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肠癌诊疗期间,这些基因必须检测!

肠癌诊疗期间,这些基因必须检测!

结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 数据显示,我国 2020 年结直 肠癌的新发病例数为 56 万例,因结直肠癌死亡病例达 29 万例。约 25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移,此外,25%的患者在治疗过程中发生转移,晚期患者预后较差,5 年生存率不足 15%。   结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率,相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充,同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。 对 Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定( MMR/ MSI) 等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展,合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。   结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 遗传性结肠癌筛查和基因诊断 Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐   Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 结直肠癌诊疗的相关生物标志物 以下是详细介绍分子标志物   一、常规分子标志物检测  1. RAS基因点突变   KRAS和NRAS是由RAS家族成员基 因 编 码 的 两 种 GTP 酶 蛋 白 ,参 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR)的信号转导,调控细胞生长、分化、增殖和存活。   […]

半夏
破局!两大“无药可救”靶点终于迎来新药!

破局!两大“无药可救”靶点终于迎来新药!

文章来源:114肿瘤医讯   靶向治疗的出现改变了癌症治疗的格局,经过广泛的临床实践,成为目前多癌种的主流治疗方案。   然而,RAS和P53这两个几乎存在于所有癌症中的靶点,在被发现的几十年间里,始终处于“空有靶点,无药可用”的治疗局面。   不过近期,这些曾被认为是“无药可用”的靶点,终于迎来了曙光!    “无药可救”的突变靶点有救了  2021年5月,约翰·霍普金斯大学Bert Vogelstein教授团队在《科学》及子刊《科学·免疫学》上发布的最新研究成果显示:新型抗体可成功靶向RAS和P53突变。   来源:Science官网   研究发现:当RAS和P53发生突变后,它们的突变基因蛋白会被水解产生肽,这些肽段可以和人类白细胞抗原(HLA)蛋白形成复合物(pHLA),然后被呈递在细胞表面,成为T细胞受体(TCR)可识别的新抗原。   意识到这一点后,研究团队花费了5年多的时间,找出了一种名叫“Diabody”的新型双特异性抗体,它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合;   将Diabody作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长,完美的实现了真正的精准打击。 双特异性抗体作用原理示意图 双特异性抗体疗法打破了RAS和P53靶点“不可成药”的魔咒。   新型双特异性抗体能够识别并杀伤携带RAS基因突变或者P53基因突变的肿瘤细胞,这为RAS和P53甚至更多不可成药的靶点带来了成药的可能,让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者在困难中看到了希望。   不可成药“魔咒”背后的机制 RAS突变:近半数患者常见突变   RAS(KRAS、HRAS、NRAS)是癌症中最常见的突变基因家族,尤其是KRAS。目前,已知的三大致命癌症——胰腺癌、结直肠癌以及肺癌中都存在KRAS突变。   其中,癌中之王胰腺癌携带的KRAS突变比例相对较高,约有97.7%,而结直肠癌和肺癌中KRAS突变的携带率也分别达到了44.7%和30.9%。   然而面对如此凶险的突变基因,几十年以来却一直都没有看到有效的靶向药,原因在于:RAS基因编码的蛋白表面光滑,缺乏理想的与小分子药物结合的“接口”,难以设计高亲和力变构抑制剂。   P53突变:超50%患者常见突变 P53的前身其实是一种抑癌基因,它能够调控细胞周期、帮助细胞DNA损伤修复、抑制肿瘤生长,可以说是名副其实的“抗癌卫士”。   当P53这个抑癌功能丧失后,会表现出了截然相反的功能,它不再是抑癌“明星”,而是促癌“恶魔”。   目前,超过50%的癌症伴有P53基因的突变 ,突变的P53让肿瘤更容易发生,也让肿瘤变得更加难治。   比如存在携带P53突变的急性髓系白血病(AML)患者往往治疗效果比较差,尤其是P53双等位基因都突变和核型复杂的患者,预后更差。     KRAS突变:最难治靶点新突破 AMG-510:全球首个KRAS药物   AMG510(Sotorasib,商品名:Lumakras)是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的治疗药物,具有很高的选择性,能与蛋白质中的KRAS G12C特异性结合,锁定并令其失活。 AMG510作用机制   根据最近一届世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新研究数据显示(II期):携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后,整体缓解率为37.1%,疾病控制率达到了80.6%,中位反应持续时间为10个月。   […]

