PD-1话题

EGFR突变病人用PD-1效果不好,怎么破?

LensNews

对于肺癌患者来说,EGFR突变可以说是不幸中的万幸了,可以用上靶向药,在提高生活质量的同时,还能延长生存期。

对于该突变的晚期肺癌患者,首选靶向治疗,比如易瑞沙,特罗凯,选择明确而且坚定!

 

EGFR突变患者

“不推荐” 使用PD-1治疗

 近年来,以PD-1免疫检查点抑制剂为代表的免疫肿瘤治疗方案,正在掀起肿瘤治疗的革命,引领癌症治疗的变革,为患者带来希望!

但遗憾的是,EGFR突变却似乎是免疫疗法的禁地。

已有的研究数据和病友的实践,都表明免疫治疗在EGFR突变患者中总体效果不佳,甚至还有爆发性进展的风险。

具体表现在这三个方面:

第一,有效率偏低,EGFR突变的晚期肺癌患者,使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%,而靶向治疗的有效率高达70%以上,疗效差距一目了然。

第二,可能出现爆发进展。

第三,增加副作用的发生率。

关于第一点,用下面这个图来说明十分生动形象,这是多项免疫治疗临床试验中EGFR/ALK突变和野生型肺癌患者的回顾性分析数据(图1)。

 

图1  免疫治疗临床试验中EGFR/ALK突变

和野生型患者的有效率对比

 

可以看出,EGFR/ALK突变患者使用PD-1的有效率只有3.6%,而野生型患者使用PD-1的有效率达到23.3%,6.5倍差距!

关于第二点,最近的一项临床数据发现:10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后,两位出现了爆发性进展,两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%,增速超过治疗前的2倍以上。

关于第三点,日本的一项2万多例EGFR突变晚期肺癌患者的回顾性研究结果表明,所有的患者中,有4.8%发生了间质性肺炎或免疫性肺炎。只用靶向药物的,这个概率是4.6%;只用PD-1抑制剂治疗的,这个概率为6.4%;同时使用靶向药和PD-1抑制剂的,间质性肺炎或免疫性肺炎的发生率高达25.7%。

两者联合使用,相比于单独使用,发生间质性肺炎或免疫性肺炎的风险提高了整整5倍!

 

EGFR突变患者

完全不能用 PD-1治疗吗?

 说了这么多不利因素,那么EGFR突变患者就完全不能用免疫疗法吗?

答案也是否定的。

 

研究①          

先来看一项意大利的研究,揭示了EGFR突变肺癌患者使用PD-1抑制剂(O药)的情况。

该研究共有1588名患者,102名患者有EGFR突变,其中有51名患者从来没有抽过烟,34名患者曾经或是现在抽过烟。研究的结果划重点,有三个关键点:

第一,EGFR突变和不突变的相比,使用PD-1治疗,前者的有效率为8.8%,后者为19.6%,再次印证了上文的结果,总体上EGFR突变患者使用PD-1的效果差。

第二,都有EGFR突变,抽烟与不抽烟的,使用PD-1治疗,前者的有效率为20.6%,后者仅有1.9%。十倍,残暴的差距!

第三,只要抽烟,不管有没有EGFR突变,使用PD-1治疗的有效率都超过了20%,且有效率接近。

 

研究②          

再来看另一项发表在顶级期刊“柳叶刀.肿瘤”杂志上的研究,主角是阿斯利康公司的PD-L1药物 Durvalumab。

结果显示,EGFR突变且PD-L1表达阳性(大于25%)的晚期非小细胞肺癌,三线使用Durvalumab仍可以达到12.2%的治疗应答率。

要知道,晚期肺癌三线以后的治疗,办法不多,有效率低,这个数据还是不错的。

值得注意的是,图2中两条曲线在9个月后就区分得很明显了,EGFR或ALK突变的患者,在使用Durvalumab第21个月后, PD-L1高表达的,还有58%的生存率(45/77),而PD-L1低表达的,仅剩下23%了(7/30),差距明显。

 

 

图2  EGFR/ALK突变患者

使用Durvalumab的总生存期

 

这两项研究提示我们,EGFR突变患者并非完全不能用PD-1抑制剂治疗,合适的时机使用也能为患者带来收益。

 

EGFR突变患者中,

哪些是PD-1治疗的潜在优势人群?

 那么,什么时机比较合适呢?

一是有抽烟历史的,可能从从PD-1治疗中获益。二是多线治疗且PD-L1高表达的,可能从PD-1治疗中获益。

近日,由吴一龙教授团队开展的一项回顾性研究发表在“JTO”上,首次揭示了EGFR突变晚期肺癌原发耐药的免疫机制,明确免疫因素对靶向治疗疗效的影响,同时提出EGFR突变肺癌应用免疫治疗的潜在优势人群。

研究结果显示以下几个特点:

第一,无论是EGFR 19突变还是21突变,与PD-L1低表达或表达阴性相比,PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率(ORR)显著降低。

高表达的有效率只有35.7%,而低表达的有效率为63.2%,表达阴性的有效率为67.3%。

第二,无论是EGFR 19突变还是21突变,与PD-L1低表达或表达阴性相比,PD-L1高表达的NSCLC患者无进展生存期(PFS)明显缩短。

高表达的PFS只有3.8个月,低表达的有6个月,而表达阴性的高达9.5个月(图3)。

第三,与EGFR 获得性耐药的患者相比,EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达,后者的比例高达66.7%,前者的比例为30.2%,2倍的差距。

此外,EGFR原发耐药的患者中PD-L1和CD8双阳性病例的比例很高,差不多占一半。

 

 

图3  PD-L1的表达与EGFR-TKI疗效(PFS)的关系

 

从研究结果,可以得出有关EGFR突变患者的三点关键信息:

1.  肿瘤细胞的PD-L1表达可以一定程度上预测靶向治疗的效果。

2.  PD-L1 高表达的,靶向治疗的效果不佳。

3.  对靶向治疗原发耐药且PD-L1/CD8双阳性的,可能从PD-1治疗中获益。

最后来总结一下重点,EGFR突变患者使用PD-1免疫治疗的潜在优势人群呼之欲出:

一是对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达的;

二是有抽烟历史的;

三是多线治疗后仍有PD-L1高表达的。

需要说明的是,这三类患者的首选仍然是靶向治疗,但与其他EGFR突变患者不同,他们可能从免疫治疗中获益。

 

参考文献:

1. EGFR–TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4526

2. Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res, 2016. 22(18).

3. Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.

4. Garassino MC, et al., Italian nivolumab expanded access program in nonsquamous non–small-cell lung cancer patients: results in never-smokers and EGFR-mutant patients, Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/ j.jtho.2018.04.025.

5. Marina Chiara Garassino, et al., Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study,the lancet oncology,12 March 2018.

6. Strong PD-L1 expression predicts poor responseand de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patientswith EGFR mutation. J Thorac Oncol. 2018 Jul 26. pii: S1556-0864(18)30811-6. doi: 10.1016/j.jtho.2018.07.016.

 

添加咚咚客服助手小橙(微信号:dongdongkfxc,注明咚咚官网会员),获取更多PD-1资料、临床信息、药物渠道、线下活动及抗癌最新资讯 。下载咚咚肿瘤科app,还可与全国十强肿瘤医院医生实时交流咨询。

(0)
Loading收藏(0)

本文由来源 癌度,由 小D 整理编辑!

LensNews