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抗癌卫士,新型PD-L1纳米抗体小沃闪亮登场

抗癌卫士,新型PD-L1纳米抗体小沃闪亮登场

PD-L1纳米抗体恩沃利单抗究竟有何不同?  

半夏
速递 | 术前术后全覆盖!派姆单抗获批辅助&新辅助适应症,三阴性乳腺癌围术期又有新策略!

速递 | 术前术后全覆盖!派姆单抗获批辅助&新辅助适应症,三阴性乳腺癌围术期又有新策略!

文章来源:基因药物汇   2021年7月27日,FDA再次批准了派姆单抗的三阴性乳腺癌新适应症,分别用于辅助及新辅助治疗。其中包括联合化疗共同作为高危、早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗方案,以及继续作为单药的术后辅助治疗方案。 该批准基于Ⅲ期KEYNOTE-522试验(NCT03036488)的数据。与原有的化疗方案相比,围术期的免疫辅助方案能够明显延长患者更加健康地生存的时间。   进一步提升手术效果!缓解率与时间均提升 Ⅲ期KEYNOTE-522试验额患者样本量非常大,共纳入多达1174例患者。 根据2020年公开的第一次中期分析结果,在派姆单抗方案的辅助之下,患者接受手术的病理学完全缓解率可以达到64.8%!直至治疗后3年时,接受派姆单抗方案治疗的患者中,仍有84.5%没有再受癌症的困扰。 手术有多重要?复发的三阴性乳腺癌治疗难度、疗效与其它类型的乳腺癌之间的差距相信大家都已经有所了解,而真正避免复发的最有效手段之一,是提升手术切除的效果,并且使术后无癌的时间更长。 新辅助治疗和辅助治疗是围手术期提升手术疗效的最好手段。最初,化疗被应用于这些治疗阶段,取得了比较出色的效果。如今免疫治疗的加入,让患者的疗效再提升一个台阶。   派姆单抗:从晚期到早期,免疫疗法狙击“最毒”乳腺癌 派姆单抗与三阴性乳腺癌之间的“对抗”早就已经展开。2020年11月14日,FDA批准了派姆单抗的晚期三阴性乳腺癌适应症,用于治疗局部复发、不可切除或转移性的三阴性乳腺癌患者,患者PD-L1表达阳性(CSP≥10)。 对于无法从激素及HER2抑制剂治疗中获益的三阴性乳腺癌患者来说,包括派姆单抗在内的免疫治疗药物,以及CDK4/6抑制剂、TROP-2抑制剂等新靶点新药的加入,才真正将这类“最毒”乳腺癌患者从“无药可用”的困境中拉了回来。   我们常说我们正在大踏步地走向乳腺癌的“无化疗时代”,底气的正是这些靶向药物、免疫药物、以及“生物导弹”抗体-药物偶联物(ADC)。我们期望能够看到更多的新药、好药走入临床,真正引领一个属于三阴性乳腺癌患者的“精准治疗时代”。   而一款药物的成功,通常也能够引领同靶点的新药投入这一适应症的研究之中。这意味着,患者将在不久的未来看到许多同类药物的临床试验甚至上市新闻,选择更加丰富。   希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”。 “汇”抗癌系列 患者与新药之间,只差这五步 参加临床试验前一定要了解的三件事 癌症发生率提升的原因有哪些? “第一次”诊疗,将决定患者最终的生存期 你尝试过这些能让晚期癌症患者活5年、7年的药吗? “治愈”还是“有效”,或者“临床缓解”? *基因药物汇提醒:本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段,数据来源为已经发表的论文或会议摘要,仅供专业人士参考,不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行,基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。  

半夏
肥胖的这个好处你可能想不到:居然能让免疫药物疗效更好?

肥胖的这个好处你可能想不到:居然能让免疫药物疗效更好?

俗话说“一胖毁所有”,在注重颜值和形象的现今社会,肥胖是让很多人难以忍受却又无可奈何的事情。导致肥胖的原因有很多:遗传、好吃懒做,以及疾病等。肥胖也会导致更多的疾病,比如心血管疾病、糖尿病,甚至癌症。目前已经有很多研究证明,肥胖容易引发炎症,进而增加罹患各种癌症的风险。 难道胖就真的一点好处也没有吗?当然是有的,比如,看起来更可爱、更有亲和力;还比如,脂肪厚,可能比瘦子更抗冻。不过这些都是人们的主观印象,其实胖真的有经过科学验证的客观好处。 在很多类型的癌症中,肥胖的患者使用PD-1免疫治疗药物的效果会更好一些。这一发现最近发布在著名学术期刊《Cell Reports》上。今天癌度就给大家分享关于这方面的研究。 肥胖增加患癌风险 虽然体重秤是我们用来检验胖了几斤的有效工具,但其实胖不仅仅是体重超重这么简单。过多的脂肪会引起严重的代谢紊乱,影响人体的免疫系统,导致慢性炎症的状态。肥胖导致的缺氧、细胞凋亡和慢性炎症,让细胞更容易出现癌变,逐渐发展成为恶性肿瘤。肥胖还会影响微生物、代谢物、生长因子和免疫细胞,进而影响肿瘤生长的微环境,从而帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的识别和追杀。 图1.肥胖引起慢性炎症的主要机制 肥胖已经是公认的癌症风险因素之一。肥胖会增加不少癌症的风险,例如食管腺癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、大肠癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等。 图2. 肥胖会增加多种癌症患癌风险 肥胖患者使用免疫治疗药物疗效更好 肥胖会增加罹患癌症的风险,但肥胖的患者使用免疫治疗效果更好。这是什么原因呢? 在肥胖的患者中,瘦素会与细胞的受体结合,激发一些反应,引发PD-1基因的转录,这会增加细胞表面的PD-1蛋白数量。更多的PD-1对免疫细胞有抑制作用。这时候如果使用抗PD-1的相关药物,则往往会有更好的疗效。 图3. 肥胖患者提高免疫检查点阻断功效示意图 肥胖会影响免疫治疗药物的效果,在很多临床试验中都得到了证实,如黑色素瘤、卵巢癌、一些肺癌亚型和肾癌等。肥胖患者在接受抗PD-1治疗或CTLA-4治疗的时候,中位无进展生存时间有显著改善。 图4.肥胖患者使用免疫治疗疗效的临床研究 有的研究发现,肥胖对免疫疗法有助益作用,对化疗等其他疗法则没有。比如,在PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗的非小细胞肺癌研究里,体重指数BMI的增加与总生存率呈现线性相关。而使用化疗药物多西他赛的对照组里,没有发现BMI与生存期之间有这种关联。 动物试验证实 肥胖对乳腺癌使用免疫治疗的影响 对于长得胖的乳腺癌患者,通过以往的传统治疗手段往往预后不是很好。近期发布的研究中,研究者采用肥胖的老鼠乳腺癌模型,使用免疫治疗药物PD-1抑制剂,呈现出了更好的疗效。 图5.乳腺癌肥胖小鼠使用免疫治疗的相关示意图 如上图所示,在移植了乳腺癌的小鼠里,如果是一只肥胖的小鼠,肿瘤生长速度比较快。这可能是因为肥胖会导致生成一个利于肿瘤隐藏的环境,在这样的环境里会有比较多的免疫抑制细胞,从而导致传统治疗手段对乳腺癌无效。 加入PD-1抑制剂后,重新激活了抗肿瘤的免疫系统。PD-1抑制剂成功地阻止了肿瘤的进展,表现出很好的疗效,在肥胖小鼠里表现尤其明显。 研究者还发现,PD-1抑制剂治疗的疗效和Lamb2(层粘连蛋白亚基β-2)的表达有关。如果Lamb2上升,往往预后不好。如果Lamb2水平下降,则可能预示着使用PD-1抑制剂效果会更好。 肥胖虽然有点好处,但还是要控制体重 除了今天介绍的肥胖可能有助于免疫疗法疗效,以前也有研究显示,相对体重较轻的患者,那些体重超标甚至肥胖的患者在开始进行治疗后,平均存活时间更长。这可能是因为,体重较轻的患者没有更多的能量来对抗肿瘤,往往不能承受更多的治疗,导致预后不佳。 如此看来,胖点确实是有点好处的,虽然这样的好处人们唯恐避之不及,不过对于较胖的肿瘤患者而言,这也许是个更好的安慰吧。 但不管对“肥胖”怎么洗白,它能增加十几种癌症的风险是板上钉钉的事情,更别提心血管疾病、糖尿病等其他疾病了。所以,肥胖虽然有点好处,但还是别胖得太过夸张。癌度建议大家:管住嘴、迈开腿,为了自己的健康,不要太胖,也不要太瘦,正常范围的体重最好。 参考文献: 1、Pingili et al., Cell Reports 35, Immune checkpoint blockade reprograms systemic immune landscape and tumor microenvironment in obesity-associated breast cancer,June 22, 2021 2、Matthew J. Woodall,et al., The […]

