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解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性,有时候就像开盲盒: ●有的患者对抗癌治疗特别敏感,一经治疗癌细胞立刻全面消失; ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾,不仅生长、转移的极快,而且可能对各种治疗都不敏感,顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂,不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人,天生就是抗癌治疗的“赢家”,即便已经是晚期癌症,经过简单的治疗认可彻底治愈(临床治愈)。 他们可能有这些特征: 1 对治疗特别敏感(PD-1一针就神效); 2 疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展); 3 对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,效果都很好); 4 长期生存(超过5年,甚至超过10年); ……   凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存?除了运气以外,可能还有着科学的规律和特征在其中。   深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。   通过分析这类患者的特征,我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。 卵巢癌患者长期生存的秘密 近日,墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队,通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者(特别是60名确诊后生存超过10年的患者)的原发肿瘤进行多组学分析,发现他们都存在的共同特征包括: ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高(BRCA1,BRCA2,RAD51C,ATM,PTEN,CDK12等),为77%左右,显著高于短期幸存者的38%。 ● 长期生存患者的TMB(肿瘤突变负荷)较高,总体生存期中位数为11.9年,同样显著高于短期生存者。 ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度。 简单说来,基因突变越多(同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”,从而被人体免疫发现目标),或是患者体内的免疫状态越好,都是长期生存的重要因素。 除了关于卵巢癌患者的状态分析外,在过往的临床中,“超级幸运儿”们可能还有这些特征: 惰性癌症,不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”,那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移,成为晚期患者;有的患者癌细胞“埋头苦干”,体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然,也有的患者癌细胞选择“躺平”,就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上,我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判(肿瘤体量增大一倍所需的时间)。 对大多数恶性肿瘤而言,倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言,则往往长得较慢,倍增时间可以超过400天,甚至达到1000天。 那么,怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢?临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断:Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标,在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示,范围在0%~100%之间。 在很多情况下,较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响,ki67越高,说明恶性度越高。 以淋巴瘤为例,ki67在30%以下,可以认为是相对惰性的淋巴瘤,30%~80%之间,是侵袭性的淋巴瘤,高于80%是高侵袭性的淋巴瘤,其他癌症类型也大多如此。 当然,Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况,患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 患者的癌症驱动基因,很重要! 靶向治疗,可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同,患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗,最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者,则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中,约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物)、二代EGFR靶向药物(阿法替尼等)以及三代EGFR靶向药物(奥希替尼等)。 通过EGFR靶向药物的不断迭代,EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年,部分患者甚至可以实现5年的长期生存(临床治愈)。 而另一部分更幸运的肺癌患者(约5%)则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上,我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”,拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中,医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中,一线使用第二代ALK抑制剂(Alectinib或者Ceritinib)的患者,中位生存期高达416周,整整8年! 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者,其中一半至少可以生存超过8年,实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底,世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文,让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。 另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,他们的中位总生存期只有9.6个月,这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月,天壤之别。 […]

小D
一文盘点:免疫联合当道,决定免疫治疗前,你需要了解的重要预测指标

一文盘点:免疫联合当道,决定免疫治疗前,你需要了解的重要预测指标

随着肝癌治疗的不断发展,越来越多的治疗药物/方案已获批。近几年,免疫治疗的进展可谓是如破竹之势,越来越多的适应症逐渐被获批,尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成肝癌一线治疗的标准方案。虽然收效者众多,但并不是所有肿瘤患者都可以从中获益。因此,如何能预测免疫疗效不仅是患者的迫切需求,也成为近年来的研究热点。那么肝癌领域现在比较热门的疗效预测指标都有哪些呢? 1、甲胎蛋白(AFP) AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物。2019年5月10日,肝癌晚期靶向药雷莫西尤单抗获批用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者。这也使得AFP成为指导肝细胞癌治疗决策的首个生物标志物。 在一项回顾性研究中发现,在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与免疫治疗的更高疗效相关。早期AFP应答者与无应答者相比,显示出明显更高的ORR (73% vs 14%, p <0.001)和DCR (80% vs 46%, p = 0.033);与早期AFP无反应者相比,早期AFP反应者也显示出显著更长的OS(28.0 vs 11.2个月,p=0.048)和PFS (15.2 vs 2.7个月,p=0.002)。 2、PD-L1表达 PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道,PD-L1在HCC中的表达普遍较低(约占肿瘤细胞的10%),并且与复发和更短的OS相关。 在CheckMate 459 III期临床试验中,尽管纳武利尤单抗并未引起OS的显著改善,但PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应优于索拉非尼:纳武利尤单抗组中,PD-L1≥1%者的ORR为28%,PD-L1<1%者为12%;索拉非尼组的ORR分别为9%和7%。但是,并没有在更多的研究中发现这一规律,这意味着PD-L1在区分潜在有效和无效患者时缺乏准确性,不足以作为一个独立的生物标志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治疗时,其在患者识别与筛选中的作用不容忽视。因此,需要进一步探索PD-L1的在消化系统肿瘤中标准化和可重复性的预测价值。 3、肿瘤突变负荷(TMB) 肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。从机理上来说,患者TMB突变总负荷大,产生的新抗原多,肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击,抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥,因此更高突变负荷肿瘤对抗PD-1更敏感。 在多项研究中也发现,针对泌尿系统肿瘤,肺癌,乳腺癌,头颈部肿瘤等多个瘤种的预测中,位于前10%肿瘤突变负荷的患者疗效最佳。以非小细胞肺癌为例,TMB就因为被认可用来预测O药的疗效而写进的多个治疗指南。 II期KEYNOTE-158研究前瞻性地探讨了高组织TMB(tTMB-high)与10个肿瘤类型特异性队列的结果的关联,研究评估了抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗在特定的既往治疗的晚期实体瘤患者中的作用。 结果表明,高组织肿瘤突变负荷(tTMB)状态的患者可能对帕博利珠单抗免疫治疗有更好的治疗反应。tTMB可以作为派姆单抗治疗的疗效预测指标。2020年6月16日,FDA批准帕博利珠单抗单药治疗 tTMB-H(组织TMB≥10个突变/Mb),既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。 然而,TMB的检测非常复杂,包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序(WES)和全面基因组测序分析(CGP)这两种检测方法。目前,国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne® CDx,该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性,并得到了临床试验数据的验证。 4、微卫星不稳定性(MSI)/错配修复基因缺陷(dMMR) 微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI)也是明星biomarker之一,微卫星序列(Microsatellite,MS)在真核生物基因组中约占5%,是基因重组和变异的来源。MSI-H是结肠癌为主的实体瘤中特异的一类基因不稳定现象,患者表现出基因的错误增多,突变负荷也就增大,继而产生的巨大新发异型抗原就会引起免疫系统的过分关注而提升免疫疗效。具有此类基因突变的患者很适合使用免疫治疗。且此适应症已获得FDA批准。 DNA错配修复(Mismatch Repair,MMR)系统主要功能是在细胞DNA损伤修复时,对DNA复制过程中容易发生的碱基错配、插入或缺失进行纠正,从而保证基因组稳定性。当发生MMR缺陷(dMMR)时,DNA复制纠错能力降低,引起基因组不稳定性,原癌基因和抑癌基因易发突变,癌症发生风险增加。dMMR在大肠癌、胃癌以及消化系统肿瘤中显示出上佳的预测作用,特别是在肠癌中,目前dMMR患者接受免疫治疗的疗效已获得了明确的结论。 5、伴随病毒感染 肿瘤发生机制因患者病毒感染情况不同而不同,可能导致不同的免疫反应和不同的治疗效果。在一项荟萃分析中,对所有意向治疗人群的研究结果显示,对于病毒感染的患者,与其他治疗(包括靶向治疗、安慰剂或标准护理)相比,ICI治疗后的OS明显延长 (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79)。对于无病毒感染的患者,ICI治疗仍能改善生存,但改善程度较小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)。 在Keynote-240研究中,HCC患者接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。亚组分析显示,免疫治疗仅对HBV感染患者疗效优于安慰剂,而对HCV感染或未感染人群均无显著影响。IMBrave-150试验获得了一致的结果,在HCC患者中,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼更有效。虽然HBV和HCV感染组患者可从治疗中受益,但未感染组没有受益。 6、伴随其他基因突变 POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基,对DNA复制和校正具有重要作用。POLE突变将引起校正功能缺失,细胞内错误突变大量累积,可能导致肿瘤发生。实体瘤中(肠癌、子宫内膜癌、肺癌等)存在pole基因突变的患者非常适合免疫治疗。且该基因与MSI-H独立。 PRKDC是基因损伤修复系统中的成员,属于DNA双链修复(DSB)中的非同源末端连接通路(NHEJ),编码DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)中的催化亚基(DNA-PKcs)。可以说PRKDC编码的DNA-PKcs蛋白是NHEJ通路中的关键成员。 科学家对PRKDC突变与TMB和MSI、CTL、NK细胞和炎症特征基因以及ICI治疗响应间的关联进行了研究。结果发现,PRKDC突变与两个大型独立队列中的TMB-H显著相关,类似于POLE / […]

半夏
评估肿瘤免疫治疗疗效 | 肿瘤突变负荷(TMB)知多少?