半夏
打破“不可成药”魔咒,KRAS抑制剂相继进入临床,谁将率先突围?加科思、贝达…

打破“不可成药”魔咒,KRAS抑制剂相继进入临床,谁将率先突围?加科思、贝达…

文章来源:药智网        RAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因, 大约 30%的肿瘤中含有RAS突变。KRAS、HRAS和NRAS 3种亚型均被发现在肿瘤中存在突变, 其中以KRAS突变最为常见, 占 RAS突变的 80% 左右。KRAS突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见, 特别是在胰腺癌中高达90%。 尽管KRAS突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识,但是至今尚无靶向KRAS的药物获批上市。一度被认为是“不可用药”,但近年,专门针对KRAS G12C突变的新型药物显示出了希望,且在2021年AACR会议上公布的新一代KRAS G12C抑制剂结果亮眼!   KRAS靶点发现   早在1982 年,研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了突变的 RAS基因,这使RAS成为首个被发现的人类肿瘤基因。   RAS 在细胞信号转导过程中发挥核心作用:在分子水平上可以调控转录、翻译等过程,在细胞水平上可以调节细胞增殖、分化、衰老、凋亡等等。RAS的突变致癌约占人类癌症的 30%,因此,RAS 一直被视为肿瘤治疗的重要靶点。 图1 RAS蛋白结构(来源:参考资料[2])   RAS 通过在非活性状态(与 GDP 结合)和活性状态(与 GTP 结合)之间循环,发挥着二元开关的作用,其中GTP 的水解是二元开关过程中的关键步骤。   为什么“不可成药”   长期以来,针对 KRAS的靶点难以成药,其原因与KRAS蛋白的作用特点直接相关。北京加科思新药董事长兼CEO王印祥博士曾说到KRAS抑制剂难以成药的原因,一是由于KRAS蛋白的空间结构缺乏较深的疏水口袋, 阻碍了高亲和力抑制剂的识别;二是KRAS作为GTP酶,相对一般激酶(Kinase)的纳摩尔级别结合亲和力, KRAS与底物皮摩尔级别的结合亲和力是非常高的。而且KRAS的底物GTP在细胞内的浓度又很高,这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发。   直到2013年,UCSF(加州大学旧金山分校)的Kevan Shokat教授在Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略,这一进展推动了相关在研新药进入下一个开发阶段。   转机出现,KRAS抑制剂相继进入临床   过去 40年来, […]

半夏
铁树开花:最难攻癌基因终于迎来神效靶向药

铁树开花:最难攻癌基因终于迎来神效靶向药

RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明,RAS基因有三兄弟:KRAS、NRAS和HRAS,都是臭名昭著的致癌基因,在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。 RAS基因,还有一个特点,就是非常狡猾、难对付,过去的四十多年里,众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药,屡战屡败。 庆幸的是,医学界一直没有停止努力,最近两三年里,终于曙光初现,涌现出了好几个高效、低毒、直接靶向RAS基因的靶向药。 针对KRAS突变:   目前最成功的当属AMG-510(Sotorasib)以及Adagrasib,不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型:G12C突变。 AMG-510的相关数据,去年已经发表在NEJM杂志上,咚咚已经做过多次介绍,欢迎大家复习:“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-510治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。 Adagrasib,是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药,在刚刚落幕的2021年度欧洲肺癌大会上,该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据:51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组,有效率为45%(其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者,有效率高达64%)。 截至目前,两个药物均已获得美国FDA的重视,给予审批上的绿色通道,预计在今年下半年,很有可能就会有其中之一(大概率是AMG-510)在国外上市。 针对HRAS突变: 最著名的是Tipifarnib,这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤,屡传佳音。去年9月,该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌(腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等),1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定,肿瘤稳定的患者疗效同样持久,中位疗效维持时间长达9个月,全体患者的中位总生存时间长达18个月,1年总生存率接近60%。 下图是1例治疗成功的案例,接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物,入组临床试验治疗后,肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小(从125px缩小到了70px): 更进一步的,上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组,接受新药治疗。20例患者疗效可评价,治疗有效率为55%,中位无疾病进展生存期为5.6个月(这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月,失败后再来接受新药治疗,依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期,非常不易),中位生存期为15.4个月。 KRAS和HRAS突变,都已经迎来了曙光,剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过,既往研究显示:对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者,MEK抑制剂有一定程度的疗效,只是疗效并不亮眼罢了。 以2017年发表的3期临床试验为例:420名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者,2:1分组,269人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗,133人接受标准的达卡巴嗪治疗,结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长(2.8个月 vs 1.5个月),疾病进展风险下降了38%。 只不过,还没等比美替尼上市,恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗,疗效更显著、治愈率更高。不过,从这个阳性的临床试验中,我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者,在副作用能耐受的前提下,试一试MEK抑制剂,也算是最后的备胎之一。 参考文献: [1]. Tipifarnib inHead and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol2021 Mar22;JCO2002903.  [2]. Tipifarnib inrecurrent, metastatic HRAS-mutant salivary gland cancer.Cancer2020 Sep 1;126(17):3972-3981. [3]. KRAS G12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J […]

