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治疗肝癌,顺便解决乙肝「祸根」:国产TCR-T正在招募患者

治疗肝癌,顺便解决乙肝「祸根」:国产TCR-T正在招募患者

中国是一个乙肝大国,也是一个肝癌大国。与欧美地区不同,中国的肝癌大多由乙肝造成,而这或许可以成为我们攻克肝癌的突破口。   在今年的国际细胞与基因疗法协会(ISCT)会议上,中国药企星汉德生物展示了一种独特的肝癌治疗方法SCG101——一种靶向乙肝表面抗原(HBsAg)的TCR-T疗法。   一名参与研究的患者在接受治疗后,不但肿瘤缩小了74.5%,HBsAg水平也降低了7000倍。   目前,这一疗法的临床试验正在招募患者。   乙肝感染是导致肝癌最重要的一个原因。在感染肝细胞后,乙肝病毒的DNA会进入细胞核,形成一个难以清除的环状DNA分子(cccDNA),造成持续的感染,并可能引发细胞癌变。   不过,乙肝病毒进入肝细胞后也会留下自己的痕迹,细胞的抗原呈递系统会把乙肝病毒的各种蛋白质作为抗原呈递到细胞表面,成为免疫系统的攻击靶标。而在乙肝病毒作用下癌变的肝癌细胞,同样也会携带乙肝病毒的抗原。   SCG101利用这一点,靶向HBsAg来治疗肝癌。在今年ISCT会议上公布的初步临床试验结果中,一位接受治疗的患者在接受治疗28天后,靶病灶缩小了66.1%;6个月后,靶病灶缩小72.9%,另外一处病灶完全消失。数据截止时,患者病情已持续6.9个月没有进展。   SCG101治疗后,患者病灶大大缩小 同时,SCG101还能清除那些已被乙肝病毒感染,但未癌变的细胞。这位患者在基线时血液HBsAg水平高达557.96 IU/mL,但治疗后7天已经降到1.3 IU/mL,28天时进一步降至0.08 IU/mL,相比基线足足减少了7000倍。SCG101将来或许还能用来根治乙肝。 SCG101治疗后,患者HBsAg水平大幅降低 而且,研究中的生物标志物分析显示出独特的CD8/CD4双重T细胞功能活性,并能观察到高比例的干细胞样记忆性T细胞(Tscm)扩增及长期续存。这意味着SCG101可以长期自我更新,维持持续的抗肿瘤和抗病毒效应。 目前,SCG101的相关研究正在招募患者,入选研究的患者需满足以下标准: 【1】病理组织学或者细胞学检查确诊的肝细胞癌; 【2】至少两种规范系统性治疗后发生进展; 【3】血清HBeAg阴性,血清或肿瘤组织HBsAg呈阳性,且HBV-DNA≤1000IU/mL。 注:以上为部分主要入组标准,最终入组标准由研究项目医生掌握,与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询:     参考文献: [1]. Du S, Wan X, Wu X, et al. Immunotherapy: INFECTED HEPATOCYTE CLEARANCE AND SUSTAINED TUMOR REGRESSION BY FIRST-IN-CLASS HBSAG-SPECIFIC TCR-T (SCG101) THERAPY FOR HBV-RELATED […]

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癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

最近一个月,胰腺癌领域传来3大好消息,分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破,带来了抗癌新方案。更重要的是,这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术,可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群,老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年,其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代,各种靶向药“你方唱罢我登场”,更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人,可以尝试PARP抑制剂之外,一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间,秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果,在KRAS野生型(大约占所有胰腺癌患者的15%-20%)的晚期胰腺癌中,加入EGFR抗体,可以显著延长患者的总生存期(从8.5个月延长到10.9个月,3年生存率从2.7%提高到13.9%)。详细的结果,咚咚已经做了报道:「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件! 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变,因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变,这方面一直都在缓慢前行。 但是,别忘了还有近20%KRAS野生的患者,就像KRAS野生的肠癌,或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破,就是基于这样一种朴素的想法。 当然,想要让EGFR抗体起效,大多数专家推测EGFR的表达也很重要,因此在其他癌种里,尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群,也是一个重要的思路。 比如,今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据,6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者,接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗,其中31人是联合化疗,总体有效率可达43%,中位总生存期最高达20.6个月(历史数据是11.2个月)。 综上所述,靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群,让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制,豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗,前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一,Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息,详见:创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%! 这其实是一种豪华版TCR-T技术:首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变,然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞,然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来,有两种思路: ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化,然后回输给患者,这种思路就是TIL技术; ● 另一种思路,考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞,之所以具有追杀癌细胞的特异功能,是因为其具有特定的TCR,那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式,传导到其他T细胞上,这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞,同时还培养了更多的同行,这就是TCR-T技术。 利用这类技术,Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试,都有成功的案例。 比如,和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例:42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者,入组了一项2期临床试验,平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变,其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术(同步联合K药)治疗,3人肿瘤明显缩小,其中包括1人肿瘤完全消失,此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片: 3 免疫检查点抑制剂:除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗,近期被2期临床试验证实,在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效,客观有效率可达50%,疾病控制率可达74%,1年生存率可达57.7%,显著高于35%的历史数据,详见:ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场;免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案! 其实,与上述数据一起公布的OX40激动剂,虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗,但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗,疾病控制率也有78%,1年生存率达到了48.1%,也高于35%的历史数据。多一个可用的新药,总是好事。 除了胰腺癌,OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据:比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂,在剂量递增的I期临床试验中,单药治疗56例晚期实体类患者,其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂,治疗失败,OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%,其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣:病人入组接受单药OX40激动剂治疗后,包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小,疗效维持了一段时间,但是没有达到明显缓解的目标,这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗,再一次复查发现:不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小,而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示,OX40激动剂,与PD-1抗体一样,可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

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创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