评估肿瘤免疫治疗疗效 | 肿瘤突变负荷(TMB)知多少?

肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB)作为一个新兴的生物标志物,在预测肿瘤免疫治疗疗效中的作用越来越受到重视。TMB值在不同癌种中存在显著差异。目前TMB检测方法主要是基于高通量测序平台的全外显子测序和靶向Panel测序。   为促进TMB检测和临床应用的统一认识及检测规范化,中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组和肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组组织相关专家,综合国内外TMB检测和临床应用共识推荐、重要文献及临床实践,编写专家共识,对TMB检测的临床意义、检测过程中样本类型、检测方法、包含基因、生物信息学分析方法以及参考值设定等给出指导性建议。   TMB的定义   TMB一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数,通常用每兆碱基有多少个突变表示(XX个突变/Mb)。TMB评估受样本质量和数量、检测基因组大小、生信分析方法等多种因素影响,临床应用前应了解TMB的适用范围。不同检测方法获得的TMB应进行系统评估,判断是否具有可比性。TMB数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力,与DNA修复缺陷密切相关,在多种肿瘤中dMMR和MSI-H患者具有较高的TMB。   TMB的临床意义   组织TMB( tTMB)是一个新兴的独立ICIs治疗疗效预测标志物,与多种肿瘤类型ICIs单药或两种ICIs联合治疗的疗效相关,已证实可作为泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物。   推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者,尤其是高TMB的患者进行TMB检测,有助于扩大免疫治疗获益人群。   中国人群TMB的独立预测价值仍需更多前瞻性研究验证。   以下这篇关于TMB的研究文献,通过大队列样本探讨了TMB与免疫治疗预后的关联。 期刊:Nature Genetics 影响因子:38.322   研究流程图   在多种癌症类型中,高肿瘤突变负荷(TMB)与免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后的更长生存期相关。TMB与免疫治疗环境之外的生存之间的关联知之甚少。   本研究分析了17种癌症类型的10,233名患者(80%未接受ICI治疗,20%接受ICI治疗),在ICI治疗之前/未进行,或在ICI治疗之后。在未接受ICI治疗的患者中,较高的TMB(癌症类型中较高的百分位数)与更好的预后无关;事实上在许多癌症类型中,较高的TMB患者的生存率更低,而ICI治疗的患者则相反,较高的TMB通常会有较长的生存期。   该研究是更大队列接受ICI治疗的患者得到的数据,验证并扩展了先前的泛癌MSK-IMPACT数据,该数据显示高TMB与ICI后多种癌症类型的高生存率之间存在关联。非ICI治疗患者的比较数据表明,TMB与ICI后改善结果之间的这种关联不能归因于高TMB的一般积极预后作用。   根据10,000多名患者在ICI治疗之前或之前分析的数据,高TMB似乎通常与许多癌症的生存率略低有关。 队列中肿瘤突变负荷(TMB)与总生存期(OS)之间的关联   附:肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020年版)   参考文献: ValeroC,LeeM,HoenD,etal.Theassociationbetweentumormutationalburdenandprognosisisdependentontreatmentcontext. NatGenet.2021;53(1):11-15. 肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020 年版)

半夏
Dostarlimab 单挑子宫内膜癌,TMB或将接力dMMR成为下一个疗效预测指标

Dostarlimab 单挑子宫内膜癌,TMB或将接力dMMR成为下一个疗效预测指标

2021年4月21和22日,基于GARNET研究,Dostarlimab在欧洲和美国相继获得批准,用于单药治疗既往含铂化疗方案治疗时或治疗后进展的成人错配修复缺陷(dMMR)复发性或晚期子宫内膜癌(EC),成为首个被批准用于治疗EC的PD-1药物。2021年8月17日,基于GARNET研究的进一步数据,FDA批准将Dostarlimab的适应症从EC扩大到所有实体瘤。在近期召开的ESMO大会上,研究人员发现,无论MMR或微卫星稳定性 (MSI) 状态如何,高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 子宫内膜癌患者对 dostarlimab-gxly (Jemperli) 单药治疗的疗效更佳。 Dostarlimab的主要数据来自1/2期、非随机、多中心、多队列、开放标签GARNET研究,在晚期实体瘤患者中进行。 研究共纳入209例dMMR复发性或晚期实体瘤患者,此前未接受过PD-(L)1抑制剂或其他免疫检查点抑制剂(ICI)治疗,但曾经接受过其他系统抗癌治疗(接受过1线、2线、3线及以上治疗的患者比例分别为43%、36%、21%。 EC:患者在含铂化疗方案治疗时或治疗后进展 结直肠癌(CRC):患者在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康之后进展或不耐受 结果显示,Dostarlimab单药治疗ORR为41.6%(95% CI:34.9-48.6),其中完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)分别为9.1%和32.5%;中位DoR为34.7个月(范围2.6-35.8+),其中95.4%的患者缓解持续≧6个月。 本次大会进一步汇报了 GARNET 试验 (NCT02715284) 的进一步分析。 截止日期 2020 年 3 月 1 日,共有 129 名 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者和 161 名 MMRp/MSS 患者入组并接受 dostarlimab 治疗。这些人群分别包括队列 A1 和 A2 的安全人群。患者的中位年龄为 64 岁(30-86)。大多数具有 dMMR/MSI-H 状态;在组织学方面,队列 A1 中的大多数患者表现为子宫内膜样癌 1/2 级(67.6%),而队列 A2 中的大多数患者表现为浆液性病变(37.8%)。在队列 A1 和 A2 中,大多数患者至少接受过 1 […]

半夏
预测PD-1疗效最“神奇”的指标,如今可能不灵了!

预测PD-1疗效最“神奇”的指标,如今可能不灵了!

