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NSCLC患者EGFR-TKIs治疗期间疾病快速进展,应警惕小细胞肺癌转化

NSCLC患者EGFR-TKIs治疗期间疾病快速进展,应警惕小细胞肺癌转化

  EGFR在癌症发生与发展中起着重要作用,针对该突变,可采用分子靶向治疗。相关研究证实,采用EGFR-TKI治疗可显著提高患者的生活质量,延长生存期,为患者带来显着获益。然而,在长期的治疗过程中,耐药性是不可避免的,小细胞转化的发生是耐药性的重要机制之一。在此,我们报道一例肺腺癌EGFR-TKIs治疗后发生小细胞肺癌转化的病例【1】,并探讨其特点及相关机制。   案例展示 75岁男性,无吸烟史,因反复咳嗽咳痰1个月入院,胸部增强CT示左肺下叶支气管旁软组织肿块,考虑为是中央型肺癌。2020 年 7 月,肺活检病理显示左肺腺癌 (cT3N3M1 IVA)(图 1A)。由于 ECOG 体能状态 (ECOG PS) 2,他使用培美曲塞加贝伐珠单抗实现了 1 个周期的化疗,没有铂方案。两周后,活检组织的下一代序列 (NGS) 结果显示,患者携带EGFR L858 突变。通过吉非替尼的治疗,他获得了大约 8 个月的临床显着反应。 图1。 进展后,第二次NGS检测显示EGFR L858R T790M突变和PIK3CA E545K突变。然后给予奥西替尼。但仅2个月后出现腹痛,CEA(254.38 ng/mL)较前降低,神经特异性烯醇化酶(NSE)(27.32 ng/mL)较前升高,左肺病理支气管镜示小细胞神经内分泌癌(图1B), 2021年7月EGFR L858R突变,RICTOR拷贝数增加,PD-L1 < 1%。患者接受依托泊苷+奈他铂2周期化疗,部分缓解。CEA (209.57 ng/mL) 和 NSE (15.25 ng/mL) 均低于之前。然而,由于副作用,他拒绝继续化疗。然后患者接受埃克替尼和安罗替尼治疗。 5 个月后,疾病广泛进展,出现骨、肝和多发淋巴结转移。2022年1月20日全血NGS检测EGFR L858R和T790M突变,PIK3CA e545K突变,ERBB2拷贝数增加。CEA (1142.66 ng/mL) 比之前高 5 倍,NSE (32.59 ng/mL) 比之前高 1 […]

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盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性,进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 2018年5月,国家药品监督管理局(NMPA)批准盐酸安罗替尼上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性,2019年8月,NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗,盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。 目前,盐酸安罗替尼已获批多个适应症,如下: 1.用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者,在开始治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。   2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。  3.附条件批准用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌(SCLC)患者的治疗。 4. 附条件批准用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。 5. 用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 规格:(1)12mg;(2)10mg;(3)8mg。 推荐剂量及服用方法 盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次 12mg,每日 1 次,早餐前口服。连续服药 2 周,停药 1 周,即 3 周(21 天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服,确认距下次用药时间短于 12 小时,则不再 补服。  剂量调整  使用过程中应密切监测不良反应,并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。 盐酸安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度,建议在医师指导下调整剂量: 1. 第一次调整剂量:10mg,每日一次,连服 2 周,停药 1 周; 2. 第二次调整剂量:8mg,每日 一次,连服 2 周,停药 1 周(关于剂量调整方法请参考表 1~ 2 及【注意事项】)。如 8mg 剂量仍无法耐受,则永久停药。  发生非出血性不良反应时,首先应参照表 1 的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表 2 进行剂量调整。 要特别关注的不良反应 1. […]

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对于不可切除NSCLC,眼光不能只局限于PACIFIC,还需聚焦更多免疫续篇

对于不可切除NSCLC,眼光不能只局限于PACIFIC,还需聚焦更多免疫续篇

  在所有原发性肺癌中NSCLC占比为85%,其中约有20%-25%出现局部晚期疾病(Ⅲ期)。由于肺癌的隐蔽性,很多患者在得知患有肺癌后,已然失去了手术机会。目前,不可切除III期NSCLC患者的标准疗法是同步放化疗(cCRT)序贯度伐利尤单抗巩固治疗。自PACIFIC研究开辟了局部晚期不可切除NSCLC免疫治疗的先河后,推动了不可切除NSCLC免疫之路。 Ⅲ期NSCLC分期  Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病,根据TNM分期可进一步分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期。ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期NSCLC的5年生存率分别为36%、26%和13%。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除,ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。由于Ⅲ期NSCLC具有高度的临床和病理异质性,其临床治疗选择仍存在争议。 PACIFIC推动免疫治疗用于不可切除Ⅲ期NSCLC 在2019年12月,中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准度伐利尤单抗注射液(Durvalumab,商品名:英飞凡,Imfinzi)用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。该批准是基于III期临床试验PACIFIC对于无疾病进展生存期(PFS)的主要分析结果,并由总生存期(OS)数据支持。 研究纳入713名随机分配患者,其中有709名接受Durvalumab(476例中的473例)或安慰剂(237例中的236例)。长期随访数据显示,度伐利尤单抗组的中位OS为47.5个月,安慰剂组为29.1个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 OS 率为 42.9%,安慰剂组为 33.4%。度伐利尤单抗组的中位PFS为16.9个月,安慰剂组为5.6个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 PFS 率为 33.1%,安慰剂组为 19.0%。 与安慰剂相比,度伐利尤单抗的死亡或远处转移风险降低了41%,分别在 6.5% 和 11.8% 的患者中检测到脑转移。 研究分析表明,放化疗后度伐利尤单抗具有持久的OS和PFS益处。更值得关注的是,度伐利尤单抗将5年总生存率提升到42.9%,有三分之一的患者处于无进展生存状态。在进行初次OS分析时,接受度伐利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有30.5%和26.1%(致死性AE分别为4.4%和6.4%),意味着PACIFIC 方案可以在不影响安全性或患者报告结局的情况下实现临床获益。 DETERRED试验显示阿替利珠单抗具有相似的疗效  II期DETERRED试验评估了巩固和同步免疫治疗与放化疗在不可切除的局部晚期非小细胞肺癌中的安全性和有效性。该试验分两部分进行,第1部分(n = 10)的患者接受放化疗并巩固阿替利珠单抗,而第2部分(n = 30)的患者同时接受和巩固阿替利珠单抗。使用Kaplan-Meier分析评估无进展生存期(PFS),第二次进展时间(PFS2)和总生存期(OS)。通过PD-L1状态和靶向驱动癌基因突变状态进行亚群分析。 在中位随访39.2个月时,第1部分的中位PFS为18.9个月,第2部分为15.1个月。第 1 部分的中位 OS 为 26.5 个月,第 2 部分未达到。对于队列,3年OS为53.8%,而4年OS为47.4%。与没有可靶向驱动癌基因突变的患者相比,具有可靶向驱动癌基因突变的患者的中位PFS为9.4个月,OS未达到。PD-L1 <1% 患者的中位 PFS 为 11.0 个月,OS 为 26.5 个月,而 PD-L1 患者的中位 PFS 为 2.0 […]

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奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。 一、缓慢进展,       可以继续用奥希替尼,配合局部治疗 研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用奥希替尼,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: ①无症状进展; ②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等); ③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。 二、基因检测,找出耐药突变,       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变, 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变, 目前仍在研 T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变, 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。 4. 继发MET扩增, EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。 此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变: 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗,灵活用药, 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs […]

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聚焦ESMO,KRAS仍是肿瘤的研究热点

聚焦ESMO,KRAS仍是肿瘤的研究热点

“ KRAS是最常见的致癌基因,在多种癌症中均有突变(常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症,其中胰腺癌突变率高达90%)。而刚刚召开的2022年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上发布了三项有关KRAS靶点相关的临床试验结果,由此可见,KRAS仍是肿瘤领域的研究热点。 “ 索托雷塞治疗NSCLC首个III期结果公布 2022年8月31号,安进宣布了关于索托雷塞(Sotorasib,AMG-510,商品名:Lumakras)的III期CodeBreaK 200临床研究达到了主要终点。在刚刚召开的ESMO,该试验报告了更为详细的研究结果。 索托雷塞是一款于2021年5月29日获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者,是全球首款针对KRAS的靶向药。 这项研究包含了345名携带KRAS G12C突变NSCLC患者,这些患者至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗,主要研究Sotorasib较之多西他赛在治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性。其主要终点是无进展生存期(FPS),次要终点包括总生存期、客观缓解率以及患者报告结局。 该项试验初步分析显示在中位随访17.7个月时,Sotorasib组的PFS为5.6个月,较之多西他赛组为4.5个月有优势(HR=0.66;95% CI: 0.51-0.86;p=0.002)。索托雷塞组的1年PFS率为24.8%,多西他赛组为10.1%。 索托雷塞组的客观缓解率(ORR)(28.1%;95% CI: 21.5-35.4%)较之多西他赛组(13.2%;95% CI: 8.6-19.2%)更高,疾病控制率(DCR)分别为82.5%(95% CI: 75.9-87.8%)和60.3%(95% CI: 52.7-67.7%)。两组分别有80.4%和62.8%的患者肿瘤缩小。Sotorasib组的反应率显著高于多西他赛组(p<0.001)。 两组的总生存期(OS)并无显著差异(HR=1.01;p=0.53),索托雷塞组的中位OS为10.6(95% CI: 8.9-14.0)个月,多西他赛组的中位OS为11.2(95% CI: 9.0-14.9)个月。 而索托雷塞组的药物安全性较好,3级及以上治疗相关的不良事件(TARE)发生率为33.1%,严重TARE发生率为10.7%,而多西他赛分别为40.4%和22.5%。 CodeBreaK 200临床试验的研究结果支持了索托雷塞成为KRASG12C突变NSCLC患者二线治疗的重要手段,尽管OS并无显著差异,但有明显的FPS收益和更好的安全性。 “ SLATE v1和SLATE-KRAS癌症疫苗传来喜报 癌症疫苗无疑是目前抗肿瘤领域的一大研究热点,而在ESMO上,由Gritstone公布了其SLATE v1和SLATE-KRAS癌症疫苗在晚期实体瘤上取得的成果。 SLATE项目是Gritstone公司基于其专有的Gritstone EDGE ™人工智能平台和肿瘤HLA肽测序, 使用启动腺病毒载体和自我扩增mRNA载体以此向患者体内传递TSNA盒(患者中发现的突变基因序列,例如KRAS突变),引发肿瘤特异性抗原或TSNA的显著T细胞反应(特别是CD8+细胞毒性T细胞)来达成抗肿瘤效应。其中SLATE v1能产生包括KRAS在内的多种共同肿瘤抗原,而SLATS-KRAS则专门靶向KRAS相关抗原。 本次1/2期研究(NCT03953235)旨在评估SLATE v1和SLATE-KRAS联合PD-1检查点抑制剂Opdivo(nivolumab)和抗CTLA-4抗体Yervoy(nivolumab)在具有特定KRAS突变的转移性实体瘤患者中的安全性,免疫原性和早期临床活性。 共有38名晚期实体瘤患者参加了本次试验,包括使用SLATE v1(n = 26)或SLATE-KRAS(n = 12)。大多数入组患者(31/38)患有晚期非小细胞肺癌(NSCLC; n = 18)或微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC; n = 13)。 […]

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一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

近年来,随着检测技术的进步,越来越多的罕见靶点被发现,而与之相对的罕见靶点新药取得了突飞猛进的进展,给罕见驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了福音。 但值得注意的是,罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。 4月23-24日,在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》(以下简称“2022版指南”)的更新重点公布。2022版指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]。 本文就NSCLC罕见靶点检测与治疗更新,相关靶点的治疗格局盘点以及新药获批情况进行整理分享。 CSCO NSCLC诊疗指南- 罕见靶点更新部分[1] 分子分型部分:新增“MET 14号外显子跳跃突变检测(3类)”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。 2022版指南 该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向药在国内获批上市。 ▍解读: MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主,但疗效并不理想,中位总生存期(OS)仅半年左右[1]。 2021年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市,用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2],其结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为49.2%(95%CI 34.1%-62.3%),疾病控制率(DCR)为93.4%(95%CI 84.1%-98.2%)。 另外,II期VISION研究显示,在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%,其中初治(n=69)和经治(n=83)患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示,Capmatinib在初治患者(n=28)中的ORR为67.9%,在经治患者(n=69)中的ORR为40.6%[11]。 IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗:新增“Mobocertinib”作为III级推荐。 2022版指南 该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者(PPP)队列。 ▍解读: EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见突变,在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3],在整体NSCLC中发生率约为2%[4]。相比常见EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,EGFR 20外显子插入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。 本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]。该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变转移性NSCLC患者中的治疗结果和安全性[4]。研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列(PPP队列)和一个单臂延展队列(EXCLAIM队列)。 根据2021美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上更新的疗效结果,截至2020年11月1日,PPP患者队列中,经IRC证实的ORR为28%(95%CI 20%-37%),研究者评估的ORR为35%(95%CI 25%-45%),中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月(95%CI 7.4-20.3个月),中位PFS为7.3个月(95%CI 5.5-9.2个月),中位OS为24个月(95CI 14.6-28.8个月);EXCLAIM队列中,经IRC证实的ORR为25%(95%CI 17%-35%),研究者评估的ORR为32%(95%CI 23%-43%)。 安全性方面,主要不良事件是腹泻。目前,Mobocertinib于2021年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 值得关注的罕见靶点新药进展 除了纳入2022版指南的罕见靶点药物,本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点药物的前沿进展。 BRAF V600突变:达拉非尼+曲美替尼 BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]。然而对于这部分患者而言,含铂双药化疗效果差,预后通常不佳。 近期,达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。 BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6],探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示,在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中,达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%(IRC评估),中位DOR分别为未达到和12.6个月(IRC评估)。 HER2突变:吡咯替尼 一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者,接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示,ORR达30%(95%CI 18.8%-43.2%),且在有和没有脑转移的患者中ORR相似(25%vs 31.1%),中位PFS达6.9个月(95%CI […]

半夏
新“王”登基,首个三代ALK-TKI洛拉替尼中国获批,除超3年中位PFS,还交出了怎样的答卷?

新“王”登基,首个三代ALK-TKI洛拉替尼中国获批,除超3年中位PFS,还交出了怎样的答卷?