半夏
晚期食管鳞癌一线治疗方案怎么选?|2021ASCO

晚期食管鳞癌一线治疗方案怎么选?|2021ASCO

文章来源:医学界肿瘤频道   打破晚期食管鳞癌治疗瓶颈,更多生存获益 引言 2021年美国临床肿瘤学年会(ASCO)于6月4日~6月8日以线上会议的形式召开。 在ASCO官网所公布的摘要中,英国Royal Marsden医院的Ian Chau教授团队的晚期食管鳞状细胞癌一线治疗的CheckMate648研究的初步研究结果赫然在列。 那么,研究结果的具体内容都有哪些?带给临床哪些启示呢? 摘要号:LBA4001 晚期食管鳞癌一线治疗: 双免VS化疗和免疫+化疗VS化疗?   在全球范围内,每年食管癌可导致超过50万患者的死亡,其中,食管鳞癌(ESCC)患者占比为85%。对于转移性或晚期ESCC患者,标准的一线化疗给患者带来的总生存(OS)获益已经达到了瓶颈(中位OS<1年)。根据ATTRACTION-3研究显示,对于经治的晚期ESCC患者,纳武利尤单抗(NIVO)带给患者的OS获益相比化疗更大。 CheckMate648研究是第一个在晚期ESCC患者中,评价双免、免疫+化疗、化疗疗效和安全性的全球的开放标签、随机的Ⅲ期临床研究,在此,对其初步研究结果予以报道。 CheckMate648研究设计 CheckMate648研究的数据统计方式 1   基线情况   截至2021年1月18日,在最小随访时间为12.9个月的时间中,经过随机化分组,NIVO+化疗组、NIVO+IPI组、化疗组,分别入组了321例、325例和324例患者。 患者基线情况 2   55%的随机分组患者接受了后续的治疗     NIVO+化疗组、NIVO+IPI组和化疗组的中位治疗持续时间分别为5.7个月、2.8个月和3.4个月,三组因各种原因导致治疗中断的比例分别为92%、93%和99%。55%的随机分组患者接受了后续的治疗,其中绝大多数的后续治疗手段为化疗。在包括NIVO的治疗组和化疗组,后续分别有5%和16%的患者后续接受了免疫治疗。 治疗持续情况 3   NIVO+化疗VS化疗的OS结果:NIVO+化疗更优,而且在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的人群中更具优势    肿瘤细胞PD-L1表达≥1%和所有随机化的人群中,NIVO+化疗相比化疗可以使得患者的死亡风险分别下降46%和26%,而且中位总生存(OS)时间分别延长6.3个月和2.5个月。 PD-L1表达≥1%和所有随机化人群的OS结果 在几乎所有亚组中,OS的获益在NIVO+化疗组相比化疗组均更明显。 OS的亚组分析结果 4   NIVO+化疗VS化疗的PFS结果:NIVO的加入助力PFS获益   肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的人群中,NIVO的使用可以增加无疾病进展生存(PFS)0.53的风险比(HR)(95%CI 0.41-0.69),而在所有随机化人群中,HR增加的数值是0.69(95%CI 0.58-0.83)。 PFS获益情况 5   NIVO+化疗VS化疗:前者缓解持续时间更长,ORR更高     在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%和所有随机化的人群中,NIVO+化疗VS化疗缓解持续时间(DoR)分别为8.4个月 vs 5.7个月和8.2个月 vs […]

半夏
FDA批准的非小细胞肺癌的免疫治疗,你了解多少?

FDA批准的非小细胞肺癌的免疫治疗,你了解多少?

文章来源:国际细胞临床与研究 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。在美国,每年约有 234,000 例肺癌病例被诊断出,其中 154,050 例死亡。大约 85% 的肺癌患者患有非小细胞肺癌 (NSCLC),其中超过 40% 被诊断患有转移性疾病。尽管针对肺癌的药物开发取得了重大进展,但在过去的三十年中,肺癌的预后并没有显着改善。即使采用目前的靶向治疗,大多数患者最终还是会出现疾病复发。 对于难治性癌症患者,免疫疗法是一种很有前景的治疗方法。靶向程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或其配体 (PD-L1) 的检查点抑制剂已证明对非小细胞肺癌患者有效和安全,并正在成为治疗局部晚期和转移性肺癌的标准治疗方法。 01 什么是免疫治疗呢? 免疫疗法是一种癌症治疗方法,可增强人体对抗癌症的自然防御能力。它使用身体或实验室制造的物质来改善免疫系统的工作方式,以发现和摧毁癌细胞。 因为免疫系统是人体的自然防御机制,它的目的就是保护身体并保持健康。其中一种方法是检测和消除有害物质,例如细菌和病毒。当免疫系统识别出外来物质(抗原)时,它会产生抗体来直接攻击和对抗感染,或者调用其他蛋白质或细胞,如T 细胞 (T 淋巴细胞)来破坏抗原。抗体留在体内,以便免疫系统在将来再次遇到该抗原时可以更容易地识别和对抗该抗原。 有时,免疫系统会出现故障。当它错误地将身体的正常细胞识别为威胁时,结果是一种自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、狼疮或克罗恩病。当它没有将与癌症相关的细胞变化识别为危险时,这些细胞就会增殖、形成肿瘤,有时还会扩散到全身。 当癌症躲避免疫系统时,就好像免疫系统在工作中睡着了。免疫疗法唤醒免疫系统并告诉它这些癌细胞是危险的威胁。一旦免疫系统识别出威胁,它就会激活并释放T 细胞 来攻击癌细胞。虽然它有时会与其他癌症治疗(如放射或化学疗法)结合使用,但免疫疗法会刺激免疫系统对抗癌症。与化学疗法和放射疗法不同,它有时可能会长期使用以控制癌症。 02 哪些癌症可以用免疫疗法治疗? 目前,并非所有类型的癌症都被批准用于免疫疗法。研究人员需要证明一种新疗法与目前公认的疗法一样有效或更好,然后才能被批准为护理标准。 黑色素瘤和非小细胞肺癌是首批 获得 FDA 批准用于免疫疗法治疗的癌症,因为研究已经积累了更多长期数据用于这些癌症的使用。直到大约五年前,这些癌症主要使用白细胞介素 2 (IL-2)和干扰素 (细胞因子)进行治疗。今天,免疫检查点抑制剂更常用。 可用于治疗某些非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的检查点抑制剂有哪些? PD-1/PD-L1 抑制剂 Nivolumab(Opdivo) ,pembrolizumab(Keytruda) ,和cemiplimab(Libtayo)目标PD-1,在某些免疫细胞的蛋白(称为T细胞),通常有助于保持这些细胞从体内攻击其他细胞。通过阻断 PD-1,这些药物可以增强对癌细胞的免疫反应。这可以缩小一些肿瘤或减缓它们的生长。 Atezolizumab (Tecentriq)靶向 PD-L1,这是一种与 PD-1 相关的蛋白质,存在于某些肿瘤细胞和免疫细胞上。阻断这种蛋白质可以帮助增强对癌细胞的免疫反应。这可以缩小一些肿瘤或减缓它们的生长。 这些药物可用于不同情况下治疗非小细胞肺癌。在某些情况下,在使用其中一种药物之前,可能需要对癌细胞进行实验室测试,以证明它们至少含有一定量的 PD-L1 蛋白。 Pembrolizumab、atezolizumab 或 cemiplimab 可用作(有时与化疗)作为某些晚期 NSCLC 患者首次治疗的一部分。Nivolumab 也可以作为某些人的首选治疗方案。它与 […]

半夏
免疫治疗另一疗效预测标志物出炉;HR+乳腺癌预后AJCC分期系统或可改变|肿瘤情报

免疫治疗另一疗效预测标志物出炉;HR+乳腺癌预后AJCC分期系统或可改变|肿瘤情报

文章来源:医学界肿瘤频道   要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY:tTMB是PD-L1状态以外的显著和独立预测因子 JNCI:AJCC分期系统下的HR+乳腺癌预后IA期或可扩大范围 新药:万春医药首个原创新药普那布林上市申请获得FDA优先审评资格 新药:创新FGFR抑制剂获FDA加速批准 01 ANNALS OF ONCOLOGY:tTMB是PD-L1状态以外的显著和独立预测因子 在Ⅲ期KEYNOTE-061试验(NCT02370498)中,与紫杉醇相比,帕博利珠单抗二线治疗PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1的胃/胃食管交界处(GEJ)腺癌未能显著改善总生存期。   研究者为确定组织肿瘤突变负荷(tTMB)状态与CPS、微卫星高度不稳定(MSI-H)状态以及临床结局的相关性,进行了探索性分析。   研究结果首次证明tTMB与接受帕博利珠单抗治疗的胃/GEJ腺癌患者疗效之间存在强相关性;tTMB是PD-L1状态以外的显著和独立预测因子。 官网截图   单变量分析结果显示:全外显子测序-tTMB(WES-tTMB)与帕博利珠单抗治疗患者的客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著相关(所有P<0.001),但与紫杉醇治疗患者无关(所有P>0.6)。帕博利珠单抗组WES-tTMB和缓解的ROC(受试者工作特征曲线)下面积为0.68(95%CI,0.56-0.81),紫杉醇组为0.51(95%CI,0.39-0.63)。 两个治疗组WES-tTMB与CPS的相关性均较低(r≤0.16)。校正CPS后,WES-tTMB仍与帕博利珠单抗治疗的所有临床终点显著相关,排除已知MSI-H肿瘤后,WES-tTMB仍与PFS和OS显著相关(n = 26)。 02 JNCI:AJCC分期系统下的HR+乳腺癌预后IA期或可扩大范围 Journal of the National Cancer Institute(JNCI)于2021年5月28日在线发表的一篇回顾性分析《Expanding Criteria for Prognostic Stage IA in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer》显示:无论N0-1疾病的T分类如何,21基因复发评分(RS)< 18的乳腺癌患者具有极高的5年疾病特异性生存率(DSS),可以考虑使用该临界值进一步修改AJCC分期系统。   官网截图   使用监测、流行病学和最终结果数据,研究者分析了2010-2015年接受治疗的T1-3、N0-3、M0激素受体阳性(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌患者至2016年的随访数据。   研究结果显示:在中位随访49个月的154050例患者中,60886例(39.5%)可以测量RS评分结果:13570例(22.3%)患者RS评分 < 11,22719例(37.3%)患者RS评分为11-17,16521例(27.1%)患者RS评分为18-25,8076例(13.3%)患者RS评分≥26。病理预后IA期患者(n =114,910,74.6%)的5年DSS为98.8%。 在RS评分<18的N0-1患者中,根据现行标准未将其分期为病理预后IA期,但其5年DSS极佳,与病理预后IA期患者无统计学显著差异(97.2%-99.7%,P>0.05);对于RS评分 18-25的患者,与病理预后IA期患者相比,T2N0患者的DSS小幅降低(2.3%),T1-2N1患者的DSS也有一定程度降低(4.2%-6.4%)(P < […]