胰腺癌被称为“癌中之王”,是最难治的一种癌症。虽然近些年来靶向治疗、免疫治疗、ADC药物等新型治疗方法发展迅速,但在胰腺癌领域的进展乏善可陈。 今日,普罗维登斯癌症研究所的Rom Leidner和Eric Tran等人在顶级医学期刊NEJM上发表了一个病例[1]。他们使用靶向KRASG12D的TCR-T治疗了一位转移性胰腺癌患者,让肿瘤缩小了72%,目前已持续缓解6个月。 KRAS是人类最早发现的癌基因之一,由于其特殊的结构,长期以来一直没有有效的靶向方法。甚至有科学家一度认为,KRAS是“不可成药”的。 近些年来,虽然有AMG-510、MRTX849等KRAS靶向药诞生,并在KRAS突变的肺癌中取得了不错的效果,但它们都是针对肺癌中常见的G12C突变。在胰腺癌、结直肠癌等其它常见KRAS突变的肿瘤中,KRAS的突变类型以G12D和G12V为主[2],目前依然缺乏有效的靶向方式。 2016年时,Eric Tran在一位转移性结直肠癌患者的肿瘤中,发现了针对KRASG12D突变的T细胞[3]。而且将这些细胞扩增回输后,患者体内7个肺转移灶全部消退。类似的方法能否应用到胰腺癌之中? 不同肿瘤中的KRAS突变类型 本次案例中的患者是一位71岁女性,她在4年前被诊断为胰头腺癌。 2018年时,她接受了4个周期的FOLFIRINOX新辅助化疗,并手术切除了肿瘤,之后还进行了4个周期的FOLFIRINOX辅助治疗和同步放化疗,但肿瘤还是在2019年转移到了她的双侧肺脏。 2020年时,患者还参与了一项肿瘤浸润淋巴细胞治疗试验,但还是没能控制住肿瘤。 2021年5月,FDA为这位患者特批了一项TCR-T的临床试验。研究人员分离获得患者自身的T细胞,向其中转入针对2种KRASG12D抗原肽的TCR分子。在环磷酰胺预处理后,研究人员把制备好的TCR-T细胞输入患者体内,并在18小时后给患者注射高剂量IL-2,以支持TCR-T细胞的扩增。 结果显示:患者的肿瘤在TCR-T输注1个月后缩小了62%,6个月后缩小了72%,仍在持续消退。而且,输注的TCR-T细胞在患者体内持续存在,3个月时能占到全部外周血T细胞的3.3%,并能对KRASG12D抗原肽产生反应,6个月时依然占外周血T细胞的2.4%。 肿瘤在TCR-T治疗后持续缩小,TCR-T细胞在患者体内持续存在 治疗过程中,安全性也十分良好。患者仅出现过一些预期毒性反应,比如与环磷酰胺预处理相关的恶心和骨髓抑制,以及与大剂量IL-2治疗相关的低血压、转氨酶升高、寒颤、发热和疲劳,没有出现与TCR-T相关的不良反应。 目前,研究人员已经开始了一项新的小型研究,以进一步测试通过TCR-T靶向“热点”突变的治疗方法。 参考文献: [1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662 [2]. Hofmann M H,Gerlach D, Misale S, et al. Expanding the Reach of Precision Oncology byDrugging All KRAS Mutants[J]. Cancer Discovery, 2022. [3]. Tran E, RobbinsP F, Lu Y C, et al. T-cell transfer therapy […]

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替雷利珠单抗、普拉替尼新适应证双双获批;对伴有脊柱转移的无症状CRPC患者,常规MRI筛查SCC并无获益 | 肿瘤情报