小D
“无药可救”的靶点有救了

“无药可救”的靶点有救了

  文章来源:与爱共舞订阅号 作者:许柯 我们都知道靶向药最大的弊端就是必须要有特定的突变基因才可以用药,这极大地影响了靶向药的适用范围,使得很多没有基因突变的患者不得不放弃这种优异的治疗方式。 但如果找到一个几乎所有癌症患者都存在的突变基因,研发作用于这个基因的靶向药,这个难题不久迎刃而解了吗? 其实,科学家们已经找出很多广泛存在的靶点,如RAS(包括KRAS,NRAS和HRAS)、P53等基因,它们虽然广泛存在与肿瘤患者体内,但由于其独特的生物特性,使得针对这些靶点进行靶向药的研制变得困难重重,在这些靶点被发现的十几年甚至几十年后都没有可以作用于它们的靶向药物,因此它们也被称作“不可成药靶点”。 然而,值得庆幸的是,这些“无药可救”的靶点在科学家们不懈的探索下终于有药可用了。 靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法 今年3月初,约翰-霍普金斯大学研究团队研发出可以靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法,并将结果分别公布在《Science》和《Science Immunology》上。 RAS是癌症驱动基因,RAS突变蛋白会向细胞发出信号,使细胞的生长失去控制。RAS是第一个被确认的人类癌症元凶,是癌症中最常见的突变基因。在三大死亡率较高的癌症,胰腺癌、结直肠癌和肺癌中,携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。如果可以研制出针对RAS靶点的靶向药物,将有大量肿瘤患者从中受益。但由于RAS蛋白表面光滑,缺乏明显的结合位点,一直难以用抑制剂进行靶向。 p53是一种肿瘤抑制因子,可以帮助健康细胞修复损伤DNA、组织细胞转化、防止肿瘤形成。肿瘤在p53发生突变,功能关闭后,会不受控制地生长,而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。 在传统的分子靶向药物中我们通常会选用单克隆抗体作为载体将药物携带至靶点。单克隆抗体虽然特异性强,但只能作用于单一抗原表位。为此,科学家们研制出了双特异性抗体,它可以同时与两种特异性抗原结合,相当于两种单克隆抗体的复合物。 然而RAS和P53是细胞内蛋白,它们都只在细胞内才会发挥作用。而无论是传统的单克隆抗体还是双特异性抗体都无法深入细胞内部与这两种蛋白进行结合。这也成为了RAS与P53成为不可成药靶点的重要原因。 约翰-霍普金斯大学的研究团队在研究时发现了,RAS和p53突变蛋白虽位于胞内,但它们在细胞内被降解后生成的多肽片段能够与人类白细胞抗原(HLA)蛋白构成复合体,并且在细胞表面呈现,而与这些复合体结合同样可以达到效果。 接下来只要依据RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体研制双特异性抗体就可以大功告成了。将双抗的一段与复合体连接,另一端激活T细胞,就可以有效诱导T细胞进行免疫应答。 双特异性抗体作用示意图 经过研究团队5年的努力,终于找出一种双特异性抗体“diabody”,它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合。将该双特异性抗体作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长。 靶向突变p53-HLA复合体的双特异性抗体H2-scDb在小鼠模型中显著缩小肿瘤体积 两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化,特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突变蛋白的癌细胞 令人欣喜的是特异性双抗不仅表现出与HLA复合体高度的特异性,还能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤,这就使得该技术的应用前景更加广泛。 当然这种疗法目前还只存在于实验室阶段,还有诸如稳定性较差,在血液中易被清除的缺点。具体能否真正用于肿瘤治疗还有待临床试验的验证。但这无疑是为RAS、P53甚至更多不可成药靶点带了成药的可能,让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者看到希望。   参考文献: [1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021) [2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology […]