半夏
​IMbrave150结果公布;HPV疫苗在男同性恋、双性恋者中取得显著效果丨肿瘤情报

​IMbrave150结果公布;HPV疫苗在男同性恋、双性恋者中取得显著效果丨肿瘤情报

文章来源:医学界肿瘤频道   要点提示 Lancet Infectious Diseases:HPV疫苗在男同性恋、双性恋者中取得显著效果 Annals of Oncology:在复发或转移性宫颈癌的二线治疗中,使用西米普利单抗进行免疫治疗可延长生存期 The Lancet Oncology:帕博利珠单抗单药或联合化疗 vs 化疗作为晚期尿路上皮癌一线治疗的疗效比较(KEYNOTE-361) JAMA Network Open:真实世界中将免疫疗法用于NSCLC的生存获益远低于临床试验 The Lancet Oncology:阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs索拉非尼在不可切除的肝细胞癌治疗中的患者报告结果(IMbrave150) 01 Lancet Infectious Diseases:HPV疫苗在男同性恋、双性恋者中取得显著效果 日前,Lancet Infectious Diseases在线发表了一项研究,表明男性接种HPV疫苗能够大大降低HPV病毒感染率,进而减少肛门癌等癌症的发病率。   文章发表截图   这项研究调查了接种了四价HPV疫苗(HPV6、11、16、18)的16-20岁的年轻男性同性恋/双性恋者的HPV病毒感染情况,发现接种四价HPV疫苗后,这四种HPV病毒感染率显著下降。   研究团队招募了400名16-20岁之间的男性同性恋或双性恋者,200名接种四价HPV疫苗,200名不接种。调查结果发现,接种四价HPV疫苗的同性恋或双性恋者的肛门感染这四种HPV病毒的比例为7%,而未接种者的感染率为28%。接种者阴茎感染这四种HPV疫苗的比例为6%,而未接种者的感染率为12%。接种者口腔感染这四种HPV病毒的比例为1%,而未接种者的感染率为4%。 02 Annals of Oncology:在复发或转移性宫颈癌的二线治疗中,使用西米普利单抗进行免疫治疗可延长生存期 日前,Annals of Oncology在线发表了一项研究,在复发或转移性宫颈癌的二线治疗中,使用西米普利单抗进行免疫治疗可延长生存期。   研究发布截图   该研究共纳入608例宫颈癌女性(平均年龄51岁),这些女性在一线铂类化疗后发生了疾病进展。无论是否存在PD-L1表达,都将患者纳入多中心研究。将患者以1:1的比例随机分配,每3周静脉接受塞米普利单抗350 mg或进行长达96周的单一化疗方案(培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或托泊替康)。   结果显示,塞米普利单抗组的中位总生存期(OS)为12.0个月,而化疗组为8.5个月(HR,0.69)。值得注意的是,在子宫颈鳞状细胞癌患者中,西米普利单抗组的中位OS为11.1个月,而化疗组为8.8个月(HR,0.73)。在患有腺癌的患者中,西米普利单抗组的中位OS为13.3个月,化疗组为7.0个月(HR,0.56)。由此可见,在复发或转移性宫颈癌的二线治疗中,使用西米普利单抗进行免疫治疗可延长生存期。   同时,试验也评估了两组的无进展生存期(PFS)和其他终点。研究者表示,尽管试验证明了免疫疗法的应用前景,但两组中仍有相当多的患者在3个月内发生了疾病进展。因此,在一线治疗中免疫疗法将如何进行以及是否可以使用其他新型药物进一步改善结果,这些都是在未来研究中需要解决的问题。 03 The Lancet Oncology:帕博利珠单抗单药或联合化疗 vs […]

半夏
2021 ASCO速递!国产PD-1三联法一线治疗TNBC,有效率达81.3%!优于进口PD-L1单抗

2021 ASCO速递!国产PD-1三联法一线治疗TNBC,有效率达81.3%!优于进口PD-L1单抗

文章来源:汝爱一生     三阴乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER2)均阴性的乳腺癌患者,约占所有乳腺癌的10%-15%。其肿瘤病理组织学分级较差,恶性程度高,肿瘤组织生长快,侵袭性强,堪称“最难治”乳腺癌。 但幸运的是,与其他亚型相比,三阴性乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达水平和表达强度高;且与非三阴性乳腺癌相比,三阴性乳腺癌高表达PD-L1。因此,三阴乳腺癌是最适合免疫治疗的乳腺癌亚型。化免联合的疗法已在三阴乳腺癌中取得了令人鼓舞的研究成果,且在两大指南中均被推荐。而本次2021 ASCO大会上将口头报道一项新型组合疗法——在PD1和紫杉醇的基础上添加抗血管生成剂一线治疗三阴乳腺癌的疗效和安全性。效果究竟能否1+1+1>3?让我们一探究竟。 PD-(L)1协同抗血管生成剂 抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋于正常状态,而肿瘤血管的正常化能够提升免疫细胞对肿瘤的浸润,让肿瘤微环境有更多的CD8+T细胞和B淋巴细胞等,从而改善肿瘤免疫微环境。 PD-1抗体的效果与肿瘤微环境中PD-L1表达有关,PD-L1阳性特别是PD-L1高表达的患者可能对该类药物更敏感,而抗血管生成药物能够诱导肿瘤PD-L1表达,使患者对免疫治疗更加敏感。从用药机制上免疫疗法联合抗血管生成治疗可以起到协同增效的作用。  卡瑞利珠单抗三联法, 一线治疗TNBC,ORR达81.3% 国产PD1卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在三阴性乳腺癌中已显示出其良好的抗肿瘤活性,在重症患者中观察到了52.6%的ORR率。在FUTURE-C-PLUS研究中评估了法米替尼(famitinib)联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。 在这项前瞻性单臂2期研究中,符合条件的患者年龄为18-70岁,均患有未经手术治疗的IM亚型、不可切除的局部晚期或转移性TNBC。通过免疫组织化学将IM亚型定义为CD8 +。符合条件的患者接受了卡瑞利珠单抗(200 mg ,d1、15,q4w),白蛋白紫杉醇(100 mg / m^2 ,d1、8、15,q4w)和法米替尼(20 mg,d1-28,q4w)直至病情进展(白蛋白紫杉醇至少6个周期)。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。 从2019年10月到2020年10月,共招募到了48位患者。在意向性治疗人群中的48名患者中有39名(81.3%; 95%CI 70.2%-92.3%)达到了已确认的客观反应,中位反应时间为1.8个月(95%CI为1.8-2.0个月)。中位随访时间9.0个月,无进展生存期(PFS)和反应持续时间数据尚不成熟。有30名患者(62.5%)仍在接受研究治疗。9个月预估的PFS率为60.2%(95%CI,43.2%至77.3%)。3或4级不良反应是中性粒细胞减少(33.3%),贫血(10.4%),发热性中性粒细胞减少症(10.4%),血小板减少症(8.3%),高血压(4.2%),甲状腺功能减退(4.2%),蛋白尿(2.1%),败血病(2.1%)和免疫相关心肌炎(2.1%)。两名患者发生了与治疗相关的严重不良事件。没有报道与治疗有关的死亡。生物标志物分析结果表明,GSK3A体细胞突变可能具有预测免疫治疗反应的潜力。  再看IMpassion 130, 如何才能获得OS获益? IMpassion 130研究是一项评价阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌(TNBC)的关键3期研究,研究共计入组902例患者,按照1:1随机分组,分别接受阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗,直至疾病进展或毒性无法耐受。 该研究结果已经过数次数据分析,并在近两年的各大国际肿瘤学会议上报道。本次ASCO大会口头报道肿瘤微环境(TME)对其疗效的影响。结果发现:T药+白紫杉醇可以明显改善患者PFS,但其OS改善只存在于肿瘤浸润免疫细胞(IC)的 PD-L1 表达阳性(≥ 1% 认定为 PD-L1 阳性)基底细胞样免疫激活型(BLIA)亚组。 综合分析 可以看出,在IMpassion 130研究中,仅有PDL1阳性患者取得了OS获益,而在FUTURE-C-PLUS这项免疫联合抗血管疗法中,无论PD1状态如何,患者均获得了ORR获益。而卡瑞利珠联合法米替尼究竟能否再获得OS获益?是否与PD1状态有关?期待之后的研究结果。  参考 文献 中国医学论坛报社 ASCO 2021  

