包括POLE这个最近才杀出来的幸运基因。我们将通过新浪微博抽奖平台,由第三方平台确保完全公平、公正的抽取! 抽奖规则 抽奖平台:微博抽奖平台 抽奖时间:2017.3.28中午12:00 参与方式:扫描下方二维码,关注“咚咚肿瘤科”官方微博,转发置顶微博并@一位好友  123 参与者要求: 1、参与者必须于2017.3.28中午12:00前在“咚咚肿瘤科”app注册并完善病历。 2、中奖后需及时提供“咚咚肿瘤科”app用户名和个人信息界面截图给“咚咚肿瘤科”官方微博予以核实确认信息及注册时间。 3、抽到不符合条件的,或24小时未回复的,我们视为自动弃权,会重新抽取。 4、本次抽奖活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。 我们将免费送出价值18600元的诺禾专业版550基因检测! 550基因检测能做什么? 全面 除靶向药基因外,更有化疗、信号通路、遗传相关基因一网扫尽 针对 很多基因检测panel中,新秀POLE基因尚未出现 专业 诺禾致源,咚咚精选的基因检测公司,值得信赖 体贴 咚咚也会送出基因解读,为咚友提供更为实用的建议 没有抽中免费检测的咚友们,咚咚也会尽力帮助你们,我们可以报团争取优惠价,有兴趣的咚友可以本月之内随时与我们咚咚客服沟通咨询! 当我们遭遇走投无路的窘境时,常常忍不住求助神灵……但我们深知这个世界本没有神,自己尽全力去付出、去争取、去拼搏的时候,自己就是神!而对于我们深爱的、脆弱的亲人们来说,或许我们就是他们身边的保护神!聪明的患者将命运交给自己,而不是交给运气!当现代科技能够提前预测,更好的帮助患者选择最佳方案,又何必闭上自己的眼睛假装看不见呢?

小D
扫描下方二维码回复 666 获取解锁验证码
步骤:[ 打开微信]->[ 扫描上方二维码]->[关注"三阴姐妹互助圈"公众号输入 666 获取验证码],即可永久解锁本站全部文章
验证码: