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国内PD-1/L1药物这么多,大家都在用哪一种?

国内PD-1/L1药物这么多,大家都在用哪一种?

太长不看版: 国内上市的16种PD-(L)1抑制剂中,在医院内使用人数前三甲为:百济的替雷利珠单抗、信达的信迪利单抗和恒瑞的卡瑞利珠单抗。   目前,国内已经有16种PD-(L)1抑制剂上市,获批了包括肺癌、肝癌和胃癌等多种适应症。对患者来说,选择太多了,根本不知道选哪个。   所以,很多患者都关心:其他病友在用哪种药物?   根据IQVIA艾昆纬今年4月基于“IQVIA肿瘤动态信息数据库”最新数据显示[1],2022年下半年患者份额(所有癌种)占比如下:   “在所有PD-(L)1品牌中,基于OD数据库的病例数量来看,2022年下半年总体患者份额的前3位均为国产品牌,最高的是替雷利珠单抗,随后依次是信迪利单抗和卡瑞利珠单抗,前3位共占超过65%的患者份额”——IQVIA艾昆纬公众号《持续增长渗透:2022年下半年中国PD-(L)1市场回顾》   那么今年的情况如何呢? 一份来自可靠渠道的院内药品使用情况的报告或可提供一些参考。 需要注意的是: (1)该报告仅反映中国医院院内药品使用情况,通过院外途径购买的药物数量未被统计。 (2)由于该报告原数据仅提供药品使用数量,本文涉及的患者量是小编结合不同PD-(L)1抑制剂的标准用法用量换算而来,与现实情况可能存在一定偏差。 (3)由于不同PD-(L)1抑制剂获批的适应症有所不同,因此在特定领域的患者占比可能有所不同,本数据仅反映全部癌种用药患者的整体情况。 PD-1还是PD-L1? PD-(L)1抑制剂可以分为PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂两类,都能阻断PD-L1和PD-1的结合,激活患者免疫。 从目前全球临床应用来看,PD-1和PD-L1抑制剂在不同癌种上表现各有不同,但整体上由于PD-1抑制剂有更多的临床数据支持,获批的适应症也远超PD-L1抑制剂,因此在临床使用患者总数上PD-1抑制剂占了绝大多数。 在中国获批的PD-(L)1抑制剂中,也是PD-1抑制剂占了多数。国内上市的16种药物中,PD-1抑制剂占了10种,PD-L1抑制剂只有5种,另外还有一个同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。 在患者使用人数上,PD-1抑制剂更是占了绝对优势。基于数据分析发现,2023年一季度,平均98.9%的患者选择了PD-1抑制剂,使用PD-L1的患者只有1.02%。而最为特殊的双抗,获批较晚,适应症较少,只占0.08%。 国产药还是进口药? 我国的PD-(L)1抑制剂中,最先获批的是两个进口药——2018年批准的O药和K药。但到了2023年,中国自主研发的PD-(L)1抑制剂已经成为主流,在16个上市药物中占了12席。 2023年第一季度接受PD-(L)1抑制剂治疗的患者中,使用12种国产PD-(L)1抑制剂的患者合计占比96.8%,而选择4种进口PD-(L)1抑制剂的患者仅占3.19%。 国产PD-(L)1抑制剂的两极分化也很明显。前四位的替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗合计占比96.2%,而另外8种国产PD-(L)1抑制剂合计只占了0.61%,甚至远少于进口PD-(L)1抑制剂。 这里的主要原因可能在于医保。目前,PD-(L)1抑制剂里只有上面提到的前四位进入了国家医保目录,可以使用医保报销。而进口的PD-(L)1抑制剂通常只有一些价格昂贵的商业保险,以及沪惠保、京惠保等少数地方的补充医疗保险可以覆盖,患者使用时经济压力会比较大。 哪种药物患者使用人数最多?   在16种PD-(L)1抑制剂中,使用人数最多的是替雷利珠单抗,共获33.6%的患者选择。替雷利珠单抗也是目前获批适应症(11个)和纳入医保适应症(9个)最多的国产PD-1抑制剂,覆盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴瘤、以及一项唯一进入医保的泛癌种适应症。替雷利珠单抗在今年或许还能更上一层楼。 紧随替雷利珠单抗之后的是信迪利单抗和卡瑞利珠单抗,分别获得29.6%和24.8%的患者选择。目前信迪利单抗有6项适应症被纳入医保,卡瑞利珠单抗有8项适应症纳入医保,数量上虽然少于替雷利珠单抗,但都包含了多项一线治疗适应症。 而特瑞普利单抗目前被纳入医保的适应症较少,而且没有一线治疗适应症,只获得8.1%的患者选择,暂列第四。 需要说明的是,各种PD-(L)1抑制剂的占有率并不代表药物的好坏。药物的价格、适应症的多寡、是否进入医保、甚至医生的个人偏好,都可能影响每个药物的市场占有率。 例如,使用进口PD-(L)1抑制剂的患者中,可能大部分患者会通过院外途径购药,无法反映在本数据中。因此,请大家合理参考以上数据。     参考资料: [1]. 《持续增长渗透:2022年下半年中国PD-(L)1市场回顾》,IQVIA艾昆纬,2023-04-03    

小D
没有靶向药,PD-L1阴性,他的肺癌是如何缓解的?

没有靶向药,PD-L1阴性,他的肺癌是如何缓解的?

无论在世界上哪个国家,肺癌都是最常见的恶性肿瘤之一,其中肺腺癌是非小细胞肺癌的主要亚型,这类肺癌患者能从靶向药物治疗中受益。然而,部分非小细胞肺癌找不到驱动基因突变,没法使用靶向药,对这类患者来说,只能选择免疫治疗。 然而,有许多患者不愿接受化疗,只希望使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗,但如果PD-L1的表达水平不高,单独使用PD-1/ PD-L1抑制剂的效果并不好。如果患者的免疫治疗未能起效,那么后续的治疗将会变得十分被动。接下来,我们将分享一个案例报告,希望能给大家参考。 罕见的BRAF基因突变肺癌 一名63岁的男性患者,没有既往病史。在入院前一个月,他出现了左胸痛、干咳和声音嘶哑等症状。他是一位重度吸烟者,吸烟史长达20年。对他进行的胸部CT检查显示左肺有一肿块(3厘米×4.5厘米),同时,双肺还有散在结节,最大的达到了2.5厘米。磁共振成像(MRI)检查未发现脑部转移的迹象。 患者肿瘤PD-L1的检测结果为阴性,即TPS评分小于1%。此外,基因测序结果显示患者没有常见的驱动基因突变,只检测到BRAF基因的E501Q突变,突变频率高达45%。然而,这种基因突变没有靶向药物治疗,只有BRAF基因的V600E突变才有靶向药。至此,患者的情况不太乐观,没有靶向药的治疗机会,而且PD-L1表达为阴性,用免疫治疗的获益可能也不大。 PD-1抑制剂联合化疗,患者病灶显著缩小 研究显示,如果PD-L1表达为阴性,单用免疫治疗效果不太好,但如果联合化疗的话,能增加患者获益的可能性。于是,这位患者开始接受培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗的综合治疗。经过三个治疗周期后,肿瘤病灶显著缩小,达到了部分缓解。在完成6个治疗周期的联合用药后,治疗方案中去除了卡铂,用帕博利珠单抗联合培美曲塞进行了35个周期的治疗。 在2022年2月进行第27个治疗周期时,患者感染了新冠病毒,表现出咳嗽、呼吸困难、高烧等症状。患者此前已经接种了辉瑞公司的新冠病毒疫苗。经过抗生素、皮质类固醇和预防性抗凝治疗后,患者的病情逐渐稳定。一个月后的胸部CT显示,肺部损伤已有所改善。 一直到2022年4月的第35个治疗周期,患者的病灶始终保持在部分缓解的状态。在最近的随访中,他的病情一直稳定,在没有接受任何治疗的情况下,已经存活了38个月。 新冠期间和治疗后影像学检查结果 讨论和启发 让我们设想一下,如果患者和家属拒绝化疗而选择盲试靶向药,又或者患者不愿意接受化疗而选择使用PD-1单药治疗,结果会是怎样呢?大多数情况下可能无法达到预期的治疗效果。而且,在经历了一次次治疗失败的尝试后,患者的身体状况可能会日益恶化,也不大可能从治疗中获益。 因此,我们在此提醒大家,一定要按照当前的循证医学证据来选择治疗方案。例如,除非PD-L1达到80%的高表达水平,否则使用PD-1单药效果不会很好,得联合化疗才行。尽管化疗过程可能会很艰难,但只有通过有效的治疗,我们才能赢得长期生存的机会,才能超越化疗带来的痛苦。在这方面,家属也需要做好对患者的心理辅导。如果有更多的问题,欢迎在癌度群组中进行交流。 参考文献: Kien Hung Do et al, PD-L1-negative non-small cell lung cancer harbouring a rare BRAF mutation with successful treatment of first-line pembrolizumab plus chemotherapy: A case report and review the literature, Respirol Case Rep. 2023 May 3.

玉米
惊了!免疫神药PD-L1除了抗癌,还能治愈乙肝?首例乙肝功能性治愈病例出现!

惊了!免疫神药PD-L1除了抗癌,还能治愈乙肝?首例乙肝功能性治愈病例出现!

“神药”PD-(L)1还能用来做什么? PD-(L)1现在已经成为很多癌症的救命神药,那你有没有想过,PD-(L)1还能用来预防癌症? 最近的亚太肝脏研究协会2023年年会上,就出现了一项PD-(L)1“预防”癌症的研究[1]。北京大学第一医院的王贵强团队使用PD-L1抑制剂ASC22实现了乙肝的功能性治愈。 王贵强教授 乙肝是一种古老的疾病。在乙肝的治疗中,长期以来一直有两大类分庭抗礼的疗法: 第一类是核苷(酸)类似物。他们的作用是迷惑乙肝病毒的DNA合成酶,抑制病毒复制。这类药物可以有效阻止肝脏纤维化和肝硬化,副作用较小,也是目前治疗慢性乙肝的主流药物。 但是,核苷(酸)类似物对HBsAg的水平影响很小,即使终生治疗HBsAg的转阴率也不高[2]。而HBsAg是帮助乙肝病毒逃避免疫监视,维持慢性感染的一个关键分子。这就使得大多数乙肝患者都需要长期服药,一旦停药很容易复发。 另一类乙肝疗法则是以干扰素为代表的免疫治疗。相比于核苷(酸)类似物,干扰物治疗更容易实现HBsAg的转阴,长期保持疗效,而且不会产生耐药性。不过尽管有这么多优点,干扰素引起的免疫相关不良反应却严重制约了它在乙肝治疗中的应用[3]。 不过近些年来,PD-(L)1类药物在癌症中崭露头角。作用同样是激活免疫系统的PD-(L)1,能否代替干扰素更为安全的治疗乙肝,甚至实现功能性治愈? 北京大学第一医院本次研究共纳入了63名乙肝患者,其中48人接受了24周的PD-L1抑制剂ASC22的治疗,15人接受了24周的安慰剂治疗,之后又都进行了24周的随访。 研究显示,24周的ASC22治疗可以导致患者HBsAg水平显著下降。尤其是在基线HBsAg≤100 IU/mL的7名患者HBsAg下降最为明显,其中还有3人实现了HBsAg转阴,并持续到随访结束,实现了乙肝的功能性治愈。 HBsAg≤100 IU/mL的患者下降最为明显 安全性上,PD-L1抑制剂ASC22的表现也明显优于干扰素的历史数据。研究中绝大多数(97.5%)的不良事件都只有1~2级,而且没有发生药物相关的严重不良事件。 目前,除了PD-L1抑制剂ASC22,还有反义寡核苷酸药物bepirovirsen、VIR-2218,以及HBsAg抗体VIR-3434等多种能实现乙肝功能性治愈的在研新药。相信乙肝的治愈在不久的将来就能实现。 参考文献: [1]. https://www.ascletis.com/news_detail/180/id/794.html [2]. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.[8]. Lok A S, Zoulim F, Dusheiko G, et […]

小D
「抗癌神鸟」来了!双抗免疫药物夹击癌细胞,患者客观缓解率翻倍,12%完全消失!

「抗癌神鸟」来了!双抗免疫药物夹击癌细胞,患者客观缓解率翻倍,12%完全消失!

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟,那就是双头鸟,彼此共用一个身体,却长着两个脑袋。 在佛教里,这种鸟叫做“共命鸟”,一个头叫做迦喽鸟,另一个头叫做优波迦喽鸟,彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。 而中华文化中的双头鸟,就更有名了,那就是典出山海经的比翼鸟(小名:蛮蛮),是爱情的象征。 不过,比翼鸟和抗癌有什么关系呢,难不成这也是一味药引子么? 当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是:双特异性抗体,简称双抗,这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区(分别识别不同的肿瘤相关抗原)的新型抗癌药物——这种药物,就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”,从样子上和比翼鸟非常相似。 相比于单抗,双抗一个药就可以识别2种不同的抗原,具有潜在的加倍疗效;同时,相比于两种不同的单抗分开研发,同时或者序贯使用,双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上,具有空间上的相互配合效应,从理论上讲或许会有更强大的协作效果。 因此,最近几年,双抗成为和抗体偶联药物(ADC药物)并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。 比如,在国内,康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104,已经上市,用于晚期宫颈癌患者(咚咚曾经对该药物做过简单的介绍,详见:重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现?)——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据,相对而言还是不错的: 111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验,患者的客观缓解率高达33.0%,其中12.0%的患者肿瘤完全消失,中位总生存时间达到了17.5个月;而且,在PD-L1表达阳性的患者中,客观缓解率可以达到43.8%,相比于历史数据的20%上下,已经是翻倍的客观有效率。 当然,同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外,目前国内外有接近100种双抗正在研发当中,其中绝大多数是和免疫治疗相关的。 把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合,尝试“1+1产生大于2”的疗效,目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了,其中比较有希望的几种组合分别是:PD-1(PD-L1)与VEGF(VEGFR),PD-1(PD-L1)与4-1BB。 近日,国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112,联合常规化疗,用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗,突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查,如果疗效数据过硬,有望更早上市与病友见面。 这款药物联合化疗,用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗,证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验,一共分成了3个队列:队列1招募野生型肺癌患者(47人),队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者(19人),队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者(20人)。 ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%,控制率100%; ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%,控制率94.7%,中位无疾病进展生成期为8.2个月; ● 队列3有效率40.0%,控制率80.0%,中位无疾病进展生成期为6.6个月。 单独把队列2中的数据拿出来,与另一个类似人群中开展的4药联合方案(ORNT-31,PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗)进行对比,就可以看出来双抗联合化疗,似乎在疗效上略胜一筹:有效率是68.4% vs 43.9%,中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。 因此,目前AK112联合化疗,正在开展3期临床试验,如果再一次获得成功,该药物就有望顺利上市。 另外一个近期披露数据的明星双抗,是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。 这个双抗,近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果,一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组,其中包括20%的肠癌患者,15%的卵巢癌患者,10%的胰腺癌患者,10%的肺癌患者,其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗,入组临床试验后,一开始是剂量爬坡,后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索(也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗),最终所有患者的疾病控制率为65.6%,有4例患者肿瘤明显缩小(其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的),应该来说还是值得进一步探索的。 截止目前,已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验,一旦成功就会在不久的将来上市,让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的,截止到2022年3月,已经进入3期临床试验阶段的双抗(数据是不完全统计,可能有遗漏)。 参考文献: [1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc [2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in […]