免疫治疗彻底改变了晚期癌症无法治愈的历史,但其有效率却不高,只有20%左右,如何预先找出这20%有效的患者就成了一个问题。目前来看最有效的一个指标是肿瘤突变负荷(TMB)。 去年6月,FDA就加速批准了肿瘤突变负荷高于10突变/Mbp的实体瘤使用PD-1抑制剂治疗,无需考虑癌症类型。然而,TMB真的就这么管用吗? FDA的这一审批在当时就引起了不小的争议,主要集中在两点: ○ 审批所依据的试验只涉及了9种癌症,能否将结论推广到所有癌症? ○ 不同的癌症,TMB可以相差1000倍,统一的10突变/Mbp标准是否合理? 近日,又有几项研究质疑了TMB对免疫治疗效果预测的价值:   在2021年的欧洲肺癌大会上公布的Checkmate9LA试验结果显示,高TMB的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗,相比低TMB的患者确实在无进展生存期和客观响应率方面有一定优势,但总生存期却没有显著差异。 安德森癌症中心的Shiaw-Yih Lin团队分析多癌种免疫治疗效果发现,TMB与免疫治疗效果的关系,只存在于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等一部分癌症中,而在三阴乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤等另一些癌症中,TMB与免疫治疗的效果无关[1]。 MSKCC的Luis A. Diaz团队分析在MSKCC接受免疫治疗的137位结直肠癌患者发现,错配修复缺陷、POLE和POLD1突变这些指标,都可以替代TMB的作用[2]。这几项检测,价格上都比TMB便宜不少。 再加上国产PD-1抑制剂上市和进入医保,免疫治疗的价格大幅下降,一年治疗费用可能就五六万,而肿瘤TMB的检测费用也要2万元左右。还有必要通过昂贵的肿瘤TMB检测预判免疫治疗的效果吗?   肿瘤基因突变产生新抗原,供免疫细胞识别 TMB作为肿瘤免疫治疗效果的预测指标历史可不短。在2014年,MSKCC的Jedd D.Wolchok和Timothy A. Chen团队分析接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者的全外显子测序数据时就发现,肿瘤组织的突变负荷越高,患者就越有可能从免疫治疗中获益[3]。 次年,他们又回顾性分析了PD-1抗体的数据,发现PD-1抗体的治疗效果同样和TMB相关[4]。TMB较高的非小细胞肺癌患者,更容易对PD-1抗体产生反应,获得持久的临床益处和较长的无进展生存期。 真正把TMB引入巅峰的是2016年的Checkmate-026试验[5]。这一试验最初可以说是失败了,在PD-L1表达≥5%的非小细胞肺癌患者中,nivolumab的疗效未能超过标准化疗。但在后续的分析中,研究人员发现,其中高TMB水平的患者,接受nivolumab治疗后获益明显,肿瘤缓解情况和生存获益都显著优于标准化疗。 随后的Checkmate227[6]和Checkmate568[7]进一步证明了TMB是预测非小细胞肺癌免疫治疗效果的一个很好指标。基于这些研究结果,NCCN也把TMB加入了2019年的非小细胞肺癌治疗指南之中。 TMB的预测效果并不局限于非小细胞肺癌一种癌症之中。2019年,Timothy等人研究了1662名10种癌症患者的数据,首次在多癌种中证实TMB高的患者接受免疫治疗后生存率也更高[8]。不过研究也提出,不同癌种中,高TMB的阈值是不同的。可能不存在一个适用于所有癌种的TMB阈值。 但在同年的Keynote-158试验中[9],却使用10突变/Mbp的统一标准,评估了肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、甲状腺癌、外阴癌、间皮瘤和神经内分泌肿瘤共9种不同的癌症,获得了阳性结果。FDA也据此批准PD-1抑制剂用于TMB高于10突变/Mbp的所有类型的实体瘤。 但TMB真的这么管用吗?近期,质疑TMB预测价值的研究接连冒了出来。 1 TMB预测不了总生存期? Checkmate9LA是一项免疫治疗用于一线治疗非小细胞肺癌的研究,使用的治疗方案是PD-1抗体nivolumab+CTLA-4抗体ipilimumab+2疗程化疗,对照组则使用标准化疗。 实验结果显示,相比于标准化疗,高TMB组接受免疫治疗后客观响应率和无进展生存期的提升确实显著优于低TMB组。但在总生存期上,高TMB组免疫相比标准化疗获得的提升,与低TMB组免疫治疗相比化疗的提升,并没有显著差异。 也就是说,不管TMB的高低,使用免疫治疗替代化疗,在总生存期上的获益是相似的。 高TMB组合低TMB组接受免疫治疗,相比化疗总生存期获益的差距不显著 2 TMB只适合四分之一的肿瘤? TMB预测免疫治疗效果,理论上是因为一个肿瘤的TMB越高,产生的新抗原也就越多,也就越容易被免疫系统攻击到。TMB高的肿瘤里就会有更多的细胞毒性T细胞(CTL),免疫治疗效果也会更好。 不过有些肿瘤却不太一样。研究显示,在乳腺癌、前列腺癌等一些肿瘤中,高的新抗原水平并没有带来高的CTL浸润[10]。我们把新抗原水平和CTL浸润正相关的叫I类癌症,无关的叫II类癌症。实际上,每年新发的癌症中,只有27%属于I类,52%属于II类。 目前,发现TMB和免疫治疗关系的基本都是I类肿瘤,比如黑色素瘤。在新抗原水平和TMB无关的II类肿瘤中,TMB还能预测免疫治疗的效果吗?研究人员对以往25项免疫治疗的研究结果进行了分析。癌种涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、三阴乳腺癌等等。 研究结果显示,在子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、肺腺癌、膀胱癌这些I类癌症中,TMB确实可以预测免疫治疗的效果。TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者,对免疫治疗的应答率明显高于低TMB的患者,或者有高于低TMB患者的趋势。 I类癌症中,TMB与免疫治疗响应率正相关 但在三阴乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤等II类癌症中,高TMB的患者免疫治疗应答率大多与低TMB患者相似。其中肾透明细胞癌和肛门癌等一些癌症,甚至出现了高TMB患者免疫治疗响应率更低的趋势。 II类癌症中,TMB与免疫治疗响应率无关 这样看来,I类肿瘤患者做TMB检测,不管值不值,总归是有一定价值的。而II类肿瘤患者可能就完全没有检测TMB的必要了。 3 TMB可被取代? MSKCC的几位科学家分析了在MSKCC接受免疫治疗的137位结肠癌患者,初步的分析结果却是支持TMB对免疫治疗预测的价值。这些患者中,TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者,死亡风险大概只有低TMB患者的40%。 但在进一步分析之后,研究人员发现,肿瘤中的错配修复缺陷(dMMR)、POLE基因或POLD1基因的突变,都可以完全替代TMB的作用。按这些指标分层后,TMB就与患者的预后无关了。 而且,无论是dMMR还是POLE或POLD1的突变,只需检测肿瘤中的几个基因就行了。而肿瘤TMB检测,即使了大为简化的F1CDx,也要检测324个基因,成本上就高了不少。 肿瘤治疗不便宜,患者的钱要用在刀刃上。在PD-1抗体纳入医保大幅降价之后,检测dMMR或者直接盲试PD-1抑制剂,可能都是比检测TMB更经济的选择。 参考文献: [1]. McGrail D J,Pilié […]

小D
EGFR突变免疫治疗趋势:靶向联合ICI克服异常信号对免疫治疗的抗性

EGFR突变免疫治疗趋势:靶向联合ICI克服异常信号对免疫治疗的抗性

文章来源:与爱共舞订阅号 本文作者:Vv ERBB家族(包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员),其中,最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体,简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性,可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物,已经表现出强大的临床疗效,但不可避免的会出现耐药,因此,近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。 尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中,展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应,然而在ERBB家族突变的癌症中(以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主),临床疗效却十分有限,以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明,ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移,同时通过影响肿瘤微环境(TME)抑制抗肿瘤免疫反应。 本文通过大量文献汇总分析,ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗(ICI)显效的优势人群特征,以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势,希望此篇文章为大家带来新的启发。 01 ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应 肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用,大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻,那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场,阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑,也为警察抓捕制造了重重困难,而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外,还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性(低水平免疫反应)肿瘤环境相关,同时也参与了调节肿瘤微环境,对免疫治疗产生抑制。 1. TMB——肿瘤突变负荷,高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。 2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体,肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集,而且促进Treg细胞(免疫抑制细胞,帮助肿瘤逃逸)浸润,对ICIs疗效产生负面影响。 3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞,可能会过量产生抑制免疫调节剂,如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷,它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力,树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。 4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。 5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一,其表达是由两种不同的机制诱导:癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明,PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中,PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响,在许多临床样本中发现,NSCLC中EGFR-WT(野生型)的PDL1表达显著高于EGFR突变。 6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子,其高表达与NSCLC不良预后相关,CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现,EGFR突变与CD73高表达相关,而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。 经过以上分析可以看出,EGFR突变的癌症,通常建立了免疫抑制环境,表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗(ICI)具有抗性。EGFR突变异常信号,是影响免疫疗效的重要因素之一。因此,为了提高ICI在EGFR突变中的疗效,有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。 02 EGFR-TKIs(靶向治疗)在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑,时机选择尤为重要 近年来,研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用,而这种作用是复杂又戏剧化的。 在小鼠模型中,对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗,结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应,并伴有显著的肿瘤缩小。 EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs(Foxp3+Tregs抑制免疫起效)和抑制M2样极化,对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。 然而长期的TKI治疗后,与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化,甚至减少。同时,TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续,对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。 更为戏剧化的是,与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs(免疫负向)在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此,在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时,TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要,而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。 03 经过长期的研究观察,哪些EGFR突变患者,ICI治疗可能会获益呢? 在以往的研究中发现,肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大,在一项早期研究中,入组的EGFR突变患者2/3都是高表达,而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%,免疫性肺炎的风险也明显增长,甚至会严重影响到后面其它方案的疗效,那么哪些EGFR人群相对适合呢? EGFR L858R(已知TMB会随着年龄增长显著增加,L858R患癌年龄相对较大)癌症患者相对年纪较大,突变较EGFR外显子19缺失(TMB显著低于前者)表现出更好的ICI反应率。 共同突变伴TP53的患者,相对具有较高的TMB. EGFR T790M-WT,与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润,其肿瘤对ICI的应答率相对较高。 EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关,相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高,据报道,罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。 在EGFR突变的NSCLC中,TKI治疗后PDL1表达升高的患者中,观察到了持久的免疫临床反应。 EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。 04 目前EGFR 联合治疗的临床焦点 ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比,具有协同抗肿瘤免疫反应,(CD73 mAb或A2AR拮抗剂)与ICI结合可诱导T细胞活化。 EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法,可阻止免疫抑制细胞的浸润,并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好,在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。 VEGF抑制剂,临床试验证明,VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率,减少抑制性免疫细胞,包括Treg细胞和MDSCs。因此,抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。 nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性(肝酶升高,n=2;腹泻,n=2;体重减轻,n=1),无4级以上毒性。在TKI治疗人群中,客观缓解率为15%(3/20,包括一个完全缓解),24周无进展生存率为48%。根据研究者记录,反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月,第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中,两名从不吸烟,一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变,在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因(MET)扩增;两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录,TKI-naive的患者有复合EGFR突变(L858R和S768I)并最终获得完全应答,持续应答持续5年以上。   EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段,并不成熟,很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证,本文意在为广大读者开拓思路,一起探讨最新的文献综述,并不构成任何临床用药建议。 参考文献 [1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 […]