替雷利珠单抗、普拉替尼新适应证双双获批;对伴有脊柱转移的无症状CRPC患者,常规MRI筛查SCC并无获益 | 肿瘤情报

要点提示 1. Lancet Oncol:对伴有脊柱转移的无症状去势抵抗性前列腺癌患者,常规MRI筛查SCC及预防性治疗并无获益 2. Lancet Oncol:在经典或地方性卡波西肉瘤中,帕博利珠单抗阻断PD-1有效且安全 3. 新药:针对MSI-H/dMMR实体瘤,替雷利珠单抗新适应证获批 4. 新药:针对甲状腺癌,普拉替尼新适应证获批 5. 新药:针对肝癌,TCR-T疗法获批临床 01 Lancet Oncol:对伴有脊柱转移的无症状转移性去势抵抗性前列腺癌患者,常规MRI筛查SCC及预防性治疗并无获益 在转移性去势抵抗性前列腺癌中,恶性脊髓压迫(SCC)是疾病相关发病和死亡的临床重要原因,SCC的早期诊断至关重要。PROMPTS研究旨在探讨通过在伴有脊柱转移的无症状转移性去势抵抗性前列腺癌患者中,进行脊髓核磁共振(MRI)筛查SCC,并在检测到放射学SCC(rSCC)时进行干预,能否降低临床SCC(cSCC)的发生率。研究结果于今日登上《柳叶刀-肿瘤学》。 研究发表截图 该研究是一项开放标签,随机对照III期。在该研究中,共纳入420名患者,符合条件的患者年龄至少为 18 岁,东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)为0-2分,无症状性脊柱转移,既往无SCC,过去12个月内未进行脊柱MRI筛查。参与者被被随机分配(1:1)到对照组(n=210)或干预组(n=210),对照组没有进行脊柱MRI筛查,干预组则进行脊柱MRI筛查。干预组在脊柱MRI筛查后24小时内监测严重不良事件,筛查检测到rSCC的参与者接受治疗(根据治疗医生建议进行放疗或手术减压),并进行6个月的脊柱MRI检查。所有患者每3个月随访一次,然后在第30个月和第36个月进行1次随访。主要终点是意向治疗人群中确诊cSCC的时间和发病率,主要关注时间点是随机化后1年。 研究结果显示,纳入患者中位年龄为74岁[四分位范围(IQR):68-79],420 名患者中有 222名(53%)碱性磷酸酶正常,中位前列腺特异性抗原浓度为48 ng/mL(IQR:17 -162)。在干预组的200名可评估患者中,MRI筛查在61名(31%)患者中检测到rSCC。中位随访时间为22个月(IQR:13-31),筛查后cSCC时间并无显著改善(HR:0.64;95%CI:0.37-1.11;p=0.12)。对照组1年cSCC发生率为6.7%(95%CI:3.8-10.6),干预组为4.3%(95%CI:2.1-7.7)。两组均未达到cSCC中位时间,筛查后24小时内无严重不良事件。 该研究表明,尽管干预组中rSCC的发生率较高,但在中位随访22个月时,两组cSCC的发生率都较低。对于伴有脊柱转移的无症状去势抵抗性前列腺癌患者,不需要常规使用MRI筛查和cSCC预防性治疗。 02  Lancet Oncol:在经典或地方性卡波西肉瘤中,帕博利珠单抗阻断PD-1有效且安全 虽然医源性和人类免疫缺陷病毒(HIV)相关性卡波西肉瘤的治疗是明确的,主要基于恢复免疫功能,但经典和地方性卡波西肉瘤的治疗目前仍不明确。化疗或干扰素α可用于广泛皮肤或内脏卡波西肉瘤患者,但耐受性可能较差,长期缓解的患者也很少见。今日,《柳叶刀-肿瘤学》发表了一项研究,该研究旨在评估帕博利珠单抗在需要全身治疗的经典和地方性卡波西肉瘤患者中的活性。 研究发表截图 该研究为多中心、单臂、Ⅱ期临床研究。在该研究中,患者接受200 mg帕博利珠单抗静脉注射治疗,每3周注射一次,持续6个月(8个周期)或直到出现严重毒性。主要终点是6个月时间内的最佳总缓解率,定义为完全缓解(CR)或部分缓解(PR),并由研究人员使用修改后的 AIDS临床试验组(ACTG)标准进行评估。总共17名患者需要有3名或以上应答才能达到主要终点。 研究结果显示,17名患者中8名(47%)为经典卡波西肉瘤,9名(53%)为地方性卡波西肉瘤。中位随访时间为20.4个月(IQR:18.1-24.1)。在6个月的治疗时间范围内,2名(12%)患者达到CR,10名(59%)患者达到PR,5名(29%)患者病情稳定,最佳总缓解率为71%(95%CI:44%-90%),达到预定的主要结局(即超过30%的反应率)。17名患者中有13名(76%)发生治疗相关不良事件,包括2例3级不良事件(1例急性心脏失代偿和1例肉芽肿反应)。2名(12%)患者因3级急性可逆性心脏失代偿和2级胰腺炎提前停止治疗,另有1名患者纵隔淋巴结出现3级肉芽肿反应,需要类固醇和甲氨蝶呤治疗。无严重不良事件或治疗相关死亡。 该研究表明,帕博利珠单抗在经典和地方性卡波西氏肉瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性,并具有可接受的安全性。如果这一结果得到进一步研究的支持,抗PD-1治疗可能将作为经典和地方性卡波西肉瘤患者治疗手段的一部分。 03 新药:针对MSI-H/dMMR实体瘤,替雷利珠单抗新适应证获批 3月11日,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网发布批件,百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗新适应证上市申请已经获批,用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤。 NMPA官网截图 2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了替雷利珠单抗单药治疗既往接受过治疗的局部晚期不可切除或MSI-H/dMMR实体瘤患者的Ⅱ期研究数据。该研究是一项单臂、多中心、开放标签的临床研究,其主要终点是独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括反应持续时间 (DoR) 和疾病控制率(DCR)。 研究结果表明,替雷利珠单抗在先前接受过治疗的局部晚期不可切除或转移性MSI-K/dMMR实体瘤患者中取得了具有临床改善意义的ORR,不同肿瘤类型和终点的治疗效果一致且持久。替雷利珠单抗总体耐受性良好,未发现新的安全性信号。数据支持替雷利珠单抗作为该人群的新治疗选择。 04 新药:针对甲状腺癌,普拉替尼新适应证获批 3月11日,据NMPA官网显示,基石药业的普拉替尼胶囊新适应证获批上市,用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)成人和12岁及以上儿童患者的治疗,以及需要系统性治疗且放射性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。 NMPA官网截图 普拉替尼是一种口服(每日一次)、高效和高选择性的靶向致癌性RET变异的药物。目前已在美国获批上市,分别用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者、晚期或转移性RET突变MTC成人和12岁及以上儿童患者,以及晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。 05 新药:针对肝癌,TCR-T疗法获批临床 3月10日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网公示,星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得临床试验默示许可,用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)。根据公开资料,SCG101是一种针对特定HBV表位的自体T细胞受体(TCR)T细胞疗法,是治疗HBV相关HCC的一种潜在新型疗法,目前在海外正处于Ⅰ期临床试验阶段。 […]

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卡瑞利珠单抗有望成为晚期鳞状NSCLC一线治疗选择!TCR-T疗法或可用于治疗肝细胞癌丨肿瘤情报