小D
PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清?一文盘点

PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清?一文盘点

与常规化疗和靶向治疗相比,近年来受到广泛关注的免疫治疗PD-L1抑制剂已成为治疗恶性肿瘤的突破性创新疗法。PD-L1即细胞程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand 1),PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性,发挥广谱抗癌作用,显著延长患者生存期。 目前,已有多种PD-L1抑制剂获批,PD-L1抑制剂种类和应用可阅读?PD-1和PD-L1抑制剂年度盘点:最强用药梳理,值得收藏!研究证实患者PD-L1表达越高,其使用免疫治疗获益的程度越大,PD-L1表达成为临床指导治疗方案选择的有利指标。问题是PD-L1表达如何检测? 一、免疫组化检测 PD-L1既然是蛋白质,PD-L1的检测当然需要基于细胞蛋白水平,因此临床试验中可以采用免疫组化方法。免疫组化是检测肿瘤组织中蛋白表达的经典手法,在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色,通过抗体着色后由病理医师根据镜下着色深浅来评价表达情况。因此抗体的特异性和病理医生的评价标准是影响结果的主要因素。 目前获FDA批准得抗体主要有三种,Dako22C3、Dako28-8 、VentanaSP14。 二、表达评价指标 除此之外,临床中还定义了PD-L1表达的统计标准:TPS、CPS、IPS、TC、IC,这些分别是什么?如何计算?小编将逐一说明。     例如某肿瘤组织中肿瘤细胞为100 个,肿瘤相关免疫细胞 100 个,PD-L1染色的肿瘤细胞有 30 个,PD-L1染色的肿瘤相关免疫细胞有 10 个。 TPS= 30/100*100%= 30%; CPS=(30+10)/100*100 = 40 IPS= 10/100 = 10%   1、TPS TPS 和TC 实际上是表达相同意义的指标,在同版 CSCO肺癌指南推荐列表中,帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是TC ,这个主要是历史原因。帕博利珠单抗的厂商默沙东首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先获批,因此TPS被推广认可。 然而后期进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止知识产权纠纷选用 TC 作为指标名称,比如 FDA 批准VENTANAPD-L1(SP142) assay用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断,获批的阈值为TC ≥ […]

半夏
重磅!超万人研究结果公布!接受PD-1/PD-L1治疗,哪个指标最可能揭示患者受益?《JAMA Oncology》揭示结果

重磅!超万人研究结果公布!接受PD-1/PD-L1治疗,哪个指标最可能揭示患者受益?《JAMA Oncology》揭示结果

近些年,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在临床上的应用越来越广泛,有越来越多的患者从治疗中受益。   但遗憾的是,研究人员发现也有很多患者无法从治疗中获益。 到底哪些患者可以从治疗中获益呢?这引发了研究人员的兴趣:如果可以找到一个关键的指标可以确认哪些患者可以从治疗中获益,不仅可以帮助患者取得更好的治疗效果,还可以避免药物浪费并节省患者的治疗费用,由此生物标志物进入研究的视野。   简单来理解生物标志物(Biomarker)是可以反映患者在治疗后相关变化的指标,不仅可以用做疾病诊断,也可以用做疾病分期,而在癌症中,生物标记物可以用来评价新药或者新疗法在目标人群中治疗的安全性和有效性。 在接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的过程中,很多生物标志物脱颖而出,包括PD-L1表达、微卫星不稳定性MSI、肿瘤突变负荷TMB等。   在这些标志物中,哪些标志物可以比较好地预测患者的治疗结果呢?   为此,研究人员对一共多达17项晚期胃食管癌临床三期研究结果的数据进行了分析,以寻找最佳的生物标志物。这项新的研究结果发表在《JAMA Oncology》杂志上。 为了更好地对不同的生物标志物进行评估,该研究从MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Central Register等数据库中一共筛选了相关治疗的5752条记录,为了确认纳入研究的公平性,研究筛选、数据提取以及偏倚评估分别由2位评审员独立完成。在5752条记录中有26个研究被评估为合格,最终研究人员一共纳入了17项低偏倚风险的免疫检查点抑制剂治疗胃食管癌(aGEC)的研究,其中涉及了14个预测总生存期结果的变量。   这些成人患者随机接受了抗PD-1或者抗PD-L1治疗和标准护理,共计有11166名患者纳入到研究中,患者入组特征如下:   癌症分类:入组患者中有5067名胃鳞状细胞癌(SCC)患者以及6099名胃腺癌(ACC)患者; 性别特征:入组患者中有77.6%的男性患者以及22.4%的女性患者; 年龄组成:入组患者中,65岁以上患者人群占比40.5%,65岁以下患者人群占比59.5%。 预先设定的主要终点是观察不同生物标志物对于总生存期的影响。   最终研究结果显示:在胃鳞状细胞癌患者群体中,PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分(TPS)是患者接受免疫检查点抑制剂治疗后获益的最强预测因子,和低PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分(TPS)的患者相比,高PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分(TPS)的患者可以从治疗中获得更多的生存益处,预测值为41%(其他变量≤16%)。 在胃腺癌患者群体中,对于微卫星不稳定性高的患者,PD-L1联合阳性评分(CPS)是患者接受免疫检查点抑制剂治疗后获益的最强预测因子,预测值高达29.4%(其他变量≤12.9%)。 研究人员表示,从这17项临床研究中可以看出基于癌症组织中的PD-L1表达的高低可以较好预测胃癌患者接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂后的治疗效果好坏。希望随着生物标记物的研究进展,我们可以在患者接受治疗前知道患者接受治疗后的情况,从而为患者制定更加精准的、个性化的治疗方案。   国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂 目前,国内共有16种PD-1/PD-L1等肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市,适应症涵盖多种恶性肿瘤,大幅提升了患者的生存期。 具体适应症详见如下(建议收藏): 参考资料: Yoon HH, Jin Z, Kour O, et al. Association of PD-L1 Expression and Other Variables With Benefit From Immune Checkpoint Inhibition in […]

半夏
PD-1用多久?PD-1与PD-L1有何区别?

PD-1用多久?PD-1与PD-L1有何区别?

1893年,美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了,于是他开始不断探究其发生的原理,从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕,而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。 经过了百年多的发展,免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一,市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。在免疫治疗时代,我们应该更加了解免疫治疗,知己知彼方能百战不殆。 为此,我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍,以小见大来整体了解一下免疫治疗。 一、什么是PD-1和PD-L1? 我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统,它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵,也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理,对于癌细胞也同样如此。也就是说,我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。 那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢?是免疫系统的杀灭能力不足吗? 显然不是,我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的,但肿瘤细胞实在是太狡猾了,它不仅会隐藏自己,让可以清除它的T细胞很难发现它,还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此,想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选,一是让T细胞重新找出肿瘤细胞(CAR-T疗法);二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞(免疫检查点抑制剂)。 免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后,免疫细胞开始执行消杀任务,但为了让它们的活化水平保持在正常范围,让车不要开得太快造成不必要的伤亡,就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点,让免疫细胞彻底刹车,不再前行。为了让车(免疫细胞)重新出发,就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。 PD-1(抗程序性死亡蛋白1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合,而两者结合的结果就是导致T细胞刹车(失去攻击癌细胞的能力),而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1(程序性死亡受体-配体1)。因此,想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法,一是阻止PD-1,二是阻止PD-L1,这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。 二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何? 以肺癌治疗为例,在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭,第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙,使肿瘤的治疗出现巨变;第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批,而这次改变直接让肺癌的5年生存率提升了6倍(化疗时期的历史数据:5年生存率大约为5%;免疫治疗单药的一线数据:根据目前研究5年生存率约为30%)。 以研究帕博利珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例,305位PD-L1高表达(TPS≥50%)且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组(200 mg Q3W)及化疗组。结果显示,帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍(31.9%对16.3%),中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月对13.4(9.4-18.3)个月,HR 0.62(95% CI,0.48-0.81)。 KEYNOTE-024 OS数据 可以看到,即使是在化疗技术明显提升的今天,免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的,可见免疫治疗惊人的治疗效果。 此外,例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果,并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。 在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出,《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。 双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率 三、PD-1/PD-L1的适应证 根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理,抗肿瘤疗效具有广谱性,因此适应证是比较广泛的,临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者,还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。 目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。 此外,在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此,目前很多的临床研究都在不断扩充其适应证。 当然,即使是适应证相符也并非全部都适用于免疫治疗,在进行免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物,再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。 四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别 由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同,所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究,我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看:PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1,两者在安全性方面没有明显区别。 简单来说,PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别。 五、影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效差异的因素 1、PD-L1表达水平 研究表明肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1的表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效有关。一项大型Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-042)结果显示,PD-1抑制剂帕博利珠单克隆抗体对于PD-L1阳性细胞比例≥50%、≥20%甚至≥1%的晚期或转移性NSCLC患者均有良好疗效,总生存期均较化学治疗组延长(HR分别=0.69、0.77、0.81,95%CI分别为0.56~0.85、0.64~0.92、0.71~0.93,P均<0.01)。 同时,也有研究者对此结论持有异议。Hellmann等将PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合用于伴高肿瘤突变负荷(TMB)的Ⅳ期或复发NSCLC患者,发现PD-L1阳性细胞比例<1%和≥1%的患者的1年无进展生存率差异无统计学意义。 不同研究结果存在差异考虑可能有以下几个方面原因: ①不同研究对免疫组织化学染色阳性的定义不同。染色强度、染色部位(细胞膜染色或细胞质染色)、背景细胞(单纯针对肿瘤细胞染色或包含肿瘤微环境中的非肿瘤细胞染色)等都会影响PD-L1阳性表达的细胞比例,从而影响PD-L1阳性与治疗获益的相关性。 ②免疫组织化学染色中检测PD-L1表达的各种抗体敏感性有差异,可能影响研究结果。 ③PD-L1的表达受信号通路、转录因子、表观遗传因素多种机制调控,通过靶向调节PD-L1的表达,可能会改善PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 ④PD-L1的表达具有异质性,肿瘤多发转移患者的不同器官、同一器官的不同癌灶、同一肿瘤的不同部位都可能存在PD-L1表达异质性,因此,在1个时间点获取的部分肿瘤组织并不能全面反映患者PD-L1的表达水平。 ⑤PD-1/PD-L1通路只是肿瘤免疫逃避机制的一部分,肿瘤细胞尚可通过其他机制抵抗免疫系统的杀伤。患者接受PD-1抑制剂治疗后,肿瘤会上调其他免疫检查点如T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 (TIM-3)以代偿PD-1信号通路的阻断,产生耐药性。这也解释了为何对PD-L1阳性的患者使用单一PD-1/PD-L1抑制剂未必有效,而联合不同的免疫治疗可以增加临床获益。 2、T淋巴细胞活化的肿瘤微环境 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)指浸润在肿瘤组织中的单个核免疫细胞。由TIL介导的抗肿瘤免疫会驱使肿瘤细胞上调自身和肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的表达,抑制免疫反应,这一过程被称为肿瘤的适应性免疫抵抗。 研究发现,黑色素瘤细胞中PD-L1的表达水平与肿瘤微环境中CD4+ T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的浸润程度有关,在PD-L1阳性的黑色素瘤标本中可以检测到γ干扰素的表达,而在PD-L1阴性标本中则检测不到该表达,提示TIL及其分泌的炎症因子能诱导PD-L1的表达。因此,若治疗前肿瘤微环境中有较多淋巴细胞浸润或免疫应答相关的炎症因子表达,则可上调PD-1/PD-L1的表达,使患者对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性增强。Dong等发现EGFR基因突变的NSCLC患者肿瘤微环境中缺乏CD8+ TIL,相关基因CD8A表达下调,免疫反应被抑制,对PD-1抑制剂治疗反应不如EGFR野生型患者。上述研究提示,通过调节TIL的密度或相关基因的表达可能有助于改善患者对PD-1抑制剂的敏感性。Mariathasan等发现部分转移性尿路上皮癌患者中存在TGF-β信号通路的激活并缺乏TIL,此类患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应不佳,其研究中的动物实验表明,同时应用TGF-β阻滞剂和PD-1/PD-L1抑制剂能显著增加瘤灶中浸润的CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞,激活抗肿瘤免疫反应,促进肿瘤消退。 目前的研究多采用免疫组织化学染色CD3、CD4和CD8阳性细胞数来评估TIL的密度,但未区分TIL的亚群或表型,即未区分浸润的是效应T淋巴细胞还是耗竭T淋巴细胞。前者不表达PD-1、CTLA-4、淋巴细胞活化基因-3、TIM-3等共抑制分子,发挥正向免疫功能;后者常见于慢性感染或肿瘤,由于抗原持续刺激,细胞分泌IL-2、TNF、γ干扰素等细胞因子减少,并表达多种抑制性受体以限制免疫介导的病理损伤。对于哪种T淋巴细胞参与PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的免疫激活,不同研究所得结论各异。有学者认为,PD-1/PD-L1的表达是适应性免疫抵抗的结果,所以PD-1+ TIL在一定程度上能反映先前存在的抗肿瘤免疫,且免疫检查点抑制剂主要针对耗竭T淋巴细胞,使其恢复抗肿瘤活性。有研究表明,PD-L1抑制剂只能使耗竭T淋巴细胞暂时获得部分效应T淋巴细胞的表型,但耗竭T淋巴细胞的转录组和表观遗传学特征有别于效应T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞,使其失能状态无法被逆转。Yost等研究提示,PD-1抑制剂的疗效并非源于治疗前的耗竭T淋巴细胞恢复功能,而是依赖于不表达抑制性受体的效应T淋巴细胞克隆扩增。值得关注的是,TIL的表型并不能简单地根据PD-1表达与否而区别,T淋巴细胞功能耗竭的程度随着PD-1表达水平的不同而有所差异,而耗竭T淋巴细胞的失能程度不同,其被免疫检查点抑制剂重编程的潜能也不同。PD-1的表达存在空间和时间的差异,免疫组织化学染色结果不能反映整个肿瘤PD-1表达的全貌,也不能反映随后PD-1表达水平的变化,导致了研究结果的多样性和复杂性。 3、错配修复和微卫星 微卫星由重复的单核苷酸或多核苷酸序列串联而成,散在分布于人类基因组的编码区或非编码区,在DNA复制时容易发生错配。正常情况下,机体内存在错配修复机制,能识别并修复DNA复制过程中出现的错误,维持遗传物质的稳定性,抑制肿瘤的发生。当错配修复基因突变或表观遗传沉默引起错配修复缺陷(dMMR)时,细胞丧失碱基错配修复功能,造成突变累积,导致微卫星高不稳定(MSI-H),促进肿瘤的发生、发展。 dMMR可见于多种肿瘤,以子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌较为常见。伴有dMMR导致MSI-H的肿瘤由于高TMB,肿瘤细胞表达的新抗原相应增多,更容易被免疫系统识别并激活抗肿瘤免疫。全外显子测序显示伴有dMMR的肿瘤平均有1782个体细胞突变和578个突变相关新抗原,而在错配修复功能正常(pMMR)的肿瘤中分别是73和21个。 在结直肠癌患者中,相比微卫星稳定(MSS)的患者,MSI-H患者体内多种参与Th1型免疫反应和记忆T淋巴细胞募集的细胞因子表达上调,TIL明显增多,而介导负性免疫调控的FoxP3+Treg在MSS患者与MSI-H患者间差异无统计学意义,提示MSI-H与抗肿瘤免疫增强有关。 大量研究证实dMMR和MSI-H对预测PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应有一定价值。在结直肠癌和NSCLC患者中均发现,伴有MSI-H或高TMB的患者接受PD-1抑制剂治疗后疗效更佳。基于前期临床试验结果,2017年FDA批准帕博利珠单克隆抗体用于治疗伴有MSI-H或dMMR的无法手术患者或转移性实体瘤患者,这是首个依据生物标志物划分适应证的抗肿瘤免疫疗法。然而,dMMR和MSI-H预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效尚有缺陷。有临床病例报道pMMR且MSS的晚期肿瘤患者应用PD-1抑制剂后仍有较好的疗效,提示影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效的还有其他因素。可能的原因在于人类肿瘤dMMR的高度异质性,使MSI-H患者中微卫星不稳定的程度差异较大,导致dMMR与PD-1抑制剂疗效的关系变得复杂。来自癌症基因组图谱 […]

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PD-1/PD-L1免疫抑制剂 使用宝典

PD-1/PD-L1免疫抑制剂 使用宝典

目前,靶向 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂已经在多种肿瘤中显示出不同凡响的临床疗效,但好药物还需正确、规范使用才能使患者获益。 本文小编整理一张表格(方便查找),总结了常见 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂的使用注意事项,包括制备注意事项、用法用量、特殊人群剂量调整、输注注意事项等内容,供大家在临床工作中查验,期望能有所帮助。

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肺癌免疫治疗注意事项大全,超实用!推荐收藏!