半夏
没有组织也能预测免疫疗效?——能!NLR+TMB

没有组织也能预测免疫疗效?——能!NLR+TMB

文章来源:与爱共舞订阅号   本文作者:Vv 近年来,免疫检查点抑制剂(ICI),已经被广泛应用于多种癌症的临床治疗,并且观察到了明显的益处,但仍然只是一小部分人在生存质量、生存期上得到明显的改善,大部分患者并没有免疫应答。因此,“量体裁衣”——寻找一种经济有效且可以广泛获得的生物标记物,帮助医生识别哪些患者通过免疫治疗,更可能延长生存期,对于免疫治疗的精准化、经济高效非常必要。近几年,NLR(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR-中性粒细胞/淋巴细胞比率,是由中性粒细胞和淋巴细胞的绝对值相除得出)在免疫治疗疗效的研究中被广泛关注,其价值也被逐渐肯定,最近一篇《Nature》关于NLR+TMB联合预测ICI疗效的研究综述,石锤了NLR作为生物标记物在免疫治疗疗效中的重要预测价值。 NLR与肿瘤之间的关系 大家都知道机体的抗肿瘤免疫及由此引起的全身炎性反应与肿瘤病情的进展之间存在着密切的关系,我们通常通过C反应蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数,中性粒细胞与淋巴细胞比值等观察机体炎症相关反应,其中NLR可以通过简单的血常规化验获得,能反应机体的免疫情况,对肿瘤患者的疾病进展和预后的判断具有一定的提示作用。   以往与ICI预测价值相关的生物标志物,如PDL1表达、MSI、CD8+T浸润、髓细胞渗透程度等等需要取足够组织作为样本操作,肿瘤细胞的数量要求高,常常因为各种原因受到限制,不能广泛的临床应用。”NLR+TMB“的组合则避免了这些限制,仅仅通过外周血取样便可以完成。 该项研究纳入了2000多名接受ICI治疗的患者,其中的NLR以中性粒细胞与淋巴细胞的绝对计数比值定义。中性粒细胞可以通过抑制T细胞活化、促进遗传不稳定性、促进肿瘤细胞增殖、血管生成和转移、成为肿瘤促炎的一部分;淋巴细胞是机体免疫应答的重要细胞成分,是淋巴系统抗肿瘤过程中免疫功能的主要执行者。NLR可能反应肿瘤炎症状态和抗肿瘤免疫反应之间的一种平衡关系。 这项回顾性研究,较以往更侧重于分析预处理外周血NLR与ICI治疗患者生存率和反应率的关联,研究NLR在不同癌种中的分布情况,预测价值的一致性。将NLR作为独立队列预测因子,观察到高NLR与明显较差的OS(HR=1.83;95%CI1.22-2.81;P=0.001)以及较低的缓解率(17%vs.28%)和临床获益(26%vs.41%)相关   其次,该研究通过整合肿瘤预测数据,将宿主免疫-NLR和肿瘤抗原性标记-TMB相结合,根据NLR-高/低,TMB高/低两个变量的中位数为分界,将患者分为四组。结果最差的一组是NLR-高/TMB低,相反,在NLR低/TMB高的一组观察到了最好的结果,OS和临床获益率相差高达五倍,联合分类不仅保持了独立的预测能力,同时改善了患者分层。 在癌症类型的四分位数分类中,基于16项的总生存期(a)和无进展生存期(b)的风险比(HR)热图和基于反应(c)和临床获益(d)的优势比(OR)热图。用Cox比例风险回归法计算HR,通过logistic回归计算OR值 总结 慢性炎症和逃逸免疫监视是癌症发生发展的主要特征,NLR恰恰可以作为炎症状态和适应性免疫监视的标志物,提供两者之间的平衡量关系,无论治疗方案如何,在多种癌症中,NLR可作为一个预后因素,反应肿瘤患者的生存结果。在这项研究中我们可以观察到,高NLR与生存率和ICI治疗反应率有关,NLR联合TMB在ICI治疗方面有重要预测价值。 在以往的回顾性研究中,NLR与免疫治疗的关联也得到过证实(黑色素瘤回顾性研究),在多变量分析中,基线NLR>5与较差的临床结果相关,经过多项回顾性临床分析,研究者发现NLR为5是最佳临界值,当大于5时,与较差的OS和PFS显著相关,其也是独立的预后风险指标。 最后,Vv还是按惯例提醒大家,NLR+TMB作为全新免疫治疗预测生物标志物组合,普及性更强,更简单易行,但仍然不能排除免疫治疗其他相关风险,也不能作为癌症一线治疗的参考条件,在使用免疫治疗前,基因检测、敏感基因突变仍然是选择最优方案的重要依据。 Vv在文末送上彩蛋一枚——针对化疗、放疗和免疫治疗,中性粒细胞计数(ANC)、中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)对不同的癌肿疗效、OS、PFS有不同的预测价值表,敬请收藏。 参考文献 Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio and mutational burden as biomarkers of tumor response to immune checkpoint inhibitors. Cristina Valero, Mark Lee, Luc G. T. Morris Nature Communications Communicationsvolume 12, Article number: 729 (2021) Cite this article  

半夏
PD-1免疫治疗后活得久的患者,究竟有什么特征?

PD-1免疫治疗后活得久的患者,究竟有什么特征?

NSCLC患者的长期反应特征

小D
肿瘤免疫治疗为什么需要基因检测?

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进入精准医疗时代,靶向治疗/免疫治疗显著提高患者生存期,将恶性肿瘤变为慢性病及追求根治不再是梦想