卡瑞利珠单抗有望成为晚期鳞状NSCLC一线治疗选择!TCR-T疗法或可用于治疗肝细胞癌丨肿瘤情报

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY:Tucatinib为HER2+ mBC带来显著生存获益! JTO:卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案 新药:TCR-T疗法获美国食品药品监督管理局(FDA)快速通道资格,治疗肝细胞癌 新药:国产CDK4/6抑制剂BEBT-209获批Ⅲ期临床 01 ANNALS OF ONCOLOGY:Tucatinib为HER2+ mBC带来显著生存获益! HER2CLIMB研究在先前报道的数据中已经证实了,Tucatinib联合曲妥珠单抗及卡培他滨可显著改善了人类表皮生长因子受体2阳性(HER2+) 转移性乳腺癌(mBC)患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。此次HER2CLIMB研究汇报了长期随访后的最终OS数据以及安全性结果。 HER2CLIMB 是一项针对局部晚期或转移性HER2+乳腺癌(伴或不伴脑转移)患者的随机、双盲、安慰剂对照试验,患者以2:1的比例随机接受Tucatinib或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。   研究共纳入612名患者,在经过中位时间29.6个月的随访后Tucatinib组患者中位OS为24.7个月,安慰剂组患者中位OS为19.2个月(HR 0.73,95%CI 0.59-0.90,P=0.004),两组患者2年OS率分别为51%和40%,亚组OS分析数据结果与总体患者结果一致。   Tucatinib组患者中位PFS为7.6个月,安慰剂组患者中位PFS为4.9个月(HR 0.57,95%CI 0.47-0.70,P<0.00001),两组患者1年PFS率分别为29%和14%。同时Tucatinib组患者展现出了良好的耐受性,因不良反应而停止治疗的比率也比较低。   研究数据表明,Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案为HER2+ 转移性乳腺癌患者提供了具有临床意义的生存获益。 02 JTO:卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案 卡瑞利珠单抗联合卡铂以及培美曲塞已成为中国晚期/转移性表皮生长因子受体突变阴性(EGFR-)/间变性淋巴瘤激酶突变阴性(ALK-)非鳞状NSCLC的一线标准治疗方案。CameL-sq研究则对比了卡瑞利珠单抗或安慰剂联合卡铂及紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的疗效和安全性,并同时分析了循环肿瘤 DNA (ctDNA) 动力学的预测价值。 CameL-sq研究是一项双盲、随机Ⅲ期临床研究,纳入了国内53家中心的389例ⅢB-Ⅳ期鳞状NSCLC患者,患者按1:1的比例随机分配接受卡瑞利珠单抗或安慰剂(Q3W)联合卡铂及紫杉醇治疗4-6个周期,然后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。并在基线和两个治疗周期后采集患者外周血液ctDNA样本。   研究结果显示,卡瑞利珠单抗组患者(n=193)中位PFS为8.5个月,安慰剂组患者(n=196)中位PFS为4.9个月(P<0.0001),两组患者中位OS分别为未达到和14.5个月(P<0.0001)。同时两组患者均未观察到意外的治疗/免疫相关不良事件。生物标记物分析显示,卡瑞利珠单抗组患者在经过两个周期的治疗后,ctDNA清除率与患者PFS(P<0.0001)和OS(P<0.0001)成独立相关。   CameL-sq研究表明,卡瑞利珠单抗联合卡铂及紫杉醇有望成为晚期鳞状NSCLC的一线治疗方案,而ctDNA动力学水平监测可预测患者治疗疗效。 03 新药:TCR-T疗法获FDA快速通道资格,治疗肝细胞癌 12月23日,来恩生物医药有限公司宣布,其潜在“first-in-class”疗法LioCyx-M004获得美国FDA授予的快速通道资格,用于治疗乙肝相关肝细胞癌,这是一款利用mRNA电转技术靶向乙肝表面抗原的TCR-T细胞疗法。在早期的Ⅰ期临床研究中,LioCyx-M004已展现了良好的安全性,并使患者生存期得到显著提升。 04 新药:国产CDK4/6抑制剂BEBT-209获批Ⅲ期临床 12月22日,必贝特医药宣布,其在研CDK4/6抑制剂BEBT-209联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验申请已获中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准。该研究将以中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位,由徐兵河院士团队领衔。 BEBT-209的设计旨在通过降低CDK6抑制活性和提高CDK4的选择活性,减少CDK6抑制导致的血液系统和免疫抑制毒性,使药物可能更加安全有效。Ⅰ/Ⅱ期临床试验早期结果表明:与对照组相比,BEBT-209治疗乳腺癌具有更好的疗效及安全性,相同入组条件下,BEBT-209联合氟维司群治疗的最佳总体客观缓解率(ORR)为45%,Ⅲ期临床试验推荐剂量组的最佳ORR更是高达50%。本次获得CDE批准的Ⅲ期临床研究,旨在评估BEBT-209联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-的局部晚期或晚期转移性乳腺癌的疗效和安全性。   参考文献: [1]Tucatinib vs Placebo Added […]