半夏
阿替利珠单抗又一适应证在华获批,开启非小细胞肺癌免疫单药时代

阿替利珠单抗又一适应证在华获批,开启非小细胞肺癌免疫单药时代

4月29日,中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗(商品名:泰圣奇,Tecentriq)一线单药治疗PD-L1高表达,且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。截至获批当天,阿替利珠单抗成为国内首个也是目前唯一一个同时拥有非小细胞肺癌和小细胞肺癌晚期一线治疗适应证的免疫检查点抑制剂,将全方位惠及中国肺癌患者。 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,无论是在全球还是在中国,肺癌都是癌症死亡的首要原因。据最新世界卫生组织国际癌症研究机构发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示,2020年全球肺癌死亡180万例,远超其他癌症类型,位居癌症死亡人数第一。在中国,肺癌新发病例和死亡人数以约82万和71万之高稳居首位[1]。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的病理类型,约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率较低[2]。其中,PD-L1高表达病例占患者总数的25%-30%,患者经PD-L1检测后精准配合免疫单药治疗,相比单纯化疗的治疗方案,将有望获得更长的生存期和更优质的生活质量。 持续缓解,帮助患者回归生活 国家药品监督管理总局批准阿替利珠单抗用于一线单药治疗PD-L1高表达野生型晚期非小细胞肺癌,主要依据全球多中心三期临床试验IMpower110的研究结果[3]。该试验入组572例PD-L1阳性(TC≥1%或IC≥1%)未经化疗的晚期非鳞状或鳞状非小细胞肺癌无ALK或 EGFR 突变的患者,随机分组至阿替利珠单抗组与化疗组,评估治疗的疗效和安全性。 同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授介绍:“对比化疗,阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达(TC≥50%或IC≥10%)的野生型IV期非小细胞肺癌患者的中位总生存期(OS),可降低患者死亡风险41%[4]。中位缓解时间达到38.9个月,缓解患者中超过一半患者的缓解时间达到3年以上。” 根据IMpower110 研究显示,阿替利珠单抗组的患者中位生存期为20.2个月(化疗组患者为13.1个月[5])。与化疗相比,阿替利珠单抗组可以显著降低疾病恶化和死亡风险,无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月,HR=0.59(95%CI:0.43,0.81),P=0.0010] [6]。 上海交通大学附属胸科医院陆舜解读道:“阿替利珠单抗组可以给患者带来明显获益。在安全性方面,作为PD-L1抑制剂,单药治疗安全性更好的特点凸显,严重不良事件(AEs)和3-4级AEs发生率上,阿替利珠单抗都明显更低,3-4级免疫相关性肺炎2.4%;3-4级治疗相关不良反应仅14.3%,远低于化疗[6]。教授” 相比化疗,患者一线治疗使用PD-L1免疫检查点抑制剂的持续缓解时间更长,总生存期显著提升。“阿替利珠单抗作为PD-L1免疫检查点抑制剂,能够更好维持免疫稳态,安全性可控,代表着患者得以兼顾更好的生活质量和更长的生存期,有望回归正常生活和工作。” 陆舜教授进一步表示。 2020年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准阿替利珠单抗用于无EGFR或ALK驱动基因阳性的PD-L1高表达(TC≥50%或IC≥10%)的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。临床上,阿替利珠单抗被中国及各大国际权威临床指南推荐使用,其中美国国家综合癌症网络(NCCN)指南将阿替利珠单抗推荐为PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线优选方案(Ⅰ类推荐,preferred)[7], 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南[8]和中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南[9]也被推荐作为ⅠA类和Ⅱ类的治疗方案。 持续为患者提供肺癌治疗整体解决方案 阿替利珠单抗是罗氏自主研发的用于肿瘤免疫治疗的创新单克隆抗体。与专门针对PD-1的肿瘤免疫疗法不同,阿替利珠单抗通过和肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白结合,不但可以阻碍PD-L1与PD-1受体的结合,还可以阻止PD-L1和B7.1受体结合,既帮助人体免疫系统识别肿瘤细胞,又可以进一步激活人体免疫系统T细胞攻击肿瘤细胞。 阿替利珠单抗新适应证的获批,见证了罗氏在中国正式进入非小细胞肺癌免疫治疗领域,其肺癌相关领域的版图也将进一步扩大,为广大中国肺癌患者提供更全面和完整的肺癌个体化治疗选择。 罗氏制药中国总裁周虹总结道:“根据WHO的最新数据,中国每年新发肺癌人数82万,位居全球第一,我国肺癌患者依然存在巨大的未被满足的需求。今天,阿替利珠单抗的非小细胞肺癌适应证在中国获批,见证了中国政府加快创新药品的审评审批、解决患者临床迫切需求的决心与行动。秉承‘患者为先’的理念,未来罗氏还将继续加快创新药物的研发和引进,与我们的合作伙伴一起,进一步推进肺癌的个体化治疗,造福中国患者。” 参考文献: [1]https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ [2]彭丽姿, 郑美蓉. 非小细胞肺癌中EGFR基因突变及靶向药物治疗研究进展[J]. 医疗装备, 2018, 031(011):203-204. [3]Herbst, et al. N Engl J Med. 2020.  

半夏
“双艾”组合制霸肝胆领域,后线治疗胆道肿瘤OS长达13.1个月,无论PD-L1表达

“双艾”组合制霸肝胆领域,后线治疗胆道肿瘤OS长达13.1个月,无论PD-L1表达

文章来源:国际肝胆资讯   作为国产联合方案,由卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组成的“双艾”组合相信大家都不陌生,一线治疗晚期肝癌ORR达到34.3% ,已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。今天,我们就带大家看一项前瞻性研究,除了肝癌领域,胆道肿瘤治疗中也可占据一席之地,后线治疗总生存长达13.个月。至此,“双艾”组合在肝胆领域均有突破,未来可期! 联合治疗为何能在胆道肿瘤中 “脱颖而出”? 程序性细胞死亡蛋白1或配体1 (PD-1/L1)阻断是一种相对新颖的治疗方法,已对多种肿瘤进行了研究,并发现其具有强大、持久的抗肿瘤活性。然而,PD-1/L1抑制剂单药治疗胃肠道恶性肿瘤的疗效并不理想,原因是肿瘤微环境复杂,例如大量的纤维化间质包围并浸润肿瘤结构,阻碍T细胞的抗肿瘤功能。对于胆道肿瘤(BTC),PD-1单药治疗的客观应答率(ORR)约为4%-18%,但是积累的研究结果表明,具有特异性病理和基因组特征的胆管癌患者可能受益于免疫治疗。因此,这一领域的免疫治疗研究倾向于寻找破坏基质同时促进肿瘤抗原呈现和使免疫识别的组合。 随着对BTC的发生和遗传格局研究的不断深入,多种小分子酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物也在积极探索中。目前的证据表明,53%的肝内胆管癌存在血管内皮生长因子(VEGF)过表达,与预后较差有关。临床前模型似乎表明,针对VEGF、FEGF、EGFR和其他信号通路的药物可以转化肿瘤微环境,并重新编程免疫反应以抑制肿瘤发生。因此,针对胆道肿瘤的靶免联合治疗顺势而生。 胆道肿瘤后线治疗,DCR达71.4% 这是一项前瞻性、单机构、开放标签、非随机单臂试验,旨在评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期BTC患者的有效性和安全性。研究共入组22名患者接受联合治疗,(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗,47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗。在21例可评估的患者中,20例(95.2%)发生转移,12例(57.2%)根治性切除后复发。转移部位以肝内或淋巴结转移为主(80.9%),肺转移8例(38.1%)。 研究结果显示,根据RECIST 1.1标准,未观察到CR,4例(19%)患者获得部分缓解(PR), ORR为19%,11例患者病情稳定,DCR为71.4%。在15例肝内胆管癌患者中有3例(25%)观察到客观缓解,1例胆囊癌患者观察到PR。 中位随访时间为13.4个月(IQR 11.9- 14.8),中位治疗时间为4.9个月(IQR 3.8-5.9),21例患者中有4例(19%)仍在接受治疗。在整个队列中,中位OS为13.1个月(95% CI, 8.1-18.2),中位PFS为4.4个月(95% CI, 2.4-6.3)。 安全性方面,22例患者中有14例(63.6%)发生3级或4级不良事件。最常见的3级或4级AEs为高血压(13.6%)、血胆红素升高(13.6%)和血小板计数下降(13.6%)。 亚组分析 1、PD-L1表达:在21例肿瘤样本中,有4例患者PD-L1阳性,其中3例患者肿瘤减轻,只有1例患者出现PR。PD-L1表达≥1%的患者与PD-L1表达<1的患者的中位PFS和OS无显著性差异(p=0.58, p=0.83)。     2、虽然本研究样本有限,但考虑到胆道癌的异质性,我们对不同肿瘤亚型的疗效和安全性进行了分析。结果显示,肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌在ORR (p=0.264)、3-4级AEs ( p=0.723)、PFS (p=0.958)、OS (p=0.725)方面差异无统计学意义。 3、治疗后10例患者(47.6%)血清CA19-9值下降。CA19-9值的下降可以预测肿瘤大小的减小,敏感性为63.6%,特异性为66.7%。 讨 论 1、目前,将PD1/L1抑制剂联合已成趋势,已达成普遍共识。此前在一项研究中,30例接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中只有1例获得客观反应,中位OS为5.2个月,中位无进展生存期(PFS)为1.4个月。然而,在联合治疗组(纳武利尤单抗+顺铂+吉西他滨)中,30例患者中有11例获得了客观反应,中位OS和无生存期分别为15.4个月和4.2个月。而在这项研究中,阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在ORR、无生存期(PFS)和OS方面也显示出了强有力的疗效,毒性可控。这是该方案首次用于晚期BTC的报道,这些结果优于既往报道的单独使用阿帕替尼治疗BTC的疗效。 2、目前,多靶点TKIs联合PD-1阻断治疗BTC的试验大多处于招募阶段,鲜有研究报道详细结果。一项评价仑伐替尼+帕博利珠单抗作为非一线治疗32例晚期BTC患者的研究表明,ORR可达25%,PFS为4.9个月(95% CI: 4.7-5.2), OS为11.0个月(95% CI: 9.6- 12.3)。在本例研究中,几乎所有的病人(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗,47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗,尽管如此,本研究中19%的患者获得了部分缓解,生存期较好,并且42.8%确诊病情进展的患者继续接受其他免疫治疗或靶向药物治疗,这可能解释了这种延长的OS。 3、已有多项研究报道,PD-L1的高表达与免疫治疗的良好疗效有关。最近发表的一项接受免疫治疗的BTC患者队列研究结果显示,PD-L1表达阳性率在9%至11.6%之间。在本例研究中,有4例患者(19%)表达了PD-L1, 但PD-L1阳性和PD-L1阴性患者之间没有显著差异。当然,这可能与本例研究中多例患者接受了多线治疗有关。此外,据报道,在接受化疗的BTC患者中,预处理后CA19-9水平及治疗后CA19-9水平下降与预后相关。在本例研究中,CA19-9可能是另一个预测生物标志物,可能用于判断对当前治疗的反应。此外,虽然阿帕替尼具有多种肿瘤靶点,但其较强的抑制作用主要集中在VEGFR-2上。监测VEGFR-2的表达也将有助于预测和评价治疗疗效。 本研究是单一中心发起的临床试验,缺乏对照组。到目前为止,关于胆管癌免疫治疗的研究大多处于探索阶段,尚未发表III期临床资料。总的来说,本研究是探索阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗经治的BTC患者安全性和有效性的试探性第一步,并提供了详细的临床试验经验,可应用于后续调查。   参考资料 Wang D, Yang X, Long J,Lin J, […]

半夏
别纠结了!PD-L1大于50的肺癌患者,单用免疫治疗足矣!

别纠结了!PD-L1大于50的肺癌患者,单用免疫治疗足矣!