肺癌免疫治疗注意事项大全,超实用!推荐收藏!

化疗已经不再是肺癌患者的唯一选择,如果没有靶向基因突变、或者患者已经对化疗、靶向治疗产生耐药,肿瘤不再能被控制,那么免疫治疗就成为了新的希望。 我们查阅了非小细胞肺癌NCCN指南(2022.3)和CSCO指南(2022)中关于免疫药物的治疗推荐,以及相应FDA、NMPA药品说明书,将免疫药物治疗及注意事项进行了整理,以便大伙查找。 全文概要 进口 PD-1:帕博利珠单抗(K药)、纳武利尤单抗(O药) CTLA-4:伊匹单抗(与O药联用) PD-L1:阿替利珠单抗(T药)、度伐利尤单抗(I药) 国产 PD-1:卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗 PD-L1:舒格利单抗 在免疫治疗前需要完善腺体功能检测如皮质醇、促肾上腺皮质激素、血清生长激素、生殖激素常规、甲状腺功能、胰岛素、HA1c等;监测其他脏器功能如心脏、肺、皮肤等;另外还需要检查乙肝、结核等。 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗(Pembrolizumab,可瑞达,Keytruda/K药) 适应症: NSCLC: 1)单药用于一线治疗PD-L1阳性的、EGFR/ALK阴性的的局部晚期或转移性非小细胞肺癌; 2)联合培美曲塞和铂类化疗药物,用于一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌; 3)联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇,用于一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌; 4)用于铂类化疗进展后的PD-L1阳性NSCLC。 SCLC:2021年3月2日,K药撤回在美获批的小细胞肺癌适应症。 临床试验: NSCLC: 1)KEYNOTE-042研究:PD-L1≧1%,K药 vs 化疗,OS延长; 2)KEYNOTE-189研究(非鳞):III期,K药+化疗 vs 化疗,ORR为48.3%vs19.9%,OS为22.0vs10.6个月; 3)KEYNOTE-407研究(鳞):III期,K药+化疗 vs 化疗,ORR为62.6%vs38.4%,OS为17.1vs11.6个月; 4)KEYNOTE-010研究:PD-L1≧1%,K药对比多西他赛,OS为11.8 vs8.4个月。 非头对头研究,孰优孰劣未知 药品规格:100mg/4ml。 用法用量: 1) a. 200mg q3w或400mg q6w; b.国内说明书为:2mg/kg q3w,静脉输注30分钟以上,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。输液时间大于30分钟。 2)剂量调整:根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。对于4级或3级复发性不良反应,帕博利珠单抗应永久停药。 3)特殊人群:肾损无需调整剂量,轻度肝损无需调整剂量。 *如果在给予最后一剂K药后12周内治疗相关毒性未恢复到0-1级,或在12周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10mg泼尼松或等效药物,则应永久停药。 不良反应:疲劳、瘙痒、皮疹、腹泻、和恶心。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。 药品储存:2-8℃冷藏,避光、避免冷冻、避免振荡。如果配制后的溶液不能立即使用, 2~8ºC避光可保存24小时,室温下(25℃或以下)最长保存8小时。     纳武利尤单抗 纳武利尤单抗(Nivolumab,欧狄沃,OPDIVO/O药) 适应症: NSCLC: […]

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【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

【肺癌】EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,根据肿瘤细胞的形态学特征,肺癌分可为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占80%-85%[1-2]。分子病理学[3-5]证实,约73.9%的NSCLC患者有“驱动基因突变”,常见突变包括EGFR、ALK和ROS1等。随着针对特异性靶点药物的应用,晚期NSCLC的5年生存率已提高至21%,而局限期患者约为55%[6]。虽然靶向治疗药物可显著改善驱动基因阳性NSCLC患者的预后[6],但靶向药物耐药后,部分患者仍需要接受传统的含铂类药物的联合化疗。   免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤治疗手段,可改善晚期NSCLC患者的生存,然而,仅约20%的NSCLC患者能从该治疗中获益[7]。目前,驱动基因阳性NSCLC患者能否从免疫治疗中获益是热点问题之一。NSCLC中的驱动基因与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体(PD-L1)信号通路存在相互作用关系。研究数据[8-11]显示,免疫治疗可使部分驱动基因阳性NSCLC患者获益,提高患者的缓解率,并延长生存期。本文将对免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的应用进展进行综述。   一、免疫检查点抑制剂在EGFR突变NSCLC患者中的应用 1.1 EGFR突变与PD-L1表达的关系   EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。NSCLC中EGFR通路可以调控PD-L1的表达。在NSCLC细胞中,增加EGFR的激酶活性可以激活下游的相关通路,并促进肿瘤的发生。EGFR可通过MAPK/p-ERK1/2、ePI3K/Akt/mTOR和IL-6/JAK/STAT通路来影响肿瘤发生发展[12]。研究[13]表明,EGFR通路可通过调控p-ERK1/2p-c-Jun信号轴来促进肿瘤细胞PD-1和PD-L1的表达,进而介导肿瘤的免疫逃逸,促进肿瘤发展。Azuma等[14]对164个NSCLC患者术后组织标本进行免疫组化分析,结果显示,EGFR突变与组织PD-L1高表达显著相关,EGFR突变是调控PD-L1蛋白表达的一个独立因素。可见,在NSCLC中,EGFR突变可以上调PD-L1的表达。 1.2 免疫治疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效   在一项回顾性研究[15]中,PD-1抑制剂在PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者中可取得较好的疗效,17例有EGFR突变且伴有PD-L1高表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗后客观缓解率(ORR)为29.4%,中位总生存期(OS)达到26.4个月。但是,大部分临床研究亚组分析结果显示,单药免疫治疗EGFR突变NSCLC的效果并不理想。CheckMate012研究[16]显示,纳武利尤单抗治疗的EGFR突变患者生存期明显低于EGFR未突变患者[中位无进展生存期(mPFS):8.8个月 vs 1.8个月;中位总生存期(mOS):未达到 vs 18.8个月]。在KEYNOTE-001的研究[17]中,使用帕博利珠单抗(K药)治疗26例EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的NSCLC患者的ORR仅为4%,中位OS为120 d。 对于EGFR突变的NSCLC患者,免疫单药治疗的疗效有限,使得该部分患者在临床上较少采用免疫治疗,临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者首选免疫治疗。但是,有研究结果显示,免疫联合治疗在EGFR突变NSCLC中可取得较好的效果。IMpower150研究[8]是一项纳入了1,202例NSCLC患者的多中心III期临床试验,共分为3个亚组:(A)ACP组:阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇;(B)BCP组:贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;(C)ABCP组:阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。在伴有EGFR突变的患者中,ABCP组的中位OS明显高于BCP组(29.4个月 vs 18.1个月,HR=0.6)。在一项II期临床试验[18]中,40例EGFR突变的NSCLC患者在出现靶向药耐药之后,接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂治疗后疾病控制率达到100%,患者的mPFS为9.4个月,1年OS率为72.5%,mOS尚未达到。免疫治疗联合EGFR靶向药物在NSCLC的治疗作用亦有报道。TATTON评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的效果[19]。结果显示,TKI初治患者(11例)的ORR为70%;而在23例TKI经治NSCLC患者中,T790M阳性突变患者的ORR达到67%,而T790M未突变患者的ORR仅为21%。一项开放标签、多中心、多队列、Ib期/II期研究[20]显示,对于EGFR或ALK驱动基因突变的复发或转移性非鳞NSCLC患者,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼展现出一定的临床获益,ORR为18.6%,1年OS率达到57.2%。在2020美国临床肿瘤学会(ASCO)上,国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性CT18研究,即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究进行了相关报道,ORR达到50.0%,总体人群PFS达7.0个月[21]。目前,一项在TKI耐药的EGFR突变型转移性非鳞状细胞NSCLC受试者中进行的关于培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗(MK-3475)的随机、双盲、III期研究(KEYNOTE-789)临床研究仍处于进行之中,结果尚未公布。   总之,EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的反应较差,而免疫联合治疗方案可取得较好的疗效,且患者耐受性较好,这种联合治疗的方法为EGFR突变患者的治疗带来了曙光,也是未来的研究方向之一。 二、免疫检查点抑制剂在ALK阳性NSCLC患者中的应用 2.1 ALK融合与PD-L1的关系   ALK也是NSCLC患者一个重要的驱动基因,阳性率为3%-7%。有研究[14]报道,棘皮动物微管相关蛋白(EML4)-ALK阳性的肿瘤细胞中PD-L1表达水平较高,且EML4-ALK融合蛋白可上调肿瘤细胞中PD-L1的表达,而调低EML4-ALK后PD-L1的表达有所下降,说明NSCLC中该融合蛋白可调控PD-L1的表达水平。   2.2 免疫治疗在ALK融合NSCLC患者中的疗效   研究[22]显示,在伴有ALK融合的NSCLC患者中,如果PD-L1的阳性细胞表达率≥25%,免疫治疗也会有一定的效果。对于ALK融合的肺癌患者,在接受TKI治疗后,二线使用免疫治疗后的效果差于野生型的患者[23,24]。但是,在有ALK融合的肺癌患者中,不论其PD-L1的表达情况,一线使用免疫治疗或使用TKI后二线使用免疫治疗的患者的OS明显低于使用化疗的患者[10,25]。但随后的研究[11]显示,对于使用TKI药物后出现进展且伴有ALK融合的患者,二线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗药物,可延长患者的PFS。这些数据说明血管内皮生长因子抑制剂联合化疗具有免疫调控作用,可以增强免疫治疗的疗效,并提高这类患者的OS。   因此,对于有ALK融合的NSCLC患者,免疫治疗的效果有待进一步明确。但对于TKI治疗失败的NSCLC患者,免疫治疗联合化疗可能会延长患者的OS,使患者OS获益。   三、免疫检查点抑制剂在KRAS突变NSCLC患者中的应用 3.1 KRAS突变与PD-L1的关系   KRAS基因是NSCLC的另一个重要驱动基因,约20%的患者有KRAS基因突变,在吸烟的腺癌患者中更常见。KRAS基因突变可激活RAS-GTP酶,并影响肿瘤的增殖、迁移和血管生成等。既往的研究结果[9,26]表明,NSCLC中KRAS突变可激活下游的相关通路并促进PD-L1表达,进而产生免疫逃逸,影响肿瘤发展。来自我国的一项大型回顾性研究[27]分析了NSCLC患者组织中基因突变状态与PD-L1表达的关系,发现KRAS突变患者中PD-L1表达阳性率为47.3%[肿瘤比例评分(TPS)≥1%]。Karatrasoglou等[28]研究亦证实NSCLC中KRAS突变与PD-L1表达呈正相关。可见,NSCLC中PD-L1的表达可受KRAS突变状态调控,且两者在组织层面上呈正相关。   3.2 免疫治疗在KRAS突变NSCLC患者中的疗效   目前,对于KRAS突变的患者,治疗上通常采用化疗联合免疫或单免疫治疗的方式,而KRAS基因状态可以影响NSCLC患者对免疫治疗的疗效。Passiglia等[9]研究结果显示,伴有KRAS基因突变的初治NSCLC患者可以从Nivolumab治疗中获益,但未突变的患者并没有获益。Amanam等[29]回顾性分析了60例NSCLC患者,其中大部分为IV期腺癌(87%),KRAS外显子12突变(78%),接受免疫疗法的患者(占20%)的mOS约为28个月,高于未接受免疫治疗的患者(33个月 vs 22个月,P=0.31)。而Dong等[26]指出,KRAS突变状态与免疫治疗效果的相关性比较复杂。KRAS突变合并其他不同类型基因突变可能会影响免疫治疗疗效,KRAS突变常见的共存突变包括TP53、STK11。一项回顾性研究[30]分析了免疫治疗在174例KRAS突变肺腺癌患者中的效果,结论如下:如只有KRAS突变,患者对免疫治疗会有更好的效果;KRAS/TP53双突变的患者OS获益最大(ORR约为30%),而KRAS/STK11双突变的患者获益最少,提示KRAS/TP53共突变是指导免疫治疗的一个潜在预测指标。   从上述结果可以看出,NSCLC患者中KRAS基因与PD-1信号通路的关系比较复杂,目前大部分学者认为KRAS突变患者PD-L1表达更高,且KRAS突变患者较KRAS野生型NSCLC患者免疫治疗的效果可能更好,KRAS突变可能是NSCLC免疫治疗的一个重要预测指标,但目前仍缺乏大样本前瞻性多中心研究进行验证。 四、其他基因   其他相对少见基因包括RET、BRAF和ROS1等。RET基因主要编码一个受体酪氨酸激酶,该基因主要重排形成融合基因KIF5B-RET,RET重排在NSCLC中的发生率约为12%,是一个致瘤靶点[31]。在129例RET重排的NSCLC患者中,二代测序(NGS)发现41.1%(53/129)的患者伴有其他基因的改变,其中TP53突变最为常见(20/53, 37.7%),且PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)水平与OS率无相关性,患者mPFS在化疗、免疫检查点抑制剂(ICIs)和多靶点激酶抑制剂( MKIs)亚组之间无显著差异(mPFS:3.5个月、2.5个月和3.8个月),其中采用免疫抑制剂治疗的患者ORR仅为20%(2/10)[32]。 […]