前不久,肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性小细胞肺癌(NSCLC)迎来两件大事。 其一,ALK阳性NSCLC迎来了新药:新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。 其二,一项新的记录被创造:在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会(AACR)肿瘤年会上公布了洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果,其超过三年的一线中位无进展生存期(PFS)及较高的颅内(IC)活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。 洛拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩,CROWN研究的意义何在,洛拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响,为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。带着这些问题,医学界肿瘤频道有幸与首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授进行了深入交流。 匠心独具,结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制 虽然同样是ALK-TKI,但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同,这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。 张树才教授表示,一代ALK-TKI克唑替尼,在疗效方面有一定的局限性,其激酶抑制力不足,进而导致PFS结果不够出色。与之相比,二代ALK-TKI虽然延长了PFS,但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高;且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是,二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药,且耐药普更为广泛,耐药后更为难治,后续治疗效果有限。 为了探索疗效更优、入脑效果更好,同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物,三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是,洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新,引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比,大环结构更紧凑,增加了埋藏面积,几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看,洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构,以及更小的分子量,提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统(CNS)穿透性,且IC50值更低,抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。 图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI *A:TAE684;B:克唑替尼 ;C:塞瑞替尼 ;D:阿来替尼;E:洛拉替尼 ;F:布格替尼 此外,与一代/二代ALK-TKI相比,洛拉替尼优化了亲脂性,减少了 P-糖蛋白(P-gp)的外排作用,且洛拉替尼不是 P-gp 的底物,血脑屏障透过率高,能够更有效地控制颅内病灶[2]。 无限生机,创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录! 洛拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究,目前仍在进行中,共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者,全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mg QD;n=149)或克唑替尼(250 mg BID;n=147)治疗,同时按照是否存在中枢神经系统(CNS)转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估(BICR)的PFS。 虽然目前CROWN研究中洛拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到,但已突破性延长至36.7个月以上,而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月,因此张树才教授用“相差悬殊”一词形容了洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS差距。此外,结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看,目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右,而三代ALK-TKI洛拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时,PFS曲线并未见下行趋势,尚不可估量,实现了ALK一线治疗的新突破[3-6]。 图2. CROWN研究PFS数据 从另一个角度分析,在CROWN研究中,洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比(HR)值为0.27。从HR值来看,张树才教授认为,PFS的HR值越小,意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高,因此,HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比,洛拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%,这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据,体现了洛拉替尼卓越的疗效。 强势入脑,直击脑转——洛拉替尼带来深度颅内完全缓解 脑转移是肺癌患者的噩梦,《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》[7]指出,肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此,脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标,如完全缓解(CR)。张树才教授指出,对脑转移的控制是目前临床用药中重要的考量因素。 CROWN研究中,在基线有可测量脑转移的患者中,洛拉替尼组颅内客观缓解率(ORR)达83.3%,对照组为23.3%。洛拉替尼脑转移亚组CR率高达72.2%,对照组仅7.7%,张树才教授表示,洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的控制能力令人惊艳[3]。 值得注意的是,对112例基线无脑转移的患者随访3年时,仅1例出现颅内进展,3年无颅内进展生存率高达99.1%,也就是说,未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。 张树才教授总结道:“洛拉替尼治疗意向治疗人群以及伴或未伴脑转移患者的至颅内进展时间(IC-TTP)均优于克唑替尼,这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展以及颅内的保护作用。” 安全可控,权威推荐——洛拉替尼安全性良好,获权威指南一线优选推荐 对于能够高效入脑的药物,在治疗过程中不可避免会出现CNS反应,其CNS反应会成为医生关注的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件,可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外,在长期随访过程中,洛拉替尼组未出现新的安全性信号,洛拉替尼组最常见的不良事件是高脂血症,发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%,低于克唑替尼的9.9%。与此同时,洛拉替尼仅需每日一次给药,极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理[3],患者用药依从性得到了保障。 从生活质量(QoL)上看,洛拉替尼能有效改善患者整体QoL。CROWN研究中,对比克唑替尼组,洛拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显,且在第2周期就已出现改善,并随时间推移一直保持。 目前,ALK-TKI“三代同堂”,如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益,一直是临床上争论的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼目前已被写入美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南晚期ALK阳性一线首选推荐中。而洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS显著获益是毋庸置疑的,随着洛拉替尼在中国获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应证,医生有了更强有力的武器,患者有了更多药物选择,未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局必将被改写,洛拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。 图3.NCCN NSCLC 指南 从CROWN研究可以看到,三代ALK-TKI洛拉替尼具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点,对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。相信随着CROWN研究的持续进行,洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的传奇将不断续写,希望后续随着洛拉替尼在国内的不断应用,能够积累更多临床数据,丰富医生的用药经验,给患者带来更多获益。   专家简介   张树才 教授 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科二级主任医师/教授,博士生导师 北京抗癌协会副理事长 北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长 首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员 北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员 中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员 […]

半夏
二代ALK-TKI——为ALK+NSCLC患者带来全面脑保护

二代ALK-TKI——为ALK+NSCLC患者带来全面脑保护

肺癌,已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤。在初次确诊罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中,约有10%~15%已经发生脑转移,在肺癌的完整病程中,更有高达20%-65%的患者会发生脑转移。尽管在晚期NSCLC患者中,ALK+仅占5%-7%,但有赖于该靶点较高的治疗价值,为ALK+NSCLC患者带来了较为显著的生存获益。使得ALK-TKI成为ALK+NSCLC患者一线治疗的首选方案。 1 二代ALK-TKI——显著降低 无脑转移NSCLC患者脑转移风险 NSCLC患者一旦出现脑转移,不仅生存时间大大缩短,伴随而来的中枢神经系统相关症状,会使得患者生活质量明显下降。因此,如何降低ALK+NSCLC患者脑转移发生率成为近年来学界研究的热点。针对于尚未发生脑转移的ALK+NSCLC患者,阿来替尼能否进一步降低或延迟脑转移的发生呢?2018年首次亮相的ALEX研究[1]相关数据给出了答案。 在ALEX研究中,纳入研究的303例患者经1:1随机分组,接受阿来替尼和克唑替尼治疗。在基线期和随后的每8周对所有患者进行脑部影像学检查。研究终点(按亚组分析:有/无基线中枢神经系统转移;有/无既往放疗史)包括无进展生存时间(PFS)、中枢神经系统(CNS)客观缓解率(ORR)、CNS转移进展时间。 图1 研究设计 研究数据显示,在基线无脑转移的ALK+NSCLC患者中,阿来替尼组患者中位无进展生存期(mPFS)达到了38.6个月,远高于克唑替尼组。同时,患者12个月CNS转移发生风险降低86%。上述结果足以证明,阿来替尼能够显著延缓患者脑转移的发生。 图2 ALEX研究PFS数据(基线无脑转移患者) 图3 基线无脑转移患者发生CNS进展情况 2 二代ALK-TKI—— NSCLC脑转移患者的靶向治疗选择 与此同时,ALEX研究还证实,阿来替尼不仅对基线无脑转移的患者效果显著,对于基线合并脑转移的患者,同样能控制颅内病灶、显著延缓CNS进展。对于临床医生而言,面对脑转移NSCLC患者,一款能够有效穿透血脑屏障进入颅内,长效控制脑转移,改善患者生活质量的药物是非常完美的。 在ALEX研究中,对基线存在CNS转移病灶的ALK+NSCLC患者接受阿来替尼与克唑替尼治疗的疗效与安全性进行了头对头比较。研究终点包括:PFS、CNS ORR和CNS进展时间。研究数据显示,阿来替尼治疗组患者的mPFS高达25.4个月,远超过克唑替尼治疗组的7.4个月。基础研究显示,与一代ALK-TKI相比,阿来替尼可以更好的穿过血脑屏障,在脑脊液中的药物浓度较高,因此临床上对患者颅内病灶的疗效更好。 图4 ALEX研究PFS数据及亚组分析结果(基线脑转移患者) 在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上亮相的ALESIA研究[2],是由21个医疗中心共同参与完成的一项随机、多中心、开放标签的大型III期临床研究,旨在头对头比较亚洲人群中阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的疗效与安全性。 研究结果显示,阿来替尼组和克唑替尼组分别随访16.2个月和15.0个月后,克唑替尼治疗组的mPFS为11.1个月,而阿来替尼组中mPFS尚未达到,阿来替尼与克唑替尼相比显著延长了患者的PFS。同时,亚组分析显示,阿来替尼组患者疾病进展或死亡风险降低了89%(HR 0.11,95% CI:0.05-0.28),且在所有亚组中,阿来替尼均为患者带来获益。 图5 ALESIA研究患者PFS情况 图6 ALESIA研究患者亚组分析 在CNS病灶客观缓解率(ORR)(IRC评估)方面,阿来替尼组125名患者中,不论基线是否存在可测量的CNS病灶,ORR与CNS病灶完全缓解率均明显高于克唑替尼治疗组。其中,对于基线存在可测量CNS病灶患者,阿来替尼治疗组ORR更是高达94.1%,显著高于克唑替尼组的28.6%。同时,阿来替尼组的缓解持续时间比克唑替尼组更长(HR 0.22,95% CI 0.12-0.40;p<0.0001)。 图7 ALESIA研究两治疗组患者CNS治疗反应 3 阿来替尼—— 治疗ALK+NSCLC的中国真实世界研究[3] 在上述两项研究中,阿来替尼依托其较好的血脑屏障穿透效果,在ALK+NSCLC患者的全面脑保护方面展现出较好的疗效与安全性。但现有研究中,依托我国患者的真实世界治疗数据极为缺乏,为探究二代ALK-TKI在我国ALK+NSCLC患者治疗中的疗效与安全性,李峻岭教授领衔开展了基于我国ALK+NSCLC脑转移患者的真实世界研究。 与既往阿来替尼的前瞻性临床研究不同,该项真实世界研究所纳入的65例ALK+NSCLC患者在接受阿来替尼治疗前均已存在基线脑转移,其中也包括经其他ALK抑制剂治疗后出现CNS进展的患者,且未排除存在CNS症状的患者。 研究者将患者分为三个队列:队列1为既往未接受ALK-TKI治疗的患者(n=20);队列2为一线克唑替尼治疗后颅内病灶进展,伴或不伴颅外病灶进展的患者(n=32);队列3为其他二代ALK-TKI治疗后仅CNS进展的患者(n=13)。 图8 阿来替尼在三个研究队列中的颅内病灶缓解情况 图9 中枢神经系统相关症状改善情况 该研究结果显示:在基线具有可评估CNS病灶(病灶直径≥1cm)的患者中,队列1颅内总缓解率(ic-ORR)为81.8%,这与先前ALEX研究中81%的CNS ORR保持一致。而在克唑替尼治疗后脑转移以及其他二代TKI治疗后脑转移患者中,阿来替尼亦具有较好的表现。队列2患者ic-ORR为76.5%,队列3患者ic-ORR为42.8%。CNS转移相关症状显著改善的患者比例分别为75%、78.6%和83.3%,且阿来替尼治疗组中,需要使用甘露醇或糖皮质激素以降低颅内压控制脑转移症状的患者的数量明显较少。此外值得注意的是,9例脑膜转移患者颅内疾病控制率高达100%,所有患者CNS转移相关症状均得到明显改善。 相对于脑实质转移,ALK+NSCLC患者发生“脑膜转移”的概率较低但患者预后更差。相关研究证实,脑膜转移患者如果不做治疗,mOS仅4-6周,放疗可以改善脑膜转移患者的症状,但并不延长生存时间。如何有效延长脑膜转移NSCLC患者的生存时间,成为近年来的研究热点。 李峻岭教授领衔开展的该项基于我国患者的真实世界研究,第一次报道了阿来替尼在ALK+NSCLC脑膜转移患者中的疗效。研究结果显示共有9例患者基线存在脑膜转移,其中7例患者确诊时有典型的脑膜转移症状。经阿来替尼治疗后,100%患者脑膜转移症状有显著改善,其中7例(75%)患者东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分改善至少1分。中位随访时间为16.8个月,脑膜转移患者的中枢神经系统转移病灶进展时间(TTP)为408天。   图10 脑膜转移患者经阿来替尼治疗前/后特征 该项真实世界研究,证实了阿来替尼在真实世界脑转移患者中,具有强大的中枢神经活性。不管有症状和无症状的ALK+NSCLC脑实质及脑膜转移患者均能从阿来替尼治疗中获益。 总结 上述研究中,共同探讨了ALK+NSCLC脑转移患者ALK-TKI靶向治疗的药物选择。其中,ALEX研究结果展现了对于基线无脑转移ALK+NSCLC患者,阿来替尼具有降低脑转移发生风险的优秀保护作用,HR达0.14;对于基线有脑转移患者,具有显著控制脑转移的治疗优势,PFS达25.4个月。在ALESIA研究中,阿来替尼对ALK+脑转移肺癌患者则显示出更为明显的疗效与安全性优势。通过上述研究结果,再次验证了阿来替尼具有全面脑保护的效果。为临床ALK+NSCLC患者治疗提供了循证依据。 专家简介   王慧娟 […]

半夏
EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办?化免联合+抗血管来解救,延长生存17个月!

EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办?化免联合+抗血管来解救,延长生存17个月!

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病,且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来,随著分子组织检测技术的不断进步,虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而,一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说,对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。 TKI常见的耐药机制有很多,比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路,以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换,都是潜在的耐药机制 。 免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择,化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明,帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是,免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限,尤其是患有EGFR和KRAS双突变,究竟患者更适合靶向治疗还是化疗,目前还存在争议。今天,我们在本案例中,小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者,且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。 病例情况 2019年10月,一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌,肿瘤分期为IVA(cT3N2M1b)。进行了基于下一代测序的基因组检测,结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时,TMB评价为12.7 muts/Mb,认为TMB高,PD-L1的表达也评价为阳性(22C3 TPS:阳性,50%;28-8 TPS:阳性,80%) . 根据EGFR L858R突变,吉非替尼联合培美曲塞使用4个月,但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日,考虑TMB和PD-L1表达水平,给予贝伐珠单抗(400mg)、卡瑞利珠单抗(200mg)、培美曲塞(0.8mg)联合治疗。 治疗2个月后,入院时发现的肾上腺结节消失,肿瘤直径缩小至56mm×25mm(图1)。疗程4个月,肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm,疗效评价为部分缓解(PR)。 化疗6个周期后,贝伐单抗(400mg)和卡瑞利珠单抗(200mg)联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移(图1)。我们尝试继续贝伐单抗(400 mg)、卡瑞利珠单抗(200 mg)和培美曲塞(0.8 mg)的联合治疗,有趣的是,我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止,该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月(最后一次随访时间为2021年8月)。 (图1) 讨论 在既往研究表明,EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的,然而,KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应,但在治疗过程中治疗效率很低,无病生存期(DFS)也很短。考虑到EGFR L858R突变,尝试给予吉非替尼联合化疗,但患者对吉非替尼不敏感,这可能是KRAS突变的原因。有研究表明,不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时,具有EGFR敏感突变的患者预后较差,而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。 在这项研究中,患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变,还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达(≥50%)。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例,但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速,治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗,并持续获益 […]

半夏
重磅!神药DS8201精准打击NSCLC,DCR高达92.3%!获得FDA优先审评

重磅!神药DS8201精准打击NSCLC,DCR高达92.3%!获得FDA优先审评

2022年4月20日,FDA优先审查 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 的补充生物制剂许可申请 (sBLA),用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。 值得一提的是,此前在 2020 年 5 月,这项适应症曾获 FDA 突破性疗法认定。这是DS8201在非小细胞肺癌领域的首个上市申请,标志着DS8201在乳腺癌及胃癌领域大展身手之后,又向 NSCLC 发起了冲刺。其申报是基于一项2期临床试验 DESTINY-Lung01 的积极结果。 肺癌HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01 是一项全球性、开放标签、多中心试验,旨在评估DS8201在 HER2 突变或 HER2 过度表达的不可切除和转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。 该研究分为2个队列。队列 1 用于HER2突变的患者(n = 90),队列 2 用于HER2过表达的患者。队列 1 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 或 5.4mg/kg 的DS8201,而队列 2 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 的DS8201。   该研究的主要终点是客观缓解率,关键的次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS 和总生存期。   结果显示:HER2 突变队列(队列2)患者在接受 DS8201(6.4mg/kg)治疗后,由 ICR 评估的客观缓解率(ORR)为 54.9%(95% CI: 44.2-65.4),其中包括 1 例完全缓解(CR,1.1%)和 […]

