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解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性,有时候就像开盲盒: ●有的患者对抗癌治疗特别敏感,一经治疗癌细胞立刻全面消失; ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾,不仅生长、转移的极快,而且可能对各种治疗都不敏感,顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂,不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人,天生就是抗癌治疗的“赢家”,即便已经是晚期癌症,经过简单的治疗认可彻底治愈(临床治愈)。 他们可能有这些特征: 1 对治疗特别敏感(PD-1一针就神效); 2 疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展); 3 对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,效果都很好); 4 长期生存(超过5年,甚至超过10年); ……   凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存?除了运气以外,可能还有着科学的规律和特征在其中。   深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。   通过分析这类患者的特征,我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。 卵巢癌患者长期生存的秘密 近日,墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队,通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者(特别是60名确诊后生存超过10年的患者)的原发肿瘤进行多组学分析,发现他们都存在的共同特征包括: ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高(BRCA1,BRCA2,RAD51C,ATM,PTEN,CDK12等),为77%左右,显著高于短期幸存者的38%。 ● 长期生存患者的TMB(肿瘤突变负荷)较高,总体生存期中位数为11.9年,同样显著高于短期生存者。 ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度。 简单说来,基因突变越多(同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”,从而被人体免疫发现目标),或是患者体内的免疫状态越好,都是长期生存的重要因素。 除了关于卵巢癌患者的状态分析外,在过往的临床中,“超级幸运儿”们可能还有这些特征: 惰性癌症,不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”,那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移,成为晚期患者;有的患者癌细胞“埋头苦干”,体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然,也有的患者癌细胞选择“躺平”,就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上,我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判(肿瘤体量增大一倍所需的时间)。 对大多数恶性肿瘤而言,倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言,则往往长得较慢,倍增时间可以超过400天,甚至达到1000天。 那么,怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢?临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断:Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标,在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示,范围在0%~100%之间。 在很多情况下,较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响,ki67越高,说明恶性度越高。 以淋巴瘤为例,ki67在30%以下,可以认为是相对惰性的淋巴瘤,30%~80%之间,是侵袭性的淋巴瘤,高于80%是高侵袭性的淋巴瘤,其他癌症类型也大多如此。 当然,Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况,患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 患者的癌症驱动基因,很重要! 靶向治疗,可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同,患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗,最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者,则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中,约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物)、二代EGFR靶向药物(阿法替尼等)以及三代EGFR靶向药物(奥希替尼等)。 通过EGFR靶向药物的不断迭代,EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年,部分患者甚至可以实现5年的长期生存(临床治愈)。 而另一部分更幸运的肺癌患者(约5%)则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上,我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”,拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中,医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中,一线使用第二代ALK抑制剂(Alectinib或者Ceritinib)的患者,中位生存期高达416周,整整8年! 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者,其中一半至少可以生存超过8年,实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底,世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文,让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。 另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,他们的中位总生存期只有9.6个月,这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月,天壤之别。 […]

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具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法