半夏
国产PD-1最新业绩大PK,医保谈判后谁更胜一筹?海外争夺赛闷声打响

国产PD-1最新业绩大PK,医保谈判后谁更胜一筹?海外争夺赛闷声打响

到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市,竞争愈发白热化。 文 | Linan               当万金油PD-1遇上医保谈判,三年间,国产PD-1企业真实销售如何?“四小龙”中谁才是赢家?另一边,国产PD-1头部企业海外赛也开启,牵手跨国药企,闯关美国,征途是“星辰大海”,PD-1逐渐成为国内Biotech的练兵场…… 01 最新医保价执行,国产PD-1企业首季业绩揭晓 2021年双十一前后,新一轮医保谈判开启,各家PD-1企业携新适应症入围谈判。信达和百济神州的PD-1此次新增的主要是肺癌和肝癌等大适应症,降价进入医保目录的意愿更为强烈;君实、恒瑞的PD-1新增的主要是小适应症,降价压力较小。 最终,信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症分别以62%、33%、8.9%的降幅进入2021版医保目录。恒瑞放弃了自家PD-1新增适应症进入医保目录的机会。 2021版医保目录自2022年1月1日落地执行,至今已有四个月。近日,国产PD-1企业相继公布了2022年第一季度财报。数据显示,信达生物、百济神州的PD-1销售成绩旗鼓相当,不过同比去年,两家产品的销售额一个下滑22%,一个增长13%,君实则表示拓益同比、环比均显著增长,从低谷逐步回归正常。具体如下: 君实生物:特瑞普利单抗注射液(商品名:拓益)在实行2021版国家医保目录新价格后,2022年第一季度实现销售收入人民币1.1亿元,同比、环比均显著增长。君实表示,拓益国内市场的销售活动已经走出低谷逐步回归正常。 在2022年Q1财报里,信达生物并未直接透露PD-1信迪利单抗注射液(商品名:达伯舒)的销售额。截至2022年一季度,信达已有7款产品获批上市,总产品收入超过10亿元,相比2021年同期持续保持两位数增长,该业绩主要源于已获批商业化产品组合的持续放量。这当中,达伯舒新增三项一线大适应症进入新版国家医保目录,该产品的患者使用率及销量持续增长。 据其合作伙伴礼来今年一季度财报数据,信迪利单抗一季度销售额8500万美元,约合5.6亿元人民币,同比下滑22%,主要是由于医保降价导致。医保降价的影响从去年四季度开始显现,并持续至今,销售额则处于缓慢恢复阶段。 百济神州2022年一季报显示,PD-1抗体药物替雷利珠单抗(商品名:百泽安)一季度国内销售额5.57亿元,上年同期为3.17亿元,目前所有5项符合条件的获批适应症已全部进入国家医保药品目录。据悉,医保报销范围扩大带来的新增患者需求持续推动了百泽安的市场渗透率和市场份额的扩大。 由于没有谈判成功,恒瑞的卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡)还是保持去年的价格。恒瑞2022年一季度实现营业总收入54.8亿,同比下降20.9%;实现归母净利润12.4亿,同比下降17.4%。在艾瑞卡的销售额上,恒瑞继续保持神秘,并未对外界透露具体销售数据。同时,其一季度显示,进一步加大创新投入力度,研发费用达到10.07亿元。 02 沉默的第一名,奋起直追的后来者 国产PD-1产品从2019年才开始陆续进入商业化,从近年来的销售情况来看,恒瑞的艾瑞卡虽然获批晚,但是销售额一直排在前列。 2020年,恒瑞的艾瑞卡全年销售额近50亿;2021年,虽然受85%的医保降价影响较大,艾瑞卡销售额下降15%至41亿人民币,但仍遥遥领先同行;君实的拓益虽然是首个上市的国产PD-1,但是由于内外因素影响,该产品也从先发优势上慢慢往下,不知未来能否跟上队伍;信达和百济神州的PD-1虽然销售额不及恒瑞的,但整体上保持增速。 去年是恒瑞最为难过的一年,市值蒸发6000亿,昔日的医药一哥宝座也拱手让人,股价惨跌。即便是PD-1销售依然排名第一位,老大哥也开始一声不吭,甘心做沉默的销售冠军,不直接向外界披露这一产品的具体销售额。然而,很多机构还是从侧面数据预估出来,即便增速为负,恒瑞的PD-1依然目前国产PD-1里卖得最好的。 同比呈负增长,也确实没有必要拿出来说。而且“老大哥”正醉心于转型,依然保留着志在千里的雄心,陆续又上市多款产品,以及拥有数款潜力产品。只是目前,没有几款产品的销售额能与PD-1媲美,而且国内PD-1市场竞争白热化,也给后续销售带来很多不确定因素。 抗癌神药PD-1上市没多久,医保谈判紧随其后。从前两年进入医保目录的销售情况来看—— 2019年,信达生物的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录,年费用由28万元降到9.67万元/年,成为首个进入医保目录的国产PD-1。2020年1月1日,2019版医保目录正式落地执行,2020年信达生物的达伯舒创下了超22亿的年销售额,是同期内未进入医保目录的拓益的两倍。医保效应,立竿见影。 2020年,君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部纳入医保,年治疗费用直接降到5万元/年。2021年3月1日起开始执行医保谈判价格,纵观2021年全年销售额,恒瑞、君实的PD-1销售下滑严重,其中最为严重的是君实。 在2021年财报里,恒瑞坦言,卡瑞利珠单抗价格降幅达85%,加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多情况,造成卡瑞利珠单抗销售收入同比下降;君实则表示是因为销售团队频繁调整,以及拓益仅有小适应症纳入医保目录,2021年销量虽然有所提升,但未能实现“以价换量”等因素而导致其PD-1销售收入出现负增长。 可以看到,“玩家”越来越多,即便有医保放量,企业的销售额再也没有出现好几倍增长,市场在重新洗牌,甚至是有朝摊平趋势发展。 2021年,信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症又进一步降价进入医保目录,按照70%、80%的医保报销比例(具体以地方为准)来计算,患者医保后年治疗费用可以低于1万。只有恒瑞选择了不降价,两项新增加的鼻咽癌计划在2022年与届时获批的新适应症一并再次申报。2022年的销售成绩,对于国产PD-1企业们来说也是一场实力较量。 截至目前,国内共有13款PD-1/PD-L1药物获批上市,其中4家为进口,9家为国产。值得关注的是,2021年新获批的康方生物的派安普利单抗、康宁杰瑞的恩沃利单抗,分别于2021年8月和年底启动商业化,全年销售额分别为2亿、1161万元。 据浦银证券统计,国内获批适应症最多的为百济神州、恒瑞和默沙东的PD-1,均有8项适应症获批,遥遥领先于其他竞品。除已获批的产品外,嘉和生物的杰洛利单抗、乐普生物的普特利单抗、李氏大药厂的首克注利单抗、科伦博泰的泰特利单抗以及恒瑞的PD-L1阿得贝利单抗也已申报上市,国内PD-1/PD-L1赛道日益拥挤。 安信证券预计,到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市,竞争愈发白热化。这样的情形,不论是对PD-1头部企业还是后来者们来说,都不容盲目乐观。   03 征途是“星辰大海”,国产PD-1们紧盯海外市场 业内戏称,PD-1已经成为了国内Biotech的练兵场。这个比喻很形象。 国内PD-1/PD-L1赛道拥挤,国内企业纷纷盯向了更为广阔的国际市场,也不约而同的与国外知名药企们合作。 例如信达牵手礼来:2015年3月,两家公司就首次宣布在肿瘤领域达成合作,包括将在中国共同开发和商业化信迪利单抗;2020年8月,礼来与信达生物进一步扩大信迪利单抗的合作范围。礼来获得该产品在中国以外地区的独家许可,将助力其走向北美、欧洲及其他地区市场;2021年起,信达与礼来重新对信迪利单抗在国内的销售进行了安排。据了解,信迪利单抗在国内市场的推广已经全部交给信达来完成。 在2021年2月,君实与阿斯利康、Coherus分别达成合作,进一步推广特瑞普利单抗。其中,与Coherus就特瑞普利单抗的授权合作也是君实2021年总营收中的重要来源之一。 ——君实与阿斯利康制药达成商业化合作,授予其特瑞普利单抗在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权,以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权。不过,该合作不到一年就以分手“告吹”。 ——君实与美国Coherus公司合作,君实授予Coherus特瑞普利单抗在美国和加拿大开发、制造、商业化、销售及以其他方式开发特瑞普利单抗的独占许可,并因此获得1.5亿美元的首付款,以及累计不超过3.8亿美元的里程碑款,外加任何包含特瑞普利单抗的产品在Coherus区域内年销售净额20%的销售分成。 百济神州选择了诺华。2021年9月,百济神州与诺华成功达成合作与授权协议,授权诺华在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化替雷利珠单抗。诺华支付6.5亿美元首付款,以及至多15.5亿美元潜在里程碑付款。    恒瑞则是从与美国企业合作转战韩国。2015年,恒瑞将卡瑞利珠单抗的海外权益出售给美国Incyte公司,但2018年2月,两家公司终止合作开发;2020年4月20日,恒瑞与韩国CrystalGenomics Inc.公司签署协议,以8775万美元交易总额将卡瑞利珠项目许可给CG公司,同时获得CG公司的销售分成,CG公司将获得卡瑞利珠单抗在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利,被许可进行研发和销售卡瑞利珠单抗用于所有人类疾病…… 另一边,信达、君实、百济神州、康方等已相继向FDA提交了PD-1抗体药物的BLA(生物制品执照申请),并在今年陆续迎接FDA的“审判”。 2022年3月24日,美国FDA未能批准信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的上市申请。FDA建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。 2022年5月2日,原本极为有希望成为首个海外上市的PD-1产品,也因为疫情等因素暂停。君实的特瑞普利单抗的BLA申请收到FDA的完整回复函,要求进行一项质控流程变更。君实计划与在2022年仲夏之前重新递交上市申请。 2021年9月,美国FDA受理了百济神州的替雷利珠单抗的BLA,用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。2022年4月28日,百济神州宣布,替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期或转移性食管鳞癌患者的全球3期临床试验RATIONALE 306达到总生存期的主要终点。 另外,2021年5月,康方生物派安普利单抗向美国FDA提交BLA申请,申请适应症为:三线治疗转移性鼻咽癌。派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格;恒瑞在2021年财报里透露,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已在中国递交上市申请,项目团队已经启动美国FDA的BLA/NDA递交前的准备工作,已完成与FDA的多轮沟通,计划将在2022年递交。 […]

半夏
让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥? | 漫画

让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥? | 漫画

近年来,以PD-(L)1和CTLA-4抑制剂为首的免疫检查点抑制剂可谓是风生水起,几乎在所有肿瘤的治疗中都能看到他们的身影。 近日,免疫治疗家族再迎新成员!2022年1月,NEJM发表文章显示,抗LAG-3单克隆抗体Relatlimab+纳武利尤单抗的组合已经在晚期黑色素瘤中崭露头角。 结果显示,双免联合治疗组的中位无进展生存期为10.1个月,而纳武利尤单抗单药治疗组为4.6个月[7]。 点击链接查看相关报导 继PD-(L)1和CTLA-4抑制剂后,又一免疫检查点抑制剂来了! 让NEJM都点赞的这个新药到底是啥? 今天界哥就带你来唠唠! LAG-3(CD223)是继PD-(L)1和CTLA-4这两位大哥之后的第三个走进人们视野的免疫检查点。 那么LAG-3是不是 最近才被科学家发现的呢? 实则不然, LAG-3早在1990年 便被Triebel等研究者发现, 属于名副其实的“90后”了[1]。 LAG-3基因位于12号染色体上, 可转录、翻译为由498个 氨基酸构成的I型跨膜蛋白。 成熟的LAG-3蛋白由4个部分组成—— 疏水的头部、细胞外部分、 跨膜部分、细胞质部分。 细胞外部分又由 D1-D4这4个结构域构成, 其中距离细胞膜最远的 D1部分主要为一个由 独特氨基酸序列构成的环状结构 “extra loop”, 这一环状结构在与 配体结合的过程中发挥作用[2,3]。 位于细胞质的“胞内部分” 又由三部分组成—— 丝氨酸磷酸化位点(S484)、 KIEELE主体、 谷氨酸-脯氨酸重复(EP)[2,3]。 据研究,其中的KIEELE主体部分 对于LAG-3的免疫抑制作用 十分关键, 但同样有研究认为S484和EP部分 才是LAG-3发挥作用的关键, 因此目前尚无定论[3,4]。 提到LAG-3,就不得不 讲讲他的邻居CD4。 CD4基因同样位于12号染色体上, 这两位不但住得近,长得也很像。 LAG-3和CD4的氨基酸序列 有20%是完全相同的, 且这部分相同序列多 在LAG-3蛋白的胞外部分表达, 导致LAG-3与CD4所结合的配体很相似[1]。 CD4主要由辅助T(Th)细胞表达, 是Th细胞上的T细胞受体(TCR) 识别抗原的受体, 可以与抗原提呈细胞(APC)上的 MHCⅡ结合, 参与Th细胞TCR识别抗原过程[3]。 […]

半夏
第7款PD-L1闪亮登场,为一线小细胞免疫治疗添砖加瓦!

第7款PD-L1闪亮登场,为一线小细胞免疫治疗添砖加瓦!