癌症治疗方案的怎么选,着实是一个令人头疼的问题。尤其是现在技术进步,可供选择的治疗方法更多,更容易出现“选择困难症”,免疫、靶向、化疗,不知该选哪些才好。 像近些年来最火爆的免疫治疗,对非小细胞肺癌、黑色素瘤等很多肿瘤都有很好的效果,一些患者药到病除,甚至晚期的癌症都能治愈。但在另一些患者身上,用了免疫治疗后,肿瘤却长得更快了,出现了肿瘤的超进展。 一边是很好的疗效,一边是超进展的风险,抉择起来确实困难。但另外一些患者的选择困难,看起来就有些“凡尔赛”了:比如说PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌患者,既可以单独使用Keytruda治疗,又可以使用Keytruda联合化疗治疗,治疗效果还都特别好,这该怎么选? 从副作用上来说,化疗的副作用是比较大的。免疫治疗加化疗的副作用,也要比单纯的免疫治疗更大。价格上,免疫治疗+化疗也要多出一份化疗的花费,略贵一点。而在最重要的疗效上,加不加化疗会有怎样的差别呢? 如果说免疫+化疗的效果更好,多花一点钱,多忍受一些副作用也未尝不可。但要是加不加化疗效果都差不多的话,又何必多花这钱多遭这罪。 在2016年10月,FDA批准了Keytruda用于一线治疗PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌,所依据的是KEYNOTE-024这项试验。该试验中使用Keytruda的患者中位无进展生存期达到了10.3个月,比化疗组长了4.3个月,死亡风险只有化疗组的60%[1]。 而在2019年4月,FDA又依据KEYNOTE-042试验批准PD-L1表达超过1%的非小细胞肺癌患者使用Keytruda联合铂类化疗。这一试验中,联合治疗相比化疗,降低了51%的死亡风险,其中PD-L1表达超50%的患者,死亡风险更是降低了58%[2]。 这样一来,PD-L1大于50%的非小细胞肺癌患者,既可以单独使用免疫治疗,又可以用免疫治疗联合化疗,到底哪个效果更好? 针对这一问题,沃多瓦大学医院中心的S. Peters等人就对真实世界中,单独使用免疫治疗和使用免疫治疗联合化疗的PD-L1高表达非小细胞肺癌患者进行了分析[3]。 相比于使用联合治疗的患者,单独使用免疫治疗的患者普遍在基线时情况就较差,有更多的不利预后特征。但即使是这样,单独使用免疫治疗的患者和联合治疗的患者,在总生存期和无进展生存期上也没有显著差别。 唯一的例外是没有吸烟史的患者。这些患者中,免疫治疗联合化疗相比单纯免疫治疗,死亡风险降低了75%,优势很明显。但话说回来,肺癌患者中,不吸烟的才占多少? 这样看来,对于大部分有吸烟史的非小细胞肺癌患者来说,用上了免疫治疗再联合化疗,生存期不会延长,副作用还更多,真是没必要。单纯使用免疫治疗就好了。 参考文献: [1]. Reck M,Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy forPD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. N engl J med, 2016, 375:1823-1833. [2]. Gandhi L,Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastaticnon–small-cell lung cancer[J]. New England journal of […]

小D
重磅速递 | PD-L1高表达,使用免疫治疗13天后,因超进展去世!

重磅速递 | PD-L1高表达,使用免疫治疗13天后,因超进展去世!

文章来源:找药宝典   PDL1高表达是患者较为适合免疫治疗的金标准。肺癌的NCCN指南也指出,针对EGFR、ALK阴性的NSCLC患者,PD-L1≥50%,推荐患者行K药单药治疗。但最近的部分研究提示,PDL1高表达并不是一把“万能钥匙”,部分PDL1高表达的患者对PD1/PDL1免疫治疗并不起效,甚至部分还会发生“超进展”!让人大为意外!下面展示的案例就是两例PD-L1高表达的肺癌患者使用免疫治疗迅速出现超进展的案例!为何PD-L1高表达,使用免疫治疗还会超进展?也许所谓的常规就是用来突破或思考的。 1 一 1     PD-L1高表达, 使用阿替利珠单抗13天后因免疫超进展去世! 患者,男,66岁,无吸烟史,做过支气管镜以及影像检查,确诊为右下叶肺多形性癌,并转移至脑,肺,胸膜和纵隔淋巴结。对支气管镜检查获取的原发灶进行NGS检测,发现EGFR 21号外显子L858R突变和TP53 R175H的突变,免疫组织化学(IHC)显示PD-L1表达量为90%。 既往治疗经过: 1.EGFR-TKI耐药:因考虑EGFRL858R突变,选择一线及二线进行阿法替尼和奥希替尼治疗,但患者对EGFR-TKI没有反应。 2.化疗短暂有效:三线行4个疗程的卡铂+培美曲塞治疗,疗效评估为PR,但后续因为多发性脑转移,疾病进展进行了全脑放疗(30 Gy/10 Fr) 。 3.入院行四线PD-L1单抗阿替利珠单抗Atezolizumab治疗13天因免疫超进展HPD去世。 阿替利珠单抗治疗前,患者生命体征如下:体温36.7℃;血压:127/81 mmHg;心率96 / min; 呼吸频率,12 / min; 氧饱和度96%(室内空气); 和表现状态:1.由于胸膜固定术,左呼吸声音略微减弱。发现高水平的LDH(391 U / L;正常范围120–220)和CEA(101.9;<0.5 ng / mL)。影像显示,没有胸腔积液和心脏肿大。 阿替利珠单抗治疗3天后,患者心跳过速,低血压,并伴有出现呼吸困难,需要吸入氧气。X线检查显示心脏轻度肿大,超声心动图显示明显积聚的心包积液(2.7厘米),立即进行了心包引流。心包积液细胞学检查中见到大量腺癌淋巴瘤细胞和淋巴细胞。心包引流后,胸部X光片显示心脏增大,胸部CT反复检查发现,旧病灶增大,双侧毛玻璃样混浊和左胸腔积液(图1D)。患者的呼吸状况迅速恶化,LDH水平升高(706 U /L)。因为怀疑与免疫相关不良事件(irAE)有关的药物诱发的肺炎,所以在在第8天服用甲基强的松龙(1 mg / kg)。不幸的是,该患者在服用阿替利珠单抗第13天后因呼吸衰竭死亡。  尸检显示在双侧肺的所有肺叶都有广泛的转移,肝以及横膈膜处有新转移灶。由于癌性心包炎引起的心脏压塞,出现双侧胸腔积液和心包积液。淋巴细胞向心包和肺野的浸润是轻度的,并且没有强有力的证据提示免疫相关的不良反应irAE。因此,患者的去世定义为使用免疫治疗之后的超进展HPD。 1 二 1 PD-L1 100%表达,使用K药2个疗程后同样出现超进展! 患者,66岁,非裔美国女性,25年的吸烟史、IIIB肺腺癌患者,无EGFR、ALK及ROS1突变或融合。既往史:甲状腺乳头状癌史、2型糖尿病和原发性血小板增多症。 同步放化疗,达到安全缓解,维持13个月不复发! 确诊后,由于病灶局限,患者接受了胸部和右颈部肿块的同步放化疗,并接受了两个周期的卡铂和紫杉醇辅助化疗。该治疗耐受性良好,并且肿瘤全消。这种状态维持了13个月未复发。 复发伴脑转移,行1次局部脑放疗+2个疗程PD-1治疗,后因HPD停药! 在13个月后,胸部、腹部和骨盆CT复查显示患者隆突下和肺门淋巴结病肿大。支气管镜下活检证实为复发性肺腺癌,被诊断为IVB TxN3M1c期。NGS报告提示患者出现了如下突变:ERBB3 H292Y突变、STK11 A218Lfs* 69突变、TP53 R283P突变,AKT1、MYC、NTRK1的扩增以及5种未知意义的变体ATM P604S, […]

半夏
免疫治疗是否还能坐稳“神药”宝座?FDA推迟K药早期三阴乳腺癌适应症申请

免疫治疗是否还能坐稳“神药”宝座?FDA推迟K药早期三阴乳腺癌适应症申请

文章来源:汝爱一生   免疫治疗,可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是,可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。 免疫细胞(T细胞)就像警察,在身体内不断寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白,如果是正常的细胞,表面会有PD-L1蛋白;T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞如果表面没有PD-L1蛋白,那就惨了,T细胞就会揍得它体无完肤。这就是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。 但是有的癌细胞很聪明,表面也能表达PD-L1,试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而免疫治疗正是利用这个特点,注入抗PD1/抗PD-L1抗体,结合肿瘤细胞表面的PD-L1。使其能够被人体的免疫系统T细胞识别,从而达到杀伤肿瘤的作用。所以,这也可以解释为什么免疫治疗是近几年兴起的抗肿瘤治疗的“神药”,因为它从可以根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。 但是,免疫治疗也是有缺点的,比如起效时间慢,没有靶向治疗那样的精准,不良反应相对较多等等。从今年年初开始,先是O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症,I药、T药相继撤回尿路上皮癌的适应症;4月27日-29日,FDA还将举行肿瘤药专家咨询委员会(ODAC)会议,讨论三个癌症免疫疗法 PD-1/L1 药物获得加速批准的 6 个未确证临床获益的适应症是否撤回; 今日,FDA已向默沙东发出了完整的回复函(CRL),指出关于补充生物制剂许可证申请(BLA)的监管决定推迟批准帕博丽珠单抗(Keytruda)用于高危早期三阴性乳腺癌患者(TNBC)联合化疗作为新辅助治疗,以及术后继续单一药物作为辅助治疗。 FDA推迟K药治疗早期三阴乳腺癌申请,原因何在? BLA的决定基于KEYNOTE-522 3期试验(NCT03036488)的结果,该试验数据显示,接受K药联合化疗组的病理完全缓解率(pCR)为64.8%(95%CI,59.9%-69.5%),而安慰剂+化疗组为51.2% (95%CI,44.1%-58.3%);这意味着治疗绝对差异为13.6%(95%CI,5.4-21.8;P <.001)。 在该《处方药使用者费用法案》生效日期之前,监管机构的肿瘤药物咨询委员会以10票对0票的投票结果决定:推迟决定,直到获得KEYNOTE-522试验的进一步结果。预计该试验的下一次中期分析将在2021年第三季度进行。值得注意的是,CRL不会影响任何目前批准的PD-1抑制剂其他适应症。 在KEYNOTE-522中,研究人员着手研究在TNBC患者中K药+化疗作为术前新辅助治疗的安全性和有效性。 该试验的中期分析结果表明,在所有被分析的亚组中(包括具有PD-L1表达的亚组),接受K药+化疗组观察到的pCR获益总体上是一致的。K药组的PD-L1阳性患者中pCR率为68.9%(n = 230/334),而对照组为54.9%(n = 90/164)。在PD-L1阴性肿瘤患者中,pCR率分别为45.3%和30.3%。 在安全性方面,接受K药+化疗的患者中,≥3级与治疗相关的AE(TRAE)发生率为76.8%,而接受安慰剂+化疗的患者为72.2%。在研究组和对照组中,分别有32.5%和19.5%的患者经历了严重的TRAE。最频繁的严重TRAE包括发热性中性粒细胞减少症(14.6% vs 12.1%),贫血(2.6% vs 2.1%)和发热(2.6% vs 0.3%)。 总 结 综合来看,新辅助化疗联合K药能够较化疗显著提高pCR率,新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用K药较安慰剂能够提高EFS率,安全性可控,无新出现的不良安全事件。但是,免疫治疗使pCR率的增加能否最终转换为PFS、OS获益尚不能确定。pCR率的提升是否与PD-L1表达程度有关?是否所有早期TNBC患者都应使用这样的治疗方案?免疫相关的不良反应也还需要进一步确认。化疗联合免疫治疗,研究人员们可能还需要进一步探索,因此,CRL决定推迟批准K药治疗早期三阴乳腺癌的适应症,期待更近一步的研究成果。 参考来源 https://www.onclive.com/view/fda-issues-complete-response-letter-for-neoadjuvant-pembrolizumab-for-high-risk-tnbc 邱立新医生  