具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法

什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技?可能很多病友能够想到,除了PD-1,免疫治疗最重要的突破就是CAR-T细胞治疗了。但是,CAR-T技术目前的问题是对部分血液肿瘤很有效,但对实体肿瘤的疗效不明显。 也就是说,大部分癌症患者现在都很难从CAR-T技术中受益。那么,还有什么新的技术值得期待? 这里我们就来聊聊具有治愈潜力的Neoantigen。(中文翻译暂定是“肿瘤新生抗原”) 让我们从一个具体的案例开始,2014年5月,《Science》杂志报道过一个划时代的成功案例:利用体外扩增的、能特异性识别肿瘤细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞,成功治疗了一例极度恶性的晚期胆管癌患者。 这是一位43岁的晚期胆管癌患者,女性,已经接受过多种化疗方案的治疗,均告失败。万幸的是,这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。关于这个患者,咚咚专门进行过采访:那个定制免疫细胞的癌症患者,已经“痊愈”七年了 试验中,医生对患者的肿瘤组织切片做了全外显子组测序,发现该患者的肿瘤一共有26个有意义的基因突变,这些基因突变产生了不少异常的蛋白质。而在患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中,存在一定比例的CD4阳性T细胞,能识别其中一个异常的蛋白质——突变的ERBB2IP蛋白。 科学家把这群能识别ERBB2IP突变蛋白的T细胞富集了一下,然后回输给患者——病人的肿瘤开始缩小,并且稳定了很久。 这个案例中被鉴定出来的ERBB2IP突变蛋白能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击、这个由肿瘤细胞基因突变所导致的、正常细胞没有的异常蛋白质,就是我们要讨论的Neoantigen。 什么是Neoantigen?   面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者,人体的免疫系统会被激活,会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提,是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”(多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质)。 肿瘤细胞在发展壮大的过程中,会产生很多基因突变,部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质。这些蛋白质,很有可能也会激活免疫系统,并引来免疫系统对癌细胞的攻击。 因此,那些由肿瘤细胞基因突变所产生,能被免疫细胞所识别并能激活免疫系统的异常蛋白质就是Neoantigen(新生抗原)。 Neoantign有两个重大的特点: ○ 肿瘤细胞特有,正常细胞没有,所以称为“新生”,或者也有学者建议翻译成“癌生”。 ○ 一个肿瘤细胞所携带的基因突变可能是成百上千个,所产生的异常蛋白也可能是数十甚至数百个,但是并不是所有的异常蛋白都能激活免疫系统,只有那些能激活免疫系统的,才能被称之为“抗原”。 同时符合以上两点的,就是Neoantigen。 基于Neoantigen的Neo-T注射液的独有优势: 1 特异性强、副反应低   Neo-T注射液靶向的Neoantigen是肿瘤所独有的,免疫原性比癌-睾丸抗原等其它肿瘤相关抗原更强;同时Neoantigen是肿瘤特异性标识,不出现在体内的其他器官上,靶向Neoantigen的Neo-T注射液在强效抗肿瘤的同时,不会引起重要器官如心、肝、肺等的致命性毒性,也就避免了免疫相关不良反应的发生。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中没有出现3~4级的严重不良反应,2级不良反应也只出现了3次。目前的免疫治疗,无论是PD-1抗体还是CAR-T,都比较容易发生免疫相关的副作用,究其原因在于它们所针对的靶点并不是肿瘤所独有的。 比如,肿瘤细胞会通过PD-1和其受体PD-L1的结合来逃避免疫系统的清除,心脏、肺、肾脏等器官也可通过这个分子机制来避免免疫损伤,一旦PD-1抗体阻断结合,肿瘤细胞被清除的同时,其他器官也可能同时出现免疫损伤。