肺癌是我国目前发病率和死亡率均排名第一的恶性肿瘤,小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型,约占肺癌的15%,且绝大多数患者在诊断时已经处于IV期或广泛期(ES)。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类(卡铂或顺铂)联合依托泊苷。但一般无进展生存期(PFS)低于6个月,总生存期(OS)在8-10个月左右。如何延长生存期,是小细胞肺癌面临最大的挑战! 2022年1月19日,NMPA受理了恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单抗SHR-1316(阿得贝利单抗注射液)上市申请,用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。这是国内申报上市的第7款PD-L1单抗。 申请是根据一项名为SHR-1316-III-301的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究,该研究旨在评估阿得贝利单抗或安慰剂联合依托泊苷和卡铂用于广泛期小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性。 研究共纳入462例受试者,按照1:1随机分组,分别接受 SHR-1316 注射液或安慰剂联合依托泊苷和卡铂Q3W,在完成 4-6 个周期联合治疗后,SHR-1316 注射液或安慰剂维持治疗,直至疾病进展等终止治疗的情况。主要研究终点是总生存期(OS);次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和安全性等。该实验结果显示,实验数据达到了预期终点,并展现了良好的安全性! 多项一线数据曝阳, 抗击小细胞肺癌未来可期! 1、深藏不漏,斯鲁利单抗, 一线数据曝阳,两年os延长近40%! 12 月 7 日,复宏汉霖的 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗的ASTRUM-005 研究宣布达到了主要研究终点。这是一项随机、双盲、国际多中心 III 期临床研究,截止 2021 年 10 月 22 日,该研究共纳入585 名患者(斯鲁利单抗组:n=389;安慰剂组:n=196)。在其中位随访时间12.3 个月时斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.38 个月vs 11.10 个月(风险比(HR)为 0.6295% CI:0.48,0.80,p <0.001)。两个给药组的 2 年总生存率(OS)分别为 43.2% vs 8.0%。亚洲人群中,斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 16.03 个月vs 11.10 个月(风险比HR为 0.59 95% CI:0.44,0.79,p <0.001)。 2、NMPA批准I药新适应症 , 一线治疗SCLC […]

半夏
口服 PD-L1ASC61登上舞台,国产PD-1/L1内卷再升级

口服 PD-L1ASC61登上舞台,国产PD-1/L1内卷再升级

1 月 10 日,口服 PD-L1 小分子抑制剂 ASC61 已被歌礼制药已递交给美国临床试验申请(IND),是完全自主研发的,用于治疗晚期实体瘤。 ASC61 是一种高选择性的强效口服 PD-L1 小分子抑制剂,通过诱导 PD-L1 二聚体的形成和内吞来阻断 PD-1/PD-L1 相互作用。ASC61 单药在多种动物模型中表现很好的抗肿瘤疗效。显示,ASC61 在临床前研究中有良很好的安全性和药代动力学特征。 对比PD-1/PD-L1 抗体注射剂,口服 PD-L1 抑制剂 ASC61 有三大优势: (1)给药方便,不会因为注射用药需要去医院; (2)和其他口服抗肿瘤药物联合用药,构成全口服治疗方案; (3)能及时调整给药剂量,管理免疫相关不良事件。 歌礼在 2019 年 1 月已与康宁杰瑞就 PD-L1 皮下注射剂恩沃利单抗(ASC22)达成合作,获得了该药在大中华区用于病毒性疾病治疗包括乙型肝炎在内的开发和商业化的独家权益。在病毒性疾病领域ASC22也很有前景。 PD-1 口服PD-L1药物三花齐放 01贝达药业BPI-371153 2021年11月12日,CDE承办了贝达药业1类新药 BPI-371153胶囊的临床申请。BPI-371153是由贝达药业股份有限公司自主研发的新分子实体化合物,属于新型强效、高选择性的口服PD-L1(Programmed Cell Death 1 Ligand 1)小分子抑制剂。本品拟用于局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者的治疗。贝达计划开发BPI-371153 用于治疗对抗PD-(L)1治疗有应答的多种癌症适应症。 临床前数据显示,BPI-371153可有效诱导和稳定PD-L1二聚体的形成及内吞,从而强有力地阻断PD-L1/PD-1相互作用。临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、良好的安全性及药代动力学性质。 BPI-371153作用机理图,贝达药业官网 截至目前,全球尚无获批或已上市的PD-L1小分子抑制剂,BPI-371153有望成为全球首批上市的小分子PD-L1抑制剂。相较于单克隆抗体,小分子PD-L1抑制剂可口服,提高患者的依存性,在生产工艺、剂型及给药方式等多种层面的研究也较为成熟,且成本低,同时也可避免大分子药物引起的免疫原性反应。其口服给药这一特点,未来在联合用药中将展现出极强的竞争优势,具有巨大的市场潜力。期待BPI-371153早日进入临床研究,为患者提供更多益处。 02 Incyte公司INCB086550 此前,Incyte公司在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上报告了口服小分子PD-L1抑制剂INCB086550的I期(NCT03762447)临床数据。据了解,这是首个口服小分子PD-(L)1的人体试验数据。 […]

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一图读懂中国PD-1/PD-L1

一图读懂中国PD-1/PD-L1

 

半夏
一批新药来了!一线治疗NSCLC、鼻咽癌、食管癌,免疫治疗,免疫抑制剂大爆发 丨肿瘤情报

一批新药来了!一线治疗NSCLC、鼻咽癌、食管癌,免疫治疗,免疫抑制剂大爆发 丨肿瘤情报

要点提示 前沿:TIGIT+PD-L1单抗数据更新:一线治疗NSCLC,PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 新药:一线治疗鼻咽癌!百济神州PD-1单抗III期临床结果公布,已报上市 新药:一线治疗NSCLC,君实生物递交PD-1抑制剂新适应证上市申请 新药:一线食管癌、鳞状NSCLC,恒瑞卡瑞利珠单抗两项新适应证获批 01 前沿:TIGIT+PD-L1单抗数据更新:一线治疗NSCLC,PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 12月10日,罗氏在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学(ESMO-IO)大会上口头报告了II期CITYSCAPE研究的最新随访结果。CITYSCAPE研究主要评估tiragolumab+阿替利珠单抗(TIGIT+PD-L1单抗) vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性差异。 结果显示,经过2.5年的中位随访期后,tiragolumab+阿替利珠单抗对意向治疗人群(ITT,n=67)持续显示有临床获益,使ITT人群的疾病恶化或死亡风险降低了38%[无进展生存期(PFS)=5.6 vs 3.9个月,HR=0.62,95% CI: 0.42-0.91],改善了客观缓解率(ORR)(38.8% vs 20.6%)。   在PD-L1高表达人群中预定的探索性分析结果显示,tiragolumab+阿替利珠单抗可使疾病进展或死亡风险降低71%(PFS=16.6 vs 4.1个月,HR=0.29,95% CI:0.15-0.53),ORR得到具有临床意义的显著改善(69.0% vs 24.1%)。 TIGIT+阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的疗效和安全性 在次要终点方面,tiragolumab+阿替利珠单抗也使ITT人群的总生存期(OS)得到改善(23.2 vs 14.5个月,HR=0.69,95% CI: 0.44-1.07)。在针对PD-L1高表达人群的预定探索性分析中,tiragolumab+阿替利珠单抗组的OS也观察到了具有临床意义的显著改善(未成熟 vs 12.8个月),预计可超过30.3个月。 安全性方面,tiragolumab+阿替利珠单抗耐受性良好,与对照组药物的3-4级治疗相关不良事件的发生率相似(22.4% vs 25%),最常见(≥5%)的全因不良反应包括注射反应、强直、皮肤干燥、疲劳、红疹等。经过更长时间随访,未发现新的安全性事件。 02 新药:一线治疗鼻咽癌!百济神州PD-1单抗III期临床结果公布,已报上市 12月10日,百济神州在ESMO IO大会上公布了替雷利珠单抗一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的III期临床试验RATIONALE 309结果。结果表明,替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的PFS,在各患者亚组中均观察到了生存获益。 RATIONALE 309是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,旨在对比替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌一线疗法的有效性和安全性。试验的主要终点是经独立评审委员会(IRC)对ITT人群评估的PFS;关键次要终点是:OS、经IRC评估的ORR和缓解持续时间(DoR),以及经研究者评估的PFS。 该研究共入组263名患者,分别有131例和132例患者随机分配至替雷利珠单抗组(A组)和安慰剂组(B组),两组患者的基线特征均衡。截至2021年3月26日,试验中位随访时间为10个月,结果如下:  根据IRC的评估,A组显著延长了患者的中位PFS(9.2月 vs 7.4月,p<0.0001,HR=0.52 95% CI:0.38-0.73] ),ORR更高[69.5% vs 55.3%;完全缓解(CR)率:16.0% vs 6.8%),中位DoR更长(8.5月 vs 6.1月)。A组第6、9和12个月的PFS率分别为66.1%、51.0%和35.7%,B组分别为53.0%、21.6%和12.2%。 […]

半夏
一图读懂中国PD-1/PD-L1

一图读懂中国PD-1/PD-L1

自2018.6月中国肿瘤免疫元年开启,至2021.12.12这短短3年半的时间 NMPA共批准了11款PD-1/PD-L1产品,涉及11个癌种,44个适应症   预计2022年仍会有多款PD-1/PD-L1产品获批,例如基石、复宏、嘉和等 非小细胞肺癌:MSD、恒瑞,百济,信达均获批了鳞癌和腺癌一线,AZ巩固治疗独此一家。 小细胞肺癌:AZ和罗氏两家PD-L1作为唯二的一线。 肝癌:罗氏和信达均获批晚期一线治疗。 食管癌:MSD和恒瑞获批晚期一线治疗。 胃癌:O药为目前唯一晚期一线治疗。 鼻咽癌:恒瑞和君实领衔一线治疗。 头颈癌:MSD,BMS均在一线。 结直肠癌:MSD为目前唯一MSI-H一线治疗。   尿路上皮癌:君实和百济领先,但均为二线疗法。   黑色素瘤:K药和君实领先,均为二线治疗。   霍奇金淋巴瘤:最密集,多达5种。  

半夏
两次实现完全缓解!这位患者轮番使用PD-1及PD-L1,究竟有怎样的奥秘?

两次实现完全缓解!这位患者轮番使用PD-1及PD-L1,究竟有怎样的奥秘?

PD-1抑制剂可以说是现今最为火热的癌症治疗技术了。 自2014年PD-1抑制剂首次在全球登录以后,癌症治疗才算得上是彻底迈入了真正意义上的“免疫时代”。2018年,中国也终于迎来了首个PD-1抑制剂上市,给国内的癌症患者们带来了治愈的曙光。 如今,距PD-1在中国的亮相有近4年时间了。在这短短几年中,癌症免疫治疗大大造福了我国癌症患者,在肺癌、肝癌等多种癌症中都已经成为一线治疗药物,真正让晚期患者的治愈成为可能。 然而,但凡是抗癌药物,总有一个避免不了的难题:耐药性。尽管PD-1有着种种优异的疗效,但很大一部分患者仍然会在用药1-2年的时间内出现耐药性的问题。 对于PD-1抑制剂的耐药,医学研究者们进行了非常多的探索,遗憾的是目前我们仍然没有一个标准答案。过去,咚咚推送过不少关于PD-1抑制剂耐药的探索方案: ● PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期 ● 双免疫治疗逆转PD-1耐药:这些细节,很重要 今天,我们给大家分享一个PD-1抑制剂治疗肝癌耐药后,换用PD-L1抑制剂联合其他综合治疗实现肿瘤再次完全缓解的案例。通过这个案例,我们也希望能探索出一条PD-1抑制剂耐药的解决思路来。 近期,中南大学附属湘雅医院研究团队在《免疫学前沿》杂志发表了一项病例报告:一例肝癌患者术后使用PD-1抑制剂治疗后,复发转移后,换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失,再次实现了肿瘤的完全缓解。 两次肿瘤完全缓解!特别是在PD-1抑制剂已经耐药的情况下再次实现了肿瘤的完全缓解,让这个病例颇具备了一些传奇色彩。 这位患者是一位49岁的女性,具有多年的乙肝病史,且从未接受过任何抗乙肝病毒治疗(这给我们的提示就是一定要注意防控乙肝,如果已经发现感染了乙肝,一定要进行抗病毒治疗,并定期体检)。 患者首先因为腹痛就诊,腹部CT检查示右肝占位,肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结,同时甲胎蛋白(AFP,即我们常说的肝癌特异性肿瘤标志物)水平超过甚至高到超出了可以检出的上限值。经过PET-CT检查后,提示肝右后叶团块影,伴葡萄糖代谢增加,肝癌可能性大。 最终患者被诊断为:原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓。 2018年8月29日,患者进行了右肝切除术,切除了病灶组织。值得一提的是,这位患者的肿瘤体积非常大,达到了12.1cm×11.7cm,已经堪比两个拳头那么大了,在临床上出现如此巨大的肝脏肿瘤也是相对少见的(再次提示我们定期体检的重要性)。 患者肿瘤病理 然而好景不长,就在术后的1个月,患者就在定期复查中发现肝脏出现多发结节,同时肝右静脉和门静脉左支出现癌栓,AFP指标再次飙升到了8221。 对于这种情况,毫无疑问是术后快速出现了复发。根据医生建议,这位患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼进行治疗,并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术(TACE),但2018年11月2日的CT扫描显示肿瘤仍在进展,出现了远端转移——肺部结节。 这个时候,患者第一次关键的选择来了:2018年,PD-1抑制剂首次在中国上市,于是患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗(即PD-1抑制剂K药联合仑伐替尼进行治疗,也就是我们常说的王牌搭档“王炸组合”)。“王炸组合”的效果非常明显,在用药3个月后,患者复查CT就已经显示肺部结节完全消失,AFP也由8221恢复到正常范围。 随后的用药后8个月以及用药后12个月,患者分别进行了影像复查,均显示病灶已经消失,AFP也始终在正常范围内。在临床治疗中,我们几乎可以宣布患者已经实现了完全缓解。 按理来说这个故事应该到这就结束了,但命运就是如此凑巧。 2020年2月,患者在复查时发现AFP再次升高,升至26.3。AFP的升高给患者带来了一丝阴霾,更糟糕的是随后的两个月内AFP持续升高,分别达到了46.63及134.5。患者这才意识到不妙,再次进行影像学复查,显示腹部出现了复发——淋巴结转移。 随后的治疗经过与第一次治疗时几乎一致:患者再次进行TACE治疗后效果不佳,经过与医生沟通,患者做出了第二个关键性的决定: 2020年6月2日,患者改用阿替利珠单抗(即PD-L1抑制剂)联合贝伐珠单抗的治疗方案,并于2020年7月10日和8月2日接受了放疗治疗。 在临床实践中,我们尚没有明确的研究支撑PD-1抑制剂耐药后可以使用PD-L1抑制剂继续治疗的相关数据,但这个决定确实对患者起到了力挽狂澜的作用。虽然患者在4个月后,也就是2020年10月因副作用停止用药,但在此时的影像学复查中,医生们惊奇的发现患者的肿瘤再次完全消失了。也就是说,患者取得了第二次的临床完全缓解。 祝福这位患者!先后两次实现临床完全缓解在临床上也算得上一个不小的奇迹,特别是在第一次治疗过后PD-1已经出现耐药的情况下。 当然,仅凭这位患者的治疗经过我们并不能直接认定是在PD-1抑制剂耐药后换用PD-L1抑制剂实现了惊天大逆转,毕竟在第二次的治疗中,患者还联合了血管抑制剂和放疗的手段,这些手段都是能有效增强癌症免疫治疗疗效的有效方式。   我们也希望通过分享这个案例,为更多医生及患者带来一些思路及参考,帮助我们更好的战胜癌症。     参考文献: [1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of […]