半夏
免疫治疗也“内卷”,细胞免疫疗法TCR-T肝癌治疗大放异彩

免疫治疗也“内卷”,细胞免疫疗法TCR-T肝癌治疗大放异彩

文章来源:国际肝胆资讯   免疫治疗已成为肝细胞癌综合治疗不可或缺的一部分。免疫疗法已被证明对早期HCC、晚期HCC或肝移植后HCC复发的患者有效。临床上,最常用的免疫治疗是使用CTLA-4和PD-1等单克隆抗体的免疫检查点抑制。然而,它并不能从根本上解决在杀死肿瘤细胞时免疫系统减弱和免疫细胞失活的问题。   T细胞通过基因编辑在细胞表面表达肿瘤抗原识别T细胞受体(TCRs)或嵌合抗原受体(CARs),提高免疫细胞的特异性和应答性。根据以往的研究,TCR-T细胞治疗在实体肿瘤的治疗上明显优于CAR-T细胞治疗,是目前最有前途的实体肿瘤免疫细胞治疗方法之一。无独有偶,在今年的ASCO会议上就报道了TCR-T细胞治疗难治滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者的疗效和安全性。结果显示,滑膜肉瘤患者的总缓解率达到了41.4%,疾病控制率达到了86.2%。 TCR-T细胞疗法靶点选择及常见靶点 TCR靶点的选择是TCR-T细胞治疗的关键。一般来说,确定靶肿瘤抗原有两个标准:首先,抗原只在肿瘤中表达;第二,有足够多的病人可以从治疗中受益。因此,有三种肿瘤抗原可以作为TCR-T细胞治疗的合适靶点,包括癌睾丸抗原、致癌病毒抗原和新抗原。新抗原通常是癌细胞和个体所特有的,因此,它们是设计T细胞免疫治疗的理想靶点,也可能成为发展其他癌症患者免疫治疗的潜在靶点。 在目前的TCR-T细胞治疗中,以肿瘤睾丸抗原(cancer testosterone antigen, CT)为靶点的TCR-T细胞是最常用的。CT可在多种肿瘤组织中表达,但在除睾丸、胎盘和胎儿卵巢外的正常组织中不表达。由于其独特的表达,已成为肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。最常用的抗原靶点是NY-ESO-1。NY-ESO-1抗原在各种肿瘤中的表达频率不同,蛋白表达频率也不同。NY-ESO-1 mRNA在前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和肝细胞癌中高表达,在口腔鳞状细胞癌和食管癌中低表达。2011年,首次报道了针对NYESO-1的TCR-T细胞治疗对黑色素瘤和滑膜肉瘤都有效。 肝癌首个TCR-T细胞疗法旗开得胜,1例患者达CR! 在2020年国际肝病大会(ILC)上,公布了基于T细胞的首款肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP研究的最新结果,显示1例患者CR,所有患者AFP水平均下降!这意味着肝细胞癌患者将有更多的选择和希望!   ADP-A2AFP研究采用的是特有的TCR-T(T细胞受体-T细胞)技术平台SPEAR(特定肽增强亲和力受体)T细胞治疗技术。这是一项首次在人体内进行的开放性研究,采用改良的3+3设计,目标剂量逐渐增加:1亿(队列1),10亿(队列2)和12-60亿(队列3)转导SPEAR T细胞以评估安全性,包括剂量限制毒性(DLT)。   ADP-A2AFP研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者,这些患者都是手术后接受局部治疗,失败或不耐受,临床上没有标准治疗方案的晚期患者。9名患者分别接受了不同剂量的新型TCR-T技术–SPEAR(特定肽增强亲和力受体)T细胞治疗,其中队列1为2例,队列2和队列3均为3例,剂量扩展组1例。   在队列1和队列2中,分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗,所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小,但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!     而队列3中的研究结果则作为口头报告出现在2020 ILA大会上。截至2020年2月10日,在第3队列中,3名患者(1 M, 2 F)接受了56亿、50亿和51亿个转导细胞的治疗。   患者出现细胞减少(G4白细胞减少、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少),以及与淋巴消耗化疗相关的发热性中性粒细胞减少,随后恢复。未见T细胞相关肝毒性的报道,但有1例患者出现肝化学异常,可能与ADP-A2AFP有关,目前正在评估中。到目前为止没有DLT的报告。3例患者中,1例患者出现血清AFP持续降低,并且完全缓解(CR),另外两例患者疾病进展,但AFP水平均有下降。   目前还没有T细胞相关的靶向或脱靶毒性的明确报告,也没有协议定义的DLT出现。总体而言,接受低剂量治疗的患者最佳反应是病情稳定;在接受最高剂量的4名患者中一名患者获得完全缓解,并已持续6个月以上,这位患者在治疗前外周血AFP水平很高,经治疗后明显下降并恢复正常,这些数据也支持继续研究。目前,已有6个TCR-T细胞疗法治疗HCC的临床试验正在进行中。我们也期待能有更多新的治疗方案造福更多患者。   参考来源 Reference 1、Lu F, Ma X-J-N, Jin W-L, Luo Y and Li X (2021) Neoantigen Specific T Cells Derived From T Cell-Derived […]

半夏
TCR-T细胞免疫治疗亮相ASCO大会:挑战难治性实体瘤,疾病控制率可达86%!

TCR-T细胞免疫治疗亮相ASCO大会:挑战难治性实体瘤,疾病控制率可达86%!

2016年时,罹患滑膜肉瘤的大学生魏则西在去世前发文控诉了打着“细胞治疗”幌子的医疗骗局,一时让“细胞治疗”这一概念成为了人人喊打的过街老鼠。 但其实魏则西接受的细胞治疗,应该算是个李鬼,本身是一个已经被证明无效的方法,纯粹是为了骗钱。而如今,正牌的细胞治疗确实在滑膜肉瘤的治疗上取得了不小的成就。 近日,细胞免疫治疗领域的引领者Adaptimmune Therapeutics公司宣布,他们的细胞治疗产品afami-cel在治疗滑膜肉瘤的II期临床SPEARHEAD-1试验中获得了初步的成功,2位患者在治疗后完全缓解。相关结果将于6月4日由MSKCC的Sandra D’Angelo在今年的ASCO年会上报告,报告摘要现已上传到ASCO官网[1]。 ASCO官网上的报告摘要 通过过继细胞进行的免疫治疗,关键的一个问题是怎么让输入的免疫细胞高效的识别肿瘤。比如已经用于治疗血液肿瘤的CAR-T疗法,就是通过人工转入的嵌合抗元受体(CAR)来帮助T细胞更好的识别杀伤癌细胞。 而TCR-T疗法与CAR-T类似,只是把用来识别癌细胞的受体,由直接识别癌细胞表面抗原的CAR,换成了识别HLA-抗原复合物的TCR。这样做的好处是TCR-T可以识别肿瘤细胞内部的抗原,但会受到HLA亚型的限制,只能用于HLA亚型相匹配的患者。 Afami-cel就是这样一种TCR-T产品,它利用患者自身来源的T细胞,通过一个经过人工改造的TCR识别被HLA-A2呈递的MAGE-A4抗原。其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子,在汉族中大约占50%[3],MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率[4]。在临床前试验中,afami-cel表现出了强大的抗肿瘤作用,没有发生交叉免疫反应。 此次II期临床试验中,共有37名HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者接受了afami-cel治疗,33人已完成第一次疗效评估。 在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中:2位患者完全缓解,10位患者部分缓解,13位患者疾病稳定,总缓解率达到了41.4%,疾病控制率达到了86.2%。完成首次疗效评估的4位脂肪肉瘤患者中,有1位部分缓解,2位疾病稳定。 安全性上,接受afami-cel治疗的患者中一共出现了19例细胞因子释放综合征,不过其中95%都属于2级事件。有6位患者出现了较为严重(3级以上)的血细胞减少。目前没有发现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 对于这样的结果,MSKCC的Sandra D’Angelo表示:“SPEARHEAD-1的初始数据表明,afami-cel疗法有潜力为滑膜肉瘤患者提供一种有希望的新治疗选择。而目前滑膜肉瘤患者的医疗需求很大,尚未得到满足。” Adaptimmune Therapeutics公司目前也计划在明年向FDA提交生物制品许可申请,将afami-cel用于治疗滑膜肉瘤。 参考文献: [1]. https://meetinglibrary.asco.org/record/195713/abstract [2]. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381. [3]. 陆盛军. 中国人群常见HLA-A2亚型间抗原特异性差异的实验研究[D].华中科技大学,2009. [4]. Kakimoto T,Matsumine A, Kageyama S, et al. […]

