2月24号，欧盟委员会（EC）宣布：艾乐替尼可在欧洲用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌。同时，达拉非尼联合曲美替尼也被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌（不是黑色素瘤哦）。
其实，艾乐替尼（alectinib）在美国早在2015年底就上市了，不过靶向药这几年被免疫抑制剂PD-1抗体压得抬不起头，审批速度也相对慢了些。后面的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）用于BRAF突变的黑色素瘤也是成名已久，现在在欧洲拿下了肺癌也是可喜可贺。
艾乐替尼和达拉非尼也算是老江湖，都在美国FDA拿过“突破性药物资格”，现在欧盟的批准基于以下的临床试验：
临床设计：招募87名ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展。
数据结果：客观有效率是52.2%，中位的无进展生存期是8.2个月，中位的有效持续时间是14.9个月，副作用很小，3级以上的副作用主要是肌酸磷酸激酶、ALT、AST升高，呼吸困难，高甘油三酯血症，低血钾和低血磷。
数据很好，于是药厂说赶紧招人我们来波大的，要耐药的要脑转的！
临床设计：招募138名克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展，跟上面看起来没差啊。慢着，其中80%之前接受过化疗，60%有脑或脊髓转移！
数据结果：客观有效率是50.8%，中位的无进展生存期是8.9个月，中位的有效持续时间是15.2个月，3级以上的副作用主要是呼吸困难（估计是同一批人，经验丰富，其他副作用被扼杀在摇篮里）。
但是但是，那60%有脑或脊髓转移的患者，客观有效率是64%，完全缓解是22%！中位的有效持续时间是11.1个月。
药厂很得意，欧盟还是不太满意：这只是看你期中成绩不错条件批准啊，你们要尽快做完三期，最好再干过隔壁班的克唑替尼，不然还是可以“挂”你。
临床设计：招募57名BRAF阳性的NSCLC患者，一直每日达拉非尼150mg两次+曲美替尼2mg一次。
数据结果：联合组有效率明显提升，而且如果加入已经病情稳定12周以上的患者，客观有效率从63.2%→79%，中位无进展生存期从9个月→9.7个月。但副作用反应不小，49%经历过3级以上副作用，其中4例危及生命。
补充说明：这个达拉非尼的招募非常有意思，其中72%是吸烟者，其中46%吸烟量超过30包年（吸烟量=每天a包*烟龄b年），这个量不算小。目前挺多文献在研究吸烟者和BRAF突变之间的关系，所以肺癌不一定只有EGFR突变一条路走，ALK突变有了二代药，BRAF突变也有“老药”新用。
参考文献：
[1]Gandhi L, Shaw AT, Gadgeel SM, et al. A phase II, open-label, multicenter study of the ALK inhibitor alectinib in an ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) U.S./Canadian population who had progressed on crizotinib (NP28761). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 8019).
[2]Ou S-HI, Ahn JS, Petris LD, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non—Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study [Published online November 23, 2015]. J Clin Oncol. doi:10.1200/JCO.2015.63.9443.
[3]Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. An open-label phase II trial of dabrafenib (D) in combination with trametinib (T) in patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC; BRF113928). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 107).
[4]Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial [published online June 6, 2016]. Lancet Oncol. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30146-2.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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