小D
2021国谈现场直击:多款PD-(L)1交锋,BMS缺席;CAR-T未现身,ADC、小分子抑制剂火热开谈……

2021国谈现场直击:多款PD-(L)1交锋,BMS缺席;CAR-T未现身,ADC、小分子抑制剂火热开谈……

2021年11月9日,新一轮医保谈判在北京拉开帷幕。从今年7月国家医保局发布《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》来看,共有271个品种入围,其中目录外品种数达到179个,数量创历年之最。其中,业内预计本次或将有20个新上市化药1类创新药首次参与谈判。首日谈判品种主要来自麻醉、呼吸、抗感染、抗病毒等领域用药,上午涉及到的企业有翰森制药、海思科、罗氏、石药、默沙东、海正;下午涉及到的企业有默沙东、诺和诺德、吉利德、阿斯利康、东阳光药等。(昨日现场回顾:《2021年医保谈判首日现场:AZ、GE药业、默沙东、吉利德、恒瑞等现身,东阳光药代表开心离开》)11月10日,医保谈判第二天前,业界预测谈判的重点是PD-(L)1、CAR-T等产品。据新浪医药现场报道小组了解到,10日当天谈判主要为肿瘤用药,如PD-(L)1,小分子靶向药物(三代EGFR、PARP、BTK、ALK)等,还有免疫疾病用药等。复星凯特的CAR-T产品未出现在谈判现场。 当日参与的外资企业主要有阿斯利康、罗氏、默克、默沙东、诺华、武田、礼来等;国内企业主要有信达、君实、百济神州、恒瑞、再鼎、贝达药业、诺诚建华、正大天晴、艾力斯、泽璟、荣昌生物等。 1 国产PD-1适应症博弈 今日一大早,谈判现场外就人头攒动,企业团队各自为营,空气里全是讨论PD-1的回声。8点50分左右,随后医保局工作人员开始在叫号入场,现场气氛也变得异常紧张。信达首家进入,随后是阿斯利康、百济神州、君实,上午10点多,恒瑞的代表也在人群中现身,进入谈判场。 上午开场前,信达等PD-(L)谈判代表候场中 目前国产四家PD-1全部被纳入医保目录之内,此次谈判将是他们的新适应症之间的较量。2021版医保目录初审名单公示,国产PD-1全部进入初审名单。在今年6月底前,君实的特瑞普利单抗注射液新增2个适应症、信达的信迪利单抗注射液新增3个适应症、恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗新增2个适应症、百济神州的替雷利珠单抗注射液新增了3个适应症。 据新浪医药现场报道团队了解到,阿斯利康、百济神州等今日上午有多个品种谈判,谈判至少在两轮。从每一批半小时左右谈判来看,今天的PD-(L)1产品谈判似乎比较久,尤其是百济神州、恒瑞,恒瑞的更是从上午10点30多进场一直到将近下午1点才出来,时长超2个多小时。上午场结束后,业内有消息流出称,百济、信达PD-1谈判价格大概在3~4万(信达:3.6w、百济3-4w),君实、恒瑞的PD-1价格大概在4万+(恒瑞:4.3w、君实4w),整体来看,PD-1谈判价格在预期之内。虽然最终谈判结果尚未出炉,但是上午场的医保谈判结束后,国产PD-1企业恒瑞、君实、信达、百济神州股价飙升,截至10日下午收盘,恒瑞A股涨幅为7.87%;君实A股涨幅为9.57%、港股涨幅为13.33%;信达A股涨幅为4.77%;百济神州港股涨幅为5.92%。 2019年,信达的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录,信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年;2020年,恒瑞、百济神州、君实的PD-1再以平均78%的降幅全部纳入医保,年治疗费用直接降到5万元/年。目前,恒瑞为5.1万元/年、百济神州为5.2万元/年、君实5.6万元/年。此前华创证券分析称,由于国内PD-(L)1单抗供给过多,预计再经过2~3轮医保谈判后,PD-1产品的年费用可能下探至2~3万元的区间。 2 小分子抑制剂热门开谈 据新浪医药现场了解,11月10日上午,一批小分子抑制剂企业现身,疑似参与谈判。具体如有:ALK-TKI:贝达药业的盐酸恩沙替尼;BTK:和记黄埔的索凡替尼、诺诚建华的奥布替尼;PRAP:再鼎医药的尼拉帕利、百济神州的帕米帕利;EGFR:艾力斯的伏美替尼、奥希替尼。除了备受关注的PD-(L)1之外,本次医保谈判中小分子抑制剂类新药也是焦点。据国盛证券统计,此次谈判中小分子ALK-TKI中恩沙替尼、伏美替尼、索凡替尼、赛沃替尼、普拉替尼和多纳非尼均有入围。贝达药业的恩沙替尼首次入围,罗氏的阿来替尼将于2021年12月31日到期,本次参与续约谈判。在PARP抑制剂上,奥拉帕利新增BRCA突变前列腺癌适应症参与国谈;尼拉帕利新增卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌一线维持治疗参与谈判;恒瑞的氟唑帕利、百济神州帕米帕利首次进入初选名单。BTK抑制剂方面,艾伯维/强生产品伊布替尼三个获批适应症均已进入医保目录,尚在协议有效期内;本次国谈,诺诚健华奥布替尼首次参与,百济神州泽布替尼新增适应症成人华氏巨球蛋白血症也将参与谈判。三代EGFR-TKI中,奥希替尼新增适应症EGFR敏感突变非小细胞肺癌辅助治疗参与谈判;艾力斯新获批产品伏美替尼首次参与竞争。 艾力斯企业代表医保谈判结束后郑重合影 国盛证券表示,进口替代市场中,国产小分子抑制剂类新药势不可挡。氟唑帕利、帕米帕利、奥布替尼、恩沙替尼、伏美替尼积极入局,争夺海外品种市场。如果此番进入医保目录,国产品种将进一步拓宽市场。 3 外资集中入场,BMS缺席 14点下午场开始,谈判主要集中在外资企业,第一批喊入会场的是默沙东、礼来、阿斯利康等,默沙东派出三名女将出马,外界推测极其可能是其PD-1产品。 礼来中国总裁季礼文带队谈判 除了国产PD-1产品之外,此次进口PD-(L)1产品能降多少也备受关注。在初审名单中,进口的两款PD-1以及一款PD-L1进入,三款产品通过初审的适应证共计12项。前两轮谈判,默沙东的K药、BMS的O药都没有降到国家医保局满意的区间,此次不知道是否会谈判成功。不过,国产PD-1产品的降价也带动了进口的PD-(L)1价格下降。当前通过调整赠药政策,默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康的PD-(L)1的首年价格分别降至14万、11万、14万。虽然进口的PD-(L)1还没进入医保目录,但和原来的定价相比,价格已经至少腰斩了一半。从现场的情况来看,PD-(L)1产品上,阿斯利康、默沙东应该都有出席。默沙东的代表半小时左右谈完,然而百时美施贵宝迟迟未现身,疑似放弃。 4 ADC药物“惊现” 据新浪医药现场了解,11日谈判现场预测还有ADC药物——武田的维布妥昔单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗。 荣昌生物代表进场 2021年6月,荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)获批上市,成为头个国产ADC药物。维迪西妥单抗主要用于治疗局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)。2020年,武田的维布妥昔单抗在中国获批用于治疗CD30阳性复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)成人患者,2021年4月,武田的维布妥昔单抗再获批新适应症,用于治疗CD30阳性的既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)或蕈样真菌病(MF)成人患者。天风证券指出,目前,仅有恒瑞医药的阿帕替尼与维迪西妥单抗获批局部晚期或转移性胃癌的三线治疗适应症。与维迪西妥单抗同为HER2靶点ADC药物恩美曲妥珠单抗在考虑慈善赠药后年化费用仍接近60万(非同一适应症)。维迪西妥单抗是国产首款获批ADC药物,赠药后胃癌适应症年化费用约34万。此轮谈判后,不知道ADC药物在价格上会下降多少。 5 后记 10日上午罗氏中国总裁边欣亲自带队,罗氏参与谈判的品种预计有艾美赛珠单抗注射液、奥妥珠单抗注射液、利司扑兰口服溶液用散、玛巴洛沙韦片。 罗氏边欣带人入场 阿斯利康、西安杨森也是当日现场最忙碌的企业,上午和下午都有入场。其中,西安杨森参与谈判的品种预计有阿帕他胺、达雷妥尤单抗注射液、乌司奴单抗注射液。除此之外,10日谈判参与国外企业及品种还有正大天晴的泊马度胺胶囊;武田的美阿沙坦钾片;礼来的阿贝西利片、依奇珠单抗注射液;拜耳的达罗他胺片;卫材的甲磺酸艾立布林注射液;辉瑞的达可替尼片、克立硼罗软膏、氯苯唑酸软胶囊、注射用头孢他啶阿维巴坦钠等;诺华的肿瘤药依维莫司片。10日谈判的国内企业中有正大天晴的泊马度胺胶囊、信立泰的注射用重组特立帕肽(据悉没有差异续约)、苏州泽璟生物的甲苯磺酸索拉非尼片、荣昌生物的注射用泰它西普等。(注:以上医保谈判现场参与企业与品种仅供参考,我们将持续关注医保谈判最终结果。)  

半夏
​可皮下注射的PD-L1抑制剂即将获批;中国原创乳腺癌「魔戒克星」来了丨肿瘤情报

​可皮下注射的PD-L1抑制剂即将获批;中国原创乳腺癌「魔戒克星」来了丨肿瘤情报

要点提示 Naturemedicine:国产CDK4/6抑制剂中期分析结果出炉! JAMAOncology:老年癌症患者随着年龄增加,因免疫不良反应停药会更常见 新药:可皮下注射的PD-L1抑制剂即将获批! 新药:罗氏CD20/CD3双特异性抗体在中国启动临床 01 Naturemedicine:国产CDK4/6抑制剂中期分析结果出炉! 阻断细胞周期蛋白依赖性激酶4和6通路已被证明可有效治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌(ABC)。本研究报告了DAWNA-1(NCT03927456)的中期结果,这是一项双盲、随机、Ⅲ期试验,在内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性ABC患者中评价了达匹西利(一种CDK4/6抑制剂)联合氟维司群治疗的疗效和安全性。研究结果支持达匹西利联合氟维司群作为预治疗激素受体阳性、HER2阴性ABC的新治疗选择。   官网截图 该研究达到了主要终点,显示达匹西利联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比,研究者评估的无进展生存期(PFS)显著延长(HR0.42,95%CI0.31-0.58;单侧P<0.0001)。达匹西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症(84.2%)和白细胞减少症(62.1%)。达匹西利+氟维司群和安慰剂+氟维司群的严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。 02 JAMAOncology:老年癌症患者随着年龄增加,因免疫不良反应停药会更常见 癌症临床试验中老年(年龄≥80岁)患者的代表性历来较低,关于免疫检查点抑制剂(ICI)在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件(irAE)相关,可能与该人群的发病率特别相关。本研究旨在于了解ICI在老年癌症患者(年龄≥80岁)中的临床结局和安全性。研究结果显示:ICI治疗可能是有效的,并且在老年癌症患者中通常耐受良好,尽管随着年龄的增加,由于irAE导致的ICI停药更常见。 官网截图 该研究对于2010年至2019年在美国和欧洲18家学术中心接受单药ICI治疗的928例不同肿瘤老年患者进行了回顾性研究。主要结局和指标是接受单药ICI治疗的老年患者的临床结局和irAE模式。 研究结果表明,在整个队列中,3种最常见的肿瘤为非小细胞肺癌(NSCLC,37.2%)、黑色素瘤(35.5%)和泌尿生殖系统(GU)肿瘤(16.5%)。NSCLC、黑色素瘤和GU肿瘤患者的客观缓解率分别为32.2%、39.3%和26.2%。 中位PFS和总生存(OS)分别为6.7和10.9个月(NSCLC)、11.1和30.0个月(黑色素瘤)以及6.0和15.0个月(GU)。在组织学特定亚组(NSCLC、黑色素瘤和GU)内,各年龄亚组的临床结局相似(年龄<85岁vs≥85岁)。 在所有928例患者中,383例(41.3%)发生≥1例irAE,其中113例(12.2%)报告为3-4级(G)。至irAE发生的中位时间为9.8周;219例(57%)发生在ICI开始后的前3个月内。137例(16.1%)患者因irAE而停止ICI治疗。年龄小于85岁、85-89岁和90岁及以上患者irAE发生率差异无统计学意义。 03 新药:可皮下注射的PD-L1抑制剂即将获批! 国家药品监督管理局(NMPA)最新公示,康宁杰瑞与思路迪医药、先声药业达成战略合作的1类生物新药恩沃利单抗注射液(KN035),其上市申请已进入:在审批。这意味着,这款可皮下注射的重组人源化抗PD-L1单结构域抗体有望近期在中国获批。   官网截图 04 新药:罗氏CD20/CD3双特异性抗体在中国启动临床 中国药物临床试验登记与信息公示平台显示,罗氏(Roche)公司在中国启动了一项RO7030816(mosunetuzumab)治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的Ⅰ期临床研究。公开资料显示,mosunetuzumab是一款在研的靶向CD20和CD3的双特异性抗体。根据罗氏近期发布的新闻稿,mosunetuzumab有望在今年年底在海外递交监管申请。   参考文献: [1]Xu, B., Zhang, Q., Zhang, P. et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. […]

半夏
全球首个皮下注射、国产首个PD-L1即将获批!国内已上市的PD-(L)1大盘点

全球首个皮下注射、国产首个PD-L1即将获批!国内已上市的PD-(L)1大盘点

全球首个皮下注射、国产首个PD-L1即将获批!新一轮医保国谈来袭,彼时PD-(L)1又将卷到什么程度? 11月4日,NMPA官网显示,由康宁杰瑞(9966.HK)/先声药业(2096.HK)/思路迪医药(3D Medicines Inc.)共同合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液上市申请(受理号:CXSS2000060)的审评状态变更为“在审批”,有望在近日获批。   其适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。此前,恩沃利单抗已被FDA授予胆管癌孤儿药认定。   ▲来源:NMPA 官网 恩沃利单抗有望成为我国首个国产PD-L1抑制剂,同时也是全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂。 恩沃利单抗若正式获批,我国将拥有11款PD-(L)1。此前有PD-1的费用已经下探至2-3万元,因此,市场对于新上市的PD-(L)1适应症差异以及定价也尤为关注。 此外,目前还有众多PD-(L)1正在排队等待获批,对于这个赛道下半场的未来,各方争论不一。 而新一轮医保国谈来袭,到时候PD-(L)1又将卷到什么程度?会不会像2020年一样厮杀激烈,更是成为关注焦点。 01 国内11款PD-(L)1及其适应症 如果恩沃利单抗近期获批上市,我国已获批的1PD-(L)1将达到11款,其中: 6款国产PD-1; 2款进口PD-1; 2款进口PD-L1; 1款国产PD-L1。 从PD-1来看,在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等。其中—— 进口的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已分别在中国有8个和5个适应症获批; 国产的卡瑞利珠单抗也有6个适应症获批,为目前国产PD-1获批适应症最多的品种; 其次是百济神州(6160.HK)的替雷利珠单抗有5个; 信迪利单抗和特瑞普利单抗适应症也分别达4个和3个。 此外,复宏汉霖(2696.HK)的斯鲁利单抗、嘉和生物-B(6998.HK)的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望今年获批。     从PD-L1来看,随着恩沃利单抗上市,在国内将有3款:   即将新获批的恩沃利单抗适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。值得一提的是,恩沃利单抗将有望成为国内首个获批的不限瘤种的PD-(L)1抗体。 最早在国内获批的阿斯利康PD-L1抑制剂度伐利尤单抗目前在国内的适应症2个,分别为:1)不可切除、III期非小细胞肺癌患者;2)小细胞肺癌(SCLC)。 而后在国内获批的罗氏阿替利珠单抗的适应症有4个:1)联合化疗一线治疗晚期、转移性广泛期小细胞肺癌;2)联合贝伐珠单抗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌。3)单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应症;4)联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。   此外,基石药业-B(2616.HK)舒格利单抗也已于去年底早于恩沃利单抗递交了上市申请,目前处于审评审批阶段。而李氏大药厂(0950.HK)的PD-L1——Socazolimab也已经申报上市。 02 PD-(L)1价格竞争激烈  未来是否普药化? 最初,帕博利珠单抗(keytruda)在国内上市时,年花费达到30万元,许多患者只能“望药兴叹”,如今PD-(L)1 “天价药”随着竞争加剧,已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。 PD-1方面: 2019年,信达生物(1801.HK)的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录,信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。   2020年,恒瑞医药(600276.SH)、百济神州(6160.HK)、君实生物(1877.hk;688180.SH)再以平均78%的降幅全部纳入医保,年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。   在此情形下,信达生物又进一步推出赠药方案。根据新的赠药方案,符合条件的患者只需自费7个周期,便享有2年的使用权益,整体费用为3.98万元,年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。   2021年8月,康方生物-B(9926.HK)/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市,其每支价格为4875元/100mg,赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展,两年的封顶治疗费用为3.9万元。定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。   2021年8月30日,誉衡药业(002437.SZ)/药明生物(02269.HK)PD-1赛帕利单抗获批上市,根据公开信息,誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右,其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 PD-L1方面: 2021年3月,阿斯利康度伐利尤单抗(俗称“I药”)援助方案再度升级,援助方案由原先的“首轮2+2,次轮2+4,第三轮4+12”,升级为“首轮2+2,后续4+X”的模式。据悉按照正常定价下一个体重50kg的患者,“I药”治疗费用约为36176元/月,在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。   另外,罗氏的阿替利珠单抗(俗称“T药”)的慈善赠药方案也更新_买2赠3,获得阿替利珠单抗慈善赠药资格的患者,在自费接受2次阿替利珠单抗治疗后,可获得后续最多3次的药品援助。且这个方案是循环下去的,也就是获得赠药后,患者再次自费接受2次阿替利珠单抗治疗,又可以获得最多3次赠药在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。 而即将新获批的国产首个PD—L1恩沃利单抗的定价还未公布。 值得关注的是,2019年国家医保谈判后,PD-1正式步入10万/年时代。2020年国家医保谈判后,PD—1年治疗费用大幅降低到约5万/年的时代。 […]