半夏
NEJM:CheckMate-816研究证实以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段显著改善NSCLC患者EFS和pCR率

NEJM:CheckMate-816研究证实以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段显著改善NSCLC患者EFS和pCR率

01 JCO:氟唑帕利维持治疗或可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的预后 ▎临床问题:与安慰剂相比,氟唑帕利作为高级别、铂敏感、复发性卵巢癌患者进行二线或晚期铂类化疗缓解后维持治疗的有效性和安全性尚不明确。 最近发表于Journal of Clinical Oncology的一项研究表明:氟唑帕利维持治疗或可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的预后。 研究发表截图 ▎研究方案:在2019年4月30日至2020年1月10日期间,既往接受过至少2种以铂类为基础治疗方案的铂敏感复发性卵巢癌患者(n=252)被分配(2:1)接受以28天为周期的氟唑帕利(150mg,每日2次;n=167)或匹配的安慰剂(n=85)。主要终点是由盲法独立审查委员会(BIRC)在总体人群中评估的无进展生存期(PFS),以及由BIRC在具有BRCA 1/2种系突变人群中评估的PFS。 ▎主要发现: 截至2020年7月1日,与安慰剂组相比,氟唑帕利治疗组总体人群中每项BIRC评估的中位PFS显著改善(HR=0.25;95%CI:0.17-0.36;单侧P<0.0001);从预先指定的亚组分析得出的HR显示,存在BRCA 1/2突变(HR=0.14;95%CI:0.07-0.28)或无突变(HR=0.46;95%CI:0.29-0.74)的患者获益趋势一致。 氟唑帕利组最常见的≥3级治疗不良事件为贫血(25.1%)、血小板计数下降(16.8%)和中性粒细胞计数下降(12.6%)。仅1例患者(0.6%)因治疗相关毒性(白细胞计数和中性粒细胞计数同时降低)而停止服用氟唑帕利。 ▎不足与展望: 与安慰剂相比,无论是否存在BRCA 1/2突变,氟唑帕利作为铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗,在PFS方面取得了具有统计学意义和临床意义的改善,并显示出可控的安全性。 02 NEJM:CheckMate-816研究提示,术前使用纳武利尤单抗联合化疗显著改善NSCLC患者EFS ▎临床问题:对于可切除的非小细胞肺癌(NSCLC),新辅助或辅助化疗与单纯手术相比有一定获益。在早期临床研究中,基于纳武利尤单抗的新辅助方案显示了良好的临床活性;然而,需要来自Ⅲ期临床研究的数据来进一步证实。   最近发表于《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明:在可切除的NSCLC患者中,新辅助纳武利尤单抗加化疗可显著延长无事件生存期(EFS)。   研究发表截图 ▎研究方案:该研究为开放标签Ⅲ期临床研究,将ⅠB期到ⅢA期可切除NSCLC患者分为两组,分别接受纳武利尤单抗加铂类化疗或单用铂类化疗。主要研究终点是EFS和病理完全缓解(pCR)率,次要研究终点是总生存期(OS)。   ▎主要发现:   与单用化疗相比,可切除NSCLC患者在术前接受3个疗程的纳武利尤单抗联合化疗,可显著改善患者EFS。   最短随访21.0个月时,术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%(HR=0.63;97.38%CI:0.43-0.91;p=0.0052)。   纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6个月,而单用化疗组患者的中位EFS为20.8个月。   尽管目前OS数据尚不成熟且分析未达到统计学边界,但在纳武利尤单抗联合化疗患者组中已观察到良好的OS早期获益(HR=0.57;99.67%CI:0.30-1.07)。随访两年时,接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者生存率为83%,在单用化疗患者中则为71%。 ▎不足与展望: CheckMate-816研究是首个证实以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者EFS和pCR率的III期临床研究。纳武利尤单抗联合化疗有望为患者带来更好的长期生存结果。   参考文献: [1] Li Ning,Zhang Youzhong,Wang Jing et al. Fuzuloparib Maintenance Therapy in Patients With Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian […]

半夏
ORR超60%,本土创新药谷美替尼有望为METex14跳跃突变NSCLC患者带来全新治疗选择!|2022 AACR

ORR超60%,本土创新药谷美替尼有望为METex14跳跃突变NSCLC患者带来全新治疗选择!|2022 AACR

2022年度美国癌症研究学会学术年会大会(2022 AACR)于当地时间4月8-13日举行,带来国际肿瘤学领域治疗的最新前沿进展。上海海和药物研究开发股份有限公司具有全球自主知识产权的口服强效、高选择性的小分子MET抑制剂谷美替尼(SCC244)全球关键II期GLORY研究结果亮相本次AACR大会,并由本研究的全球主要研究者——上海市胸科医院陆舜教授进行口头报告。 研究表明,在治疗携带MET14外显子(METex14)跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,总体人群客观缓解率(ORR)为60.9%,初治人群ORR更是高达66.7%;中位缓解持续时间(DoR)为8.2个月,并且对脑转移患者有效。医学界肿瘤频道对此进行了深度报道,并诚邀陆舜教授解读研究背后价值。 陆舜教授AACR报告截图 肺癌罕靶治疗进展不断, 任何一个“小群体”都值得被看见 在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织(WHO)Globocan数据库显示,2020年,中国有超过81万人新发肺癌患者,超过71万人死于肺癌[1]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代,为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展,除了EGFR、ALK等经典靶点外,MET、EGFR20号外显子插入突变(EGFR exon20ins)、KRAS等少见或罕见靶点研究也逐渐引起重视,尤其是MET靶点的研究不断取得突破,为患者带来长期生存的希望。 MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展,主要形式包括METex14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET激酶域突变和MET融合等。作为原发驱动基因,METex14跳跃突变在总体患者中的发生率约为2%-3%,其中肺肉瘤样癌(PSC)中的发生率较高,为20%-31.8%;MET融合在总体患者中的发生率为0.5%;MET过表达的发生率为25%-75%。此外,MET扩增作为原发驱动基因,在初治患者中的发生率为1%-5%;作为继发驱动基因,在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-22%,在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%[2]。 陆舜教授介绍道:“针对MET靶点系列的研究距今为止差不多有38年的历史,但第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI),在包括胃癌、肝癌、肺癌等多个癌种中的尝试和探索并不十分顺利。直到2015年,我们团队首次在发现了MET-TKI在METex14跳跃突变的患者中展现出显著的疗效,随后我们团队也一直致力于METex14跳跃突变对应新药的研发。” 针对METex14跳跃突变的相关研究进行得如火如荼,但要真正落地实践,仍存在一定“距离”和挑战。“我们面对的第一个挑战是诊断,前面已经提到MET有不同基因改变形式,因此应该如何从中筛选出METex14跳跃突变的获益人群是临床医生首要解决的问题。目前基因检测主要有两种方式——聚合酶链式反应(PCR)和二代测序(NGS)。第二个挑战就是如何为这部分患者选择合适的药物从而提高疗效。以往此类患者的治疗手段有限,疗效欠佳[3],不管是化疗还是免疫治疗也未能提高此类患者的疗效[4-5]。目前中国获批治疗METex14跳跃突变NSCLC的药物仅有一款,也是由我担任主要研究者,总的来说可及性和选择都较为有限。”陆舜教授谈道。 研究设计匠心独运, GLORY研究“走出国门” GLORY研究是一项全球多中心、单臂、开放标签研究,纳入了既往接受不超过2种全身治疗或未接受全身治疗(不耐受化疗或不适合化疗)的METex14跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC患者。入组患者接受谷美替尼300 mg QD,21天/每周期直至出现疾病进展、或不肯耐受毒性和死亡。并且分为初治队列和经治队列以探索谷美替尼不同应用时机。 为了更加客观、公正,GLORY研究主要研究终点为盲态独立评审估委员会(BIRC)评估的ORR。次要终点是ORR(由研究者评估)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、达到缓解时间(TTR),无进展生存率(PFS)和总生存期(OS)等。 值得一提的是,谷美替尼作为国产原研药物,而其关键II期GLORY研究则在全球展开,除了纳入中国NSCLC患者以外,还纳入了日本NSCLC患者。陆舜教授补充道:“谷美替尼在临床研发阶段已经走向国际化道路,并朝着被国际认可的本土创新抗肿瘤药的方向而努力”。 疗效与安全性兼具, 谷美替尼带来全新希望 从全球关键II期GLORY研究入组患者的基线肿瘤史来看,87.7%为IV期局部晚期或转移性NSCLC,意味着入组患者疾病分期都较晚,病情较重,从病理类型上来看,74%为腺癌,10例患者(13.7%)在基线即存在脑转移。 疗效结果显示:66.7%的初治患者疾病得到缓解,51.9%的经治患者疾病得到缓解,总体来看60.9%的患者疾病得到缓解;88.1%的初治患者疾病得到控制,74.1%的经治患者疾病得到控制,总体来看82.6%的患者疾病得到控制,无论是初治还是经治人群均高度有效。 同时谷美替尼展示了持久的肿瘤缓解:中位DoR为8.2个月,42例肿瘤缓解中30例(71%)缓解仍持续,预计谷美替尼的DoR有较大的上升空间。   脑转移是肺癌最为常见的转移部位,同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者,平均生存时间仅为1-2个月,治疗也更为棘手[6]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展,成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而谷美替尼在脑转移患者中展现出的良好疗效,发挥出了其强大的入脑能力,突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈,为更多基线即存在脑转移的NSCLC患者带来了希望——10例脑转移受试者中8例达到部分缓解(PR,由BIRC评估);同时脑转移灶在研究者评估中被选为靶病灶的5例患者也达到了颅内肿瘤缓解。 陆舜教授表示:“全球关键II期GLORY研究极为可观的ORR、DCR证实了谷美替尼能够为METex14跳跃突变NSCLC患者带来快速且深度的缓解,有望进一步转化为长期获益。而长期疗效DoR更是展现出谷美替尼能为患者带来长远缓解的硬实力。” 从安全性数据上来看,常见治疗相关不良事件(TRAE,≥10%)中3级或3级以上AE发生率较低,尤其是肝肾毒性,总体安全性特征良好,意味着能为患者带来疗效和安全性的双重获益。 展望未来,中国MET靶点治疗之路必将走得更宽、更远 尽管METex14跳跃突变在我国NSCLC的群体中仅占一小部分,但考虑到我国NSCLC患者基数庞大,任何一个“小群体”都值得被看见,值得被关注。更值得一提的是,全球关键II期GLORY研究的数据结果将对中国、日本乃至更多地区的NSCLC患者精准临床实践产生重大的影响。 同时全球关键II期GLORY研究也能够回答更多临床问题,比如用药时机——GLORY研究纳入了初治和经治的患者,并且在两个人群中都能够看到谷美替尼的显著获益,同时谷美替尼也展现出一线使用的优势趋势。对于临床医生来说,谷美替尼的用药时机更加灵活,也有望覆盖更多的METex14跳跃突变的NSCLC患者。 陆舜教授谈道:“谷美替尼在METex14跳跃突变NSCLC患者中已经证实了其应用价值,我们也积极在MET扩增和MET蛋白过表达的实体肿瘤患者中开展临床研究,进一步探索适合谷美替尼精准靶向治疗的目标患者,力争让更多的患者获益。相信随着谷美替尼的步步推进,中国METex14跳跃突变NSCLC患者的生存现状也会‘更上一层楼’。“ 更令人惊喜的是,MET抑制剂谷美替尼片(研发代号:SCC244)已正式纳入优先审评品种名单(受理号:CXHS2200010国,公示日期:2022-02-17),“意味着在不久的将来,中国METex14跳跃突变NSCLC患者将迎来全新且强劲的治疗选择!”陆舜教授说道。 专家简介   陆舜 教授 主任医师,博士生导师,二级教授 ,国家卫生健康突出贡献中青年专家,上海市领军人才,上海市优秀学术带头人,国家重点专项首席专家,享受国务院特殊津贴  上海交通大学附属胸科医院,上海市肺部肿瘤临床医学中心主任 中国抗癌协会理事,肺癌专业委员会前任主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事 ,希斯科基金会副理事长 DIA中国区顾问委员会副主席 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员 中华医学会肿瘤学会常委,肺癌专业委员会主任委员 上海市医师协会肿瘤科分会副会长,专科规培组长 国际肺癌研究会(IASLC)出版委员会委员 美国临床肿瘤协会(ASCO)中国区代表 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编,The Oncologist杂志编委  上海市抗癌协会常务理事 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员   […]