半夏
在用免疫治疗?提防血栓!

在用免疫治疗?提防血栓!

最近,英国的阿斯利康新冠疫苗因为罕见的血栓副作用而引发关注,每100万剂疫苗接种者中大约有4个发生血栓。其实,癌症患者更要注意血栓问题,特别是接受PD-1或PD-L1抑制剂进行免疫治疗的患者。 最近发布在国际顶级期刊《Blood》杂志的一项研究表明,肿瘤病人在使用免疫检查点抑制剂后存在不低的血栓风险,高达13%的患者会出现静脉血栓,还有约2%的患者会出现动脉血栓。 肿瘤患者是血栓高危人群 人体的血液需要通畅流动,才能将氧气输送到各个部位,并带走细胞代谢废物。如果因为种种原因,比如血流缓慢、血液粘性增大,血管内皮损伤、或者血小板被激活,血管会出现血栓沉积,影响身体各个组织器官的血液供应;如果血栓脱落,堵塞血管,还可能危及生命。 图1 血栓可造成对血管、肺、心脏和脑部的伤害 肿瘤患者的血栓形成风险比一般人高,主要是两个方面的原因: 1. 肿瘤患者往往年龄偏大,体质较弱;肿瘤在生长或转移时会释放很多因子,这些因素经常会增加血栓形成风险。 2. 肿瘤治疗时采用的手术、化疗、放疗或靶向药物等治疗手段也可能会加速血栓的形成。 近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂飞速发展,成为抗癌“生力军”。通过单药或联合化疗与放疗,免疫治疗可显著改善患者的生存期。但是,由于接受免疫治疗之前患者往往接受过其他治疗,且多数情况下是晚期患者,因此使用免疫治疗的肿瘤患者发生血栓的风险也比较高,但究竟有多高? 不容小觑:患者免疫治疗后静脉血栓风险高达13% 这是来自维也纳总医院的一项临床研究,涵盖了2015年至2018年期间使用PD-1或PD-L1抑制剂免疫治疗的672名患者,平均随访时间是8.5个月。 图2 肿瘤免疫治疗后静脉血栓(蓝线)和动脉血栓(红线)发生概率 结果表明,肿瘤患者免疫治疗后发生静脉血栓的风险较高,高达12.9%;出现动脉血栓的风险是1.8%。出现血栓的风险与肿瘤的类型无关,与使用何种免疫检查点抑制剂也没有关系。 图3 免疫治疗后血栓形成与肿瘤类型和治疗药物无关 一旦发生血栓,患者往往会中断治疗或延迟治疗,病情可能会加速恶化,预后较差。在使用抗凝药物期间,也可能会出现复发性血栓,或者有较高的出血风险。这些因素都会影响患者的整体治疗,从而降低患者免疫治疗的获益率。 图4 患者接受免疫治疗三个月内出现静脉血栓影响生存期 不过,目前这一研究只能证明免疫治疗与血栓风险的相关性,并未得出免疫治疗导致了血栓的因果关系。要弄清楚这个问题,还需要进一步研究。 提防血栓,及时干预 综上所述,使用 PD-1或PD-L1抑制剂时,大约有13%的患者会出现静脉血栓,严重的话会引起肺栓塞;还有大约2%的患者会出现动脉血栓,可能会导致心脏病发作、中风等,严重危及患者生命。在治疗期间,要随时注意身体的异常情况,提防血栓发生。有相关症状时要第一时间使用对症药物进行处理。 动脉血栓常见症状:肢体远端的缺血导致肤色苍白、发凉、疼痛、麻木、感觉障碍等。 静脉血栓常见症状:肢体肿胀、乏力;皮肤温度升高、皮色发红;长时间站或坐后有明显加重的情况。 预防血栓的最有效方式是动起来,在体力允许的范围内,适当多走动,不要成天卧床或者坐着。 肿瘤患者在进行积极治疗的同时,对身体的不适需要警觉。早期发现和干预不良反应,把副作用降低在可控范围内,力争达到最好的治疗效果。 参考文献 Florian Moik et al. Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy, Blood. 2021;137(12):1669-1678  

半夏
见招拆招:PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药了怎么办

见招拆招:PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药了怎么办

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项,而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗,很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药,而且耐药的机制往往非常复杂。 要解决肿瘤的耐药问题,就要先了解具体的耐药机制,才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制,今天在第一时间为大家做相应的解读:癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的?我们如何接招应对呢? 耐药:免疫治疗里的棘手难题 免疫治疗要起效,一些要求少不了:肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的,因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达(≥50%),那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。 由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高,解决办法之一是将它们和其他疗法联用,比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些,但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。 耐药可以分为两种形式: · 原发性耐药:从一开始就对免疫治疗没什么反应。 · 获得性耐药:最开始对免疫治疗有反应,但是一段时间之后肿瘤复发。 从目前的治疗数据来看,可以从免疫治疗长期获益,不耐药的患者比例是非常少的。这就没办法了吗?并不是! 为什么肿瘤会对免疫治疗耐药? 要想解决免疫治疗的耐药问题,需要彻底了解肿瘤的耐药机制,知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的,也可能是肿瘤外部的原因。 · 耐药的内部原因:肿瘤细胞很狡猾,会通过不少机制来绕过免疫治疗,比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢?是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力,也可能是随着时间推移而逐渐获得的。 · 耐药的外部原因:这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境,这里有很多类型的免疫细胞,有的可以帮助杀死肿瘤,然而还有一些不坚定的细胞,“投诚”了肿瘤一方,帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。 见招拆招:克服免疫治疗耐药的潜在策略 我们的免疫反应的调节很精细,涉及到很多复杂的生物过程,一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应,另一方面也得避免免疫系统过度激活,不然反应过度,正常的细胞和组织会遭殃。 从理论上来说,只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号,就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群,或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润,促进免疫抗肿瘤的反应。 图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略 如上图所示,针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制,我们可以见招拆招: 1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星,已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中,与一线化疗相比,免疫治疗双子星可以改善总生存期。 2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性,比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。 3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用,直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 4. 过继性免疫治疗(Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT)。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者回输,从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答,在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。 5. CART,也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好,在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性,也可能是缺乏特异性强的抗原。 6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别,发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是,有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有,会导致误伤,所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发,目前有临床试验正在开展。 7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答,如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素,肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。 8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原,刺激免疫系统进行应答。在过去十年,已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下,效果也不错。不过最近也有研究表明,化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性,当然这还需要进一步证实。 9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤,导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子,这些会产生先天免疫反应,促进T细胞向肿瘤病灶迁移;此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响,对未经放疗的部位也有效应。 图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果 启示 免疫治疗是一把抗肿瘤利器,但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统,我们的认识还不够深入,但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间,我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。 最后,提醒大家,免疫治疗进入医保了,价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制,比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等,在治疗的过程中可以多留意,以增强免疫治疗效果。 祝福各位患者朋友,都能从免疫治疗获益。   参考文献 Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer […]

半夏
“最强”商保:150元=300万,进口PD-1全纳入,癌症患者可带病参保!

“最强”商保:150元=300万,进口PD-1全纳入,癌症患者可带病参保!