小D
肿瘤免疫治疗标志物不会看?一文搞定

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免疫治疗必看

小D
2020 ESMO来袭!多项重磅临床即将披露;肺癌RET新药数据公布,客观缓解率大幅提升;实锤!染发剂不会直接诱发癌症

2020 ESMO来袭!多项重磅临床即将披露;肺癌RET新药数据公布,客观缓解率大幅提升;实锤!染发剂不会直接诱发癌症

抗癌大事件   【2020 ESMO会议日程公布,七大癌种治疗新趋势抢先看!】 欧洲肿瘤内科学会(ESMO会议)是全球顶尖学术会议之一,大量抗癌最新进展都将在ESMO会议中公布。 2020年ESMO会议将于9月19~21日以线上形式召开。公布的会议日程显示,数十项临床研究数据即将公布,其中不乏肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤等类型靶向、免疫治疗的新进展。 值得注意的是,“王炸”组合仑伐替尼+帕博利珠单抗也将在本次会议中公布晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床研究。 【染发剂不会致癌,但增加部分癌症发病风险!12万人36年研究得出结论】 染发,是我们日常生活中最为常见的美容行为,但你想过染发剂究竟会不会导致某些癌症风险的增加吗?答案是不会。 近日,在医学顶尖期刊《英国医学杂志》(BMJ)上发表的一篇文章显示:使用永久染发剂与皮肤基底细胞癌、乳腺癌(雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、激素受体阴性)、卵巢癌、淋巴瘤发病风险增加有关。 但值得注意的是,除了增加上述癌症的患癌风险外,其他大部分癌症与染发剂都不相关。该项研究从1976年开始,共统计了12万美国女性护士的染发相关数据,得出上述结论。 【BJC:少喝酒可以减轻头颈癌风险】 近日,一项针对饮酒问题对头颈癌风险影响的研究发表在医学期刊《British Journal of Cancer》上。该研究统计了2万多名健康人群与4000余例口腔癌、3000余例口咽癌、3000余例喉癌患者的数据。 结果显示:随着每天喝酒量增加,癌症风险急剧增加,同样的饮酒强度下,口腔癌、下咽癌和喉癌的风险不受饮酒年限影响,而口咽癌的风险随饮酒年限增加而上升,持续28年之后趋于平坦。当饮酒强度和持续时间都偏高时,风险达到最高值。 这个研究告诉我们,饮酒与癌症的关系已经非常明显了,而降低饮酒强度甚至戒酒可以显著减轻头颈癌风险。事实上,关于饮酒与癌症的风险,我们已经做过一份详细科普:茅台防癌, 红酒养生? 错了! 你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险!     癌讯新进展     【肺癌全新靶向药RET抑制剂公布临床数据,客观缓解率可达85%】 RET基因突变融合是非小细胞肺癌患者一个相对常见的“罕见突变”,多出现于年轻不抽烟的肺癌患者身上。目前临床上传统的靶向药物对该基因融合的疗效并不理想。 今年5月,FDA批准了针对RET融合的全新靶向药物Selpercatinib上市。近日,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了该药物的临床数据[1]。临床结果显示:Selpercatinib能高效缓解RET融合突变的导致的非小细胞肺癌,客观缓解率最高达85%!   RET抑制剂Selpercatinib的临床试验疗效 详情参考文章:快讯:RET重磅药物LOXO-292临床数据更新,缓解率最高达85% 【高TMB肺腺癌免疫检查点抑制效果也不佳?基因突变质量也很重要!】 肿瘤突变负荷(TMB)是临床上评估PD-1/PD-L1抗体疗效的重要标志物,TMB数值越高,说明免疫治疗的效果可能越好。 然而最近的一项研究了有了不同的结果[2]:近日发表在《肿瘤学年鉴》的一项临床数据发现,当患者的KEAP1,PBRM1,SMARCA4,STK11这四个基因中发生多个基因突变时,免疫疗法的效果就会显著下降,即使他们拥有较高的TMB。说明肿瘤免疫疗法不仅需要TMB数量,也需要TMB质量。 【粪菌移植缓解TKI治疗导致的腹泻】 对癌症患者而言,靶向药物是他们最重要的抗癌武器,但它的副作用常常会导致患者发生腹泻,使患者不得不减少剂量甚至停药。 近日《自然通讯》上发表了一项通过粪菌移植缓解靶向治疗导致的腹泻的临床研究[3]。这项研究发现捐赠者的粪便菌群经过移植,能够帮助接受靶向治疗的癌症患者显著缓解腹泻症状,并维持相当一段时间。更重要的是,这种移植并没有产生副作用。 【男性比女性更易患癌:致癌突变过程,男女大不同!】 在过往针对癌症进行的大数据研究中,有一个非常有意思的结论:一般来说,男性相较女性女性具有更高的患癌风险。 近日,《自然通讯》杂志报道了28种肿瘤亚型中1983个肿瘤标本在全基因组水平上所存在的性别差异[4]。该研究发现在男女患者中,癌症驱动基因,突变患病率以及与致癌突变过程相关的突变特征都存在显著性差异,这暗示着肿瘤在起源和发展轨迹上都存在着性别偏好性。未来的癌症研究需要将性别差异作为更重要的因素来考量。 【免疫治疗新辅助治疗再有突破:总体生存率最高89%】 新辅助治疗指的是在患者在进行肿瘤切除手术前,先通过药物全身治疗控制肿瘤进展,再进行切除手术的方式,以此降低肿瘤的复发率。 近期,免疫药物作为新辅助治疗在癌症治疗中取得了非常不错的成绩[5]:《美国医学协会杂志-肿瘤学》近日发表了一项临床研究结果,显示患二期及以上的口腔鳞状细胞癌的患者接受PD-1或PD-1+CTLA4抗体新辅助治疗并不会影响肿瘤切除手术的时间。不同的是,经过免疫治疗新辅助治疗后,患者术后一年无进展生存率大幅提升为85%,总体生存率提升为89%。 参考文献: [1]. Drilon, A. et al. Efficacy of Selpercatinib in RET […]

小D
当肺癌的“EGFR突变”遇上“高肿瘤突变负荷TMB”

当肺癌的“EGFR突变”遇上“高肿瘤突变负荷TMB”

EGFR突变遇上高TMB,这种情况下PD-1会有效吗?

小D
PD-L1 vs TMB——肿瘤免疫治疗标志物的「PK」!

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哪个标志物能预测PD-1单抗治疗疗效?

小D
肿瘤突变负荷(TMB):实现精准免疫治疗的潜力股!

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TMB和PD-L1表达哪个更重要?

小D
这个TMB“有点慌”:PD-1抗体再次获批不限癌种适应症,真的靠谱吗?

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PD-1新适应症:TMB大于10,不管什么肿瘤,都能用,真的吗?   上个月,美国FDA加速批准PD-1新适应症:肿瘤突变负荷高(TMB大于10突变/百万碱基)且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者,无需考虑癌症类型。     简单来说:不管什么肿瘤,只要TMB大于10(F1平台),之前的疗法耐药或进展后,都可以使用。   跟以往大家疯狂点赞的画风不同,该批文一出,一些国外肿瘤医生开启了“质疑模式”:FDA这么做合适吗?患者真能获益吗?TMB大于10的定义适用于所有肿瘤吗?又要来一个氯喹吗?       向右滑动查看   大家争论的焦点主要有两个:鉴于临床数据的局限性,患者是否真能获益?TMB大于10,所有肿瘤都能用,是否太过武断?   1 高TMB患者 临床数据到底如何?   FDA是基于一个代号为Keynote-158的临床试验数据批准的该适应症,关于该临床试验的设计和具体临床数据如下。   临床设计:招募700多位晚期癌症患者,使用PD-1抗体K药进行治疗,200mg 三周一次;所有患者进行TMB和MSI检测,根据检测结果分为三组:高TMB组、高TMB非MSI-H组、非高TMB组。   2019年9月底,欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上,Keynote-158临床试验公布了各组的临床数据。 客观有效率(ORR)方面:高TMB组的ORR高达30.3%,高TMB非MSI-H组ORR为27.1%,而非高TMB组的ORR只有6.7%。 总生存期方面:高TMB组和非高TMB组的中位生存期分别为11.7月和13.0月。   所以,高TMB患者使用PD-1治疗的客观缓解率显著提高(30.3% VS 6.7%),但并未转化为生存期获益(11.7月 VS 13月),这不符合“PD-1抗体一旦有效就有可能长期生存”的人设。   因此,有医生提出第一个质疑:目前的数据,不能说明PD-1给高TMB患者带来生存获益,还需要更多的临床数据。   除了临床数据,还有该适应症的临床适用范围。仔细看一下高TMB的患者的癌症类型,具体如下图。102位患者中:小细胞肺癌34位、宫颈癌16位、子宫内膜癌15位。熟悉PD-1的咚友可能知道: ○ PD-L1抗体(I药、T药)+化疗已被批准用于晚期小细胞肺癌一线治疗; ○ FDA已经批准K药二线用于PD-L1阳性的宫颈癌患者,客观缓解率15%; ○ K药+仑伐的王炸组合也被批准用于晚期子宫内膜癌,客观缓解率38.3%。   所以,在这些晚期患者已经有免疫治疗药物选择的时候,这个TMB的适应症到底如何在临床中使用,也是医生和患者需要考虑的问题。也是基于此,有医生提出第二个质疑:仅通过9种癌症类型102位患者的数据,就将适应症扩大到所有癌症患者,是否太过激进?   对此,一位国外医生很直接:TMB大于10的结直肠癌患者,PD-1无效,FDA的这个审批反而会误导医生选择正确的治疗方法。   2 TMB大于10 这个标准合理吗?   这是争议最大的地方。将TMB大于10适用于所有癌症类型,有“一刀切”的嫌疑。   简单来说:TMB反映了肿瘤细胞发生基因突变的数量,TMB越高意味着肿瘤细胞发生的基因突变越多,反之亦然。 […]

小D
真实世界数据:回顾四千份肺癌病例,顶尖期刊给出的抗癌攻略

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真实世界的灯塔,指引患者更好的治疗

小D
优秀: 中国人自己的TMB检测, 成功预测PD-1药物疗效!

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中山大学张力教授团队联合世和基因大样本临床试验研究证实TMB预测价值

小D
深度解析TMB: 助力精准抗癌,免疫、靶向和化疗都有用!

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TMB检测,360°精确预测PD-1、靶向药、化疗疗效

小D
EGFR突变患者:TMB越低,活得越久!

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TMB越低,则EGFR阳性肺癌病人从靶向药物获益越明显

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小细胞肺癌30年终迎重大突破:药品和顺序,都重要

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PD-1抑制剂联合化疗,预计很快将成为晚期小细胞肺癌的首选治疗

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PD-L1高表达、超高表达、最高表达可梯度提升K药有效率!