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突破PD-1盲区,这个新药有望解决这类癌症40年“顽固”难题

突破PD-1盲区,这个新药有望解决这类癌症40年“顽固”难题

全新的免疫疗法-Tebentafusp,有望攻克持续近40年的癌症难题,大型三期临床试验初步数据出炉,死亡风险降低49%!   今天,我们来说说这个全新的抗癌药-Tebentafusp。这不仅是一堆“看似毫无逻辑”的字母,它可能代表着肿瘤免疫治疗未来的发展方向。   毫无疑问,以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗是过去十几年,癌症治疗领域最大的突破。实际上,PD-1抗体不仅直接提供了药物,更为癌症治疗打开了一扇大门,让我们意识到:通过调节免疫系统来治疗癌症。   而调节免疫系统的方式有很多种,PD-1只不过是目前最成功的的一种,还有多种免疫治疗手段(CAR-T/TIL/TCR-T等),还在持续探索中。   就在前天,免疫治疗领域再传佳音:11月23日,美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验取得中期积极结果,晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡风险降低49%。   必须一提的是,葡萄膜黑色素瘤是极度难治的癌症类型,近40年来没有重大进展;同时,目前风头正盛的PD-1类药物,对这类患者的有效率基本是个位数。   也就是说:Tebentafusp作为免疫治疗的“后浪”,通过大规模三期临床试验,可能达到了目前PD-1无法企及的高度。那对于其它癌症类型,我们也非常期待Tebentafusp的优异表现。   Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶颈,1年OS高达73% 为了验证tebentafusp的疗效,临床医生进行了一个代号为IMCgp100-102的三期临床试验,招募了378例已无法治疗的mUM患者,以2:1的比例被分为了两组: ○ 第一组接受tebentafusp治疗; ○ 另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗(mUM目前缺乏可用的获批疗法),包括:82%K药,12%Y药,6%化疗。 尽管,目前的研究数据尚未完全成熟,但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%,优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍,即降低了死亡风险49%。同时,该结果和之前的Ⅱ期研究中观察到的延长OS的疗效是一致的。 Tebentafusp:双特异性的结构设计 Tebentafusp的工作原理跟之前报道的免疫治疗药物都不太一样,它其实是一个双特异性抗体,具体结构如下:   头部:是一个改造的TCR,可以特异性的识别肿瘤细胞表面的抗原(gp100),据说亲和力是普通抗体的9倍; 尾巴:是一个抗CD3 scFv部分,可以募集和激活T细胞   所以,Tebentafusp有点像一个“双面胶”,一方面牢牢抓住肿瘤细胞,另一方面特异性的结合T细胞。这样,就直接把肿瘤细胞和T细胞拉到了一起。 更有意思的是,Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞,可以招募更多活化的细胞。这一点,是跟PD-1不一样的,PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞(可能只占1%,甚至更少),Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞(估算为50%吧)。   下面是Immunocore公司制作的Tebentafusp的工作原理,有能力的病友可以看一下。     打破过去免疫抗体药物的局限性,有望将识别靶点从10%提高到90% 我们都知道国内已上市的PD-1/L1疗法的药物已经有了8款,而且8款免疫药物无论是单药使用,还是各种组合疗法的使用,都是喜报频出。 但不可否认的是,在大部分PD-L1表达阴性人群中,使用PD-1/L1药物是很难获益的。拥有特殊设计的TCR-T疗法则有望解决这个难题。 Immunocore的研究者表示,TCR-T技术将有望突破免疫学上的“冷肿瘤”。所谓“冷肿瘤”可以简单的理解为没有或者少有浸润淋巴细胞的肿瘤,即肿瘤没有免疫原性,使用PD-1/L1药物的有效率可能很低,疗效不佳。 经过特异性设计的TCR-T疗法,通过一系列的分子结构设计,实现对各种癌细胞的特异性识别,这将突破过去免疫抗体的适用局限性,未来将有望实现靶点识别从10%到90%的飞跃。 相信这次TCR-T疗法打破转移性葡萄膜黑色素瘤mUM生存率,为患者赢得更长生存期,不仅仅是让迟迟没有关键临床验证的免疫新疗法有了强有力的支撑,更是未来这项免疫新疗法广大前景的开端。我们非常期待更多的免疫新疗法出现,造福患者。 参考文献: [1]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre [2]. Damato BE,Dukes J, Goodall H, Carvajal RD. Tebentafusp: T Cell Redirection for […]