免疫治疗的出现,改变了肿瘤治疗的格局,成为了众多癌种的治疗标杆。 PD-1/L1作为免疫治疗中最受关注的肿瘤药物,在短短几年里,凭借着效果惊人的实力,在一次次的喜报,众多刷新“天花板”的临床结果中,夯实了它的江湖地位。 很快,PD-1/L1抑制剂成为家喻户晓的“神仙抗癌药”。 2020年底,在所有国产PD-1抑制剂全部纳入医保的消息公布中,癌友圈炸开了锅!那些年,天上星月般的PD-1抑制剂,如今,一伸手就能够得着。 不过,唯一遗憾的是,进口PD-1/L1还没能成功进入医保。 但,需要用进口PD/L1的患者并不少,这群患者该怎么办? 就在几天前,有平台推出了一款全杭州人民的商业补充保险。这份保险,乍一看,除了年费用便宜和几个无限制之外,没啥特点。 但在看了可报销的创新药目录后,顿时,有点儿激动!这里面居然包含了所有进口PD-1/L1抑制剂!这难道不是使用进口PD-1/L1抑制剂患者的“变相进医保”途径吗? 这是天上掉了大馅饼吗? 01 可报销的28种创新药,包含众多常见癌种和所有进口PD-1/L1   从保障计划来看,该保险的保障内容包括四个方面:大病医疗费,住院+规定病种门诊费,特定肿瘤及危重症创新药药品费,3种罕见病专项药品费。基本上是超过1w以上的部分才可以报销,报销范围在60%~80%之间。   值得注意的是,被列入保障范围的28种创新药,覆盖了肝癌,肺癌,甲状腺癌,乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,淋巴瘤,白血病,脑瘤,卡波氏肉瘤等多种重大疾病。   更重要的是,那些年,被咚咚报道过的所有进口PD-1/L1都进了这份保障名单:O药(纳武利尤单抗)、K药一线肺癌(帕博利珠单抗)、I药三期肺癌(度伐利尤单抗)、T药(阿替利珠单抗)。   28款创新药的详细目录 众所周知,作为全球首个PD-1抑制剂,“K药”率先开启了NSCLC免疫一线治疗时代,大大提高了患者的生存期。紧随其后的“I药”作为国内首个登录的PD-L1抑制剂,通过同步放化疗的方式,直接将Ⅲ期NSCLC患者的PFS提高了3倍,三年总生存率高达57%。 将这些药物都纳入了商业保险报销范围,无疑是这群患者的福音。 举个例子,一名患者因肝癌入院,在用医保进行报销后,仍需自费8万元大病医疗自费(包括住院和规定病种门诊),和自费26万的创新药费用(这个创新药在28种创新药目录内,且符合适应症报销范围)。如果没有该保险,患者需要自费8万+16万=24万元。 那么,患者用该商业保险最高可报销: ○ 大病医疗费:(8-1.3)*80%=4.96万元; ○ 特定肿瘤及危重症创新药品,耗材医疗保障:(16-1)*60%=9万; ○ 一共报销:13.96万。 原本这名患者可能需要自费24万,在有了商业保险报销后,原本需要二十多万的费用,一下子砍掉了一半多,只剩下10.04万需要自费了。这样一看,没进医保的进口PD-1/L1,在使用这份保险报销后,与进医保的国产PD-1比,价格差距大幅度接近了。 这对于那些即将要使用这些抗癌药,或者是正在使用这些抗癌药的患者而言,无疑是一份春节大礼。 不过,这只是简单的举了个例子,在实际报销过程中,还是需要结合实际情况跟保障范围以及相关规定来看。感兴趣的话,大家可以去咨询一下身边的专业人士。 02 其他亮点,值得关注   此次杭州推出的保险,个人看来,最大的亮点就是能带病参保。除此之外,非专业的我们,也尽可能地总结了一些非专业的亮点,大家仅供参考。   亮点一 投保标准,可以说是毫无限制(不限年龄,不限户籍,无须体检,无等待期,无既往症限制)。唯一条看起来像是限制的条件,就是必须是杭州医保参保人。 这意味着,现在正在经历着昂贵抗癌治疗的所有杭州人民,都可以带病参保! 此时此刻,非杭州人民真的是要对杭州人民投以羡慕嫉妒恨的眼神了。 亮点二   还有3种罕见病药品费也能报销,这3种罕见病的报销额度最高只有10w: ○ 诺西那生钠:用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。 ○ 唯铭赞:用于治疗黏多糖贮积症(IVA型)。 ○ 瑞普佳:用于治疗法布雷病。 亮点三   职工医保参保人员,可以使用个人历年账户余额(医保卡中的钱)为自己和家人购买商业补充医疗保险,这点好像跟深圳前段时间推出重疾险异曲同工。 不过,小编也发现,四大保障范围,都有比较高的除免赔额(1万~2.5万)。报销比例大多在60~65%之间,虽然不低,但也不高。另外,报销范围是在医保报销后的范围。这里提醒大家,要提前咨询具体情况,大家一定要先详细了解后再购买。 总而言之,在癌症这种特殊群体中,还是可以考虑一下这份保险的,毕竟治疗费用都是动则好几万,还是比较容易达到起赔线的。 […]

小D
寄予厚望的PD-L1/TGF-β双抗试验终止,“二代PD-1”路在何方?

寄予厚望的PD-L1/TGF-β双抗试验终止,“二代PD-1”路在何方?

文章来源:与爱共舞订阅号     文. 许柯 近日,德国默克宣布终止PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa(M7824)的肺癌三期临床研究(INTR@PIDLung 037)。研究人员在对中期数据进行分析后认为M7824无法击败K药,因此决定提前终止该试验。 “神药”M7824的前世今生 2018年的美国临床肿瘤学会(ASCO)上默克公司的一款在研新药M7824备受瞩目。 根据当时的研究,在非小细胞肺癌患者群体中,M7824取得了良好的治疗效果:给药剂量为500mg,PD-L1+总体缓解率(ORR)为22.6%,PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时,PD-L1+总体缓解率达到了40.7%,而在PD-L1高表达患者中,总体缓解率(ORR)则高达71.4%! 并且在动物实验中,M7824的有效率更是达到了惊人的100%。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期,M7824治疗组的小鼠无一死亡,相比较对照组21天的生存中位数,M7824生存曲线数据很好,并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。 为什么M7824能一问世便如此惊艳呢?除了良好的治疗效果还要归功于其独特的药物设计。 原来M7824相当于是PD-1的升级增强版,它可以同时拮抗TGF-β与PD-L1,相当于同时作用PD-1和TGF-β两个靶点。两个靶点同时起效又具有协同作用,能大幅提高治疗的有效率。此外,TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。 因此,M7824也被称为二代PD-1。 此时的M7824可谓是风光无两,不仅成为了医药界集体关注的新宠,也成了患者翘首以盼的福音。 顺理成章的M7824也就开始了全方位地发展,在结直肠癌、胃癌、HPV阳性肿瘤、肺癌等多种领域都展开了相应的研究。 突然间的土崩瓦解 去年4月,从JTO杂志上公布的临床研究结果来看,M7824的研究结果似乎还是符合预期的。 此次在JTO上更新的试验数据是基于NCT02517398Ⅰ期临床试验,该研究旨在探索M7824在晚期NSCLC二线治疗临床疗效。 试验共纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期非小细胞肺癌患者。受试者按1:1随机接受500mg或1200mg(Ⅱ期临床推荐剂量)的M7824治疗。PDL1表达检测为,72.5%为PDL1阳性,16.3%为PDL1高表达(≥80%)。78.8%的患者既往接受过一线治疗,其余接受过二线及以上治疗方案。 在总人群中,客观缓解率(ORR)为21.3%,疾病控制率(DCR)为40%,中位缓解持续时间(DOR)为14.1个月。 总人群的中位无进展生存期(PFS)为1.6个月,500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。 总人群的中位总生存期(OS)为13.6个月,500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月。 值得一提的是在1200 mg剂量下,PD-L1阳性患者客观缓解率达到37.0%,而对于PD-L1高表达的患者的客观缓解率高达85.7%。 从2020年CSCO大会上更新的数据来看,M7824的有效率与生存时间都要显著优于一代的PD-1。 ITT总人群ORR为23.8%,中位DOR为15.3个月,84.2%患者缓解持续时间超过半年,67.7%的患者缓解持续时间超过1年,呈现有效患者长期起效的优势。1200mg组ORR为27.5%,比初期数据更为显著;中位DOR为18.0个月,72.7%的患者疗效持续超过半年,63.6%的患者疗效持续超过1年。 1200mg组,ITT人群的中位OS 为17.1个月,PD-L1阴性(<1%)患者中位OS为12.2个月,PD-L1阳性患者中位OS为21.7个月。 在2020年ESMO大会上公布的研究数据显示,40位患者接受了1200 mgM7824治疗的非小细胞肺癌患者,经过3年的随访,12、24和36个月的OS率分别为66.2%,39.7%和23.2%。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6%,PD-L1高表达患者为66.7%。 然而,这栋我们亲眼看着一点点矗立起来的大楼又在我们的注视下坍塌了。曾经各种优异的数据就如同美丽的泡沫般一触就破。留给我们的只剩无尽的惋惜。 二代PD-1路在何方? 从惊艳的问世,到后续不断更迭的亮眼表现,再到如今肺癌研究的提前落幕,M7824是不是真的被我们高估了呢?为什么前期的顺风顺水试验突然就宣告终止?那些还在进行的M7824其他适应症的研究前途又是否光明呢? 关于M7824的种种疑问我们很难去找到答案。美梦破灭的背后是我们对二代PD-1操之过急了吗? 但眼看着靶向药一代代的更迭,更好的疗效,处理前代的耐药,这些我们真的也想在免疫治疗上看到。 希望默克公司能从失败中吸取教训,尽快发现失败的原因,在其他适应症上能给出好的结果。 总之,此次M7824肺癌试验的终止既是给我们泼了盆冷水也是给我们上了一课:并不是所有的“神药”最后都能取得好的结果,只有审批上市才是评判它安全可靠的真正标准,不然期望有多大最后失望就有多大。     参考文献:   [1] 《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting […]