PD-L1高表达、超高表达、最高表达可梯度提升K药有效率!

如何将能从PD-1治疗中获益的病人区分出来?

小D
突破!科学家首次证实血浆TMB可以稳定预测免疫治疗效果

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免疫治疗疗效预测血检又进一步

小D
PD-L1阴性可从PD-1联合化疗中受益,改善无进展生存期

PD-L1阴性可从PD-1联合化疗中受益,改善无进展生存期

与化疗相比,纳武利尤单抗(nivolumab)联合化疗用于PD-L1 <1%的肺癌患者一线治疗,能够延长无进展生存期。 百时美施贵宝公司在ASCO期间公布了III期研究CheckMate-227的部分结果,该研究评估了与化疗相比,nivolumab联合低剂量ipilimumab、以及nivolumab联合化疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC,PD-L1<1%,包括鳞癌及非鳞癌)一线治疗中的作用(第 1b部分)。 数据显示,在PD-L1<1%患者中,与化疗(n=186)相比,nivolumab联合化疗(n=177)能够延长无进展生存期(PFS, HR 0.74;  95% CI: 0.58 – 0.94)。PFS是该研究第1b部分nivolumab联合化疗的次要研究终点,结果基于描述性分析。 在对高肿瘤突变负荷(TMB≥10个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时,nivolumab联合低剂量ipilimumab组(n=38)的一年PFS率为45%,nivolumab联合化疗组(n=43)为27%,化疗组(n=48)为8%。在低肿瘤突变负荷(TMB<10 个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者中,nivolumab联合低剂量ipilimumab组(n=52)和nivolumab联合化疗组(n=54)的一年PFS率均为18%,化疗组(n=59)为16%。 费城福克斯•蔡斯癌症中心胸部肿瘤内科主任、研究者Hossein Borghaei, D.O.说:“CheckMate-227使肿瘤界第一次得以在一组数据中同时观察I-O联合I-O和I-O联合化疗的作用。结果显示,与化疗相比,nivolumab联合化疗用于不表达PD-L1的肺癌患者的一线治疗,能够改善PFS。结合迄今为止已公布的CheckMate-227数据,结果表明,TMB状态为基于nivolumab的联合治疗提供了临床相关信息,且nivolumab联合低剂量ipilimumab为高TMB患者提供了持久的疗效。” 百时美施贵宝公司胸部肿瘤开发负责人Sabine Maier博士评论道:“在当今日新月异发展的NSCLC治疗蓝图中,来自CheckMate-227的基于nivolumab的联合治疗数据,将持续推进I-O的科学研究,有助于更精确地理解预测性生物标记物如TMB,从而确定哪些人可能从I-O联合治疗中获益”。 在这份报告中,接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者,有25%出现了3-4级治疗相关不良事件(TRAEs),nivolumab联合化疗组为52%,化疗组为35%。nivolumab联合低剂量ipilimumab组最常见的3-4级TRAEs为:肝损害(8%),胃肠道反应(3%),内分泌紊乱(3%),皮肤问题(3%),腹泻(2%),贫血(2%),疲劳(1%),乏力(1%)和恶心(1%)。nivolumab联合化疗组最常见的3-4级TRAEs为:贫血(17%),中性粒细胞减少(12%),白细胞计数减少(10%),疲劳(5%),肝损害(3%),食欲下降(2%),恶心(2%),胃肠道反应(2%),腹泻(1%),皮肤问题(1%)和内分泌紊乱(0.6%)。   关于CheckMate-227   CheckMate-227是一项开放性III期临床研究,评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(包括鳞癌和非鳞癌患者)一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分: 1a部分:在PD-L1表达的肿瘤患者中,评估与化疗相比,nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效 1b部分:在不表达PD-L1的肿瘤患者中,评估与化疗相比,nivolumab联合低剂量ipilimumab,以及nivolumab联合化疗的疗效 第2部分:在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷(TMB)状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效 研究第一部分在评估nivolumab联合低剂量ipilimumab(与化疗比较)时共有两个主要终点:一个是PD-L1表达的肿瘤患者的总生存(OS,在1a部分评估),另一个主要终点是高肿瘤突变负荷(TMB≥10个突变/Mb,无论PD-L1表达状态如何)患者的无进展生存期(PFS,在1a和1b部分评估)。 PFS作为共同主要研究终点的数据之前已经在美国癌症研究协会2018年年会上公布,并发表在《新英格兰医学杂志》上。 在本研究的1b部分,患者按照1:1:1随机分为三组:nivolumab(3mg/kg每两周给药)联合低剂量ipilimumab(1 mg/kg,每6周给药)组(n=187);nivolumab (360mg每三周给药)联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗,加nivolumab单药维持治疗组(n=177);基于组织学类型选择的含铂双药化疗组(每3周,总共不超过4个周期,n=186)。在研究中使用经过验证的FoundationOne CDx检测TMB。 第2部分的主要研究终点是OS。   关于肿瘤突变负荷(TMB)   肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积,这种现象在正常细胞中是看不到的。肿瘤突变负荷(TMB)是一种定量的生物标志物,它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平,这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。TMB是一种生物标志物,可以帮助预测患者对免疫治疗的应答。   关于纳武利尤单抗(nivolumab)   nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂,独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性,使nivolumab已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。 基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长,nivolumab拥有全球领先的研发项目,涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验,包括III期临床试验。截至目前,nivolumab的临床研发项目已有超过25,000名患者入组。nivolumab的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用,特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从nivolumab中获益。 2014年7月,nivolumab成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂,目前nivolumab已在超过60个地区获得批准,包括美国、欧盟和日本。2015年10月,nivolumab与ipilimumab联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤(I-O)药物联合疗法,目前已在超过50个地区获得批准,包括美国和欧盟。

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肺鳞癌或将迎来新的一线治疗方案——PD-1联合化疗

肺鳞癌或将迎来新的一线治疗方案——PD-1联合化疗

肺鳞癌患者由于很少有基因突变,很难从靶向药中获益。对于鳞癌患者,更多的只能依赖化疗来控制肿瘤生长,但化疗的效果确不尽人意。 最近,PD-1联合化疗在非鳞非小细胞治疗的节节胜利让不少鳞癌患者非常眼红,我们来总结一下最近鳞癌的PD-1治疗进展。   帕博利珠单抗(Keytruda)——江湖俗称K药   生产PD-1抑制剂K药的默沙东公司近日宣布,在治疗转移性肺鳞癌的III期临床试验中,K药联合标准化疗比单独标准化疗更能延长患者的生存期。默沙东公司已经向FDA提交了肺鳞癌的一线治疗审批申请。 这项III期临床试验随机分配560名未经治疗的转移性肺鳞癌患者进入四组:K药联合卡铂+紫杉醇,K药联合白蛋白紫杉醇,卡铂+紫杉醇,和白蛋白紫杉醇治疗组。虽然此次没有公布具体临床数据,但是默沙东表示,对试验开始时早期入组的患者进行的分析显示,K药联合化疗已经达到了对于客观有效率的预期。也就是说,K药联合化疗的客观有效率时明显高于化疗的。 默沙东决定将这部分中期分析数据在今年的美国临床肿瘤学年会上公布,但是试验最终数据可能要在2019年发布。 K药联合培美曲塞+卡铂已经获得了非鳞非小细胞肺癌的一线治疗(联合治疗组一年生存率高达69.2%,而单独化疗组只有49.4%),建议看:未来已来:PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可,死亡风险降低50%! 这次K药联合标准化疗即将获批鳞癌的一线治疗。而且值得注意的是,K药联合化疗无需担心PD-L1的表达水平。 可是PD-1/PD-L1抑制剂不止默沙东一家,肺鳞的一线治疗也将有更多选择。   atezolizumab(Tecentriq)——江湖俗称T药   2018年3月21日,制药巨头罗氏公司宣布:根据一个大型三期临床试验IMPower131的临床数据,对于晚期肺鳞癌患者,一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗(卡铂+白蛋白紫杉醇)比单独使用化疗效果更好,可以显著降低疾病进展或者死亡风险(PFS),中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别,安全性可控,具体临床数据稍后公布。详情可看文章:PD-1联合治疗开辟新领域,肺癌患者再添抗癌利器! 同时,非鳞非小肺癌的三联疗法也是大获成功:确定了!针对肺癌,罗氏免疫+抗血管+化疗三联疗法大获成功!   nivolumab(Opdivo)——江湖俗称O药   2018年2月5日,百时美施贵宝(BMS,Opdivo的厂家)公布重磅三期临床试验-Checkmate-227(这个大型三期临床试验共招募2500多人,包括肺鳞癌和肺腺癌)的初步结果:对于肿瘤突变频率(简称TMB)高于10mt/MB的肺癌患者来说,一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好,可大幅度延长无进展生存期(PFS)。详情请看:确定了!免疫联合疗法大幅优于化疗,这些患者再添抗癌利器 之前的PD-1单药治疗对比化疗也是结果显著,鳞癌患者的2年总生存率,PD-1组是23%,化疗组是8%。   所以对于未经治疗的晚期肺鳞癌病友们,可以考虑PD-1联合化疗来治疗疾病了。   参考资料: [1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02775435 [2] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/Merck-Provides-Update-on-KEYNOTE-407-Trial/default.aspx