半夏
小靶点,大希望:十大冉冉升起的新型靶向药

小靶点,大希望:十大冉冉升起的新型靶向药

针对特定基因突变的靶向药,自从上个世纪90年代末闪亮登场以来,深刻地改变了实体瘤的治疗,给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来,免疫治疗的兴起,一定程度地抢走了靶向治疗的风头;但是新型靶向药的研发,依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药,主要分成两大类: ○ 第一类是常见靶点的靶向药,更新换代,逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性;比如,EGFR突变、ALK突变等经典突变,已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点,随着医学科技的进步,近年来不断突破,研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年,是一个不平凡的年份,新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里,依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药,分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂:AMG510、BGB283、MRTX849   RAS基因,是最臭名昭著的致癌基因,分三兄弟:KRAS、HRAS和NRAS,其中KRAS突变,在实体瘤中阳性率最高,也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了,一直没有高效、低毒的靶向药诞生,直到最近一两年,终于让人看到了久违的曙光。   KRAS的靶向药,AMG510(正式的名字暂定是:Sotorasib)是名气最大的,在各大学术会议上闪亮登场,同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据,该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤,客观有效率在30%-50%,控制率高达90%以上。详情可复习:2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849(正式的名字暂定是:Adagrasib),小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌,客观有效率为45%、疾病控制率为96%;治疗KRASG12C突变的肠癌,客观有效率为17%、疾病控制率94%。     当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外,中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283,详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志,在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中,有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂:Tipifarnib   上文已经提到RAS基因有三兄弟,KRAS、HRAS和NRAS,既然KRAS已经看到了曙光,另外两个自然也要跟上。   近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据:15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌(主要是膀胱癌)患者,接受了该药物治疗(每次900mg,每天2次,连续吃7天,休息7天),中位随访28个月,结果显示:12名患者疗效可评价,其中5人客观有效,总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂:Ivosidenib,3期临床试验成功,上市在望   IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率,今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。   185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者,2:1随机分组,实验组接受靶向药治疗,对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月,结果显示:靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍,从1.4个月提高到2.7个月,两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月,两组不良反应发生率类似。   04 RAF-RAS抑制剂:CH5126766   由于RAF基因和RAS基因,在致癌的过程是彼此紧密协作的,因此不少药企在研发靶向药的时候,寻找能同时阻断RAF和RAS的新药(其实,上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能)。近期一款名叫CH5126766的药物,就这样闪亮登场了。   从2013年6月到2019年1月,一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组,包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者,中位随访2.3个月:26名疗效可评价的患者中,有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂:AZD4547   FGFR扩增以及融合突变,在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见,市场上已经有一个FGFR上市,当然是在国外,名字叫做erdafitinib,被批准用于FGFR突变的膀胱癌。   近期,又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据,比如AZD4547,近期就公布了2期临床试验数据:48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者,接受了该药物治疗,有效率为8%,控制率是45.5%,6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者,有效率为22%,6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变,融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂:M6620,单药显示抗癌有效性   40名晚期实体瘤入组了临床试验,17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗: ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者,接受单药治疗后肿瘤明显退缩,且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组,1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小,15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例: […]

小D
肠癌精准治疗,RAS基因检测必不可少!

肠癌精准治疗,RAS基因检测必不可少!

什么是RAS基因检测?它与结直肠癌精准治疗之间有什么联系?

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决定晚期大肠癌治疗的因素有哪些?

决定晚期大肠癌治疗的因素有哪些?

不同基因突变的患者怎么用药?

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锁定“不可成药靶点”,KRAS抑制剂步入临床试验

锁定“不可成药靶点”,KRAS抑制剂步入临床试验

惊艳40年的等待

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Ulixertinib挑战最难治癌基因:6种癌症有效

Ulixertinib挑战最难治癌基因:6种癌症有效

  RAS基因有3个亲兄弟,KRAS,NRAS和HRAS,在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中,非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合,成功上市。 BRAF突变,在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前,已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市,用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌,但是在肠癌中效果欠佳。 今天,介绍一个新药,ERK抑制剂,Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游,因此靶向ERK的新药,可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药,同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周,该药物的I期临床试验结果,正式公布。 该临床试验分成2个部分:27人入组了剂量探索组,药物的剂量逐步提升,探索最佳的剂量;然后又招募了108人进行了剂量探索,初步看看该药的疗效;所有入组的患者,主要分成了5组:BRAF突变的肠癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、BRAF突变的肺癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、NRAS突变的恶性黑色素瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、MEK突变的实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)。 药物的剂量从10mg,每天两次;一直提升到750mg,每天两次。最终确定的比较合适的剂量,是600mg,每天两次。下面,我们重点关注一下疗效: 在剂量探索组,27人入组,25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者,肿瘤明显缩小,其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者,这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是,这位患者是在服药13.5个月(1年多呀)后才第一次达到了客观缓解的标准,最终肿瘤缩小的最大幅度,接近80%;从开始服药到目前,该患者已经维持了38.4个月,超过了3年(下图为该患者CT图像)。此外,还有6位患者疾病稳定超过6个月;一位细支气管肺泡癌患者,疾病稳定超过了26.2个月。 我们再来看,人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价,11人肿瘤明显缩小(肿瘤缩小超过30%),其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤(1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌)。此外,BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者, 也有一小部分患者服药后,脑转移得到了控制。 副作用方面:腹泻、乏力、恶心和皮炎,最常见。   参考文献: [1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119 [2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. […]

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