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挑战最难癌基因KRAS:靶向+免疫齐上阵

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作者:菠菜、萝卜

毫无疑问,KRAS基因突变,是目前世界上最难对付的基因突变。

各种临床数据都已经证明:相比于KRAS不突变的患者,KRAS突变的患者生存期比较短。更可怕的是,KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高:接近90%的胰腺癌患者会发生KRAS突变,30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者也会发生KRAS基因突变,这些患者几乎没有靶向药可用。

曾经,很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒,全部失败了:司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……话说,EGFR抑制剂都已经开发到第四代了,KRAS的第一代药物还不知道在哪里躺着呢。

所以,到目前为止,想通过靶向药来直接抑制KRAS突变,有些困难。不过,也不是完全没有希望。

最近召开的AACR年会公布了一项来自中国的临床试验数据: 新型抗癌药BGB-283针对KRAS突变的子宫内膜癌,疾病控制率是100%;对KRAS突变的肺癌,疾病控制率是50%,有效率是16.7%;对RAS突变的肠癌,疾病控制率是60%。具体临床数据如下:

BGB-283是一种新型的RAF抑制剂,可同时阻断RAF和EGFR,也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”,希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒,给更多患者带来福音,百济神州,加油!

除了靶向治疗,针对KRAS突变的免疫治疗也有不少值得关注的进展。

KRAS突变的肺癌

在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1],研究人员发现抽烟、EGFR不突变和KRAS突变的肺癌患者更容易获益。具体数据如下:

数值越小,越能从PD-1抗体中获益

KRAS突变的肠癌

在2016年的ASCO会议上,罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验:招募23位MSS的肠癌患者,其中20位具有KRAS突变,Tecentriq的剂量是800mg,2周一次,Cobimetinib的剂量每天从20-60mg(吃21天,停7天)。4位患者肿瘤缩小至少30%,5位患者肿瘤不进展,总的疾病控制率40%。

针对KRAS的免疫细胞治疗技术

2016年12月18号,免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果:一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后,肺部的七个转移灶,6个都有缩小;另外,他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR(具体可以看:无药可治的KRAS突变有了免疫治疗:权威杂志发布重磅成果),目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作,可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。

期待更多针对KRAS的研究,我们还会继续关注。

 

参考资料:
[1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.
[2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203
[3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984
[4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176
[5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290
[6]Tang Z, Yuan X, Du R, et al. BGB-283, a Novel RAF Kinase and EGFR Inhibitor, Displays Potent Antitumor Activity in BRAF-Mutated Colorectal Cancers. Mol Cancer Ther. 2015 Oct;14(10):2187-97

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