NRAS

  文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 我们都知道靶向药最大的弊端就是必须要有特定的突变基因才可以用药，这极大地影响了靶向药的适用范围，使得很多没有基因突变的患者不得不放弃这种优异的治疗方式。 但如果找到一个几乎所有癌症患者都存在的突变基因，研发作用于这个基因的靶向药，这个难题不久迎刃而解了吗？ 其实，科学家们已经找出很多广泛存在的靶点，如RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）、P53等基因，它们虽然广泛存在与肿瘤患者体内，但由于其独特的生物特性，使得针对这些靶点进行靶向药的研制变得困难重重，在这些靶点被发现的十几年甚至几十年后都没有可以作用于它们的靶向药物，因此它们也被称作“不可成药靶点”。 然而，值得庆幸的是，这些“无药可救”的靶点在科学家们不懈的探索下终于有药可用了。 靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法 今年3月初，约翰-霍普金斯大学研究团队研发出可以靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法，并将结果分别公布在《Science》和《Science Immunology》上。 RAS是癌症驱动基因，RAS突变蛋白会向细胞发出信号，使细胞的生长失去控制。RAS是第一个被确认的人类癌症元凶，是癌症中最常见的突变基因。在三大死亡率较高的癌症，胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。如果可以研制出针对RAS靶点的靶向药物，将有大量肿瘤患者从中受益。但由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明显的结合位点，一直难以用抑制剂进行靶向。 p53是一种肿瘤抑制因子，可以帮助健康细胞修复损伤DNA、组织细胞转化、防止肿瘤形成。肿瘤在p53发生突变，功能关闭后，会不受控制地生长，而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。 在传统的分子靶向药物中我们通常会选用单克隆抗体作为载体将药物携带至靶点。单克隆抗体虽然特异性强，但只能作用于单一抗原表位。为此，科学家们研制出了双特异性抗体，它可以同时与两种特异性抗原结合，相当于两种单克隆抗体的复合物。 然而RAS和P53是细胞内蛋白，它们都只在细胞内才会发挥作用。而无论是传统的单克隆抗体还是双特异性抗体都无法深入细胞内部与这两种蛋白进行结合。这也成为了RAS与P53成为不可成药靶点的重要原因。 约翰-霍普金斯大学的研究团队在研究时发现了，RAS和p53突变蛋白虽位于胞内，但它们在细胞内被降解后生成的多肽片段能够与人类白细胞抗原（HLA）蛋白构成复合体，并且在细胞表面呈现，而与这些复合体结合同样可以达到效果。 接下来只要依据RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体研制双特异性抗体就可以大功告成了。将双抗的一段与复合体连接，另一端激活T细胞，就可以有效诱导T细胞进行免疫应答。 双特异性抗体作用示意图 经过研究团队5年的努力，终于找出一种双特异性抗体“diabody”，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合。将该双特异性抗体作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长。 靶向突变p53-HLA复合体的双特异性抗体H2-scDb在小鼠模型中显著缩小肿瘤体积 两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化，特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突变蛋白的癌细胞 令人欣喜的是特异性双抗不仅表现出与HLA复合体高度的特异性，还能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤，这就使得该技术的应用前景更加广泛。 当然这种疗法目前还只存在于实验室阶段，还有诸如稳定性较差，在血液中易被清除的缺点。具体能否真正用于肿瘤治疗还有待临床试验的验证。但这无疑是为RAS、P53甚至更多不可成药靶点带了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者看到希望。   参考文献： [1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021) [2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology […]

让恶性黑色素瘤不再“耸人听闻”！

介绍一下黑色素瘤方面的易感基因

  RAS基因有3个亲兄弟，KRAS，NRAS和HRAS，在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中，非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合，成功上市。 BRAF突变，在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前，已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市，用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌，但是在肠癌中效果欠佳。 今天，介绍一个新药，ERK抑制剂，Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游，因此靶向ERK的新药，可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药，同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周，该药物的I期临床试验结果，正式公布。 该临床试验分成2个部分：27人入组了剂量探索组，药物的剂量逐步提升，探索最佳的剂量；然后又招募了108人进行了剂量探索，初步看看该药的疗效；所有入组的患者，主要分成了5组：BRAF突变的肠癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、BRAF突变的肺癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、NRAS突变的恶性黑色素瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、MEK突变的实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）。 药物的剂量从10mg，每天两次；一直提升到750mg，每天两次。最终确定的比较合适的剂量，是600mg，每天两次。下面，我们重点关注一下疗效： 在剂量探索组，27人入组，25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者，肿瘤明显缩小，其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者，这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是，这位患者是在服药13.5个月（1年多呀）后才第一次达到了客观缓解的标准，最终肿瘤缩小的最大幅度，接近80%；从开始服药到目前，该患者已经维持了38.4个月，超过了3年（下图为该患者CT图像）。此外，还有6位患者疾病稳定超过6个月；一位细支气管肺泡癌患者，疾病稳定超过了26.2个月。 我们再来看，人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价，11人肿瘤明显缩小（肿瘤缩小超过30%），其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤（1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌）。此外，BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者， 也有一小部分患者服药后，脑转移得到了控制。 副作用方面：腹泻、乏力、恶心和皮炎，最常见。   参考文献： [1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119 [2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. […]