而CAR-T常用的几个靶点,靶向CD19会导致B细胞缺乏,靶向癌胚抗原(CEA)会导致肠炎和腹泻,靶向HER2可能诱发心衰等等。 2 靶向性强、有效率高   Neo-T注射液可同时靶向肿瘤多种新生抗原,一方面可克服肿瘤的异质性,另一方面也让肿瘤难以产生耐药性。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中,8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗,其中2人评估部分缓解(PR),3人疾病稳定(SD),3人疾病进展,疾病控制率达62.5%,2例缓解受试者PFS分别为10.5个月和15个月。 而CAR-T的单靶点治疗,肿瘤细胞很容易通过突变逃避CAR-T的杀伤,造成耐药。比如CAR-T治疗CD19阳性的急性淋巴细胞白血病,有效率超过80%,但约有一半的病例会在一年内复发。 Neo-T注射液是如何生产制备进而实施给药治疗的呢? 1、个性化肿瘤新生抗原的筛选鉴定; 2、体外制备出靶向肿瘤新生抗原的Neo-T细胞,再回输患者体内。 其中,筛选鉴定个性化肿瘤新抗原是决定治疗成败的关键,需要通过比较精细严密的生物信息学技术来完成,主要包括以下3个步骤: 1)肿瘤基因组测序获得突变位点:针对患者的肿瘤细胞和正常组织进行DNA水平和RNA水平测序,利用自主搭建的高性能的专业生物信息分析流程鉴定出肿瘤组织内具有主克隆优势的肿瘤基因组突变。 2)预测新生抗原:通过自主研发的抗原亲和力预测软件PSSMHCpan和Mutilpan,以及抗原呈递能力预测软件EPIP,筛选获得新生抗原。 3)鉴定新生抗原:在蛋白水平上通过海量的肿瘤基因组突变数据库和高敏感的的质谱分析仪测定新抗原在肿瘤细胞表面的表达。运用高效的体外细胞功能试验进行验证,鉴定出具有免疫原性的肿瘤突变抗原肽,并应用于特异性T细胞扩增培养。 国内外研究进展情况   2017年,美国的Catherine Wu团队和德国的Ugur Sahin团队又分别针对肿瘤表达的新抗原设计个性化的癌症疫苗。接受两个团队治疗的6名和13名黑色素瘤患者中,分别有4人和8人的肿瘤在接种疫苗后完全消失。一年后,这两个团队的癌症疫苗又都在肿瘤突变负荷较低,新抗原较少的胶质母细胞瘤中获得了成功。 2020年,美国的Lakshmi Srinivasan等人又在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者中联合使用癌症疫苗和PD-1抑制剂,获得了持久的特异性抗肿瘤免疫反应。 目前临床试验情况   目前,全球已经有多家科技公司专注于Neoantigen技术的优化并推进临床研究。我国华南地区最好的肿瘤医院中山大学附属肿瘤医院与华大基因合作也正在开展肿瘤新生抗原的临床试验。通过对患者的肿瘤组织和血样进行测序,得到肿瘤特异性的异常蛋白,之后模拟这些异常蛋白被呈递到细胞表面的过程,筛选出具有强亲和力和高呈递性的肿瘤新生抗原。然后利用这些新生抗原去刺激和扩增从患者体内分离的T细胞,获得靶向新生抗原的特异性T细胞(Neo-T细胞)再回输患者体内,进行肿瘤治疗。 在早期研究者发起的探索性临床试验中,8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗,其中2人评估部分缓解(PR),3人疾病稳定(SD),3人疾病进展,疾病控制率达62.5%。而且试验中没有出现3~4级的严重不良反应,2级不良反应也只出现了3次。 目前,Neo-T注射液临床研究已获得国家食品药品监督管理局批准(受理批号:CXSL1900109)和医院伦理委员会批准,已于2020.12.25日在研究中心中山大学附属肿瘤医院启动,正在国内开展I期注册临床研究,中山大学附属肿瘤医院是位居中国前三甲的肿瘤中心,在新药临床研究和免疫细胞治疗方面积累了丰富的经验。华大基因是全球最大的基因组学研发机构,凭借其在二代测序和生物信息学技术方面有着独特优势,开发出快速鉴定及验证肿瘤新生抗原的技术平台和用肿瘤新生抗原诱导患者自体细胞毒性淋巴细胞的技术平台。中山大学附属肿瘤医院和华大基因的合作为完成本项目提供了有力保障,为肿瘤患者打开另一道希望之门。 咚咚肿瘤科也为国内患者争取到了参加临床试验的机会,符合以下条件的患者可以下载咚咚肿瘤科App联系咚咚小红(咚咚号:676510),或者扫码微信联系咚咚小橙进行详情咨询: ① 晚期黑色素瘤患者接受一线及以上系统性标准治疗后疾病进展。 ② 结肠癌、直肠癌患者接受二线及以上系统性标准治疗后疾病进展,MSI-H/dmmr检测结果为MSI-L/MSS/Pmmr的患者排除。(可以提供免费检测) 您还须满足其他条件,请点击“阅读原文”立即咨询。 […]