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拒绝手术,PD-1联合西妥昔单抗成功“治愈”肿瘤

拒绝手术,PD-1联合西妥昔单抗成功“治愈”肿瘤

皮肤癌因其发生位置特殊,通常要考虑功能保留、美观需求与根治治疗的统一,一直都是外科治疗的难点,尤其是在头颈部的皮肤癌,医生们始终没有找到更合适的方式去减轻头颈部肿瘤患者的身心痛苦。 近期,一例头颈部皮肤鳞癌患者使用西妥昔单抗和Nivolumab联合治疗的案例,或许能够为减轻该类病人的病痛提供新的方向。 患者是一名74岁的老年男性,因工作原因长期受紫外线照射,头皮、脸部、四肢患有严重的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌,除此之外,这名病人还身患动脉硬化性心脏病,肾功能衰竭,右小腿、左、右下腰的黑色素瘤。三种肿瘤,还有其他老年疾病,可以说百病缠身了。 这名病人在参与研究的1年前发现病灶,并确诊为侵袭性的皮肤鳞状细胞癌,随后接受了放疗,但是在放疗结束后的2个月时病情就出现了复发,并在第3个月时出现了爆发进展。体检发现病人头部和颈部的皮肤受损严重。左耳廓前区有5厘米×3厘米外生型的肿瘤组织,直接破坏了耳屏前区并侵入到了外耳廓。 考虑到手术面积很大,且会严重影响今后的生存质量,病人放弃使用根治性手术治疗并同意进行西妥昔单抗和Nivolumab的联合治疗,西妥昔单抗每周注射1次,Nivolumab每2周注射1次。 在接受免疫治疗1个月后,病人原本不断进展的病情就得到了明显的控制。治疗3个月后其耳廓前的肿瘤组织明显缩小,治疗6个月后病人出现了完全治愈,鳞状细胞癌在他的耳廓前区和外耳道完全消失。8个月后,PET/CT显示治疗前左耳的高信号病灶已经完全消失。在使用PD-1继续治疗1年后,病人的病情仍然没有出现复发。 对于那些可切除的鳞状细胞癌,目前通常采用手术切除的方法进行治疗。在本次案例中,由于患者拒绝接受手术,并在之前的放射治疗中失败,因此提供了进行免疫治疗的机会。这一病例治疗的成功,证明了西妥昔单抗和PD-1的联合治疗,对那些可能存在转移的鳞状细胞癌有一定疗效。 可以从表里看到,患者身上虽然有三种肿瘤,皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、黑色素瘤,基本是肿瘤突变负荷TMB最高的前几名,从PD-1治疗获益最多的癌种了。对于这类癌种拒绝手术选择PD-1治疗,可能是很好的替代方案。这个病例提供了一种可能治愈的保护性治疗方案,而且没有发生任何的不良后遗症。 期待PD-1将会给更多鳞癌患者提供全新的治疗方案。   参考文献: [1]Chen A1,2, Ali N3,4, Boasberg P5,6, Ho AS7,8.Clinical Remission of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Auricle with Cetuximab and Nivolumab.J Clin Med. 2018 Jan 10;7(1). pii: E10. doi:10.3390/jcm7010010.

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三十年来没有新药的小细胞肺癌,被PD-1拿下了!

三十年来没有新药的小细胞肺癌,被PD-1拿下了!

小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌:“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌,小细胞肺癌的“个头”比较小,但是恶性程度更高,患者生存期极短。 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%,对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代依赖,含有铂类的双药化疗方案(顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康),就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案:有效率大约在60%-70%,但是绝大多数患者几个月内就会复发,从而一发不可收拾。 晚期小细胞肺癌的平均总生存期,不足一年(大约是9-11个月)。 而且,三十年来,小细胞肺癌,并没有更有效的新方法问世。 前不久,抗癌药中实力网红,被誉为“小细胞肺癌三十年最新突破”的Rova-T,居然三期临床试验失败了:明星抗癌药Rova-T折戟沉沙:新数据公布,差强人意 不过,近日,FDA决定优先审查PD-1抗体O药Nivolumab用于经过2线以上治疗后进展的小细胞肺癌。这次优先审查的依据是一项I/II期临床试验CheckMate-032。 这项临床试验用于对比O药单药治疗(98名患者),O药3mg/kg联合Y药(ipilimumab)1mg/kg(61名患者),以及O药1mg/kg联合Y药3mg/kg(54名患者)对经过2线以上治疗后依然进展的小细胞肺癌患者的治疗效果。联合用药组每3周一次用药,4次用药后停用Y药,改为O药3mg/kg每2周一次维持治疗。 中位总生存期方面,O药单药为4.4个月,O3Y1组合为6.0个月,O1Y3组合为7.7个月。 1年总生存率方面,O药单药为33%,O3Y1组合为35%,O1Y3组合为43%。 客观有效率(肿瘤缩小30%以上)方面,O药单药为10%,O3Y1组合为23%,O1Y3组合为19%。 疾病稳定率方面,O药单药为22%,O3Y1组合为21%,O1Y3组合为17%。 治疗有效的患者与PD-L1表达无关。 虽然无论单药或者联合用药,有效率都很低,而且跟PD-L1表达无关,但是肿瘤突变负荷(TMB)作为精准预测指标闪亮登场。 客观有效率方面,O药单药使用,低TMB组为5%,中TMB组为7%,高TMB组为21%。 联合用药数据更好为什么FDA只提到PD-1单药呢? 因为不良反应在联合用药组中更普遍。在单药组,53%的患者产生了不良反应,但只有13%的患者发生3级以上严重不良反应。而在O3Y1组合中,所有不良反应发生率为74%,3级以上不良反应为17%,并有1名患者因治疗而产生的肺炎死亡;O1Y3组合中所有不良反应发生率为79%,3级以上不良反应为30%,并有2名患者因治疗而死亡,分别为重症肌无力和肾衰竭。 综合有效率和不良反应,FDA优先审查只限于O药单药用于小细胞肺癌的使用,而O+Y的组合并不在审核范围之中。 TMB分析需要基于大型基因检测套餐的数据,而通常来说,小细胞肺癌因为较少出现突变,被认为基因检测获益不大。如果PD-1抗体获批用于小细胞肺癌,或许将来也推荐做包含TMB的基因检测套餐。   参考文献: [1] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Checkmate 032: Nivolumab (N) alone or in combination with ipilimumab (I) for the treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; […]

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PD-1用于肺癌防复发,可能形成终身肿瘤免疫记忆!

PD-1用于肺癌防复发,可能形成终身肿瘤免疫记忆!