半夏
一文盘点|中国顶级指南、共识对安罗替尼&amp;派安普利单抗的治疗推荐

一文盘点|中国顶级指南、共识对安罗替尼&amp;派安普利单抗的治疗推荐

指南、共识基于诊疗方案的循证医学证据、可及性以及专家组的意见给出对应治疗建议,因此,向来都是中国临床肿瘤医生实践当中的重要指导和参考,并能进一步提高肿瘤规范化诊疗水平。 正大天晴1.1类新药安罗替尼目前已经斩获包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌等多个癌种的适应证,而同为一类新药的派安普利单抗目前也已经获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的适应证。安罗替尼以及派安普利单抗也受到多个中国顶级诊疗指南、共识的“青睐”,本文就带您盘一盘。 NSCLC 1.驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC治疗: 2021中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南[1]中指出:IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗,安罗替尼II级推荐(2A类证据)(表1);IV期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗,安罗替尼III级推荐(2A类证据)(表2)。 表1 EGFR突变的NSCLC治疗 表2 ALK融合阳性NSCLC的治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[2]中也指出驱动基因阳性Ⅳ期非鳞NSCLC患者:对于EGFR阳性、ALK融合基因阳性、ROS1基因重排阳性患者的三线治疗,在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼(2A类证据);对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者的三线治疗,在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼(2A类证据)。 中国医师协会肿瘤医师分会发布的Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[3]指出:驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者:对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者,如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发,三线治疗推荐应用安罗替尼。 2.驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗: 2021版CSCO NSCLC诊疗指南[1]中指出:IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗,安罗替尼I级推荐(限2个化疗方案失败后)(1A类证据);IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗,安罗替尼II级推荐(限外周型鳞癌)(1B类证据)。 表3 IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗 表4 IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[2]中指出:驱动基因阴性IV期NSCLC患者的三线治疗,在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼(2A类证据)。Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[3]提到:驱动基因阴性IV期NSCLC患者:对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性,既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者,三线治疗推荐安罗替尼。 三大指南推荐意见基本相同,可见安罗替尼三线治疗地位已经夯实,不管是驱动基因阴性还是阳性的患者皆可从中获益。以上诊疗推荐基于安罗替尼的Ⅲ期临床研究(ALTER0303)的结果,ALTER0303研究结果显示:对比安慰剂,安罗替尼能够显著延长患者中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),OS延长3.3个月(中位9.6个月 vs. 6.3个月,P=0.002),死亡风险下降32%;PFS延长4.0个月(中位5.4个月 vs. 1.4个月,P<0.001)[16]。 除此之外,第一版重症肺癌国际共识(2021版)[4]共识3:重度肺癌的诊断和治疗的益处中提到:在伴有慢性疾病的肺癌患者中,潜在疾病的复发或恶化可能导致PS评分的波动。在一项研究中,在70名PS评分为2-3分的肺癌患者中,40%的人有潜在的肺部疾病,在安罗替尼联合S-1治疗后,PS评分下降,并出现分期波动。 2018年5月,安罗替尼获国家药品监督管理局(NMPA)批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者,在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展,且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 SCLC 2021版CSCO SCLC诊疗指南[5]中指出:SCLC的三线及以上治疗I级推荐安罗替尼(2A类证据)。 表5 SCLC的三线及以上治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[2]中指出广泛期SCLC的三线治疗,推荐安罗替尼(1类证据);Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[3]也提到对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者,三线治疗建议选择安罗替尼。 我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的II期研究(ALTER1202)结果显示[17],安罗替尼将SCLC患者的PFS延长了3.4个月(4.1个月 vs 0.7个月,P<0.0001),疾病进展或死亡风险降低了81%。OS亦有显著获益,安罗替尼组为7.3个月,安慰剂组为4.9个月(HR 0.53,P=0.0029)。 安罗替尼的不良反应易于管理,并且具有口服用药的便利优势,更容易被患者接受。2019年9月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证,因此三大指南一致推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上的治疗选择。 甲状腺癌 2021版CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南[6]中指出:安罗替尼获分期为碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC)复发转移性Ⅱ级推荐(1B类证据)。 表6 RAIR-DTC复发转移性治疗 安罗替尼在2020年的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)上报道了一项II期双盲、随机对照临床研究结果,针对局部晚期或转移性RAIR-DTC(其中80.5%的患者在入组前12个月内疾病进展),安罗替尼组ORR达到59.2%,在PFS上显著优于安慰剂组,并且在调整了交叉治疗的影响后获得了OS的获益。 此外,中国医师协会发布的甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(2020版)[7]中指出:推荐安罗替尼用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。2021年2月2日,安罗替尼获NMPA批准用于治疗具有临床症状或明确疾病进展的,不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者,填补了国内MTC的治疗空白,打破了国际壁垒。 软组织肉瘤 2021版CSCO软组织肉瘤诊疗指南[8]中指出:安罗替尼获晚期/不可切除软组织肉瘤二线靶向治疗唯一I级推荐(1A类证据);安罗替尼获腺泡状软组织肉瘤一线治疗唯一I级推荐。 表7 晚期或不可切除软组织肉瘤的二线靶向治疗 表8 腺泡状软组织肉瘤一线治疗 中华医学会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会、中国医疗保健国际交流促进会发布的原发性腹膜后软组织肉瘤诊治中国专家共识(2019版)[9]中提及安罗替尼作为分子靶向药物用于某些特定类型软组织肉瘤的治疗。 肝癌 国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗指南(2022)版中[10]正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究提到:一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的1b/II期研究共入组31例患者,截至2020年12月31日,有29例患者疗效可评估,根据RECISTI.1标准评估的ORR为31.0%,DCR为82.8%。中位PFS为8.8个月,中位OS尚未达到,6个月和12个月的OS率分别为93.2%和69.0%(证据等级4,推荐C)[18]。目前派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究(ALTN-AK105-Ⅲ-02)正在进行中。 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[11]中也提到该Ib/II期研究的结果,可见安罗替尼联合派安普利单抗的治疗模式潜力无限。 国际肝胆胰协会中国分会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、CSCO肝癌专家委员会发布的基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2021版)[12]中提到:“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案中,安罗替尼+PD-1/PD-L1的疗法可作为替代方案。 […]

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ORR 78.4%! 国产原研药物Unecritinib治疗ROS1融合阳性NSCLC再登国际舞台|2022 ELCC

ORR 78.4%! 国产原研药物Unecritinib治疗ROS1融合阳性NSCLC再登国际舞台|2022 ELCC

Unecritinib单药一线治疗中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)研究亮点抢先看: 短期疗效深且远: 独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为78.4 %,疾病控制率(DCR)为87.4%,中位缓解持续时间(DoR)为20.3个月。 更长生存值得期待: IRC评估的中位无进展生存期(PFS)为15.6 个月,中位总生存期(OS)尚未达到,12个月OS率为98.1%,24个月OS率为88.1%。 “实力”解决脑转移难题: 脑转移亚组人群ORR高达72.7%。 安全可靠,眼部安全性好: ≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为45.1%,治疗相关严重不良事件(SAEs)发生率为 3.6%;眼部毒性发生率为26.1%,未发生≥3级TRAEs。 2022年欧洲肺癌大会(ELCC) 上,上海市胸科医院陆舜教授以mini oral的形式报告了正大天晴自主研发的1.1类创新药Unecritinib(TQ-B3101)单药一线治疗中国ROS1融合阳性NSCLC的研究结果,数据显示IRC评估的ORR高达78.4%,中位PFS达15.6个月,将给中国乃至全球的ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新希望[1]。引起了参会专家的高度关注,为此,医学界肿瘤频道特此报道,并邀请该研究的主要研究者陆舜教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授进行深度点评。 陆舜教授报告截图 冲击ROS1融合阳性NSCLC一线治疗,Unecritinib表现如何? 本研究是一项评价Unecritinib单药治疗ROS1融合阳性NSCLC患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床试验,纳入了年龄≥18岁、ECOG体力状况:0~1分、局部晚期或转移性NSCLC、ROS1融合阳性、既往接受化疗不超过2线的患者。入组患者接受Unecritinib 300 mg p.o. BID治疗,直至疾病进展或无法耐受毒性。主要研究终点为IRC评估的ORR,次要研究终点为DCR、DoR、PFS、OS。 本研究共纳入111例患者,其中,92.8%的患者为Ⅳ期,29.7%的患者基线评估存在脑转移。疗效结果显示,IRC评估的ORR为78.4 %(95% CI,69.6%-85.6%),DCR为87.4%(95% CI,79.7%-92.9%),意味着大部分患者用药后疾病控制良好,为后期生存获益奠定基础。同时中位DoR为20.3个月(95% CI,11.0-26.1),显示Unecritinib能为患者带来深而持久的缓解。 图1 研究短期疗效结果 长期疗效方面,IRC评估的中位PFS为15.6 个月(95% CI,10.2-27.0),中位DoR为20.3个月(95% CI,11.0-26.1),12个月OS率为98.1%(95% CI,92.5%-99.5%),24个月OS率为88.1%(95% CI,73.7%-94.9%),中位OS尚未达到,最终成熟数据的结果着实令人期待。 图2 研究PFS & OS生存曲线 亚组分析显示,33例有基线脑转移的ROS1融合阳性NSCLC患者能从Unecritinib 中获益,ORR达72.7%。这提示Unecritinib在提高整体缓解率的基础上,还能够很好地透过血脑屏障,对于脑转移患者控制情况良好。 图3 亚组分析结果 安全性结果显示:≥3级TRAEs发生率为45.1%,SAEs发生率为 3.6%。同时,眼部毒性发生率为26.1%,未发生≥3级TRAEs,眼部安全性较好。 陆舜教授:任何一个“小群体”都值得被看见,ROS1融合阳性NSCLC患者新希望来了! 在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织(WHO)Globocan数据库显示,2020年,中国有超过81万人新发肺癌患者,超过71万人死于肺癌[2]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代,为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展,除了EGFR、ALK等常见、少见靶点外,ROS1等“罕见靶点”也逐渐引起重视。 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员,融合是其主要变异类型。目前仅克唑替尼已经获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者。此次所报告的Unecritinib (TQ-B3101)是一种新型小分子靶向药物,主要靶点有ALK、ROS1和MET。 本次在ELCC上披露的数据展现出了Unecritinib“高效低毒”的特点,不管是短期疗效还是长期疗效都十分可观,意味着患者在短期内控制病情以外,更能获得长期生存,同时安全性良好,眼部毒性低的特性更是印证了当前肿瘤治疗所倡导的“疗效与生活质量并重”的理念。 脑转移是肺癌最为常见的转移部位,同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者,平均生存时间仅为1-2个月,治疗也更为棘手[3]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展,成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而Unecritinib在脑转移患者中展现出的良好疗效,发挥出了其强大的入脑能力,突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈,为更多基线即存在脑转移的肺癌患者带来了希望。 虽然ROS1融合阳性在我国NSCLC的群体中仅占一小部分,但考虑到我国NSCLC患者基数庞大,任何一个“小群体”都值得被看见,值得被关注。此次Unecritinib展现出的强大应用前景,更是让我们对ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗充满期待,相信随着Unecritinib的步步推进,中国ROS1融合阳性NSCLC患者的生存现状也会“更上一层楼”。 潘宏铭教授:走出适合中国的ROS1融合阳性NSCLC治疗之路 21世纪,肿瘤已经逐渐成为严重威胁人们生命健康的最主要疾病之一。但“靶向治疗”的出现,为众多肿瘤患者带来的巨大的生存获益,可谓是人类抗肿瘤治疗领域发展过程中具有里程碑式意义的进展。随着人们对肿瘤靶点不断深入的了解,诸如EGFR、ALK等越来越多的“靶点”被人们发现,但问题也随之而来。 众所周知,在肺癌领域EGFR阳性患者最为多见,患者可选择的治疗药物最为丰富,相关研究进展最多,临床相关治疗策略也最为完善。但诸如ROS1融合、BRAF以及MET等罕见基因突变类型患者可选择治疗则较为匮乏。因此,本研究也一定程度上推进了中国ROS1融合阳性NSCLC治疗领域的探索,为中国ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新的治疗选择。 从目前的数据来看,Unecritinib的ORR达到78.4%,中位DoR达到了20.3个月,IRC评估的中位PFS为15.6 […]

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“检测”“药物”“管理”三驾马车并驾齐驱,破局ROS1+、ALK+ NSCLC临床诊疗难点

“检测”“药物”“管理”三驾马车并驾齐驱,破局ROS1+、ALK+ NSCLC临床诊疗难点

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,随着精准医学的不断发展,研究学者发现非小细胞肺癌(NSCLC)的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继 EGFR 之后,ALK、ROS1 已成为新的闪光靶点,逐渐被患者和医生关注和熟知,临床上对于肺癌ALK、ROS1靶点的治疗药物和治疗模式也在不断创新。   以多靶点药物克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现,使 ALK融合阳性(ALK+)及 ROS1融合阳性(ROS1+)患者的生存期得到大幅度的延长。对此,“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、河北医科大学第四医院丁翠敏教授分享临床诊疗 ALK+、ROS1+ NSCLC 患者过程中的心得和感受,为广大临床医生带来个人学术见解。 ALK+、ROS1+ NSCLC的精准治疗应以检测先行 姜丽岩教授介绍,无论在欧美还是亚洲,ALK+ NSCLC的发生率均相对稳定,约为5%,同时患者相对年轻,平均年龄只有52岁。而ROS1+作为NSCLC中的一种罕见突变,在欧美人群和中国人群中的发生率均约为2%左右,且常见于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。   丁翠敏教授认为,当前肺癌少见/罕见靶点诊疗中所面对的主要问题是检测问题。《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南》中推荐,所有含腺癌成分的NSCLC,无论临床特征,均应进行分子学检测;对于从不吸烟、小标本(非活检)的肺鳞癌患者也应考虑进行分子学检测。   目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学法(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)和二代测序(NGS)。但IHC的临床应用目前尚不成熟,缺乏特异性抗体指导检测;与之相比,FISH和PCR具有检测时间短、出结果快的特点,临床上更为常用,但存在仅能检测已知基因突变的缺点。   “肺癌患者往往需要明确多种靶点,因此我更推荐应用NGS进行肺癌基因测序。与其他检测方法相比,NGS既可以同时检测多种基因,也可以检测出未知融合突变的靶点。”丁翠敏教授说道。 ROS1+、ALK+NSCLC临床诊疗应靶向治疗、基因检测“两手抓” 克唑替尼一线治疗ROS1+、ALK+ NSCLC患者可实现长期生存 丁翠敏教授介绍,在传统化疗的时代,ALK+NSCLC患者的中位总生存期(OS)只有12.2个月。直到2013年,一代ALK-TKI克唑替尼在国内获批上市,相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)和OS,开启了ALK+NSCLC靶向治疗时代,为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望。   姜丽岩教授对于ALK+、ROS1+ NSCLC患者的治疗有着十分丰富的临床经验,在她所治疗的肺癌患者中,ALK+、ROS1+ NSCLC患者的占比可达9%~12%。通过合理使用克唑替尼等靶向药物以及对患者进行全程化管理,她所治疗的ALK+、ROS1+ NSCLC患者的生存获益情况均较好。   令姜丽岩教授印象最深的是一例ALK+ NSCLC患者,该例患者经克唑替尼治疗后的OS已经超过八年。“该患者2013年底起接受化疗药物治疗,后出现颅内病灶进展换用克唑替尼。经克唑替尼治疗后,患者的颅内病灶很快得到控制,生活质量大大提升。在如此长期的治疗过程中,患者不可避免地出现下肢水肿,以及偶尔白细胞降低的不良反应,但通过规律的随访、检查及对症处理可得到控制和改善。直到现在,患者的颅内病灶仍然控制得非常好,安全性良好,生活质量较高。”   克唑替尼不仅是最早获批ALK+ NSCLC适应症的TKI,也是目前唯一*获批用于治疗ROS1+ NSCLC的TKI。作为克唑替尼的慈善赠药医生,丁翠敏教授积累了丰富的克唑替尼临床用药经验,她这样说道:“克唑替尼是我临床工作中最常处方的药物之一,其治疗ALK+、ROS1+ NSCLC疗效确切,缓解率高,毒副作用可控,安全性高,便于管理。目前我院较多克唑替尼经治患者的OS可超过5年,部分甚至高达7-8年,且患者目前疾病稳定,没有进展,生后质量很高,可正常参与社会各项工作、活动。”   可通过多种手段进行ROS1+、ALK+ NSCLC基因检测,以指导用药选择 丁翠敏教授强调,为准确指导靶向药物使用,临床上往往需要多次进行组织活检,尤其靶向治疗耐药后,精准检测有助于指导后续治疗方案选择。当前,组织活检仍是首先推荐的标本来源,临床研究中组织标本的来源多种多样,如经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、支气管肺泡灌洗、体腔积液等方式。若组织标本不可获得,体液或血液检测可作为替代手段。她强调,为提高肺癌患者对于反复活检的依从性,需要注意肺癌分子学检测的取材方式。   丁翠敏教授介绍,支气管镜是呼吸科最常用的检测方式,适用于中央型病灶的活检取样,可与支气管内超声结合(如EBUS-TBLB、EBUS-TBNA);经自然腔道获取标本,侵入性更小;准确性可与纵隔镜相媲美。若患者有以下特殊情况,可换用其他检测手段: 对于伴胸水患者,可采用胸腔穿刺采集胸水进行细胞学检查或细胞蜡块,其效果几乎和组织标本等同;   如果有外周型病灶,需经CT引导经皮穿刺活检,尽管部分患者在这一过程中可能出现气胸、咳血等不良反应,但临床上针对上述并发症已有相关处置预案,患者的不良反应经对症处理后可改善;   若上述方法均无法实现准确取样、诊断时,考虑使用外科方法活检取样。 “一般经过积极地准备、仔细地阅片,大多数患者都能取到理想的标本,完成基因检测,进而指导治疗。”丁翠敏教授总结道。 患者全程化管理平台助力ROS1+、ALK+NSCLC患者全程获益 一箭双雕:患者全程化管理平台既能服务患者,也能指导临床研究 谈及患者全程管理平台的成立初衷,姜丽岩教授说道:“早在十年前,为简化真实世界临床研究数据收集流程,节省精力,我们成立了患者全程化管理平台。但目前,除了满足科研需求外,该平台在肺癌患者全生命周期管理过程中发挥着更大的作用。”   “我们的患者遍布全国各地,在不同时期管理好不同所在地的患者十分困难。而借助中国医药教育协会肿瘤专委会的肺癌规范化诊治中心(COE项目),患者在全程化管理平台上即可实现自由转诊,极大地方便了患者。 […]