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免疫治疗最新前沿:具备治愈潜力的Neoantigen,个性化定制患者专属抗癌药!

免疫治疗最新前沿:具备治愈潜力的Neoantigen,个性化定制患者专属抗癌药!

个性化肿瘤疫苗,预防复发、治愈肿瘤

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免疫泰斗Rosenberg:三药联合,个性化方案有望彻底攻克癌症!

免疫泰斗Rosenberg:三药联合,个性化方案有望彻底攻克癌症!

被告知只有3个月生命,经过“最前沿、最高端、最个性化”的治疗手段,她实现了临床治愈,肿瘤消失了。   故事的主人公叫Judy Perkins,是一位晚期乳腺癌患者,今天是关于她的治愈故事,她的治疗经历被发表在权威的《Nature Medicine》杂志[1],BBC也专门进行过报道。 跟一般的患者不同,Judy同时使用了三种前沿的癌症免疫治疗手段,这可能是人类目前能够达到的极限,或许,这就是几十年后癌症治疗模式的缩影: 1:PD-1抑制剂。毫无疑问,PD-1/PD-L1是这几年肿瘤治疗领域最大的突破,全世界已经有几十万癌症患者受益,国内也已经获批上市,参考:PD-1抑制剂Opdivo在中国获批上市了! 2:免疫细胞治疗。乍一看,很像魏则西用过的“骗术”,实则千差万别。这是目前最前沿的癌症治疗技术:从肿瘤组织中精心挑选“战斗力极强”的免疫细胞,在实验室扩增之后回输到患者体内,我们称之为基于neoantigen的细胞治疗。这种方法已经治愈了一位极度高危的胆管癌患者Melinda Bachini,关于Melinda以及这种方法的介绍请参考:洪荒之力:新技术治愈晚期肿瘤患者 3:细胞因子药物IL-2。它是最早获批的免疫治疗药物,在1992和1998年就被美国FDA批准用于晚期肾癌和恶黑,有效率15%-20%左右,能使10%-15%的癌症患者活过5年。不过,由于副作用实在太大,并没有被广泛采用。参考:ASCO新药快讯:明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命? 这三种前沿的药物+全世界最权威的免疫细胞治疗专家Steven A. Rosenberg(外号R博士),一起实现了这惊天逆转,把癌细胞从这位晚期癌症患者体内清除掉了。下图就是R博士,一位慈祥的老爷爷,IL-2就是他年轻的时候推动上市的。 2003年,Judy确诊乳腺癌,经过手术切除,她感觉良好,一度认为自己“完全战胜”了癌症。 2013年,Judy发现了一个新的肿块,经过医生诊断,癌细胞又卷土重来并且扩散了,她成了一名晚期转移的癌症患者,预后很不好。无奈之下,她只能进行一轮又一轮的化疗(白紫、希罗达、长春瑞滨、多西他赛等),有的有效有的无效,同时参加了所有她能找到的临床试验。最终,肿瘤还是继续长大,肝上的肿块跟网球一样大。 用通俗的话来说:她已经无药可治,最多还有几个月可活。 2015年,走投无路的Judy参加了美国美国国家研究院(NIH)的一个创新性的临床试验(代号:NCT01174121),最后再搏一把。这个临床试验是利用癌症患者自身的免疫细胞攻击肿瘤,由R博士主导。经过基因测序-细胞筛选-细胞扩增等过程,医生最终回输了8.2X1010个细胞给Judy,在细胞回输前和回输后,也给她注射了PD-1抗体Keytruda和细胞因子IL-2药物。下面是具体的治疗方案: 在整个治疗过程中,最让Judy痛苦的就是IL-2的副作用,打了这个药之后浑身酸软无力、发高烧、打寒战等等。