半夏
分子检测是精准治疗的关键所在

分子检测是精准治疗的关键所在

临床治疗前该检测哪些基因位点? 近年来,肺癌治疗规范化、个性化、精准化日益受到重视。随着分子靶向治疗的迅猛发展,肺癌的诊断和治疗已经进入了“精准医学”时代。尤其是根据基因检测结果去指导治疗,避免不必要的药物浪费和药物不良反应,精准治疗,提升治疗效果。 肿瘤治疗已经步入“个体化时代” 目前对于非小细胞肺癌(NSCLC),尤其是对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌,在诊断的同时进行基因检测,通过基因检测可以筛选出更有效的治疗方案,降低药物毒副作用,如EGFR突变阳性患者一线治疗应使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),疗效更好,且避免过多使用化疗药物。 多基因检测指导晚期NSCLC治疗 今年的NCCN NSCLC 临床实践指南(2020.V2)明确晚期/远处转移的NSCLC患者需进行表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(ALK)、活性氧以及 PD-L1 这四个基因靶点检测,均为1类证据推荐。 权威指南要求明确驱动基因——单基因到多基因,同一基因单次到多次检测 在我国有超50%的NSCLC患者存在EGFR突变,远超欧美患者。因此在近几年,我国的EGFR检测率迅速提升。临床常用的 EGFR 检测的样本来源于组织活检、细胞学样本、血液标本。组织活检是金标准,细胞学标本其次,对于组织和胸水都取不到的患者,血液样本获取便利,是一个很好的补充。 除了取材便利,液体活检也有自己的优势:可以克服肿瘤异质性,便于动态监测,从而预测转移复发风险,研究耐药机制等。 EGFR 检测样本来源 NCCN 指南对同一基因的检测推荐由单次发展为多次,例如在针对EGFR TKI一线治疗进展的患者进行的二次 T790M 检测。而对驱动基因的血浆动态监测可成为未来发展的方向。 BENEFIT 研究数据显示[9],在疾病临床进展前,血浆检测即可出现获得性T790M突变, 中位时间为7.6 月,从血浆检测T790M阳性至疾病进展的中位时间为2.0月。另外,在第 8 周 ,EGFR 突 变 清 除 者(88%)具 有 更 长 的 PFS(11 月 vs. 2.1 月 , HR=7.28, P<0.0001)。由此可见,驱动基因的动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变,并且可以帮助对患者的预后做出判断。 驱动基因动态血浆监测早于影像学进展前发现耐药突变 除此以外,TKI 治疗中动态血浆监测还有助于明确耐药机制。 目前指南推荐的靶向治疗都是针对单个基因突变,但是即使都是 EGFR 敏感突变的患者, 由于伴发基因突变的不同。TKI 治疗的疗效也有区别。 2012-2014年的一回顾性队列研究,纳入了58例接受 EGFR-TKIs […]

半夏
​炎症因子风暴到底是什么?它与免疫治疗有何关系?答案在此速来取!

​炎症因子风暴到底是什么?它与免疫治疗有何关系?答案在此速来取!

目前,以程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂为主的免疫治疗因疗效显著而备受关注,但随着免疫治疗在抗肿瘤治疗领域中的广泛应用,免疫治疗相关不良反应逐渐引起医生的关注与重视。   炎症因子风暴是免疫治疗相关不良反应的发病机制之一,如果肿瘤患者免疫药物治疗后,免疫效应细胞被过度激活,细胞因子大量释放,就会引起炎症因子风暴,可能威胁患者生命。   2021年10月8日-10日,第七届中山肺癌论坛在上海顺利召开,在此期间“医学界肿瘤频道“设立名医功夫茶特别现场,特邀大会嘉宾——复旦大学附属中山医院呼吸科洪群英教授分享她对于炎症因子风暴与免疫治疗副反应诊疗的见解。    免疫治疗是把双刃剑, 应对免疫治疗不良反应给予更多重视   随着免疫治疗时代的到来,越来越多的肿瘤患者通过接受免疫治疗而获得优异的抗肿瘤疗效。但是免疫治疗其实是把双刃剑,当我们的目光被不断取得突破的长生存数据所吸引的同时,也需要对免疫治疗所带来的相关不良反应给予更多的关注。   免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂,可以引起患者全身多系统、器官产生不良反应,影响患者生活质量,其发生机制主要是因为机体免疫系统过度激活导致,例如活化T细胞攻击人体正常组织、CTLA-4异位表达引起的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)等,可谓是“成也萧何,败也萧何”。   故而在临床工作中应对采用免疫治疗的患者进行筛选,甄别出可能会发生严重免疫相关不良反应的患者并进行及时的诊断、治疗,所以探索可以预示免疫相关不良反应的生物标志物显得尤为重要。   对此,洪群英教授谈到:“患者在接受免疫治疗过程中,可能引发患者出现相关不良反应的因素有很多。从治疗禁忌症的角度来看,其实并没有使患者绝对不能接受免疫治疗的禁忌症,但根据过往经验,既往有自身免疫性疾病的患者,产生不良反应的概率可能会更高,症状可能更为严重,再比如患有间质性肺纤维化或者慢性阻塞性肺疾病(COPD)等病症的患者,其免疫治疗相关肺炎的发生风险就有可能增高。   对于免疫治疗相关不良反应生物标志物的探索,例如全基因组关联研究(GWAS)筛选易感人群、HLA分型与免疫不良反应相关性的研究等,目前也在积极进展当中。”   炎症因子风暴可能预示着患者更糟糕的预后   此次中山肺癌论坛洪群英教授带来了题为《从炎症因子风暴看免疫治疗副反应诊疗》的汇报演讲,谈到此次汇报,洪群英教授说道:“炎症因子风暴又被称为细胞因子风暴或者细胞因子释放综合征,过去我们更多地将目光着眼于重症感染患者发生的可导致多器官衰竭的炎症综合征。在新冠疫情的大背景下,一些因感染新冠病毒的患者引发了严重的炎症因子风暴,使得这一概念逐渐为人们所广泛关注。”   免疫治疗相关的炎症因子风暴,是患者在接受免疫治疗过程中,体内免疫系统被过度激活,释放出大量炎症细胞因子所引发的不良反应。之所以要关注免疫治疗相关的炎症因子风暴,是因为免疫治疗引起的不良反应往往会累及患者多系统、多器官,引发严重的不良预后,而这将直接影响患者后续抗肿瘤治疗策略。   在正常组织当中,免疫检查点通路可阻断机体过度的免疫反应,而肿瘤细胞利用PD-1/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)等免疫检查点通路这一作用下调了机体产生的肿瘤免疫反应。   而以PD-1、PD-L1以及CTLA-4单克隆抗体为代表的免疫治疗药物,可通过减少免疫检查点通路对机体免疫反应的阻断作用而达到抗肿瘤治疗的目的,但这会降低人体免疫耐受性,进而导致免疫不良反应的发生。   以T细胞为主的活化或免疫细胞溶解,可诱导干扰素γ(INF-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放,使巨噬细胞、树突细胞以及其他免疫细胞活化并释放炎性细胞因子,巨噬细胞和内皮细胞还可通过产生大量白细胞介素6(IL-6)激活免疫细胞并形成炎症因子风暴的正反馈通路,从而使大量炎症因子被不断释放,导致相关不良症状的出现。   免疫治疗引起的炎症因子风暴其发生、发展存在很大的个体化差异,既往研究表明,患者接受免疫治疗之后发生相关不良反应的时间、所引起症状的严重性并不固定。“免疫治疗相关不良反应与炎症因子风暴有着密切的相关性,患者一旦发生炎症因子风暴,其不良反应症状往往更为严重,预后也会更差。”洪群英教授强调。   动态监测条件尚不成熟, 希望未来能有更多选择 从炎症因子风暴的角度出发探讨免疫治疗不良反应,是从基础医学角度进行探索。而从临床应用的角度出发,临床肿瘤工作者在实践过程中要如何避免或处理炎症因子风暴的发生,洪群英教授总结如下: 首先,由于免疫治疗可能会使患者产生严重的不良反应,因此在免疫治疗临床应用过程中,须严格遵循相关规范要求。患者在采取免疫治疗前须接受包括血常规,肝、肾功能、自身抗体以及心脏超声等检测,在完善免疫治疗前充分评估后,方可进行免疫治疗。 其次,患者在接受免疫治疗过程之中,临床医生需对患者症状、生化指标及影像等进行严格、细致的动态监测。患者出现新的临床症状或既往症状出现加重时,要谨慎考虑是否与所采取的免疫治疗策略相关。   谈到免疫治疗动态监测以及策略调整的相关问题时,洪群英教授分享了一例相关病例。患者在接受治疗时无任何明显不适症状,整体表现良好。但通过生化指标动态监测发现,患者心肌钙蛋白T(cTnT)水平偏高,于是对患者进行心脏彩超、心电图检测,最终证实患者的确出现心肌炎的症状,并判断其与免疫治疗有密切的相关性。   众所周知,一旦患者出现免疫性心肌炎等免疫性炎症极有可能伴随着其他严重的免疫不良反应,临床对于此类患者须立即停止免疫治疗药物的使用,并对患者进行随访,以关注患者是否存在进一步发生炎症因子风暴等严重不良事件的可能性。因此洪群英教授指出:“即便患者在接受免疫治疗时没有出现不适的症状,也需对患者血液生化等指标进行动态监测。”   及时的动态监测,可以帮助医生及时地了解患者病情,以给予患者及时的、有针对性的抗炎治疗。针对发生免疫不良反应的患者可以选择糖皮质激素类、细胞毒类以及钙调磷酸酶抑制剂、生物制剂类免疫抑制药物等,针对发生炎症因子风暴的患者,还可选择静脉滴注丙种球蛋白或血浆置换疗法为其进行治疗。   与此同时,洪群英教授表示:“国内目前多数医疗机构并不具备对患者所发生炎症因子风暴指标水平进行动态监测的能力,而且如何对监测数据进行定量或定性的解读目前临床尚有争议,因此临床目前多数情况下还是给予患者常规诊疗。”   洪群英教授最后说道:“希望未来我们可以从更多角度对免疫治疗引起的炎症因子风暴进行控制,从而有更多选择在保证患者获得免疫治疗更好疗效的同时,不会因发生免疫不良反应而降低患者的生存获益。”  

半夏
肿瘤免疫治疗为什么需要基因检测?

肿瘤免疫治疗为什么需要基因检测?

科普 肿瘤免疫治疗 为什么需要基因检测 PART1 知己:免疫治疗部队 01.护卫军 T细胞: 特种兵,擅长单挑。 它们是单兵武器,战斗力强,每个T细胞只锁定一类坏蛋;因此人体有很多的T细胞,足以识别各式各样的肿瘤细胞或外来病毒。 B细胞: 集团军,擅长群殴。 T细胞作为特种侦察兵发现了恐怖分子,会通过无线电通知集团军,然后B细胞就开始集结。 NK细胞: 自然杀伤细胞,巡逻队。 主要任务就是亡羊补牢——消灭那些已经被病毒感染的细胞,从而把病毒消灭在“摇篮”中。另外,身体里面的肿瘤细胞也是它们追杀的对象。 02.情报侦查员 树突状细胞——战场上的情报侦查员。树突状细胞外形独特,就像一个个张牙舞爪的树妖。平时,在身体各处到处转悠  一旦发现肿瘤的碎片线索,它们就会猛扑上去,将其迅速吞食,之后在体内对这个肿瘤进行加工,提取肿瘤的特征“碎片” 然后把这个碎片扛在自己肩上,然后,它们开始长途跋涉,去寻找并联络可以对付这种肿瘤的特种部队T细胞。 特种部队T细胞拿到信息后即刻出征,大举灭杀肿瘤细胞。 03.治安部 粒细胞: 白细胞中数量最庞大的一支,类似于社会中的警察。维持常规的保卫工作,分为中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。 03.清扫队 巨噬细胞: 是人体的清道夫。 一直在为我们的身体做清洁工作,它们会吞掉那些进入肺里面的细小尘埃。正是因为巨噬细胞的辛勤劳动,我们的肺才不至于被无数的尘埃污染。它还会吞掉那些死去的细胞,比如死去的红细胞等。如果忙不过来,巨噬细胞还会召唤它的很多同伴,一起来战斗。 PART2 知彼:肿瘤“免疫逃逸” 免疫清除及免疫平衡 在我们的社会中,经常会出现一些坏蛋,有从外面来的外星品种(细菌病毒),有我们内部的不良分子(瘤细胞)。 不过我们的社会制度完善,免疫系统大军维持着社会和平,它们会扫黑除恶,我们称之为“免疫清除”。 绝大部分的时间里,尽管有不法细胞,但是它们也掀不起什么风浪,人体太平盛世,我们称之“免疫平衡”。 免疫逃逸机制 假如我们是肿瘤细胞,会想方设法逃避免疫系统的追杀,甚至是反杀。 “免疫刹车” PD-1/PD-L1 为保护正常机体细胞不被免疫系统误伤,Treg会及时发挥免疫抑制作用。这就是“免疫刹车”PD-1/PD-L1(程序性死亡-1/程序性死亡配体-1)通路:正常生理状态下,随着T细胞活化,其表面一种称为PD-1的分子便会增加;与此同时,“情报侦察员”APC上的PD-L1在细胞因子刺激下也会明显增加。 PD-1是T细胞上的刹车,PD-L1则是APC上按刹车的触角,使得激活的T细胞重新回到“冷静”状态。也称为“免疫检查点”。 一些狡猾的肿瘤细胞有样学样,长出较多类似APC上的PD-L1,按下免疫“刹车”,使得T细胞处于休眠状态。从而逃脱T细胞的识别与查杀,并以此获得喘息机会,肆意繁衍、增殖。 免疫治疗的靶点是免疫细胞而不是肿瘤细胞 T细胞被肿瘤细胞上的PD-L1蒙蔽后,要想重新唤醒T细胞,就需要免疫药物(IO)出马了。 免疫药物能够“锁死” T细胞的“刹车系统”,插足肿瘤细胞和T细胞,抢先跟T细胞上的PD-1对上暗号,这样肿瘤细胞就无法迷惑T细胞,撕开肿瘤细胞的伪装,从而使T细胞能够准确的识别肿瘤细胞,对其进行剿灭。 PART3 百战:免疫系统“七步杀” 步骤1:抗原释放 周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程,这些抗原记录了癌细胞独有的特征,类似于癌细胞的“身份证”。 步骤2:抗原呈递 这一步,巡逻兵——抗原呈递细胞(比如树突细胞)会捡取癌细胞留下的“身份证”(抗原),并将它们送至局部引流淋巴结。 步骤3:致敏和激活 然后,抗原呈递细胞将癌细胞的“身份证”(抗原)交给T细胞军团。T细胞军团是嫉“癌”如仇的,看到“身份证”恨不得立马将它们碎尸万段。 步骤4:T细胞迁移 周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程,这些抗原记录了癌细胞独有的特征,类似于癌细胞的“身份证”。 步骤5:T细胞入侵 […]

半夏
2021WCLC|免疫联合百花齐放!疗效哪家更强?