小D
从KRAS抑制剂到ADC,NSCLC新药竞争加剧

从KRAS抑制剂到ADC,NSCLC新药竞争加剧

在实体瘤新药开发中,NSCLC领域一直是新药开发必争之地,已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索,NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。 01 第二个递交上市申请的KRAS抑制剂   在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后,另一个同期开发的KRAS抑制剂,Mirati公司的adagrasib,在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果,该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时,Adagrasib治疗的客观缓解率(ORR)为43%,疾病控制率(DCR)为80%。   但这次Adagrasib的审评周期为10个月,PDUFA日期为2022年12月14日,而不是之前所期望的6个月加速审评,尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较,Sotorasib于2020年12月递交NDA,获得实时审评(RTOR),并于2021年5月获批。    Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布,与adagrasib PDUFA日期接近,不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报,2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元,下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。   两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效 02 PD-(L)1抑制剂进入辅助和新辅助 在NSCLC辅助治疗中,2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-(L)1药物,给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验,纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者,1:1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法(best supportive care)。结果显示,相比对照组,Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险,在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者(n=476)。与 BSC 组的 35.3 个月(相比,atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS(HR 0.66;p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC […]

半夏
EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助靶向治疗选择一代 or 三代 TKI?

EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助靶向治疗选择一代 or 三代 TKI?

本期要点 对于早中期NSCLC患者,外科手术切除是其首选和最主要的治疗方法,也是目前临床治愈肺癌的主要方法。 辅助EGFR-TKI治疗经历了近20年的探索,结果证实在EGFR突变人群中,辅助靶向治疗的DFS结果优于辅助化疗。 对于EGFR阳性NSCLC患者辅助靶向治疗如何做出最优选择,选择一代还是三代TKI药物成为了临床医生比较关心的问题。 一代与三代TKI的 辅助治疗研究设计不同 一代TKI 一代TKI辅助靶向治疗研究1-4, 如EVAN研究3与EVIDENCE研究4,这些研究多是探索Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者,研究方案均为头对头对比化疗, 用药治疗时间为2年。 三代TKI 三代TKI奥希替尼的ADAURA研究5首先是研究设计的不同,纳入了IB期患者,加或不加辅助化疗,用药治疗时间为3年。 ADAURA研究入组人群纳入了IB期-Ⅲ期患者;辅助治疗模式的不同,加或不加辅助化疗,符合临床真实世界,不强行去化疗;辅助治疗时长不同,ADAURA辅助治疗3年,覆盖了既往提示的化疗及一代TKI的复发高峰。同样是三代TKI阿美替尼的辅助治疗研究6与ADAURA研究略有不同,纳入人群不包括IB期,样本量较ADAURA略小,这个研究也是正在进行中。 一代与三代TKI辅助治疗研究结果 无论是DFS还是OS,ADAURA研究的主要研究终点DFS的HR达到0.17,大幅度降低了疾病复发和死亡风险。一代TKI从DFS上看研究达到统计学获益,从OS上看,只有EVAN研究是获益的,这考虑与入组人群及研究设计,手术等相关。纵观一代EGFR-TKI辅助治疗的探索,主要延长的是DFS,而三代TKI的ADAURA研究4DFS的HR值达到0.17,降低了83%的疾病复发风险,并且OS的HR预测值也达到0.46,降低了60%的疾病死亡风险。 2021年ESMO公布了ADAURA研究的马尔可夫预测模型7,用来预测ADAURA研究的OS,尽管只是作为预测,证据强度有限,但仍可视为对最终获益的一种预示。 马尔可夫预测模型7在5年,10年,20年时间点上对OS进行了预测分析,三代TKI均显著高于对照组,对于中位OS生存年,三代TKI组达到11.42年,较对照组增加了4.08年的生存获益。所以,我们对三代TKI的OS获益是非常值得期待的。 复发模式 一代TKI 通过既往的一代TKI研究1-4,11-12,我们发现一代TKI的复发是以CNS转移为主,通过2021年ELCC中的真实世界研究13我们发现,一代TKI之间治疗失败原因无差异,复发模式主要以远处复发和CNS复发为主。 三代TKI ADAURA研究5复发模式分析显示:接受三代EGFR-TKI辅助治疗的患者局部和远处复发均减少;复发患者中远处转移发生率更低(CNS复发率更低),三代EGFR-TKI对于远处复发,尤其是CNS复发有更好的控制效果。辅助EGFR-TKI组较安慰剂组显著改善患者的CNS DFS,HR 0.18,降低CNS疾病复发或死亡风险82%。 小结 基于以上介绍的内容,FDA将奥希替尼批准用于辅助靶向治疗8,NCCN也推荐奥希替尼用于辅助靶向治疗9。 ADAURA研究解决了既往一代TKI辅助治疗研究无法解决的问题,三代EGFR-TKI从疗效,CNS控制,治疗模式,治疗人群分期,OS预测都进行了探索给出了自己的答案,在临床上,医生可以根据患者个体情况和特点选择最合适的治疗。   参考文献: [1].Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148 [2]. Present by Roy Herbst ,2020 ASCO LBA 5, [3].Presented By Dr. Caicun Zhou, MD at 2020 WCLC (abstract 3605#); [4]. Tada H, et […]

半夏
辅助靶向治疗复发后EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择

辅助靶向治疗复发后EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择

本期要点 目前关于靶向辅助治疗复发,或耐药后治疗的研究有限,在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素,全面评估后决定后续治疗方案1-5。 第一代EGFR-TKI与第三代EGFR-TKI辅助治疗后复发模式及各部位复发风险可能存在差异6-9。 早期患者EGFR-TKI辅助治疗期间复发与停药后复发,二者的的复发机制可能不同10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中,如果停药后出现复发,可以重新使用EGFR-TKI12。 关于治疗期间复发与停药后复发的具体复发机制和治疗方案还需进一步探索。 EGFR-TKI辅助靶向治疗 一代EGFR-TKI辅助靶向治疗:EVIDENCE研究,纳入了II-IIIA期,且实现R0切除的322例NSCLC患者,手术后不经化疗,直接按1:1随机化分组到埃克替尼组或辅助化疗组(长春瑞滨/培美曲塞+顺铂),结果显示埃克替尼组中位DFS达到47个月,显著优于对照组辅助化疗的22.1个月(HR=0.36,p<0.001)1。 第三代EGFR-TKI辅助靶向治疗:ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究,结果显示主要终点II-IIIA期患者的中位DFS有显著获益,奥希替尼组疾病复发或死亡风险降低83%,DFS HR值为0.17(99.06%CI 0.11- 0.26,P<0.001)2。 由此我们可看到,无论是一代还是第三代EGFR-TKI药物,都深刻改变了早期EGFR突变阳性NSCLC患者的临床实践。但辅助靶向治疗后的复发也给临床治疗带来一些新的挑战:肺癌复发模式如何?复发后的治疗如何选择,能否使用EGFR -TKI治疗呢? 肺癌的复发模式与辅助靶向治疗 首先,我们先来看肺癌的复发部位。多项回顾性分析显示,早期NSCLC患者术后疾病复发多为远处复发3,常见复发部位为,颅内复发(17–31%),同侧肺(23%),对侧肺(15–23%),胸膜(2–36%),骨(7–19%)4-5等。 ▎回顾第一代EGFR-TKI的辅助治疗数据: 第一代EGFR-TKI虽然延长了患者的DFS,但是在复发患者中,未能有效控制远处转移,特别是CNS转移6-7。一项日本第一代EGFR-TKI辅助治疗研究发现,辅助靶向治疗的患者22.4%发生CNS转移,辅助化疗患者12.1%发生CNS转移6;另一项第一代EGFR-TKI辅助治疗研究结果也不容乐观,辅助靶向治疗的患者27.4%发生CNS转移7。 不同的第一代的EGFR-TKI辅助治疗的疗效是否有差异呢?2021年的欧洲肺癌大会公布了一项真实世界研究提示,使用第一代EGFR-TKI进行辅助治疗的疗效相当,且第一代EGFR-TKI药物辅助治疗的治疗失败原因无显著差异(脑转移,p=0.29;骨转移,p=0.69)8。 ▎回顾第三代EGFR-TKI辅助治疗数据: 第三代EGFR-TKI能更好地控制远处转移,特别是CNS转移。ADAURA研究复发模式分析显示,与安慰剂组相比,接受奥希替尼辅助治疗的患者局部和远处复发均减少;复发患者中远处转移发生率更低(38% vs 61%),且脑转移复发率显著更低(1% vs 10%),进一步比较18个月时的CNS复发条件概率显示,奥希替尼显著降低了CNS疾病复发或死亡风险(2% vs 11%)9。 肺癌的复发时间与复发机制 相关小样本研究提示, T790M耐药突变仅发生在EGFR-TKI治疗期间复发的患者中,而那些已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者中,并没有检测到继发性耐药突变。10-11。提示EGFR-TKI可能仍然适合复发前已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者。对EGFR-TKI 辅助治疗停药后复发患者进行EGFR-TKI 再治疗,与其用于晚期NSCLC一线治疗的OS生存获益相近,因此推测停药后复发患者接受相同EGFR-TKI再治疗的疗效可能与初治相当10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中,如果停药后出现复发,可以重新使用EGFR-TKI12。 目前关于靶向辅助治疗复发,或耐药后治疗的研究有限,各位同仁在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素,全面评估后决定后续治疗方案。 另外,早期患者辅助EGFR-TKI治疗期间复发与停药后复发的机制似乎不同, 《EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识 (2019版)》推荐:在术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中,如果停药后出现复发,可以考虑重新使用EGFR-TKI。但关于治疗期间复发与停药后复发的具体不同和治疗方案还需进一步的临床证据。 参考文献: [1].He J, et al. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029. [2].Wu YL, et al. N Engl J Med. […]

半夏
​舒格利单抗两项研究同时问鼎《柳叶刀》子刊,DS-8201获FDA优先审评!丨肿瘤情报

​舒格利单抗两项研究同时问鼎《柳叶刀》子刊,DS-8201获FDA优先审评!丨肿瘤情报

要点提示 The Lancet Oncology:舒格利单抗可用于接受同步或序贯放化疗NSCLC患者的巩固治疗 The Lancet Oncology:舒格利单抗联合化疗可进一步延长转移性NSCLC患者生存获益 新药:Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)新适应证上市申请获FDA优先审评资格 新药:Aurora A抑制剂在美获批临床 01 The Lancet Oncology:舒格利单抗可用于接受同步或序贯放化疗NSCLC患者的巩固治疗 有相当多不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者不能耐受化疗,更无法接受同步放化疗,因此临床对于此类患者通常采取序贯放化疗的治疗策略。GEMSTONE-301研究探索了PD-L1单抗——舒格利单抗用于治疗经同步或序贯放化疗后疾病出现进展的Ⅲ期NSCLC患者的疗效及安全性。   研究纳入了国内50家医院或研究中心的564名患者,经筛选其中381名患者符合入组条件。患者按2:1的比例随机分配接受24个月舒格利单抗(1200 mg Q3W iv)或安慰剂治疗。经过中位时间13.7个月(IQR 7.1–18.4)的随访后,研究数据显示,舒格利单抗组患者经盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的无进展生存期(PFS)明显长于安慰剂组[9.0个月(95%CI 8.1–14.1)vs. 5.8个月(95%CI 4.2-6.6)]。舒格利单抗组与安慰剂组中分别有22名(9%)与7名(6%)患者发生3级或4级治疗相关不良事件。同时, 舒格利单抗组报告了4例出现治疗相关死亡事件。   该研究表明,舒格利单抗可用于经同步或序贯放化疗后疾病出现进展的Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗。 02 The Lancet Oncology:舒格利单抗联合化疗可进一步延长转移性NSCLC患者生存获益 PD-1抑制剂联合化疗已被证明是转移性NSCLC患者有效的一线治疗方案之一,然而PD-L1抑制剂联合化疗对于鳞状或非鳞状NSCLC的疗效获益尚缺乏强有力的数据支持。GEMSTONE-302是一项测评舒格利单抗联合化疗对转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。   研究纳入了国内35家医院和学术研究中心的846名Ⅳ期鳞状或非鳞状,无EGFR敏感性突变或ALK、ROS1、RET融合NSCLC患者,经评估最终479名患者入组。患者按2:1的比例随机分配接受舒格利单抗联合卡铂与紫杉醇或培美曲塞以及安慰剂联合卡铂与紫杉醇或培美曲塞方案治疗。   根据此次研究报道的数据来看,在经过中位时间8.6个月(IQR 6.1–11.4)的随访后,舒格利单抗组患者PFS为7.8个月(95%CI 6.9-9.0),优于对照组的4.9个月(95%CI 4.7-5.0)。在经过中位时间17.8个月(IQR 15.1-20.9)的随访后,舒格利单抗组患者PFS进一步延长至9.0个月(95%CI 7.4-10.8),而对照组患者依旧是4.9个月(95%CI 4.8-5.1)。   安全性方面,舒格利单抗组与对照组患者分别有104例(33%)与52例(33%)患者出现3级或4级治疗相关不良事件,并且两组患者分别有73(23%)与31(20%)例患者出现严重不良事件。舒格利单抗组报告了10例治疗相关死亡事件,而对照组为2例。   GEMSTONE-302研究证明,在先前未经治疗的鳞状和非鳞状转移性NSCLC患者中,无论患者PD-L1表达水平如何,舒格利单抗联合化疗均可进一步延长患者生存获益。 03 新药:Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)新适应证上市申请获FDA优先审评资格 1月17日,阿斯利康/第一三共联合宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已受理HER2抗体药物偶联物(ADC) Trastuzumab deruxtecan治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的补充生物制品许可申请(sBLA),并授予该项申请优先审评资格。 04 新药:Aurora […]

