推迟靶向药耐药时间：联合治疗！

靶向药有千般好：有效率高、副作用小、生活质量改善明显、部分能延长生存期……但是，靶向药有一个弊端，或长或短，终归有一天是要耐药的：第一代EGFR抑制剂和第一代ALK抑制剂，用于晚期肺癌，平均管用的时间都在一年左右。

如何推迟靶向药的耐药时间，是一个很多病友都关心的问题。解决这个问题，有两个思路：

第一个思路，是研发更牛逼的、更高级的新药。比如，对第一代EGFR、ALK抑制剂耐药的病人，可以用更新一代的靶向哟，能克服耐药；或者，有的病友直接就吃更高级的靶向药，耐药时间的确是明显延长的。

第二个思路，是和其他药物（化疗或其他靶向药）联合。今天，萝卜医生就以EGFR突变的晚期肺癌为例，介绍一下如何联合治疗，能推迟靶向药的耐药时间，延长无疾病进展生存期。

携带EGFR敏感突变的晚期肺癌，首选的靶向药是第一代EGFR抑制剂，比如易瑞沙、特罗凯、凯美钠等，中位无疾病进展生存时间大约在9-11个月。

目前，已有不少小规模临床试验提示，如果化疗联合靶向药一起用，能将耐药的时间平均推迟5个月左右。

2016年9月，JCO杂志发表了吉林省肿瘤医院程颖院长和台湾大学杨泮池教授的重磅研究成果，一个二期临床试验：入组了195名初治的EGFR突变的晚期肺癌患者，2:1分配到两个实验组——A组接受易瑞沙+培美曲塞治疗，B组仅接受易瑞沙治疗。

结果显示：A组的中位无疾病进展生存时间为15.8个月，B组为10.9个月；从开始接受治疗到药物耐药，A组的平均时间是16.2个月，B组是10.9个月——加上培美曲塞，耐药的时间，平均延长了5个月。

这种优势，在19外显子缺失突变的人群中，更明显：培美曲塞的加入，将耐药时间从11.1个月推迟到了17.1个月，延长了半年！

贝伐是一个抗血管生成的靶向药，靶点是VEGFR，目前已经被批准联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌。

而我们常说的肺癌靶向药，主要指的是靶向EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等驱动基因的小分子抑制剂。上文已经提及：对于携带EGFR敏感突变的肺癌，首选的治疗是易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂。

那么，如果让EGFR抑制剂和贝伐联合使用，会有什么效果呢？2014年的Lancet oncology早就给出过初步的答案：一项入组154名携带EGFR突变的晚期肺癌，1:1分组，一组接受特罗凯+贝伐治疗，一组接受特罗凯治疗。结果显示：联合治疗，能将耐药时间从9.7个月延长到16.0个月。

此外，今年5月Lancet Respir Med又发布了一项类似的二期临床试验结果：特罗凯联合贝伐单抗，对于一开始就同时携带有EGFR敏感突变和耐药突变（T790M）的患者，依然是有效的——无疾病进展生存时间为16.0个月，1年的无疾病进展生存率为68%。

综上所述，联合EGFR抑制剂与化疗或贝伐，均可能推迟靶向药的耐药时间，甚至有可能克服耐药突变。当然，上述结果均为二期临床试验的结果，目前三期临床试验正在世界各地招募患者，让我们静候佳音。

参考文献：
[1]Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66.
[2]Rosell R, Dafni U, Felip E, et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 May;5(5):435-444
[3]Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44