不过,疗效真的很惊人:6周之后,有的肿瘤已经缩小了51%;22个月之后,全身的肿瘤已经全部消失;到目前,Judy已经安全的度过了两年半。下面是细胞回输前和22个月之后的影像结果对比图,黄色箭头位置的病灶都消失了: 这项研究的负责人R博士说:Judy的全身病灶都消失了,这真的很神奇;目前为止,我们治疗了45位晚期无药可用的患者,7位有效,包括非常难治的肠癌、肝癌和宫颈癌等,有效率在15%左右;我觉得这项技术拥有治疗所有晚期癌症患者的潜力,我们一直在努力完善它。   咚咚点评   1:关于免疫细胞治疗。这将是接下来癌症治疗领域最受关注的前沿研究。包括Melinda和今天的Judy的例子,都直接证明了这条抗癌之路的光明前景,取得了之前根本无法想象的治愈效果。不过,目前,这类细胞治疗的技术难度很高,需要包括基因测序,肿瘤组织中免疫细胞培养、扩增、筛选等关键步骤,这类技术主要都是在美国发展,希望我国的制药公司们加把劲,迎头赶上这些具有核心竞争力的技术,别都盯着PD-1/PD-L1这些靶点,免疫治疗还有广阔的空间。希望有朝一日,我们的临床结果也能发表在世界顶级的杂志,得到全世界的认可。PS:全国CAR-T治疗的公司一大堆,都盯着CD19阳性的血液肿瘤;实体瘤方面,CAR-T还有很长的路要走。更多关于细胞治疗的资料请参考: 重磅:深度解析TIL细胞疗法 攻克实体瘤?什么技术这么嚣张! 惊世突破 or 谋财害命:详解肿瘤免疫细胞治疗(必读!) 2:关于PD-1抑制剂。到目前为止,PD-1抑制剂是最成功的免疫治疗药物,没有之一。美国FDA已经批准了PD-1抑制剂用于包括肺癌、胃癌和肝癌在内的十余种肿瘤,无数人受益于它。同时,PD-1抑制剂Opdivo已经在国内获批上市,估计再过俩月患者就能在家门口用上这种最前沿的药物。咚咚团队从2015年就开始进行PD-1抑制剂的科普,见证了这个新时代的带来,如果癌症患者有任何关于PD-1抑制剂的问题,欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科查阅资料。 3:关于PD-1抑制剂在Judy这个例子中的作用。Judy可能是第一位同时使用了PD-1+免疫细胞治疗的患者(基于neoantigen)。根据目前的资料,我们很难评估PD-1抑制剂在Judy身上的效果。一般来说,大部分科学家/医生认为免疫细胞治疗才是根除癌细胞的主力军,至于PD-1到底多大程度上帮助了这些免疫细胞,我们没有指标进行评估。原理上来分析,PD-1的加入可能会进一步的提高这些回输的免疫细胞的功能。我们也希望PD-1抑制剂的加入会让细胞治疗如虎添翼,更上一层楼(15%的有效率略低)。 4:关于临床试验。对于大部分癌症患者来说,希望可以向Judy一样保持对新药和新技术的关注,有机会的话可以考虑参加临床试验。对于本文中描述的这种基于neoantigen的免疫细胞治疗,国内开展的很少。至少到目前为止,我们还没有在任何顶级医学杂志和学术会议看到相关的报道目前,坊间倒是有不少打着“免疫细胞治疗”的名称挂羊头卖狗肉的套路,希望癌症患者和家属擦亮眼睛。不过,国内有很多PD-1抑制剂的临床试验,有需要的患者可以及时根据这篇文章的介绍联系咚咚助手:临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用,这几种癌症患者不容错过; 最重要的一点:临床试验都应该是免费的。   参考资料: [1] Zacharakis, N. et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med […]