半夏
肺癌后线之争!替雷利珠单抗在审批,O药或将迎来劲敌

肺癌后线之争!替雷利珠单抗在审批,O药或将迎来劲敌

12月28日,根据国家药品管理局(NMPA)公示,百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的新适应症上市申请已进入在审批状态,用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 2021年是免疫抑制剂发展迅猛的一年,不仅疗效出色,也向着早期、一线治疗方向发展。但是,对于一部分非小细胞肺癌(NSCLC)的患者来说,二线及后线治疗,同样至关重要! 此次审批为替雷利珠单抗的第6项适应症,此前在中国,替雷利珠单抗已获批5项适应症,分别为: 1)联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC患者; 2)联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状 NSCLC 患者。附条件批准用于; 3)至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者; 4)PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者; 5)至少经过一种全身治疗的肝细胞癌(HCC)患者。 此次申请是基于一项名为 RATIONALE 303 的试验中期分析结果数据,在今年的AACR大会上,该数据结果做出了更新。RATIONALE 303 是一项随机、开放性、多中心的全球 3 期临床试验(NCT03358875),旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。 该试验的主要终点为在全部患者(意向治疗患者人群)中以及在 PD-L1 高表达患者中的总生存(OS);关键次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 及安全性。 该试验共纳入了805例患者,这些患者以 2:1 的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。 根据研究结果,替雷利珠单抗治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的三个主要疗效指标都优于化疗。与多西他赛组相比,替雷利珠单抗组显著延长患者 OS,17.2 个月vs11.9 个月,患者死亡风险显著下降 36%;PFS 为4.1 个月vs2.6 个月;ORR提升了3 倍:21.9%vs7.1%! 并且,根据数据来看无论 PD-L1 表达阳性还是阴性,患者的 OS 均有显著获益。 且当PD-L1≥1%时的患者,患者死亡风险下降 42%;PD-L1<1%时的患者,患者死亡风险下降 26%。与其他接受了交叉后线免疫治疗化疗组的患者相比,RATIONALE 303 研究仍取得了确切的阳性结果,更加证明了替雷利珠单抗的突出疗效优势! 在安全性方面,与多西他赛组相比,替雷利珠单抗组 3 级以上治疗相关的不良反应发生率显著更低(14% vs. […]

半夏
EGFR外的肺癌患者如何选择靶向治疗药物?CSCO指南这样推荐

EGFR外的肺癌患者如何选择靶向治疗药物?CSCO指南这样推荐

在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示,2020年,中国有超过81万人新患肺癌,超过71万人死于肺癌[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺部恶性肿瘤的80%~85%,包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)在内的驱动突变及其相应的靶向药物出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。近年来,随着检测技术的改善,EGFR之外的其他靶点逐渐被发现。 中国是肺癌发病大国,EGFR之外的基因突变虽然发生率不高,但是并不少见。在2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上,2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[3](下文简称《指南》)的更新内容得到了正式公布。其中,在晚期NSCLC的靶向治疗中,《指南》新增了部分的靶向治疗用药推荐,例如对于MET14号外显子跳跃突变的患者,《指南》在II级推荐中推荐了赛沃替尼(3类证据)作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。其他靶点治疗是如何推荐的?医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授对《指南》少见或罕见靶点部分进行分享。 图1 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2021 ALK、ROS1融合阳性NSCLC,多个治疗药物可供选择 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗一线治疗部分新增“塞瑞替尼”作为I级推荐,“Lorlatinib”作为III级推荐。Lorlatinib并未在国内获批适应证,可及性较差。但其获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗。 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗后线治疗部分新增“恩沙替尼”作为II级推荐,使得ALK融合阳性晚期NSCLC患者药物选择性稍有增加。 表1 ALK融合阳性晚期NSCLC治疗推荐 ROS1融合阳性NSCLC的治疗推荐未有更新,患者可用药物相对较少,除了常规治疗外,指南还建议患者参加ROS1抑制剂临床研究。 MET外显子跳跃突变NSCLC,新药为国内肺癌患者带来更多新曙光 针对MET14号外显子跳跃突变IV期NSCLC的后线治疗,指南I级推荐根据一线是/否靶向治疗,参考IV期驱动基因阳性/阴性NSCLC后线治疗I级推荐部分,II级推荐使用MET抑制剂赛沃替尼(一线未用靶向治疗)。据悉,赛沃替尼是国内首个且目前唯一(截至2021年12月)获批MET14号外显子跳跃突变适应证的高选择性MET抑制剂。III级推荐使用Capmatinib或Tepotinib(一线未用靶向治疗),但两药目前在国内并未获批。 表2 MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 该推荐是基于一项中国II期临床研究结果,由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头[4]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为肺肉瘤样癌(PSC)或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗(或不耐受),且出现病情进展或不能耐受治疗毒性,接受赛沃替尼治疗,治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示,在70名患者中,独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为42.9% (95% CI 31.1%-55.3%),疾病控制率(DCR)为82.9%,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月,中位总生存为(OS)为 12.5个月。即使是纳入较高比例的脑转移、肺肉瘤样癌(PSC)、后线患者,赛沃替尼依然展现出可观的疗效。 II期临床研究GEOMETRY mono-1[5]探索了Capmatinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的疗效,结果显示,Capmatinib对初治患者ORR为68%,经治患者ORR为41%。另一项VISION研究[6]揭示了Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的有效性和安全性,展现了良好的有效率。 其他罕见突变的指南推荐 在其他罕见突变靶点上,BRAF V600E突变NSCLC一线治疗上调“达拉非尼+曲美替尼”至II级推荐。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期研究结果显示[7],其ORR达到64%,中位PFS 10.9个月,中位DoR 10.4个月。 RET融合NSCLC一线治疗及后线治疗新增“Selpercatinib”作为III级推荐,Selpercatinib曾获得FDA加速批准,但在国内并未获批适应证。《指南》在后线治疗部分新增“普拉替尼”作为II级推荐,目前,普拉替尼已在国内获批上市。ARROW研究[8]结果显示,RET抑制剂普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示初临床获益,经治患者ORR为62%,PFS 16.5个月,初治患者ORR为79%,PFS 13.0个月。 KRAS G12C 突变NSCLC后线治疗新增“Sotorasib”作为III级推荐。Sotorasib未在国内获批适应证。 HER2突变NSCLC后线治疗新增“吡咯替尼”作为III级推荐。 表3 BRAF V600E/NTRK/MET14外显子/RET/KRAS G12C/HER-2突变非小细胞肺癌的治疗 专家点评 我国NSCLC罕见靶点诊疗水平仍有待提高 严璟教授和陈炀教授表示,当前国内NSCLC罕见靶点的诊疗需求尚未被满足。随着精准治疗的发展,肿瘤的驱动基因不断被发现,靶向药物种类不断增多,分子靶向治疗极大地提高了晚期肺癌患者的治疗疗效。但肺癌的驱动基因多达上千种,部分罕见靶点在诊断及治疗上仍存在一定的困难。 除了EGFR和ALK之外,目前发现的肺癌罕见靶点还有MET、BRAF、NTRK、HER2等。这些靶点的诊治,临床指南给予的治疗建议并不多。肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后,后续治疗对其影响较大,遗憾的是,多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗,大部分临床医生也较为困惑。 此外,国内目前已获批的针对罕见靶点的靶向药有限,许多罕见靶点的患者面临“无药可用”的困境。 MET靶点治疗迎来创新药物,为患者带来可靠治疗选择 严璟教授介绍了我国MET靶点的治疗现状。他指出,在NSCLC中,MET14号外显子跳跃突变作为原发性驱动基因的发生率占了2%-3%[9]。此外,MET扩增还是EGFR/ALK靶向药耐药的常见原因,在第一代/二代/三代EGFR抑制剂耐药后可出现。 作为中国创新原研药物,在赛沃替尼的II期注册临床研究中,纳入的所有人群均为中国患者,切合国内患者的临床特征,证实了赛沃替尼治疗中国MET14号外显子跳跃突变患者有效。赛沃替尼的上市,为中国患者带来了首个高选择性MET14号外显子跳跃突变患者靶向治疗的机会,同时打开了国内全新的科研之路。目前,赛沃替尼正多方位开展相关临床试验,以证实其对不同类型和癌种中MET通路异常的疗效。 进口药物Capmatinib或Tepotinib也给MET14号外显子跳跃突变患者带来了获益,但是目前两药尚未在国内获批,可及性差。 严璟教授表示,未来在国内开展MET靶向治疗,仍有诸多问题需要解决,包括提高国内医生和患者对该靶点的认知;加强MET靶点检测的规范化,比如采用更为标准化的检测方法、科学解读检测报告等;而且,对于其他类型的MET基因异常,比如MET扩增、过表达等,目前尚无相关药物获批适应证,有待更多研究进一步探索。 小结 综合来看,NSCLC靶向治疗手段越来越多,比如MET14号外显子跳跃突变患者,有了赛沃替尼国产原研1类新药,预示着国内MET14号外显子跳跃突变患者将有更好地治疗。不过像NTRK突变的患者可选择的治疗手段较少,仍需进一步探索。部分罕见突变靶点推荐药物并未在国内获批适应证,患者用药可及性较差。   参考文献: […]

半夏
PD1/PDL1纷纷进军奥希替尼耐药?免疫联合打破EGFR靶向耐药壁垒

PD1/PDL1纷纷进军奥希替尼耐药?免疫联合打破EGFR靶向耐药壁垒

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!但随着研究的不断开展,免疫疗法终于向着驱动基因阳性NSCLC进军了!今年,阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷EGFR靶向耐药上交出了很好的数据。 1.替雷利珠单抗联合化疗 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del 19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%,DCR率88.2%,而14例L858R突变ORR为42.9%,DCR为92.9%,但无显著性差异。 安全性方面,3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%,严重不良反应17.5%,7.5%的患者因不良反应停药。 2.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂 +化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,中位年龄60岁,95%腺癌,47%脑转移,13%软脑膜转移,36%肝转移。68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月;脑转移患者(35例)的ORR60%,DCR83%,中位PFS5.8月;软脑膜转移患者(12例)的ORR42%,DCR84%,中位PFS4.3月;肝转移患者(28例)的ORR64%,DCR85.5%,中位PFS5.1月。 ITT人群,中位OS 8.85个月,脑转移患者中位OS 8.1个月,软脑膜转移患者中位OS 5.7个月,肝转移患者中位OS 8.6个月,EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量,培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些,减量比例更低。5例患者因大肠梗阻,颌骨坏死,蛋白尿,肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止,阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 3.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs 4.3个月! 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究,已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者,均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC,其中共分为三种情况: (1)一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性; (2)一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展; (3)一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组,分为3组: A组:信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂; B组:信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂; C组:两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率(ORR)和安全性等。 在意向治疗(ITT)人群中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS:6.9个月vs 4.3个月(HR=0.464,95%CI: […]

半夏
一批新药来了!一线治疗NSCLC、鼻咽癌、食管癌,免疫治疗,免疫抑制剂大爆发 丨肿瘤情报

一批新药来了!一线治疗NSCLC、鼻咽癌、食管癌,免疫治疗,免疫抑制剂大爆发 丨肿瘤情报

要点提示 前沿:TIGIT+PD-L1单抗数据更新:一线治疗NSCLC,PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 新药:一线治疗鼻咽癌!百济神州PD-1单抗III期临床结果公布,已报上市 新药:一线治疗NSCLC,君实生物递交PD-1抑制剂新适应证上市申请 新药:一线食管癌、鳞状NSCLC,恒瑞卡瑞利珠单抗两项新适应证获批 01 前沿:TIGIT+PD-L1单抗数据更新:一线治疗NSCLC,PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 12月10日,罗氏在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学(ESMO-IO)大会上口头报告了II期CITYSCAPE研究的最新随访结果。CITYSCAPE研究主要评估tiragolumab+阿替利珠单抗(TIGIT+PD-L1单抗) vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性差异。 结果显示,经过2.5年的中位随访期后,tiragolumab+阿替利珠单抗对意向治疗人群(ITT,n=67)持续显示有临床获益,使ITT人群的疾病恶化或死亡风险降低了38%[无进展生存期(PFS)=5.6 vs 3.9个月,HR=0.62,95% CI: 0.42-0.91],改善了客观缓解率(ORR)(38.8% vs 20.6%)。   在PD-L1高表达人群中预定的探索性分析结果显示,tiragolumab+阿替利珠单抗可使疾病进展或死亡风险降低71%(PFS=16.6 vs 4.1个月,HR=0.29,95% CI:0.15-0.53),ORR得到具有临床意义的显著改善(69.0% vs 24.1%)。 TIGIT+阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的疗效和安全性 在次要终点方面,tiragolumab+阿替利珠单抗也使ITT人群的总生存期(OS)得到改善(23.2 vs 14.5个月,HR=0.69,95% CI: 0.44-1.07)。在针对PD-L1高表达人群的预定探索性分析中,tiragolumab+阿替利珠单抗组的OS也观察到了具有临床意义的显著改善(未成熟 vs 12.8个月),预计可超过30.3个月。 安全性方面,tiragolumab+阿替利珠单抗耐受性良好,与对照组药物的3-4级治疗相关不良事件的发生率相似(22.4% vs 25%),最常见(≥5%)的全因不良反应包括注射反应、强直、皮肤干燥、疲劳、红疹等。经过更长时间随访,未发现新的安全性事件。 02 新药:一线治疗鼻咽癌!百济神州PD-1单抗III期临床结果公布,已报上市 12月10日,百济神州在ESMO IO大会上公布了替雷利珠单抗一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的III期临床试验RATIONALE 309结果。结果表明,替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的PFS,在各患者亚组中均观察到了生存获益。 RATIONALE 309是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,旨在对比替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌一线疗法的有效性和安全性。试验的主要终点是经独立评审委员会(IRC)对ITT人群评估的PFS;关键次要终点是:OS、经IRC评估的ORR和缓解持续时间(DoR),以及经研究者评估的PFS。 该研究共入组263名患者,分别有131例和132例患者随机分配至替雷利珠单抗组(A组)和安慰剂组(B组),两组患者的基线特征均衡。截至2021年3月26日,试验中位随访时间为10个月,结果如下:  根据IRC的评估,A组显著延长了患者的中位PFS(9.2月 vs 7.4月,p<0.0001,HR=0.52 95% CI:0.38-0.73] ),ORR更高[69.5% vs 55.3%;完全缓解(CR)率:16.0% vs 6.8%),中位DoR更长(8.5月 vs 6.1月)。A组第6、9和12个月的PFS率分别为66.1%、51.0%和35.7%,B组分别为53.0%、21.6%和12.2%。 […]

半夏
一站式解析奥希耐药谜团 | TKI三代耐药后三大解决方案,速来围观!

一站式解析奥希耐药谜团 | TKI三代耐药后三大解决方案,速来围观!