2021WCLC|免疫联合百花齐放!疗效哪家更强?

前言# 世界肺癌大会(WCLC)迷你口头会议MA13将免疫治疗的探索焦点落在了 关于“下一个免疫疗法组合”将会是什么的讨论上。 以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)开创了肿瘤免疫治疗的新时代,并由此改变了多种肿瘤的治疗格局,而多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋。 目前,各种免疫治疗的排列组合方案正在进行如火如荼的研究,必将有力推动肿瘤治疗的整体发展。 双免疫治疗,即在PD-(L)1抑制剂的基础上联用另一种ICI——CTLA-4抑制剂 ICI双免疫联合传统治疗,包括放疗(RT)、化疗(RT)、靶向治疗(TT)等 PD-(L)1抑制剂联合传统治疗 免疫联合抗血管小分子: 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC, ORR 40.0%、DCR 92.0%、mPFS 11.0个月、mOS尚未达到 临床前研究证明合适的抗血管生成抑制能够加强PD-(L)1阻断,且已经在接受过化疗的晚期非鳞NSCLC患者中观察到卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗的抗肿瘤活性(1b/2期,NCT03083041)。 该多中心、开放、单臂、2期研究的队列4进一步研究了这种组合在初治、晚期、非鳞、EGFR/ALK野生型、不论PD-L1表达状况NSCLC患者中的疗效。 中位随访15.24个月,总缓解率(ORR)为40.0%,疾病控制率(DCR)为92.0%,中位无进展生存期(PFS)为11.0个月,中位缓解持续时间(DoR)和总生存期(OS)尚未达到。不同PD-1表达的亚组,结果呈现一致性。 新的随机、3期研究(NCT04203485)正在进一步验证这种组合的效力。 双免疫联合三联激酶抑制剂: 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布治疗复发性NSCLC,ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月 尼达尼布是一种口服三联激酶抑制剂(注:可同时阻断3种生长因子受体VEGFR 1-3、PDGFR α和β、FGFR 1-3),可以抑制肿瘤微环境(TME)的关键免疫抑制成分——癌症相关成纤维细胞(CAF),可能是克服ICI耐药性的一种重要协同方法。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布在初治或经治的局部晚期或转移性NSCLC患者中的单中心、非随机、平行分配、1b/2期研究(NCT03377023),已经在2019年WCLC公布了1b期研究确定的2期推荐剂量,此次会议进一步公布了2期研究经治疗患者(B组)的首次中期分析结果。 这种组合的耐受性良好,在既往ICI治疗后出现肿瘤进展的患者中仍显示出抗肿瘤活性:ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月。 首次中期分析达到预先定义的应答标准,研究将继续进行下一阶段招募。 双免疫联合抗血管单克隆抗体: 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗复发性NSCLC,ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月 抗血管生成治疗已被证明可以增加T细胞向肿瘤的转运和进入,减少免疫抑制细胞因子和调节性T细胞,这可能有助于克服ICI耐药。 该开放、两阶段、2期研究在阿替利珠单抗单药治疗后进展的转移性NSCLC患者中进行,评估加入贝伐珠单抗的疗效。 结果显示,在PD-L1单药治疗后疾病进展的患者中进入抗血管单抗的这种组合表现出有希望的抗肿瘤活性和良好的耐受性:ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月。 对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 免疫(PD-L1)联合化疗: 舒格利单抗+铂类化疗治疗转移性NSCLC,VS化疗:12m PFS 36.4% VS 14.8%、24m […]

半夏
2021 ESMO摘要公布 年度重磅研究抢“鲜”看——免疫治疗篇

2021 ESMO摘要公布 年度重磅研究抢“鲜”看——免疫治疗篇

 # 免 疫 治 疗 篇 # 10.1278P: 靶向 PD-L1 和 TGF-β 双抗SHR-1701治疗 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线数据 SHR-1701,作为 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线治疗,SHR-1701 是一种新型双功能融合蛋白,由抗 PD-L1 的 mAb 与 TGF-β 受体 II 的细胞外结构域融合而成。免疫检查点抑制剂 (ICI) 改变了 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的治疗格局,旨在进一步改善 ICI 的结果。 在 I 期研究 (NCT03774979) 的临床扩展队列 1 中,要求患者具有组织学/细胞学证实的 IIIB-IV 期 NSCLC、野生型 EGFR 和阴性 ALK 易位(鳞状细胞癌 [SCC] 不需要), PD-L1 […]

半夏
关于免疫治疗的那些事儿

关于免疫治疗的那些事儿

免疫治疗,同手术、放疗、化疗、靶向治疗一起共同构成了当今抗肿瘤治疗的主要手段。2018年,两位科学家凭借对免疫治疗的研究获得诺贝尔医学和生物学奖。免疫治疗的出现,改变了很多癌种的治疗现状。   今天我们专注于免疫治疗中广泛用于实体肿瘤的免疫检查点抑制剂,为大家分享免疫治疗的那些事儿。   1 当我们在聊免疫治疗时 我们在聊什么?   免疫治疗与传统抗肿瘤治疗不同,免疫治疗是作用于人体免疫系统的治疗手段,而传统抗肿瘤治疗则是直接杀死肿瘤细胞。   对于我们身体内的免疫系统来说,它的主要功能就是:抵御病原体侵袭,消灭进入机体组织的异物、维持机体内环境的稳定、清除突变或者凋亡的组织细胞,可以说,免疫系统就是我们身体的禁卫军。   可癌细胞的大量出现,意味着免疫系统内部出现了问题,敌人混进来甚至发展壮大,免疫细胞竟然毫无察觉。   而免疫治疗更像是一股“内部肃清”的力量,它没有直接去瞄准敌人,而是从自己出发,找到免疫逃逸的漏洞。例如PD-1/PD-L1抑制剂就是靶向被敌人迷惑的PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点,给它们松绑,让其从“休眠失职”的状态唤醒,重新“识别”并摧毁癌细胞,把试图“隐藏和逃避监视”的癌细胞通通找到。   这类主动免疫的特点可以产生免疫记忆,下次再遇到同样的肿瘤细胞,免疫系统就会“识别出来”,下次直接产生免疫反应,这可能也是为何免疫治疗有长拖尾效应,一旦起效,就能长期起效的原因。   目前,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了革命性成果,成为改写多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑事件。   2 国内已上市的 免疫检查点抑制剂有哪些?   从2018年,第一款PD-1抑制剂上市开始,目前已有10种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市,其中PD-1抑制剂8种,PD-L1抑制剂2种,如下图所示: 面对这么多种药物选择,咱们患友和家属在了解时,要注意3个信息: 【1】所适应的癌种 【2】所应用的时机(一线、二线、三线甚至后线) 【3】应用的方式(单用还是联合其它药物使用) 虽然免疫治疗已经改写了不少癌种的治疗现状,但PD-1/PD-L1抑制剂是不是就完美了呢?答案当然不是。 目前大家所熟知的PD-1单抗,基本都采用IgG4亚型单抗,这种单抗经过纯化后,磷脂酶B样2蛋白(PLBL2)等宿主蛋白仍可能较高的残留,影响药物安全性,容易引起发热、输注反应[1],另外IgG4亚型的Fc端不稳定,PD-1药物可能相互聚集,降低疗效[2],与体内抗肿瘤IgG1结合,可能有免疫治疗的超进展相关[3]。而且因为IgG4亚型的Fc段大部分没有被改造,具有ADCP(抗体依赖的细胞吞噬作用)效应,影响抗肿瘤免疫反应的发挥[4],还可能促进IL-8释放降低疗效[5],促进IL-6释放增加免疫相关的不良反应(irAE)[6]。此外,部分PD-1单抗的Fab段存在非特异性结合现象,还可能引起反应性皮肤毛细血管增生症(REECP)等特殊不良反应[7]。 3 新一代PD-1抑制剂强势到来! 在2021年8月5日,新一款PD-1抑制剂派安普利单抗强势到来,以更优化的结构,更安全强效的姿态获批成为国内上市的第五款国内PD-1抑制剂。 派安普利单抗是目前唯一的IgG1亚型的PD-1单抗,这种亚型的Fc段稳定,不与体内肿瘤IgG1形成二聚体,不会介导免疫逃逸,在制备过程中易于纯化,杂蛋白残留少,减少发热、输注反应[8]。 另外派安普利单抗还对Fc段和Fab段进行了改造,避免免疫细胞被吞噬或杀伤,还能减少IL-8释放增强疗效,减少IL-6释放降低免疫相关的不良反应(irAE),对Fab段的优化,可以有效激活免疫细胞,而且特异性强,不会因激活其他通路引起不良反应。 总结来说:派安普利单抗的获批代表着结构更优化,强效更安全的新型PD-1抗体的出现。 回首来看,从2014年全球首个PD-1抑制剂的获批,到今天国内已经拥有了10款PD-1/PD-L1抑制剂,其中包括6款国产PD-1抑制剂,我们也从对免疫治疗的完全陌生,到如今数十万国内患友已经用上PD-1/PD-L1抑制剂,甚至获得长期生存以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的确让我们向“与癌共舞,战胜癌症”的目标又近了一步,我们期待着科研先行,有更多更优秀的方案和药物能为患者们提供更多选择,让肿瘤患友的未来不是梦! 参考资料: [1]. 专利WO2018065389 [2]. Rodolfo Bianchini, et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5017 [3]. Wang […]

小D
头颈鳞癌PD-1一点通

头颈鳞癌PD-1一点通

头颈肿瘤是最常见得恶性肿瘤之一,50%以上确诊是已是中晚期,最常见得病理类型为鳞癌,占到90%。 晚期及复发性头颈鳞癌传统二线治疗OS约6个月,一线靶向联合化疗OS约10个月,而使用PD-1抑制剂二线治疗或可延长OS 2个月,目前PD-1抑制剂一线治疗地位已经确定。 使用PD-1抑制剂治疗时间越长获益越明显,30个月的生存率为化疗组的5倍。 头颈鳞癌 晚期二线及后线患者: PD-1抑制剂单药获批,不需要考虑PD-L1的表达情况 晚期一线患者: PD-1抑制剂单药获批用于PD-L1+(CPS≥1)的患者 PD-1抑制剂联合化疗获批,不需要考虑PD-L1的表达情况  

半夏
​国产第六款PD-1单抗获批上市!高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差丨肿瘤情报

​国产第六款PD-1单抗获批上市!高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差丨肿瘤情报

要点提示 Translational Lung Cancer Research:高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 International Journal of Cancer:伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布! 新药:第六款国产PD-1单抗获批上市! 新药:前列腺癌重磅药品恩扎卢胺国产首仿获批 01 Translational Lung Cancer Research:高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 奥希替尼单药治疗目前是携带表皮生长因子受体(EGFR)突变患者的一线标准治疗;然而,一些EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者表现出原发性耐药和对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)反应不充分。PD-L1表达升高被报告为第一代或第二代EGFR-TKI结局的阴性预测因素。   研究者前瞻性纳入了2019年9月至2020年12月期间在日本14家机构接受奥希替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者,评估了奥希替尼单药治疗结局与患者特征之间的关系。研究结果显示在既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中,肿瘤PD-L1表达升高与奥希替尼单药治疗的不良结局相关。    官网截图   研究结果显示:71例接受肿瘤PD-L1检测的患者入组。多变量分析确定肿瘤PD-L1表达是奥希替尼治疗无进展生存期(PFS)的独立预测因子(P = 0.029)。相对于PD-L1水平较低或阴性的患者,显示PD-L1水平升高的患者中奥希替尼治疗的客观缓解率和疾病控制率显著较低(分别为P = 0.043和P = 0.007)。此外,在接受奥希替尼治疗的患者中,高PD-L1水平的患者相对于低/阴性PD-L1水平的患者表现出更短的PFS(中位PFS:5.0 vs 17.4个月;P < 0.001)。 02 International Journal of Cancer:伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布! 伊匹木单抗是第一个提高晚期黑色素瘤生存率的治疗药物。研究者报告了一项前瞻性、干预性研究,旨在研究伊匹木单抗在真实世界晚期黑色素瘤人群中的毒性和疗效。 官网截图   这项多中心、IV期试验纳入了151例患者。患者接受伊匹木单抗3 mg/kg静脉注射,随访至少5年或直至死亡。38%的患者中断或停止治疗,最常见的原因是疾病进展(19%)。在29%的患者中观察到治疗相关的3-4级毒性,在56%的患者中观察到免疫相关毒性。   中位总生存期为12.1个月(95%CI:8.3-15.9);中位PFS为2.7个月(95%CI:2.6-2.8)。5年后,20%的患者存活。   在6个月标志性分析中,与疾病进展相比,生存期改善与客观缓解(HR 0.16,p = 0.001)和疾病稳定(HR 0.49,p = 0.005)相关。体能状态差、乳酸脱氢酶和C反应蛋白升高被确定为生物标志物。这项前瞻性试验代表了接受伊匹木单抗治疗的真实世界黑色素瘤人群报告的最长随访时间。   真实世界研究结果表明安全性和疗效与III期试验相当,表明伊匹木单抗的使用可以基于当前的成本效益估计。 […]

半夏
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