减少剂量，疗效更好！“任性”的神奇抗癌药-塞瑞替尼

得了癌症，都是不幸的。相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是“幸运”的，可以不使用化疗药，而是选择有效率更高、副作用更小的靶向药。

以晚期肺癌为例，根据基因突变类型，可以选择不同的靶向药：

如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/泰瑞沙等药物，有效率60%~70%；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也有不错的靶向药，比如克唑替尼/LOXO292等。

另外，还有一小部分患者更特别，他们都有一个叫做ALK的基因出了问题，跟另外一个叫做EML-4的基因交织融合到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），大约占肺癌患者的3%~7%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。

 

 

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ALK融合：癌症中的“钻石突变”

 

在坊间，ALK融合被称为“钻石突变”，这里主要由两种含义，一是指数量，ALK+的患者像钻石一样稀有；二是指治疗效果，ALK相关药物层出不穷，短短十年，从第一代到第四代，疗效都特别好，一些患者稍不注意，肿瘤就“吃没了”。

罹患癌症当然是不幸的，但有ALK+算是不幸中的“万幸”了。

第一代ALK抑制剂是由辉瑞公司研发的克唑替尼，对ALK+患者的有效率60%~70%，效果还是不错的。但它有两个问题，一是控制不了脑转移，患者使用一段时间后脑子里可能长肿瘤；二是和ALK靶点亲和力低，大部分患者使用一年左右就会发生耐药，肿瘤就会卷土重来。

为了克服第一代药物的不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂。目前，全球已经有多个ALK抑制剂上市，给广大ALK+肺癌患者带来了福音，咚咚也多次进行过报道，对于不同ALK抑制剂的使用请参考：肺癌患者最全靶向攻略：按图索“愈”，掌握基因突变的治愈钥匙

下面，我们介绍一下塞瑞替尼，商品名赞可达，英文名Ceritinib，由诺华公司研发。这个药物经历了一次剂量调整后，疗效发生了令人惊喜的变化。

 

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首个登陆中国的

第二代ALK抑制剂

 

2018年5月31日，中国食品药品监督管理局批准塞瑞替尼在中国上市，适应症是使用克唑替尼后出现进展或者对克唑替尼不耐受的ALK+肺癌患者，成为首个登陆中国的第二代ALK抑制剂。塞瑞替尼的推荐剂量为450mg/天，与食物一起服用。

对于ALK+患者，塞瑞替尼作为一线或者二线药物，都有不错的效果：

作为二线药物：在ASCEND-1中，可以看到塞瑞替尼（750mg/天）对于克唑替尼和化疗进展后的人群展现出显著疗效：

 

 

大型三期临床试验（ASCEND-5）显示，塞瑞替尼（750mg/天）对于克唑替尼和多线化疗都耐药的ALK+肺癌患者，客观反应率39.1%，疾病控制率76.5%；

 

 

作为一线药物：大型三期临床试验（ASCEND-4）显示，塞瑞替尼（750mg/天）作为ALK+肺癌患者的首选疗法，客观反应率高达72.5%，显著延长癌症患者的生存期。

 

 

所以，对ALK+肺癌患者来说，塞瑞替尼是一个不错的选择。但是，跟所有抗癌药一样，它也有副作用，比如胃肠道反应（腹泻、呕吐等），部分患者由于副作用比较严重，会减量或者停药，影响治疗。

科研人员经研究后认为，塞瑞替尼的副作用可能跟它的剂量有关系，750mg/天可能太多了，减少剂量或许可以降低副作用。

 

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神奇：塞瑞替尼减量后疗效更佳

副作用更小

 

为了给广大癌症患者提供“高效低毒”的药物，诺华决定开展一项重要的临床试验，代号为ASCEND-8，目的是比较塞瑞替尼在三种剂量下的疗效和副作用，来验证减量后塞瑞替尼的疗效是否会受影响。

临床设计：招募306位ALK+的肺癌患者，分成三组，分别使用塞瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。

临床数据：

● 客观有效率方面：塞瑞替尼作为一线药物，在450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹三组患者中的客观缓解率相当，分别为78.1%、72.5%和75.7%；

● 中位无进展生存期方面：减量后，塞瑞替尼在三组患者中的无进展生存期分别为未达到（估计超过25个月）、17.0和12.2个月，减量后反而看到了疗效的大幅提升，这可能跟450mg随餐组的副作用更小有关系；

 

 

● 副作用方面：在常见的腹泻、呕吐和恶心三种副作用，450mg随餐组的副作用发生比例明显降低，尤其是3/4级比较严重的副作用。

 

 

所以，在经过剂量调整之后，450mg随餐明显比750mg空腹的疗效更佳，无进展生存显著延长（>25月 VS 12.2月），而且副作用更低。

 

当然，对于患者来说，450mg的剂量比750mg的支付成本也降低很多。也是基于这些临床数据，2017年美国FDA已经将塞瑞替尼的剂量调整为450mg随餐，2018年中国食药监局的批准剂量也是450mg随餐。

咚友注意：塞瑞替尼的使用剂量降低是有科学的临床数据作为支撑，这并不代表其它靶向药物也可以随意增减剂量。

除了塞瑞替尼，另一款ALK抑制剂阿来替尼也已经在国内上市，同时国外还有劳拉替尼等药物也已经上市，在接下来的2~3年里，可能会有效果更好的药物出现。

再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！

 

参考文献：

1，Soria, J.C., et al.,First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advancedALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label,phase 3 study. Lancet, 2017. 389(10072): p. 917-929.

2，Shaw, A.T., et al.,Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-celllung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): arandomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(7):p. 874-886.

3，ASCEND-8: 2018 ESMOLBA59