半夏
新型PI3K-γ抑制剂对PD-L1阳性三阴乳腺癌缓解率100%

新型PI3K-γ抑制剂对PD-L1阳性三阴乳腺癌缓解率100%

三阴性乳腺癌的治疗,近几年也开始走上免疫治疗的快车道,尤其是IMpassion130、KEYNOTE-355两项研究,确立了PD-1/L1抑制剂+化疗一线治疗PD-L1阳性患者的地位,其中IMpassion130研究的PD-L1阳性患者中位总生存期(OS)达到25个月,比单纯化疗延长近10个月,为患者带来非常明显的生存获益。   但从另一面来说,这两项研究也显示了免疫+化疗一线治疗仍有明显的不足,首先是两项研究都没能在PD-L1阴性患者中体现明显疗效,其次是中位无进展生存期(PFS)改善有限,PD-L1阳性患者也仅为7.5个月,并不能体现长期控制病情进展的效果。如何进一步提升免疫联合治疗的效果,让PD-L1阳性患者疗效继续进步,PD-L1阴性患者实现获益呢?   在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,一项临床II期研究Mario-3的初步结果让人眼前一亮。这项研究的主角是新药Eganelisib(研发代号IPI-549),它是首个进入临床研究阶段的PI3K-γ抑制剂,主要靶向乳腺癌微环境中的M2型巨噬细胞。   M2型巨噬细胞是一种不利于免疫治疗的免疫细胞,它会使免疫微环境呈现抑制状态,而Eganelisib能够推动M2型巨噬细胞向M1型转化,从而将它“化敌为友”,变成对免疫治疗有益的促炎状态,招募更多T细胞到肿瘤部位。如果与PD-1/L1抑制剂联合使用,Eganelisib就能够增强疗效,且这一机制已得到临床前和早期临床研究的证实[1-2]。 图1 Eganelisib联合免疫+化疗的作用机制 SABCS会议上公布的MARIO-3研究结果,还是对入组患者中13例可评价疗效患者的,非常早期的疗效数据,但Eganelisib已经初露锋芒。这项研究入组的三阴性乳腺癌患者均为晚期,且此前未接受治疗,因此Eganelisib联合的方案,就是IMpassion130研究采用的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)+白蛋白结合型紫杉醇方案。 疗效数据显示,13例患者在接受这种三药联合一线治疗后,肿瘤都有所缩小,其中8例达到了部分缓解(PR),有一例患者更是实现完全缓解(CR),治疗的客观缓解率(ORR)为69.2%。在PD-L1阳性和阴性的患者中都有部分缓解,PD-L1阳性组ORR为100%(5/5,1例CR+4例PR),PD-L1阴性组ORR为50%(4/8,4例PR),13例患者中只有1例治疗后出现疾病进展,治疗整体的临床获益率为92%(12/13)。 在IMpassion130研究中,阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗全部患者的ORR为56%,其中PD-L1阳性患者亚组ORR为59%,因此加用Eganelisib之后,初步疗效与免疫+化疗相比要更好一些。 对患者外周血进行的免疫细胞分析显示,Eganelisib治疗后患者的M2型巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)数量减少,T细胞活性有所恢复,证明Eganelisib在理论上的作用机制得到了体现[3]。 收集14例患者的初步安全性数据显示,在阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇基础上联合Eganelisib,并没有发现或增加新的安全性信号,治疗过程中出现的≥3级不良事件有中性粒细胞减少(3/14,21.4%),腹泻(2/14,14.3%),皮疹(14.3%),1例患者出现肝酶两项(ALT/AST)上升,这样的安全性也是完全可以接受的。 Eganelisib联合免疫检查点抑制剂和化疗,用于晚期三阴性乳腺癌的治疗方案,目前已获得FDA授予的快速通道(Fast Track)资格,如果未来能够交出更加充分的临床研究数据,这款新药就有望加速获批上市,增援三阴性乳腺癌的一线免疫治疗,病友们可以多多关注相关动态。 参考文献: [1]. De Henau O, Rausch M, Winkler D, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells[J]. Nature, 2016, 539(7629): 443-447. [2]. Sullivan R J, Hong D S, Tolcher A W, et al. […]

半夏
盘点三阴性乳腺癌治疗最新进展

盘点三阴性乳腺癌治疗最新进展

三阴性乳腺癌(TNBC)在乳腺癌中大约占到15-20%,由于肿瘤的恶性程度高、侵袭性强,原有靶向和内分泌治疗又不适用,TNBC的治疗难度一直很大。但近年来免疫治疗、靶向新位点药物的进步,让早期可手术、晚期转移性TNBC的治疗都进入快速发展的阶段,接下来就盘点一下近期三阴性乳腺癌治疗的最新进展,以及潜在的一些治疗靶点。   1 免疫新辅助治疗成果丰硕   以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗,在2020年成功取得TNBC新辅助治疗的突破:KEYNOTE-522、IMpassion031两项临床III期研究,分别证实帕博利珠单抗/阿替利珠单抗联合化疗,较单纯化疗显著提升了可手术患者的病理学完全缓解(pCR)率。   乳腺癌新辅助治疗中的pCR,一般是指治疗后手术切除的肿瘤和/或淋巴结中,侵袭性的病灶消失,甚至是没有原位癌。化疗时代的许多临床研究数据显示,通过新辅助治疗达到pCR的患者,无事件生存(EFS)和总生存(OS)都比未达到pCR的患者显著延长,所以免疫治疗在此基础上进一步提升pCR率,就有望继续降低手术后复发风险,延长患者的生存[1]。   先公布结果的KEYNOTE-522研究中,帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗的pCR率达到64.8%,显著优于单纯化疗组的51.2%,在完成免疫维持治疗后的随访期内,患者的疾病进展或死亡风险相对下降了37%(HR=0.63)[2];在IMpassion031研究中,阿替利珠单抗新辅助治疗的pCR率则是57.6%,同样显著高于对照组的41.1%[3]。而且两项研究都显示,TNBC患者的PD-L1表达是否为阳性,都不会显著影响免疫新辅助治疗的获益。   图1 KEYNOTE-522研究主要结果 免疫新辅助治疗的早期疗效,能不能真正转化为患者的长期获益,还需要时间去证实,免疫治疗最优的化疗搭档也需要进一步明确,但这些进展对于容易复发、复发后治疗难度大的早期TNBC来说,都是难得的好消息。 2 晚期PD-L1阳性患者 是适合免疫一线治疗的群体 IMpassion130、KEYNOTE-355两项临床III期研究,最早证实PD-1/L1抑制剂联合化疗,用于晚期TNBC患者一线治疗的获益,但研究的后续分析逐渐显示,PD-L1阳性患者才是适合免疫治疗的群体,而对PD-L1阴性患者进行治疗可能是徒劳无功,这就和前面提到的免疫新辅助治疗不太一样了。 IMpassion130研究中,阿替利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位OS达到25.4个月,比单纯化疗对照组的PD-L1阳性患者延长了7.5个月(HR=0.67),患者的3年生存率也达到36%,对照组只有22%[4];KEYNOTE-355研究尚未公布OS数据,但无进展生存期(PFS)方面,帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位PFS有7.6个月,明显优于单纯化疗组的5.6个月(HR=0.74),PD-L1强阳性(CPS≥10)患者初步疗效更好[5]。 图2 阿替利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性患者中的获益 虽然免疫治疗在晚期一线、早期新辅助治疗中都效果不错,但帕博利珠单抗二线治疗的临床III期KEYNOTE-119研究失利,说明免疫治疗也不是万能的神。免疫治疗做不到的事,或许要由正在冉冉升起的靶向治疗“新星”来实现。 3 抗体偶联药物 有望填补二线治疗空白 2020年4月,美国FDA批准抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan上市,用于三阴性乳腺癌患者的二线治疗。这款药物的名字实在太长,所以往往被缩写为SG,而它靶向的Trop-2也是一个比较冷门的靶点,事实上科学家们还没明确它的促癌机制。但SG的初步疗效确实不错,2019年早期临床研究中,SG治疗报告的客观缓解率(ORR)就有33%[6]。 2020年公布结果的临床III期ASCENT研究证实,SG确实能够对尚无脑转移,且一线治疗为传统化疗的TNBC患者带来获益:SG治疗组中位PFS为5.6个月,显著优于化疗对照组的1.7个月(HR=0.41),中位OS方面SG组也以12.1个月对6.7个月胜出(HR=0.48),ORR则是35%对5%,都是化疗组的7倍了,而且治疗的安全性也不错,只有中性粒细胞减少、腹泻、贫血等与SG治疗相关的不良事件发生率较高[7]。 图3 ASCENT研究OS终点数据 4 三阴性乳腺癌的 其它潜在治疗位点 除了已获成功的靶向Trop-2治疗,TNBC中还有不少潜在的治疗靶点,比如对雄激素受体(AR)过度表达的患者,可以尝试与前列腺癌类似的抗雄治疗;肺癌重要的治疗靶点EGFR,在TNBC中也不少见,但直接套用治疗肺癌的西妥昔单抗(Cetuximab)等靶向药收效一般,可能还需要深挖背后的原因[8]。 而其它一些治疗靶点的探索,2020年进展都有些让人失望,例如BRCA1/2突变在TNBC患者中的发生率约为20-25%,但使用奥拉帕利等三种PARP抑制剂联合化疗的多项临床研究,却都没能带来明显的OS获益,后续可能需要配合免疫治疗使用;靶向PI3K/AKT1通路的ipatasertib、Buparlisib等靶向药,单独使用的初步疗效也都不够理想。 所以想要攻克三阴性乳腺癌,不仅需要找到治疗的新靶点、开发新型药物,还得让治疗进一步精准和个体化才行。我国学者今年提出的三阴性乳腺癌免疫“复旦分型”、代谢分型等理论,都有望指导靶向治疗、免疫治疗的精准使用[9-10]。每位病友都接受高度定制化的治疗,将来或许不再是梦啦。 参考文献: [1]. Huang M,O’Shaughnessy J, Zhao J, et al. Association of Pathologic Complete Responsewith Long-Term Survival Outcomes in Triple-Negative […]

半夏
哪个免疫药不良反应最少?严重不良反应能否再次使用PD-1?七大免疫热点集锦!

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免疫检查点抑制剂(ICIs),包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1),可以说是近十年来癌症治疗中最重要的发展,在恶性肿瘤中拿下一个又一个的适应征,打破了许多以前的标准治疗方案,给患者带来了新的希望。由于ICIs在肿瘤学中的应用越来越多,许多疑问也随之而来,那么今天小编就给您一一解惑。

小D
这4个信号,可能提示抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效更好!

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今天就通过对这些临床研究的五年随访数据进行解读,带着大家一起来了解,免疫疗法抗PD-1/PD-L1治疗的“可能优势人群”,到底更适合哪些肿瘤患者,临床获益更大,生存率更高?

小D
因不良反应停药后,还能继续免疫治疗吗?

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大致有这三种方案

小D
发生免疫治疗相关不良反应后,还能再尝试吗?

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仍有机会,别轻易放弃

小D
PD-1抗体的半衰期与疗效之间的关系,没你想象的那么简单丨奇点深度

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抗体在人体内的变化非常复杂~

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有自身免疫性疾病不可以用免疫抑制剂?肝移植后复发患者可以用吗?

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虽然免疫检查点抑制剂在肝癌治疗领域有了如此大的突破,但出于对安全性的考虑或潜在有效性的不足,一些患者可能不是免疫治疗的理想适用者。

小D
“一图”读懂 | 肿瘤与免疫系统的“爱恨纠葛”

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肿瘤与免疫系统的“爱恨纠葛”

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答患者问!使用PD1可以用激素和抗生素么?

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激素和抗生素到底会不会影响疗效?

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