对于肺癌患者,EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”靶点,EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。在临床治疗推荐指南上,早已将三代TKI奥希替尼推荐为一线用药!尽管奥希替尼已广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,但最终都不可避免地会出现耐药的问题。 最近,在《CLINICIAL CARE OPIONS》上就发表了相关论述报告,详细解读了奥希的耐药机制及解决办法! 早在2018年4月份,在一项FLAURA研究中,奥希替尼对比其他一线TKI治疗药物在EGFR突变患者中疗效的实验中,奥希替尼展现出色的疗效,显著延长了患者的生存期! 尽管奥希替尼疗效强悍,但也避无可避的面临耐药问题!目前,除去病理学转化因素以及不可知因素外,人们将奥希替尼的获得性耐药大致可分为两大类:1、EGFR依赖性耐药;2、非EGFR依赖性耐药机制。而一线用药奥希替尼与后线用药的耐药机制也有很明显区别! 其中在EGFR依赖性耐药途径中EGFR amp、EGFR SV768IL等是二线奥希替尼耐药的主要机制;而EGFR amp、EGFR G724S等是一线奥希替尼的主要耐药机制,相比一线奥希替尼的耐药途径,二线拥有以HER2 mut*、ALK fusion*等为特点的耐药机制。 1 在EGFR依赖性耐药途径中 1、一代和二代EGFR-TKI耐药通常是由获得性EGFR T790M突变引起的!EGFR T790M 是对早期 EGFR TKI 耐药的最常见机制!后线使用奥希替尼是1/2代EGFR-TKI耐药的后续标准治疗方案。而对于一线使用奥希替尼的患者来说在大多数情况下,后续治疗都是全身系统治疗。 2、而一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。C797S单发突变,这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 顺式突变:EGFR C797S 突变与T790M 突变主要呈顺式构型(即位于 同一条染色体上),占 85%.对目前获批的 EGFR-TKIs 单药或联合治疗均耐药;反式突变:即位于不同染色体上。肿瘤细胞对奥希替尼耐药,但对第一代 FGFR TKI和奥希替尼联合治疗敏感。 3、L718X 或 G724X 等对奥希替尼的获得性耐药性,可用回1/2代EGFR靶向药。除了此以外还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药! 2 非EGFR依赖性耐药机制 1、ALK-TKI的耐药机制,通常有5%的晚期NSCLC患者会更容易发生在ALK fusion* 而产生耐药,对于这种脱靶通路激活所致耐药可进行靶向治疗,一项III期CROWN试验就证明,劳拉替尼在既往未接受过全身治疗的ALK重排NSCLC患者中疗效优于克唑替尼! 2、MET的耐药机制,患者获得性MET突变耐药机制主要分为两大类:MET 14 号外显子跳跃突变、MET amp。且在一线治疗中,主要为MET amp突变形式,大约占比7%,而二线或可能为MET 14 号外显子跳跃突变型。对于 MET 继发扩增引起 EGFR-TKI 耐药患者,EGFR-TKI 联合 […]

半夏
EGFR的最后壁垒!奥希替尼向20ins发起挑战,能否成为第三位登顶者?

EGFR的最后壁垒!奥希替尼向20ins发起挑战,能否成为第三位登顶者?

大约15%的白种人和近50%的亚洲晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变,EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可改善EGFR突变型晚期NSCLC患者的预后。目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物对EGFR外显子20插入突变(EGFR 20ins)疗效有限。几项临床前数据提示三代EGFR-TKI奥希替尼对 EGFR 20ins的NSCLC具有潜在疗效,然而,尚未在前瞻性临床试验中得到很好的评估。近日,lung cancer一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非随机 I/II 期研究,以评估奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC 的疗效。   奥希替尼挑战最难突变20ins 疗效几何? 2018年8月至2020年1月共纳入14例EGFR ex20ins的NSCLC患者,其中2例因不符合纳入标准而被排除。评估了 80 mg 奥希替尼的有效性和安全性。 结果显示:在接受评估的12例患者中,7 例 (58.3%)病情稳定(SD),5 例 (41.7%)出现疾病进展(PD)。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月,中位总生存期(OS)为 15.8 个月。有趣的是,探索性研究表明血浆奥希替尼浓度/体外IC 50比值与 PFS之间存在统计学上显着的正相关(R = 0.9912,P = 0.0001),提示奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC显示出浓度依赖性疗效。常规剂量80毫克/天的奥希替尼在EGFR 20ins突变 的NSCLC 患者中的临床活性有限。更高剂量的奥希替尼在EGFR ex20ins 阳性 NSCLC亚组中的潜在疗效。 虽然80mg/d的奥希替尼再EGFR20ins中的疗效有限,但是近年来,20ins的治疗也取得显著的进展。 amivantamab Amivantamab(JNJ-61186372)是靶向EGFR和cMet的双特异抗体,属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物,与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式(IgG1),抗体的一个Fab结合cMet靶点,另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产,并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合,经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体,且具有ADCC效应。 今年5月,FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw,JNJ-6732) 上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果,该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者,疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量,体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后, 客观缓解率(ORR)为40%,其中完全缓解率CR为4%,部分缓解率PR为36%,中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率(定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定)为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说,疗效非常有限,10%以下。目前,Amivantamab联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON(NCT04538664)正在进行,这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 […]

半夏
NSCLC抗HER2治疗初现格局?!国产PD-1/VEGF双特异性抗体开启Ⅲ期临床研究丨肿瘤情报

NSCLC抗HER2治疗初现格局?!国产PD-1/VEGF双特异性抗体开启Ⅲ期临床研究丨肿瘤情报

要点提示 JCO:poziotinib在HER2外显子20插入NSCLC患者后线治疗中初现疗效 CCR:国产PRAP抑制剂帕米帕利为卵巢癌患者带来全新治疗选择 CCR:安罗替尼对肿瘤微环境和全身免疫影响机制被揭示,更多癌种将获益! 新药:国产PD-1/VEGF双特异性抗体成功步入Ⅲ期临床研究 01 JCO:poziotinib在HER2外显子20插入NSCLC患者后线治疗中初现疗效 非小细胞肺癌(NSCLC)中Erb-b2受体酪氨酸激酶2基因(ERBB2或HER2)外显子20的插入突变的发生率为2%-5%。研究者在既往接受过治疗的HER2外显子20插入的NSCLC患者中评价了酪氨酸激酶抑制剂poziotinib疗效和安全性,研究结果显示poziotinib在既往接受过治疗的HER2外显子20插入NSCLC患者中表现出抗肿瘤活性。 官网截图 在本研究的队列2中,患者接受poziotinib(16 mg)每日一次治疗。主要终点是由独立审查委员会根据RECIST v1.1评价的客观缓解率(ORR);次要结局指标是疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)以及安全性和耐受性。 研究结果显示:2017年10月至2021年3月期间,90例既往接受过中位2线治疗(范围:1-6)的患者接受了治疗。中位随访9.0个月,ORR为27.8%(95%CI,18.9-38.2);90例患者中25例获得部分缓解(PR)。DCR为70.0%(95%CI,59.4-79.2)。大多数患者(74%)的肿瘤缩小(中位缩小22%)。中位PFS为5.5个月(95%CI,3.9-5.8);中位DOR为5.1个月(95%CI,4.2-5.5)。无论既往治疗线数和类型、是否存在中枢神经系统转移和HER2突变类型,均观察到临床获益。 ≥3级治疗相关不良事件包括皮疹(48.9%)、腹泻(25.6%)和口腔炎(24.4%)。大多数患者降低了poziotinib剂量(76.7%),中位相对剂量强度为71.5%。13.3%的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。 02 CCR:国产PRAP抑制剂帕米帕利为卵巢癌患者带来全新治疗选择 本项I/II期研究的I期结果表明,帕米帕利 60 mg BID在中国晚期癌症[包括上皮性卵巢癌(OC)]患者中具有抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。本项开放性II期研究在中国进行,招募了既往接受过(≥)2线治疗的铂类药物敏感OC[PSOC,末次铂类药物治疗后6个月发生疾病进展(≥)]或铂类药物耐药OC[PROC,发生疾病进展的BRCA突变(gBRCAmut)]成人(≥18岁)患者。 官网截图 研究结果显示:在总患者人群(N = 113;PSOC,N = 90;PROC,N = 23)中,中位年龄为54岁(范围,34-79),25.6%的患者既往接受过≥4线全身化疗。中位研究随访时间为12.2个月(范围:0.2-21.5)。82例PSOC患者和19例PROC患者可评价疗效。 在PSOC患者中,8例达到完全缓解(CR),45例PR;ORR为64.6%(95%CI,53.3-74.9)。在PROC患者中,6例达到PR;ORR为31.6%(95%CI,12.6-56.6)。常报告的3级(≥3级)不良事件(AE)为血液学毒性,包括贫血和中性粒细胞计数降低。 03 CCR:安罗替尼对肿瘤微环境和全身免疫影响机制被揭示,更多癌种将获益! 安罗替尼在多种癌症的临床试验中取得了良好的效果,但安罗替尼对肿瘤微环境(TME)和全身免疫的影响尚未见报道,因此迫切需要确定其潜在的机制,以揭示其在神经母细胞瘤(NB)和其他癌症中应用的新机会。 官网截图 本研究采用生物信息学、NB同系小鼠模型、流式细胞术、RNA-seq和免疫荧光染色等方法探索安罗替尼对TME的作用机制,并进一步探索含安罗替尼的联合治疗策略。 研究结果显示:安罗替尼至少部分通过CD4 + T细胞促进肿瘤血管正常化,将免疫抑制性TME重编程为免疫刺激性TME,显著抑制肿瘤生长并有效预防全身免疫抑制。而且,安罗替尼与PD-1检查点抑制剂联合用药可抵消单药治疗后PD-L1上调引起的免疫抑制,延长血管正常化期,最终诱导NB消退。 本研究首次动态评价了多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂对TME的影响,这些发现对指导NB和其他癌症相关药物的检测具有非常重要的临床价值。基于这些发现,研究者正在进行一项关于安罗替尼、伊立替康和替莫唑胺治疗难治性或复发性NB的疗效和安全性的II期临床研究(NCT04842526),希望能观察到患者获益。 04 新药:国产PD-1/VEGF双特异性抗体成功步入Ⅲ期临床研究 中国药物临床试验登记与信息公示平台显示,康方生物已启动一项AK112或安慰剂联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的Ⅲ期临床研究。AK112是其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体,也是全球领先进入Ⅲ期临床研究阶段的同类药物。   参考文献: [1]Poziotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After […]

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2021 CSCO指南更新——应对早中期NSCLC,如何用好手术和靶向治疗?

2021 CSCO指南更新——应对早中期NSCLC,如何用好手术和靶向治疗?

9月,在第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会召开期间,2021版《CSCO非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗指南》[1]发布。在早中期NSCLC部分,指南新增了大家比较关注的辅助靶向治疗。对于早中期 NSCLC,临床医生如何应对才能使患者更大程度获益呢? 2021 CSCO指南早中期NSCLC治疗更新要点 01 手术、放疗:“基石”地位稳固 对于IA、IB期NSCLC适合手术的患者,指南推荐解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术,微创技术下(胸腔镜)的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术以及微创技术下(机器人辅助)的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术。对于IA、IB期NSCLC不适合手术的患者,可以采用立体定向放射治疗[立体定向体部放疗(SBRT)/立体定向消融放疗(SABR)]或各种先进放疗技术实施立体定向放疗。 IA、IB期NSCLC治疗 02 靶向治疗:新增辅助靶向治疗 2021版CSCO指南指出,对于IIA、IIB期NSCLC患者,若适宜手术患者在根治性手术后,检测为EGFR敏感突变阳性,则建议术后进行奥希替尼(辅助化疗后)或埃克替尼辅助治疗。 IIA、IB期NSCLC治疗 对于可手术IIIA或IIIB(T3N2M0)期NSCLC患者,若患者为术后病理检测为EGFR敏感突变型,根治性手术后推荐进行奥希替尼(辅助化疗后)或埃克替尼辅助治疗。 IIIA或IIIB(T3N2M0)期NSCLC患者治疗 早中期NSCLC术后埃克替尼辅助治疗的推荐基于EVIDENCE研究[2]。EVIDENCE 研究是一项多中心、随机、开放Ⅲ期研,旨在比较埃克替尼和标准辅助化疗用于Ⅱ-ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的疗效与安全性。结果显示,埃克替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险64%(HR=0.36,P<0.0001);埃克替尼组和化疗组的中位无病生存期(DFS)分别为47.0个月vs22.1个月。 指南中对奥希替尼辅助治疗的推荐是基于ADAURA研究[3]。ADAURA研究是一项国际多中心III期双盲随机对照注册临床研究,评估在接受肿瘤完全切除术后EGFR 敏感突变阳性的IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)非鳞NSCLC者中,奥希替尼相比安慰剂辅助治疗的有效性和安全性。 结果显示,在II-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者中,奥希替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险83%(HR=0.17,P<0.001);奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和19.6个月;在IB-IIIB 期(T3N2,AJCC8)患者中,奥希替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险 80%(HR=0.20,P<0.001);奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和27.5个月。 专家点评 01 张宝荣教授:我国早中期NSCLC治疗现状及未被满足的治疗需求 肺癌早期无特异性症状,患者的警惕性不高,就诊时往往已经耽误了最佳治疗时机。通过筛查可实现肺癌的早诊早治,其中低剂量螺旋CT是临床常用的筛查方法,获得了国内外指南的一致推荐。如果查出肺结节,则需要有效地对结节进行鉴别诊断,快速明确其良恶性,尽早手术切除恶性结节,同时避免不必要的过度治疗。 对于早中期NSCLC,根治性手术是重要的治疗手段。然而,NSCLC完全切除术后,仍有约一半的患者在术后2年内出现复发或者转移。术后辅助治疗对于减少患者复发转移、延长患者生存期具有积极意义。目前,辅助化疗是应用最为广泛的辅助治疗手段,但是患者的5年生存率仅提高约5%。 近年来,靶向治疗在早期中NSCLC辅助治疗领域开展了大量探索,疗效和安全性的循证医学证据不断积累,未来也极具应用前景。2021版CSCO指南已经将辅助靶向治疗列为EGFR突变阳性患者的I级推荐。 此外,早中期NSCLC患者的治疗需求尚未被完全满足。比如说,NSCLC辅助免疫治疗数据则尚未成熟,有效性仍待进一步证实。随着基因检测技术的的开展,越来越多的NSCLC治疗靶点被发现,除了EGFR等大家熟知的靶点外,一些少见靶点的意义如何?今后是否有药物可以应用?这些都仍需进一步验证。 02 王林俭教授:EGFR突变阳性早期可手术NSCLC的未来探索方向 作为基层肿瘤科医生,我希望能够让我所治疗的患者生存时间更长一点,生活质量更好一点。ADAURA研究中,奥希替尼组取得了80%的3年DFS率,然而这意味着仍有20%的患者较早地出现了复发或转移。因此,下一步应探索如何在治疗前提早区分这部分高危患者,通过个体化治疗进一步降低复发风险,让更多的患者得到更好的获益。 另外,未来是否可以通过更简单、高效的检测方式来评估复发和转移风险呢?比如通过液体活检评估EGFR突变的循环肿瘤DNA(ctDNA)来动态跟踪辅助治疗期间的患者,如果存在高风险则可以尽早干预,以进一步改善患者预后。   小 结   综合来看,除了常规手术和放化疗之外,早中期NSCLC患者可选择的治疗手段越来越多。未来,随着更多新药的研发和上市,早中期NSCLC患者将有更多、更好的治疗选择   参考文献 [1]2021 版《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》 [2]He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for […]