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Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念(下)

Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念(下)

  前天,我们介绍了一个利用Neoantigen特异性的免疫细胞回输,成功治疗晚期难治性胆管癌的案例;昨天是neoantigen最基本的三个问题:neoantigen的定义、什么样的病人会有neoantigen以及找到了neoantigen有什么用? 准备这个系列的时候,国际顶尖学术杂志《Nature》搞了一个大新闻:同一期发布了两篇利用neoantigen特异性的个性化肿瘤免疫,成功治疗了局部晚期恶性黑色素瘤。 因此,作为本系列最后一遍文章,我们来科普一下这个被各大媒体广泛转载、大有封神之势的“个性化肿瘤免疫”,同时讲一讲到底如何才能找到合适的、靠谱的neoantigen。   同日两雄文:Nature力挺neoantigen疫苗 2017年7月13日,Nature杂志同一天发布了两项基于neoantigen的个性化肿瘤疫苗治疗恶性黑色素瘤的成功案例。   1:德国的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授,利用neoantigen所对应的RNA做疫苗,一共治疗了13例病人。 在接种了疫苗后,所有患者体内都产生了针对neoantigen的免疫反应。8位局部晚期接受了手术治疗的病友,其无复发生存时间明显延长,疫苗的注射相当于大幅度推迟乃至预防了肿瘤的复发。另外5位患者为晚期恶性黑色素瘤患者,其中的2位在单独接受疫苗注射后,出现了肿瘤明显缩小,达到了客观有效;另外一位病友接受了疫苗联合PD-1抗体治疗,肿瘤完全缓解。 以下是这13位病友接受治疗情况的汇总图: 2:同一天,哈佛大学的Catherine J. Wu教授带领的团队,利用neoantigen所对应的抗原肽做疫苗,也成功报道了治疗恶性黑色素瘤的案例。 他们入组了20位局部晚期或者晚期的恶性黑色素瘤患者,在这20位患者中一共找到了97个neoantigen,制备成了个性化肿瘤疫苗,应用给相对应的患者。最后一共有6名患者,最终真正接受了治疗(其他病友拒绝冒险或者由更常规的治疗还可以试一试,没有同意参与这个全新的治疗试验组),4名患者在接受疫苗注射25个月后未出现复发;另外2名出现复发的病友,随后接受了PD-1抗体治疗,均实现了肿瘤完全缓解,并且在他们的身体里检测到了针对neoantigen的特异性免疫细胞。 以下是其中2例患者在治疗前后的CT片子:在先后接受neoantigen疫苗和PD-1抗体之后,这两例患者肺部及皮下软组织中的转移灶,均达到了完全缓解,癌细胞不见踪迹。 到底如何寻找和鉴定neoantigen 在本系列的最后,萝卜医生介绍一下到底如何才能找到合适的、靠谱的neoantigen(这个工作可价值几十亿,美金;至今依然是困扰全行业的极大的难题)。坦率地说,萝卜医生也没有亲自操作过,只能给大家讲一个大概的流程,大家感受一下: 参考文献: [1]Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003. [2]An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221. doi: 10.1038/nature22991 [3]Neoantigens in cancer […]

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Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念(中)

Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念(中)

