FDA批准第5个抗癌HER2抑制剂上市！

今天凌晨，美国FDA又放了一个大招：批准HER2抑制剂——来那替尼（neratinib）上市，用于HER2阳性的早期乳腺癌术后赫赛汀使用后的维持治疗——这是国外迄今已经上市的第5个HER2抑制剂。

来那替尼，是一个EGFR/HER2双抑制剂（悄悄滴科普一下：其实EGFR和HER2两个基因，虽然名字长的不太像，但是的确是如假包换的亲兄弟，EGFR还有一个名字，就叫做HER1，而EGFR和HER2还有两个小弟，HER3和HER4），这次批准用于乳腺癌，主要是基于一个叫做ExteNET的三期临床试验（当然也参考了部分CONTROL的二期临床试验）的数据。

ExteNET临床试验中，2840名在1年内完成了赫赛汀和辅助化疗治疗后无疾病无进展的乳腺癌患者，随机分成2组：实验组继续吃来那替尼240mg/天，吃满1年；对照组吃安慰剂。

患者的中位年龄是52岁， 23.8%的病人淋巴结阴性，46.6%有1-3个淋巴结转移，29.6%有超过4个淋巴结转移。94%的激素受体阳性的病人，同时还采用内分泌治疗，77%的患者已经用过阿霉素等蒽环类药物。

结果显示：安慰剂组2年后疾病复发率是8.1%，而来那替尼组疾病复发率是5.8%，疾病进展的风险降低了34%，达到统计学差异（p=0.004)。

副作用方面，这个药主要是腹泻很严重。最开始的时候，入组的临床试验病人，并未给予特别的预防性处理， 95.4%的患者出现了不同程度的腹泻，有近40%的患者出现了3-4级严重的腹泻，这令这个新药差点中途夭折。

还好，后来开发了相应的预防办法：服药前2周开始吃易蒙停12mg/天，之后改成8mg/天。这样处理了以后，严重腹泻的发生率降低到30%；而对于那些同时使用易蒙停和布地奈德来预防腹泻的病人，严重腹泻的发生率降低到了23.4%，依然有9%的患者因为无法忍受腹泻而停药。

因此，专家组投票是否支持来那替尼上市的时候，得票是12:4，有25%的专家投了反对票，估计主要是担心这个腹泻的副作用。

截止到目前，美国FDA已经批准了单抗类的、静脉使用的HER2抑制剂2个：赫赛汀、帕妥珠单抗，小分子抑制剂类的、口服的HER2抑制剂1个：拉帕提尼，还有一个抗体耦联药物：T-DM1……此外，如果把EGFR/HER2双抑制剂，阿法替尼，也算上的话，其实是已经批准了5个HER2抑制剂了。

HER2抑制剂主要用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌，所谓HER2阳性指的是免疫组化（+++），或者HER2免疫组化（++）但FISH检测为阳性。那些，免疫组化（+）或者（-）的病人，其实都是HER2阴性。

对于HER2阳性的肠癌，有小规模证据提示：赫赛汀+拉帕替尼+化疗，也就是2个HER2抑制剂联合1个化疗药，貌似有一定的疗效；对于HER2基因激活突变（比如20号外显子插入突变等）的肺癌、胆道肿瘤，使用赫赛汀、阿法替尼等HER2抑制剂，目前也有成功的报道——当然，还需要更多的临床试验来证实。

此外，国产的HER2抑制剂，恒瑞公司生产的吡咯替尼，初步数据提示，疗效和副作用都不逊色于今天上市的来那替尼，目前正在美国做临床试验，值得期待！

参考文献：
[1]Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. doi:10.1016/S1470-2045(15)00551-3.
[2]Extended Adjuvant Neratinib Improves DFS in Phase III Breast Cancer Study. Onc Live, July 23, 2014.