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揭秘MET14号外显子跳跃突变在肺癌中的发生,助力精准诊疗

揭秘MET14号外显子跳跃突变在肺癌中的发生,助力精准诊疗

非小细胞肺癌(NSCLC)早期症状不典型,确诊时多处于晚期,失去手术机会,主要通过放疗和化疗延长生存期,但传统放疗、化疗效果不佳。有报道显示,NSCLC驱动基因靶向药物靶点确切、疗效佳、不良反应少,能显著改善NSCLC患者预后。 间质-上皮细胞转化因子(MET)是目前NSCLC分子治疗的又一重要靶点,然而与同时代分子靶点的瞩目成果不同的是,尽管目前已经研制出超过20种靶向MET及其配体肝细胞生长因子(HGF)的药物,但数个III期临床试验均以失败告终。近年来,越来越多的证据表明MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变患者中取得了良好的抗肿瘤效果,提示MET14号外显子跳跃突变或可作为NSCLC患者治疗的新靶点[1]。那么,MET14号外显子跳跃突变是否为独立的致癌驱动基因?MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率怎样?发生MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者有哪些特点?跟随本文一探究竟吧! MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生情况 MET14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因 2016年,Award等利用二代测序的方法检测了933例NSCLC患者的基因,发现28例NSCLC患者中存在MET14号外显子跳跃突变,约占3.0%,并且这28例患者中均没有表皮生长因子受体(EGFR)或鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变[2]。另一项研究中,在其他驱动基因[EGFR/KRAS/间变性淋巴瘤激酶(ALK)/肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶(ROS1)/转染原癌基因(RET)]阴性的45例东亚肺腺癌患者中,有17例患者(37.8%)为MET14号外显子跳跃突变[3]。Cortot等认为,MET14号外显子跳跃突变不与其他驱动突变共存,提示其代表了一种独立的致癌驱动基因[4]。 MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率 MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%-6%,在肺腺癌中的发生率为3%-4%,在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。而在中国人群中,对968例中国NSCLC患者的DNA进行分析,发现仅有12例患者具有MET14号外显子跳跃突变,占腺癌患者的0.9%,明显低于高加索人群的发病率[1]。 发生MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的特征 2020 ASCO的一项口头汇报研究(Abstract 9511),对MET14号外显子跳跃突变患者的特征进行了探索。 该项研究基于二代测序技术(NGS)的杂交捕获方法,共捕获60,495例NSCLC患者的肿瘤DNA基因组图谱,其中1387例为MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者,约占总患者数量的2.3%。共发现>500个独特的MET14外显子突变(包括碱基替换、插入、缺失和跨越多个功能位点的复杂事件),导致外显子14在Y1003处跳跃、缺失或突变(图1)。 图1.1387例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的情况 与此同时,与MET14外显子野生型NSCLC患者相比,MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的肿瘤突变负荷(TMB)显著更低。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者的中位TMB分别为3.6 vs. 7.0mut/Mb(P<0.001)。同时,与受体区、多嘧啶序列(PPT)和D1010样本相比,供体区的TMB分布显著更低(图2)。 图2.MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的TMB分布 然而,与MET14外显子野生型NSCLC患者相比,MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中程序性死亡配体1(PD-L1)高表达(≥50%)比例更高。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者中的PD-L1高表达比例分别为48% vs. 29%(P=5.5E-19)。PD-L1阳性率在MET14号外显子跳跃突变的各功能位点亚组的分布情况相似。在所有MET14号外显子跳跃突变NSCLC病例中,TMB和PD-L1表达无相关性(P=0.76)(图3)。 图3. MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的PD-L1表达情况 此外,全部MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,32%的MET14号外显子跳跃突变患者合并MDM2扩增,且剪接功能部位间患病率无显著差异;19%的MET14号外显子跳跃突变患者合并CDK4扩增,且CDK4扩增在多嘧啶通道中比供体突变中更常见(25% vs. 18%,P= 0.03);12%的MET14号外显子跳跃突变患者存在MET扩增,且剪接功能部位间患病率无显著差异(图4)。 图4. 不同功能位点的MDM2、CDK4和MET扩增发生情况 该研究还对MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变情况进行了分析,由于研究队列中包含初治和治疗后的样本,因此合并其他突变可能代表获得性耐药。整体而言,MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生KRAS突变的比例为3.2%。其中,88%发生在G12/G13/Q61密码子上。与此同时,MET14号外显子跳跃突变样本中有0.65%同时发生EGFR突变。目前,暂未观察到MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(BRAF)V600E突变和ALK/ROS1/神经营养因子受体络氨酸激酶(NTRK)融合(图5)。 图5. MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变 该研究中的36例患者提供了配对样本,配对样品的收集时间间隔为211天-4.4年(中位时间381天)。在第二次标本中检测到22/36例患者伴获得性MET14号外显子跳跃突变。在3/10个ctDNA样本和19/26个组织样本中检测到获得性突变,在1个ctDNA样本和5个组织样本中检测到多个突变。其中,9例患者具有≥1种获得性MET突变:D1228X(4)、Y1230X(3)、Y1003F(1)、D1228A/E/H + L1195V(1);3例患者存在获得性MET扩增。其他获得性突变还包括ERBB2扩增和突变、EGFR ex19插入、KRAS扩增、PIK3CA突变、AKT2扩增等(图6)。 图6. 36例配对样本的获得性耐药突变情况 除此之外,研究人员还发现6个样本(5个组织样本,1个ctDNA)携带2个MET14号外显子跳跃突变(图7)。 图7.检测到携带多种MET14号外显子跳跃突变的病例 MET14外显子的跳跃突变显示了一种临床独特的NSCLC分子亚型,随着对肿瘤驱动因素和耐药机制的研究深入,相信在不久的将来,伴MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者将会获得更好的疗效和长期的生存。   参考文献: [1].尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志.2018;7(21):553-559. [2].Awad MM,Oxnard G R,Jackman DM,et al. […]

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Adagrasib联合用药,DCR双双达百!这KRAS江山或将一分为二?

Adagrasib联合用药,DCR双双达百!这KRAS江山或将一分为二?

KRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因,它属于RAS超蛋白家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS。但由于 KRAS蛋白体积小,表面光滑——就像一个闪亮光滑的球,蛋白质结构缺乏传统的小分子药物可结合的“深囊”结构,曾经被认为是“不可成药”的。据2020年数据统计,我国NSCLC突变阳性患者中KRAS G12C突变阳性患者占总人数接近3%,在结直肠癌(CRC)中的发生率约为 60%。 Adagrasib NSCLC、CRC数据 接连曝阳,联合用药DCR双双100% Adagrasib(MRTX849)是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂,经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布,而且能够穿过血脑屏障,有助于最大限度地发挥药物效力。 一线联合治疗NSCLC患者,DCR 100%! 2021年6月1日,FDA授予Adagrasib(MRTX849)突破性疗法认定,用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。 2021年11月8日,据Mirati公司2021年第三季度财报来看。该公司公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab联用,一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的1b期临床试验初步结果。 结果显示,在7名能够接受疗效评估的患者中,这一组合疗法疾病控制率(DCR)可以达到100%!并有4名患者获得确认部分缓解,另有一名患者的肿瘤缩小49%,在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时,7名患者中5名仍然在接受治疗。据观察,除原发肺癌肿瘤缩小外,患者脑转也得到了较好抑制! 联合用药攻克结直肠癌,DCR达100%! 约3%的肠癌患者伴有KRAS突变,尤其在KRAS G12C的CRC(结直肠癌)中,Adagrasib单药显示出良好的临床活性,反应率达22%,DCR达87%;Adagrasib+西妥昔单抗数据也令人鼓舞,缓解率达43%,DCR达100%!此外,根据研究结果数据Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗的疗效更好于Adagrasib单药治疗,并且安全性更优。 KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究,旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。在2021年ESMO大会上,公布了其最新结果。 研究最终入组78例KRAS G12C突变晚期CRC患者。46 例患者入组Adagrasib单药 600 mg BID队列(Ⅰ/Ⅰb期,n=2;Ⅱ期,n=44);32例患者入组Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗队列(1b期,n=32;西妥昔单抗首剂为400 mg/m2,其后给予250 mg/m2 QW或500 mg/m2 Q2W)。 Adagrasib单药 Adagrasib单药治疗组中位随访时间8.9个月。在45例可评估患者中,缓解率(ORR)为 22%,包括1例仍在研究中的未经证实的部分缓解(PR) 患者;疾病控制率(DCR)为 87% 。 中位持续缓解时间(DoR)为4.2个月;中位无进展生存(PFS)为5.6个月(95%CI 4.1~8.3),6个月的PFS率为42%。 91%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE),30%发生3/4级TRAE,未出现5级TRAE,未发生因TRAE导致的停药。 Adagrasib联合西妥昔单抗,DCR可100%! Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组,在28例可评估的患者中,ORR为43%,包括2例未确认的PR;疾病稳定(SD)率为57%;DCR为100%;中位缓解时间(DoR)为1.3个月。 照亮夜幕的第一颗星——AMG-510 单药&联合数据依旧精彩! 早在2018年8月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 […]

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从中国人群的基因图谱,看ALK靶向药阿来替尼的临床应用机遇

从中国人群的基因图谱,看ALK靶向药阿来替尼的临床应用机遇

靶向治疗无疑是近年来非小细胞肺癌(NSCLC)精准治疗中最重要的进步之一,尤其是对存在表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)两大传统敏感突变,以及部分罕见突变的患者,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药的出现,无疑带来了治疗范式的变革,也为无数患者带来了生机,尤其是“钻石突变”ALK突变,已有第二代靶向药物阿来替尼等多种新药可用,为患者带来长期生存获益[1]。 但正所谓知己知彼,百战百殆,准确筛选出携带靶向突变的患者,是靶向药物治疗前必不可少的,这就需要临床工作者充分把握患者的临床特征,针对特定人群重点检测。近年来已有多项基因图谱研究,对中国NSCLC人群常见基因突变状况进行了分析,接下来就以ALK突变为例,来看看ALK靶向药在中国NSCLC治疗的应用空间。 ALK在肺癌中突变频率约4%-6%,“钻石突变”名副其实 随着基因检测技术的快速发展,近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的免疫组化(IHC)等方法过渡到二代测序(NGS),分析所得出的信息广度和深度也显著增加,能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情。 例如2016年复旦大学附属肿瘤医院团队在《Oncotarget》上,发表了一项对1770例手术切除NSCLC样本(1305例为肺腺癌)的回顾性分析,采用的测序方法仍为IHC法,研究主要评估NSCLC整体人群中,MET 14号外显子跳跃突变的发生频率(1.3%)。分析结果同时显示,EGFR、KRAS和ALK仍为NSCLC患者中最常见的三种突变,占比在整体人群中分别为50.3%、6.7%和4.3%,这三种突变在不吸烟的肺腺癌患者中的占比则为74.5%、3.7%和6%(图1)[2]。 图1. 1770例NSCLC患者(左)和905例不吸烟肺腺癌患者(右)的基因突变情况 检出ALK突变的肺腺癌患者,整体更为年轻(60岁以下占67.1%),女性(占62.9%)及不吸烟(占77.1%)占比较高,这与既往各项研究报告的患者特征相符,也可以作为临床重点检测ALK突变人群的方向。 2020年河北大学附属医院、石家庄市第一医院团队共同在《Scientific Reports》上发表的另一项针对NSCLC整体人群的基因图谱分析中,测序方法升级为NGS(450基因Panel),共纳入335例患者(286例为肺腺癌),分析的371例样本多数为原发瘤灶(297例)。测序结果显示,中国NSCLC人群突变率最高的两大基因是EGFR(55%)和TP53(62%),此外KRAS(11%)、PIK3CA(9%)、ALK(6%)等基因突变频率也较高(图2)。 图2.335例NSCLC患者整体的基因突变图谱 而分别对腺癌、鳞癌患者展开分析时,腺癌中最常见的基因突变为:EGFR(60%)、TP53(57%)、KRAS(13%)、PIK3CA(7%)、ALK(7%),鳞癌中则为:TP53(87%)、PIK3CA(43%)、CDKN2A(20%)、KMT2D(20%)、EGFR(17%)。因此,ALK突变虽然是研究中发现的突变频率最高的重排/融合基因,但基本不见于鳞癌患者[3]。 2021年8月,《CELL》上一项对108例肺鳞癌患者蛋白组学特征的最新分析,同样未在鳞癌患者中检出ALK突变,鳞癌患者中常见的基因突变主要包括TP53(96%)、PIK3CA(48%)、SOX2(48%)、FGFR1(26%)、KRAS(11%)等[4]。 上述两项研究反映了中国NSCLC患者整体人群中的ALK等敏感基因突变情况,以及与携带ALK突变有关的一些患者基线特征,对精准检测、使用阿来替尼等靶向药物治疗都有一定的指导价值。那么,ALK突变又会对NSCLC患者预后有怎样的影响呢? “钻石突变”或可作为影响患者生存的不良预后因素 2020年天津医科大学肿瘤医院团队在《Translational Lung Cancer》上,发表了一项纳入511例I-IV期NSCLC患者手术切除肿瘤样本的基因图谱分析,患者中约85%为I-IIIA期,腺癌(227例)和鳞癌(222例)比例基本相当,研究者们以NGS检测(295基因Panel)评估了NSCLC中的基因突变情况,并结合患者实际预后对基因突变的影响进行了分析。 测序结果显示,肺腺癌患者中突变频率最高的仍为EGFR(53.7%),主要为L858R(21.6%)和Del19(16.7%)两大经典突变,还有4.0%为20号外显子插入突变(EGFR exon 20ins),ALK突变的占比也为4%,其它常见的驱动基因突变还包括HER2、MET 14号外显子跳跃突变、PIK3CA、ROS1/RET重排等,还有25.6%患者未检出驱动基因突变(图3)。 图3.227例肺腺癌患者的基因突变情况 该研究中多数患者的治疗模式为手术切除+术后辅助化疗(50.8%),因此可以分析在无靶向治疗作用下,ALK等驱动基因突变对预后的影响。数据显示,与ALK野生型患者相比,携带ALK突变是I-IIIA期可切除NSCLC患者3年、5年生存率(OS)的不良预后因素[5]。 因此,对于检出“钻石突变”的患者,还是要尽量采用阿来替尼等ALK-TKI治疗,才能让患者的临床获益最大化。 作为二代ALK-TKI药物,阿来替尼可为ALK+NSCLC患者带来长期生存获益。ALEX研究最新随访数据显示,阿来替尼治疗既往未经治疗的ALK+NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS)达34.8个月,5年生存率达62.5%(见图4)[1]。 图4.ALEX研究的PFS(左)和OS(右)曲线,提示阿来替尼治疗的长期生存获益 小 结 对患者整体人群进行基因图谱分析,是发现治疗新靶点,评估靶向药物应用前景和价值的重要方法。本文列举的多项分析显示,“钻石突变”ALK突变约占我国肺腺癌患者的4-6%,患者有相对明显的基线特征,便于临床针对性开展基因检测。而以精准检测为靶向治疗铺路,让患者尽量用上阿来替尼等新型ALK-TKI类靶向药,是改善患者预后的关键。  

半夏
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