  上一篇,我们从一个经典的成功案例,引出了肿瘤免疫治疗爆款的新概念:Neoantigen——本文将集中解答关于这个概念最基本的三问题。   什么是Neoantigen? 面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者,人体的免疫系统会被激活,会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提,是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”(多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质)。 癌细胞在发生发展过程中,会产生很多基因突变,部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质,这些蛋白质,很有可能也会激活免疫系统,并引来免疫系统对癌细胞的攻击。 那些能激活免疫系统(能被免疫细胞所识别)的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质(异常抗原),就是Neoantigen(新生抗原)。 Neoantign有两个重大的特点: 癌细胞所特有,正常的组织、正常的细胞是没有的,所以称为“新生”,或者也有的学者建议翻译成“癌生”。 这些异常的蛋白质,能被免疫系统识别,能激活免疫细胞。一个癌细胞所携带的基因突变有时候是成百上千个,所产生的异常蛋白有时候是数十甚至数百上千个,但是并不是所有的异常蛋白质都能激活免疫系统。只有那些能激活免疫细胞的,才能被称之为“抗原”。 同时符合以上两点的,就是Neoantigen。   什么肿瘤会有Neoantigen? 自从2014年5月,science杂志报道了利用能特异性识别neoantigen的T细胞回输成功治疗了一例晚期危在旦夕的胆管癌患者后,全世界的医生和病友都着魔了:凭什么那个阿姨这么幸运,我的肿瘤组织里有没有neoantigen? 2015年12月,《science》同一研究团队的另外一篇重磅文章回答了这个问题:他们检测了10个消化道肿瘤患者的TIL细胞(肿瘤浸润淋巴细胞),发现其中的9个病友,都能找到1-3个靠谱的、有效的neoantigen。 甚至他们发现在一个肠癌的患者体内,著名的KRAS突变也可以成为neoantigen(KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变)。 因此,目前学术界估计,绝大多数病友的肿瘤,应该都能找到或多或少的neoantigen。 一般而言,患者肿瘤组织中基因突变的总数越多,那么他所携带的neoantigen也越多。下图是不同的肿瘤,根据科学运算,估计出来的neoantigen的排行榜: Neoantigen抗癌,有哪些前景? 如果能找到neoantigen(目前已经有不少办法在研发和不断优化中),对于病友的治疗,有什么意义?这东西如何能够用到伟大的抗癌斗争中去? 这玩意意义可大了,应用的方式也很多。这里举几个栗子:   1:用于免疫细胞治疗 只要能找到neoantigen,就能从病人的肿瘤组织甚至外周血中分离和纯化出能特异性识别neoantigen的免疫细胞,这些免疫细胞相比于泛泛的TIL细胞或者CIK细胞,其抗癌的能力强成百上千倍,而副作用却小的多,目前国外已经有不少类似的成功案例。 甚至,还可以在体外进行基因改造,把病人或者其他健康人提供的T细胞,改造成能特异性识别neoantigen的“抗癌战士”,回输给病人,这就是比较高级的私人订制的TCR-T或者CAR-T技术,目前国外的大公司正在紧锣密鼓地尝试中。   2:个性化肿瘤疫苗 如果能鉴定出一个病人的neoantigen,那么就能在体外合成这些neoantigen所对应的抗原肽、核苷酸等,利用这些抗原肽/核苷酸就可以做疫苗,可以用于治疗已经得癌的病人,理论上讲,其有效率和安全性会更好。关于这方面的成功案例,下一期会重点讲述。   3:PD-1抑制剂 目前已经有不少研究表明,病人携带的neoantigen越多,其对PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂疗效越好;而且,未来如果将neoantigen特异性的免疫细胞疗法与PD-1联用,或者将neoantigen特异性的疫苗与PD-1联合,或许会威力倍增。 当然,以上仅仅是这个新技术、新概念应用的部分前景,其他更多的应用空间,未完待续…… 参考文献: [1]Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers. Science. 2015 Dec 11;350(6266):1387-90. doi: 10.1126/science.aad1253 [2]Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens […]

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Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念(上)

Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念(上)