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免疫细胞治疗实体瘤:曙光初露,有3大看点

免疫细胞治疗实体瘤:曙光初露,有3大看点

2017年8月,美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T(CTL019),用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文,正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而,一直以来不管是CAR-T,TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗,其取得实打实惊人疗效的癌种,主要还是血液系统肿瘤:白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 免疫细胞治疗用于实体瘤,只有零星的成功案例,详情可复习如下的科普老文章: ○  中国首创, 世界首次! 针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉, 有患者活过四年 ○  CAR-T抗血癌再传佳绩!实体瘤依然任重道远? ○  抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技? 苦心人,天不负。近期,国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息,尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息,似乎预示着免疫细胞治疗,距离真正能用于实体瘤的治疗,脚步已经越来越近了。 目前来看,最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。 这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤(PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤)2期临床试验数据(摘要号:10006)。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者,这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败(全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药),44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友,接受TIL治疗后: 客观有效率为36.4%,疾病控制率为80.3%,随访满17个月,疗效维持的中位时间尚未达到。   事实上,既往的大规模回顾性研究显示,在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前,初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗,有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化,并严格按照临床试验的规范,目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。下图是TIL技术操作的流程图: 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。 病毒感染相关的实体瘤,病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的,属于外来的蛋白,把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小,目前也有不俗的临床试验数据。 比如,这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术,用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等(摘要号:101): 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗,6例患者肿瘤明显缩小,有的巨大肿块出现完全缓解,其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者,接受治疗后出现客观缓解。   事实上,靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术,最近几年一直数据不俗,缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白,其他少数几个久经考验的癌胚蛋白(NY-ESO-1、MAGE-A4等),也颇有前景。 这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据(摘要号:102),跨癌种入组了25名患者,接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定。 出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。 下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图: 同TCR-T技术一样,CAR-T技术要获得重大突破,首先也是要选对一个合适的靶点。 本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术(在原有基础上再敲除PD-1)(摘要号3038),治疗了9名“癌王级”的患者(6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌):2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T(在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体)(摘要号:3039),治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者(6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌):2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看,靶向间皮素的CAR-T,治疗晚期间皮素阳性的实体瘤,客观有效率大约在20%左右,疾病控制率在60%左右,未来还需要进一步优化,开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外,还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间,免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看,未来可期。 参考文献: [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer […]

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未来已来! 免疫细胞疗法“再战”实体瘤: 控制率超80%, 三大看点多项数据!

未来已来! 免疫细胞疗法“再战”实体瘤: 控制率超80%, 三大看点多项数据!

​2017年8月,美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T(CTL019),用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文,正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而,一直以来不管是CAR-T,TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗,其取得实打实惊人疗效的癌种,主要还是血液系统肿瘤:白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。免疫细胞治疗用于实体瘤,只有零星的成功案例,详情可复习如下的科普老文章: ● 世界首次!针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉,有患者活过四年 ● CAR-T抗血癌再传佳绩!实体瘤依然任重道远? ● 抗癌秘籍:天花乱坠的细胞治疗,哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技? 苦心人,天不负。近期,国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息,尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息,似乎预示着免疫细胞治疗,距离真正能用于实体瘤的治疗,脚步已经越来越近了。 目前来看,最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤(PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤)2期临床试验数据(摘要号:10006)。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者,这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败(全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药),44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友,接受TIL治疗后客观有效率为36.4%,疾病控制率为80.3%,随访满17个月,疗效维持的中位时间尚未达到。 事实上,既往的大规模回顾性研究显示,在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前,初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗,有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化,并严格按照临床试验的规范,目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。 TIL技术操作的流程图 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。病毒感染相关的实体瘤,病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的,属于外来的蛋白,把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小,目前也有不俗的临床试验数据。 比如,这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术,用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等(摘要号:101): 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗,6例患者肿瘤明显缩小,有的巨大肿块出现完全缓解,其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者,接受治疗后出现客观缓解。 事实上,靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术,最近几年一直数据不俗,缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白,其他少数几个久经考验的癌胚蛋白(NY-ESO-1、MAGE-A4等),也颇有前景。这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据(摘要号:102): 跨癌种入组了25名患者,接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定,出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。 而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图:   同TCR-T技术一样,CAR-T技术要获得重大突破,首先也是要选对一个合适的靶点。本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术(在原有基础上再敲除PD-1)(摘要号3038): 治疗了9名“癌王级”的患者(6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌),2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T(在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体)(摘要号:3039): 治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者(6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌),2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看,靶向间皮素的CAR-T,治疗晚期间皮素阳性的实体瘤,客观有效率大约在20%左右,疾病控制率在60%左右,未来还需要进一步优化,开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外,还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间,免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看,未来可期。   参考文献: [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer Res.2020.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259. [2]. EnhancingChimeric Antigen Receptor T-Cell Efficacy […]

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抗癌秘籍:天花乱坠的细胞治疗,哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技?

抗癌秘籍:天花乱坠的细胞治疗,哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技?

目前,在实体瘤领域,真正有部分确切疗效的免疫细胞治疗,主要有三大类

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重大突破:转基因或可治疗癌症!

重大突破:转基因或可治疗癌症!