晚期肺癌难以治愈,而那些I期到IIIA期的早期肺癌同样缺乏有效治疗手段。 据统计,手术以后大部分患者的肿瘤会复发,5年生存率IIIA期只有20%,而被认为非常早期的I A期肺癌也只有50%的术后5年生存率。 术前以铂类为基础的化疗仅仅将生存率提高了5.4个百分点,然而多于60%的患者会出现3级以上严重副作用。 术前的免疫治疗是一个非常吸引医生和学者的话题,因为我们认为肿瘤本身作为一个肿瘤抗原库,如果可以通过免疫治疗去激活患者身体里的免疫系统去识别这些肿瘤抗原并形成免疫记忆,才真正能够在手术切除肿瘤以后免疫系统依然发挥监视新的肿瘤细胞的出现并将其消灭的作用。 反过来,如果将肿瘤直接切除而不做术前免疫激活,则将会失去这个将肿瘤本身“变害为利”形成终身肿瘤抗原免疫记忆的机会。 此前这种效应已经在小鼠身上观察到,而这次,美国的医学科学家们将这个结论在人体上印证了,并且将试验的结果发表在了4月16号最新刊出的《新英格兰医学》上。 具体的做法是:21名早期(I,II或IIIA期)非小细胞肺癌患者,术前使用3mg/kg的Nivolumab(即我们平时说的PD-1抗体O药)每2周一次,共使用2次。手术安排在第一次O药注射的4周后(其中有1名患者因为O药使用后发生了严重的肺炎而只用了1次O药)。最后患者都在O药结束后的18天左右(11天到29天)进行了手术,可见O药的使用并没有对手术的计划造成延迟。 21名患者中,有20人手术完全切除了肿瘤,1名IIIA期患者术中发现肿瘤侵犯气管而无法完整切除肿瘤。 2次O药之后的术前影像学检查发现,2名患者出现了部分缓解/肿瘤缩小,18名患者疾病稳定不进展,1名患者出现了疾病进展。 而术后的病理检查发现,这20个完全切除的肿瘤有9个达到了病理学上的治疗有效。其中3名患者达到了病理完全缓解,在显微镜下找不到肿瘤细胞了! 而且这些治疗有效的患者既有PD-L1阳性表达的,也有PD-L1阴性表达的。病理有效与术前肿瘤突变负荷TMB具有极大的相关性。在接下来长达约1年的随访中发现,16人(80%)依然无瘤生存,没有肿瘤复发;18个月疾病无复发率为75%。 图为一位62岁男性吸烟者,治疗前(左)诊断为IIB期肺鳞癌,肿瘤直径8厘米。术后病理(右下)显示肿瘤完全缓解。 3人出现了疾病进展。这3名患者都各自是什么情况呢? 第一位患者术后病理显示依然有75%的肿瘤残余,在术后2个月发生了脑转移。之后医生予以立体定向放疗,这名患者在16个月后依然没有复发。 第二名患者是术后病理显示有5%的肿瘤残余,术后出现了纵隔淋巴结的复发,在给予化疗和放疗以后,这名患者在12个月后依然没有疾病再进展。 第三名患者术后病理发现有80%的肿瘤残余,在手术一年以后发生了远端器官转移,并在肺部肿瘤复发后的4个月去世。 在9名治疗前后提供血液标本的患者中,发现有8人的外周血中和肿瘤中均出现了抗肿瘤的特异性杀伤T细胞。研究者还发现一些与肿瘤突变相关的专门针对肿瘤新生抗原的T细胞在外周血中大量扩增。而这些T细胞中,有一些是在抗PD-1治疗前没有出现的。 我们认为这些T细胞将成为具有记忆性的专门攻击肿瘤突变和新生抗原的免疫卫士,就如我们儿时接种疫苗一样,这些T细胞将使这些患者今后在相当长的一段时间内再不会有肿瘤发生。 在其他癌种如三阴性乳腺癌,头颈鳞癌,膀胱癌,黑色素瘤和肾癌中也在开展同样的III期临床试验。在不久后会有更多证据更足的数据为我们展示出来。   参考文献: [1] Ford P, Chaft J, Smith K, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1716078 [2] Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The […]

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肿瘤突变负荷TMB越来越重要,可是怎么判断?

肿瘤突变负荷TMB越来越重要,可是怎么判断?

昨天,咚咚文章(肺癌患者不必首选化疗,PD-1再创奇迹,死亡风险降低50%!)说了PD-1联合治疗将改写肺癌指南,更多肺癌患者有了新选择。 其中,肿瘤突变负荷TMB≥10mut/Mb的患者,使用PD-1+CLTA-4双免疫组合,有效率45.3%(化疗组26.9%),无进展生存期高达7.2个月(化疗组5.5个月),一年无进展生存率42.6%(化疗组13.2%)。 肿瘤突变负荷TMB的重要性日益凸显。 肿瘤突变负荷TMB已经被多个试验证实可以作为免疫治疗疗效预测的指标。然而这些试验多是基于回顾性分析和探索性研究,并且这些研究采用了不同的临界值和不同的方法来评价TMB与免疫治疗的关系。因此,建立一个经过临床验证的TMB界限值来更准确地利用TMB作为免疫治疗疗效预测的指标就尤为重要了。 一项名为CheckMate-568的大型单臂II期临床试验由此应运而生,为使用PD-1抗体Nivolumab(Opvido,即O药)联合CTLA-4抗体Ipilimumab(Yervoy,即Y药)一线治疗非小细胞肺癌患者确定了TMB的临界值。 在这项试验中,TMB的评估是通过Foundation One CDxTM测序来确定一个合适的TMB临界值,从而来选择非小细胞肺癌患者一线使用O药+Y药组合。在这项试验中,288名未经化疗的4期非小细胞肺癌患者接受2年的O药3mg/kg每2周+Y药1mg/kg每6周的治疗。EGFR或ALK突变的患者排除在外。 经过至少3个月的随访,总体患者的客观缓解率为27%。客观缓解率随着肿瘤突变负荷的增高而增加,直到TMB≥10mut/Mb后,客观缓解率达到平台期,不再增高: 客观缓解率:4%,10%,44%,39%; 对应的TMB值:TMB <5,<10,≥10,≥15 mut/Mb。 统计分析也同样证实了当TMB为10mut/Mb时,O药+Y药组合客观缓解率达到最佳分类性能。不良反应与之前的报道一致,并没有出现新的不良反应。 最后试验得出结论,TMB≥10mut/Mb的患者使用O药+Y药组合可以增强其有效性,这一用药组合的客观缓解率将大于40%,而且这一有效性与PD-L1表达无关。这一有效率要好于已知的含铂类的双药化疗有效率。   参考文献: [1] Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. S. […]

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不抛弃,不放弃:攻克癌王,有奇迹

不抛弃,不放弃:攻克癌王,有奇迹

  胰腺癌,是万癌之王。除了手术、放化疗等传统治疗,目前没有任何靶向药或者免疫治疗药物,获得批准,正式用于治疗这个病。 但是,希望总还是要有的。最近读几篇研究论文,被下面两项研究深深打动:虽然概率低,但是不抛弃、不放弃,靶向治疗和免疫治疗,也是有可能用于治疗晚期胰腺癌的,而且疗效喜人!   TRK突变:1%阳性率,100%控制率   2017年的美国临床肿瘤学会议上,最大的黑马就是TRK抑制剂LOXO-101(大名:Larotrectinib)。这个药物,横跨近20种癌症,主要有TRK融合突变,均可见到超高的疗效,有效率达到76%。详见:13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手;明星抗癌药LOXO-101即将上市,针对17种肿瘤,有效率76%! 近日,另外一个TRK抑制剂(同时也是新一代ALK抑制剂、ROS-1抑制剂)Entrectinib公布了临床试验的数据。该药物用于治疗有TRK融合突变的消化道肿瘤,安全、高效。其中,令人眼前一亮的是,这个小规模临床研究中,还费劲千辛万苦,入组了3名晚期胰腺癌患者:其中2名患者携带TPR-NTRK融合突变,1名患者是SCL-ROS1融合突变。总之,均为TRK或者ROS-1融合突变,都是entrectinib作用的靶点突变。 有靶点,按理用靶向药,应该有疗效。结果显示:果然,事情真的如此。其中2名患者肿瘤明显缩小,超过30%,达到了客观缓解的程度;另外1名病友,疾病稳定,稳定器已经保持了1年以上——治疗的有效率为67%,控制率为100%。 ‍ TRK融合突变、ALK融合突变、ROS-1融合突变,全部加起来,阳性率也不过1%。但是,不抛弃,不放弃,百分之一的可能性也要付出100%的努力,或许奇迹就在不远处等你。   胰腺癌用PD-1:先测MSI或TMB   盲试单药PD-1抗体或PD-L1抗体的晚期胰腺癌患者,没有见过一个病友起效的,一个都没有! 但是,并不是说晚期胰腺癌100%不能用PD-1抑制剂。近期较真的埃默里大学的科学家,仔细分析了胰腺癌患者中特别适合接受PD-1抑制剂治疗的患者的比例和相关情况。 他们检测了833例晚期胰腺癌的病理组织,发现其中7例患者(0.8%)属于MSI,也就是微卫星不稳定。7名患者,均为Lynch综合征患者。7人中,有5人有足够的组织标本,进行了深入的基因测序分析,发现均为肿瘤突变负荷TMB很高的患者,均大于50个突变/Mb(一般认为大于20个突变/Mb,就是TMB高,可以接受PD-1抑制剂治疗),突变负荷的平均数是62.3个突变/Mb。 7名患者中,有4人在其他治疗‍失败后,接受过PD-1抑制剂治疗(单独使用或者和其他药物联合使用):1名患者肿瘤完全消失、2名患者肿瘤明显缩小、1名患者肿瘤稳定。100%的肿瘤控制率。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/entrectinib-effective-in-pancreatic-cancer-subgroup

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