  肿瘤免疫治疗,是最近十几年内,肿瘤治疗领域最大的突破:新药层出不穷,新技术日新月异,新理念雨后春笋。 然而,有一个道理是颠扑不破的:任何事物都有一个不断进展、从小到大、由稚嫩到成熟的过程;大抵没有哪个东西,一出现就是完美的,不断的优化和改良,是需要时间的。 PD-1和PD-L1,这两个分子,从上个世纪末就发现了;但是,直到2006年,全球才启动第一个PD-1抑制剂应用于癌症的临床试验;直到2014年9月,第一个PD-1抗体才正式上市,真正大规模应用于肿瘤病人——从PD-1/PD-L1发现,到现在,一晃20年过去了;甚至,从第一个PD-1抗体在日本和美国上市,也已经快3年了。 那么,在过去的这十来年、四五年里,肿瘤免疫治疗有没有什么新的进展?难道就停滞不前了么?什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技? 为了满足部分孜孜不倦、百折不挠的抗癌勇士的求知欲,从本期开始,我们将连载数篇科普文章,重点介绍一个爆款的肿瘤免疫治疗新概念:Neoantigen(中文翻译,暂定是,“新生抗原”)。 让我们从一个具体的案例开始,2014年5月,《science》杂志报道过一个划时代的成功案例:利用体外扩增的、能特异性识别癌细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞,成功治疗了一例极度恶性的、晚期胆管癌患者。 这是一位43岁的晚期胆管癌患者,女性,已经接受过多种化疗方案的治疗,均告失败。病情进展迅速,危在旦夕。不幸中的万幸,这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。 医生首先切除了患者身上的一个肺转移灶,从这个肺转移灶里分离得到了足量的淋巴细胞(对的,大多数肿瘤组织里都可以分离到活的淋巴细胞,这些淋巴细胞有个专有名词:肿瘤浸润淋巴细胞,英文缩写是TIL);于此同时,主管医生还拿一定数量的肿瘤组织切片去做了全外显子组测序,发现该患者一共有26个有意义的基因突变。 肿瘤组织中存在或多或少的淋巴细胞,也就是TIL,这些TIL细胞能在体外培养和扩增,这本身没什么大不了的。上世纪80年代,美国不少科学家就已经掌握这项技术,并且利用扩增和活化好的TIL细胞回输来治疗晚期恶性黑色素瘤,疗效喜人。 拿肿瘤切片进行基因测序,更是显得很“小儿科”。目前长城内外、大江南北,不完全统计,少说也有几千家基因检测公司,送一份标本,2周左右的时间,出一份报告,数千到上万元的收费,太常见。 但是,这个团队接下来做的事,就牛逼了: 26个有意义的基因突变,就会产生不少异常的蛋白质(基因最终是要指导合成蛋白质的,部分重要位置的基因发生了改变,所对应的蛋白质就会发生改变;比如变长了、变短了、或者其中的某个氨基酸变“狸猫换太子“了等等);那么,从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞,会不会能识别其中若干个异常的蛋白质呢? 按理说,癌细胞基因突变产生的异常的蛋白质,正常细胞是没有的,对于人体的免疫系统而言,凡事正常细胞、正常组织没有的东西,应该一概归类为“外来入侵者“,应该一概发起猛烈的进攻;而淋巴细胞是免疫细胞中最具有战斗力的王牌军;肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞,天天和癌细胞合成的正常细胞所没有的异常蛋白质,短兵交接,从理论上讲,应该有很大的可能性,这些淋巴细胞应该跑去攻击这些异常蛋白质——养兵千日,用兵一时;把你们都放在战场的最前线了,而且对面就是敌人,你们到底干不干活! 经过复杂而严谨地测试,主管医生带领的科学团队,发现这个阿姨的TIL细胞里的确存在一定比例的CD4阳性T细胞,能识别其中一个异常的蛋白质——ERBB2IP。 那么,既然这群T细胞能识别癌细胞上的异常蛋白质,理论上讲如果把这群T细胞富集起来,在体外扩增和活化,回输回去,应该就能抗癌了。这个阿姨已经多套化疗失败,危在旦夕,于是只能选择试一试——科学家就把这群能识别ERBB2IP的T细胞富集了一下,使其浓度达到25%,然后和其他淋巴细胞一起回输了回去——病人的肿瘤开始缩小了,并且稳定了很久。 下图是T细胞混合物回输前后,病人肺部、肝脏等多处肿瘤大小变化的示意图:在细胞回输前半年,病人身体内的肿瘤增大了一倍;细胞回输之后的1年半里,肝脏的转移灶一直在缩小,肺上的转移灶一开始也缩小了,但是大约6个月后,又开始缓慢增长。 回输了浓度为25%的能识别异常蛋白质的T细胞,这个阿姨的疾病就稳定了1年半(晚期胆管癌患者的平均生存期不超过10个月);主管医生觉得,应该再接再厉,于是他们又给这位阿姨回输了浓度大于95%的能识别异常蛋白质的T细胞(浓度超过95%,基本可以认为全部都是了),果然奇迹再次出现了:病人身体里全身各处的病灶,再次出现明显的缩小,并且最终达到了完全缓解,肿瘤完全消失。 下图是在第一次回输18个月后,病人再次接受细胞回输以后,身体内各个病灶大小的示意图: 胆管癌是一种极端难治的病,这个病人在化疗等常规治疗失败后,就靠一点淋巴细胞回输,就获得了完全缓解,疗效维持了数年,堪称奇迹! 这个案例中被鉴定出来的,那个能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击的、由于癌细胞基因突变所导致的、正常细胞所没有的异常蛋白质,就是我们所要讨论的Neoantigen(未完待续……)。 参考文献: Cancer Immunotherapy Based on Mutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer .Science. 2014 May 9;344(6184):641-5. doi: 10.1126/science.1251102.

小D
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