  转基因,在中国舆论界是一个敏感的话题,经常引发各种各样的争议,甚至有的名人与名人之间还为此对簿公堂,还为此大打出手——一个生物医药领域的专业名词、一项生物医药领域的前沿技术,竟然有如此独特的地位,实在是前无古人、后无来者。 但是,在肿瘤治疗领域,转基因还是一个新兴的话题。之前,CAR-T等免疫细胞技术,其实已经部分应用了该技术。CAR-T、TCR-T技术,都涉及到对病人或者健康志愿者来源的免疫细胞,在体外进行转基因操作,使得这些免疫细胞获得攻击癌细胞的“特殊能力“。 目前,靶向CD19的CAR-T已经被美国FDA批准用于白血病治疗,复发难治的白血病原本有效率不足20%,一下子提高到了80%,原本生存期平均不到半年,一下子延长了数倍。 在实体瘤中,TCR-T在恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤、宫颈癌等病种里,也已经取得了初步的疗效,比如靶向NY-ESO-1的TCR-T用于难治性的滑膜肉瘤,有效率超过50%。 因此,尽管舆论和民间老百姓,对转基因依然“避之不及“,但是事实上类似的技术用于抗癌,已经取得了初步的成效。最近,又有一个更直接、更大胆的技术,完成了I期临床试验,初步疗效喜人。 TargomiRs是一种全新的抗癌产品,是将miRNA(老百姓口中的“基因“的一种)包裹在微细胞中,然后直接通过静脉输液打给患者。TargomiRs主要是包含miR-16类似物,可以通过与miR-15,miR-16等miRNA家族相互作用,从而下调EGFR信号通路,从而导致癌细胞凋亡。 这个药物,每周输液1次或者2次,分成3种不同的剂量,5 × 10⁹,7 × 10⁹,9 × 10⁹,一共招募了27名复发难治的恶性间皮瘤患者,最终有26名患者真正接受了治疗,另外一名入组的病友由于实在是病情太重,临床试验还没开始,就已经去世了。这也就是为何,一般的临床试验,都要求病人预期生存时间超过3个月,否则等临床试验各项程序走完,药来了,但是病人已经不在了,痛哉! 通过对前8名患者的治疗进行分析,最终确定的比较合适的剂量是1× 10⁹(前面8个人,剂量太高,副作用有点略大,具体表现为:输液炎症反应、冠心病、过敏反应等),而最大耐受剂量是5× 10⁹,每周一次。各个剂量组,不良反应情况如下表: 疗效方面,一共有22名患者疗效可评‍价,其中1名患者肿瘤缩小超过30%(疗效维持了32周)。这名51岁的男患者名为Bradley Selmon,是一名水暖工,曾多年暴露于石棉。2013年,他被诊断患有间皮瘤,当他对目前已经上市的所有化疗都耐药后,他入组了这项临床试验。可喜的是,两个月内,他的肿瘤几乎不见了,身体检查结果表明他的肺部功能非常正常。其他15名患者疾病稳定——总体的疾病控制率为73%,中位总生存时间为200天。 此外,标志物研究发现,该新药的疗效与基线时中性粒细胞/淋巴细胞的比值,以及PD-L1蛋白的表达密切相关。   参考文献: Safety and activity of microRNA-loaded minicells in patients with recurrent malignant pleural mesothelioma: a first-in-man, phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017 Sep 1. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30621-6

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免疫治疗黑科技:终于攻克实体瘤?

免疫治疗黑科技:终于攻克实体瘤?

  美国国家癌症中心外科学部的主任、肿瘤免疫细胞治疗领域的“鼻祖”,Steven Rosenberg教授前天又搞了一个大新闻:他主导的一项靶向MAGE-A3的免疫细胞治疗项目,成功治疗了4大类肿瘤:宫颈癌、食管癌、尿路上皮癌以及骨肉瘤——入组17名患者:1例完全缓解,3例部分缓解。 Rosenberg教授本次临床试验的技术,是一项被称为TCR-T的技术。关于这个技术,其实咚咚肿瘤科已经做过非常多的介绍,欢迎大家复习如下几篇科普文章: 滑膜肉瘤:再见CIK,你好TCR-T,靶向NY-ESO-1的TCR-T技术用于滑膜肉瘤,有效率超过60%。 惊世突破 or 谋财害命:详解肿瘤免疫细胞治疗(必读!),该文为萝卜医生呕心之作,详细而简明地介绍了几大类肿瘤免疫细胞治疗技术,讲清楚了该领域的发展历史以及各大类技术的区别,讲清楚了为何CIK等治疗会逐步被淘汰,而TCR-T、CAR-T等技术会不断发展。 言归正传,讲一讲这一次Rosenberg教授最新的临床试验的基本情况:这次用的是TCR-T技术,选择的靶点是一个在大多数肿瘤中有所表达,在除了生殖细胞以外的正常细胞上不表达的特殊蛋白质MAGE-A3,一共入组了17名符合条件的晚期实体瘤患者。这些患者的基本情况如下图: 17名患者中有7名恶性黑色素瘤患者,3名宫颈癌患者,2名乳腺癌患者,此外食管癌、肛管癌、尿路上皮癌、滑膜肉瘤以及骨肉瘤患者各1名,17名患者均已接受过手术、化疗放疗、免疫治疗、靶向治疗等常规治疗,已经是其他治疗失败、非常难治的全身广泛转移的患者。 17名患者,有8人接受了低剂量的T细胞回输,另外9人接受了高剂量的T细胞回输。1位27岁的晚期宫颈癌患者,在放疗和化疗失败后,接受了低剂量(2.7*109)T细胞回输治疗,结果实现了完全缓解,肿瘤完全消失,疗效已经保持超过了29个月——27岁,正当年华的姑娘,祝福她大难不死、必有后福吧。下图展示了她在接受治疗后颈部的转移灶,完全消失,淋巴结恢复了正常的大小。 在9位接受了高剂量(100*109)治疗的患者中,1位尿路上皮癌、1位食管癌、1位骨肉瘤患者出现了部分缓解,肿瘤缩小超过30%,其中尿路上皮癌患者的疗效维持时间已超过19个月,后两位患者疗效维持时间为4个月。下图分别是尿路上皮癌和骨肉瘤患者,在接受T细胞回输治疗前后的CT片子——均达到了客观缓解,肿瘤明显缩小: 但愿这项TCR-T黑科技,能尽快开展更大规模的临床试验;让我们静候佳音。 参考文献: Treatment of Patients With Metastatic Cancer Using a Major Histocompatibility Complex Class II–Restricted T-Cell Receptor Targeting the Cancer Germline Antigen MAGE-A3. JCO. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.5463

小D
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