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疗效登顶榜首: PD-1联合血管抑制剂, 凭啥成为最佳抗癌搭档

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毫无疑问,PD-1/PD-L1抗体是近几年肿瘤治疗领域的突破,从2014年首个恶黑适应症获批,近5年时间陆续被FDA批准用于20+适应症,包括肝癌、肺癌和胃癌等癌种。因此,免疫治疗也成为了继手术、放化疗和靶向治疗之后,第四种重要的抗癌手段。

PD-1/PD-L1抗体药物有三大优点:广谱,低毒,一旦起效疗效持久。但是,也有三大问题:起效慢,单药使用有效率偏低,偶尔出现诸如“假进展”、“爆发进展“、”混合反应“等传统治疗不常有的”幺蛾子“。

 

 

为了弥补PD-1/PD-L1抗体药物的不足,全球大部分药厂、科研机构和临床医生都在探索一些联合治疗的方式,期望通过联合其它药物(化疗、靶向和放疗等),弥补这些不足。

截至目前,PD-1联合化疗已被批准用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗,PD-1联合CTLA-4(依匹单抗)已被批准用于晚期恶性黑色素瘤和肾癌的一线治疗,PD-1联合抗血管生成药物则在诸多实体瘤中给出了令人惊艳的临床数据,并已经被批准用于晚期肾癌的一线治疗……

今天,我们重点讨论一下,目前PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药(如贝伐单抗、雷莫芦单抗、仑伐替尼、阿昔替尼、卡博替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、安罗替尼、帕唑帕尼、凡德替尼、尼达尼布等)的临床数据。

值得一提的是,2019年4月19日,美国食品药品监督管理局批准PD-1抗体Keytruda联合阿昔替尼一线用于晚期肾细胞癌患者,成为首个获得监管部门认可的PD-1+血管生成抑制剂的联合疗法,详情参考:迈向新时代: 首个PD-1+靶向“双杀”疗法获批, 抗癌有效率60%

 

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肾癌:PD-1/PD-L1+抗血管生成药物

暂成王者

 

2019年2月16日,全球临床医学领域最顶尖杂志《新英格兰医学杂志》同一天发布了两项PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成靶向药的三期临床试验结果,业内一片轰动。

第一项数据是K药联合阿昔替尼对比舒尼替尼,用于晚期肾癌的一线治疗。这是一个国际多中心三期临床试验,一共入组了861名患者。结果显示,相对于肾癌标准的靶向治疗舒尼替尼,Keytruda+阿昔替尼的联合治疗方案的有效率近60%,最高降低47%的死亡风险,这无疑给肾癌患者带来了更好的选择,也直接促进了FDA在4月19号批准该联合疗法上市。

第二项数据是PD-L抗体avelumab联合阿昔替尼对比舒尼替尼。招募886名晚期肾癌患者,一组接受avelumab+阿昔替尼,一组接受舒尼替尼。结果显示:在所有患者中,联合治疗明显延长了无进展生存期,从8.4月延长到13.8月;而在560名PD-L1阳性患者中,联合治疗明显提高了客观有效率,从25.5%翻了1倍多,达到了55.2%。副作用方面,两组3-4级不良反应发生率分别是71.2%和71.5%,差别不大。

 

 

目前来看,肾癌应该是最早受益于免疫联合疗法的癌症类型,FDA已经批准PD-1抗体K药+阿昔替尼、A药+阿昔替尼和O药+依匹单抗两种疗法用于肾癌的一线治疗,同时FDA还授予PD-1抗体K药+仑伐替尼突破性药物地位(有效率70%),而之前肾癌的标准疗法舒尼替尼已经被“拍死在沙滩上”了。对于这三种免疫联合疗法的详细临床数据请参考:

○ 迈向新时代: 首个PD-1+靶向“双杀”疗法获批, 抗癌有效率60%

○ 双免疫联合疗法获批上市,9%患者肿瘤完全消失,癌症治疗迈向新时代

○ 免疫+靶向,最强抗癌搭档:控制率近100%,这些癌症都可用!

 

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软组织肉瘤:小癌种,大感动

 

咚咚成立不久,我们就结识了不少软组织肉瘤的病友。随后我们也组织过针对软组织肉瘤的活动,包括今年3月,咚咚肿瘤科联手全国著名的复旦大学附属肿瘤医院的软组织肿瘤科,给广大软组织肉瘤患者提供了科普讲座、义诊、病友见面会等多种形式的暖心活动。(详见:上海复旦大学附属肿瘤医院咚友会精彩回顾:医患深度交流打通生命之门!

最近,权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项II期临床试验数据,利用PD-1抗体K药联合阿昔替尼治疗软组织肉瘤,尤其是其中一种公认对免疫治疗最为敏感而对化疗毫无效果的亚型——腺泡软组织肉瘤。

临床设计:该临床试验一共招募了33名患者,接受了K药联合阿昔替尼治疗。入组的患者,一半以上已经接受过抗血管生成药物治疗,有5名患者接受过PD-1抗体单药治疗。33名最初入组的患者中,包括12名腺泡软组织肉瘤、5名高级别多形性肉瘤(也就是去分化多形性肉瘤)、4名子宫平滑肌肉瘤、2名其他部位的平滑肌肉瘤、2名未分化脂肪肉瘤。

临床数据:经过14.7个月随访,有32名患者可有进行疗效评估,其中8名患者肿瘤明显缩小,9名患者疾病稳定,全组的控制率为53.1%。必须一提的是:在11名可评估的腺泡软组织肉瘤患者中,6名患者肿瘤明显缩小,有效率为54.5%,另外有2名患者肿瘤稳定,总的疾病控制率为73%。不过,起效的中位时间为25.1周,用药以后半年了才起效,病友要有足够的耐心呀。

 

 

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子宫内膜癌:K药联合仑伐替尼

有效率47.2%

 

除了肾癌,另一个可能很快受益于免疫联合治疗方案的癌症可能是子宫内膜癌。

最近,《柳叶刀.肿瘤学》还正式公布了一项PD-1+抗血管药物的2期临床试验数据:K药联合仑伐替尼,用于晚期难治性子宫内膜癌,有效率高达47.2%。

临床设计:招募了53位晚期子宫内膜癌患者,所有患者都接受过至少一次系统治疗,其中59%的患者都接受过至少两次系统治疗,属于重度难治的癌症患者。仑伐替尼的剂量是每天20mg;Keytruda的剂量是200mg,3周一次。

临床数据:53位患者中,25位肿瘤明显缩小,客观有效率高达47.2%(independent review);另外,还有19位患者肿瘤稳定不进展,疾控控制率83%。具体数据如下:

 

 

另外,对于K药+仑伐替尼这对组合,还在肾癌、肝癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型中取得了多项重磅进展,值得广大病友特别关注。参考:免疫+靶向,最强抗癌搭档:控制率近100%,这些癌症都可用!      

说了这么多,最后大家肯定还有一个疑问:为何PD-1联合抗血管生成药物会如此高效呢?其实,要让PD-1联合治疗的效果符合预期,主要是两个关键点。

第一,选择一个单药就能治疗该肿瘤的搭档,这样即使1+1无法大于2,多数时候也能有大于1的效果。比如,PD-1联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗,化疗本身的疗效就很好,而且起效较快,这样很大程度地压制了爆发进展、混合反应等幺蛾子的发生,同时化疗杀灭的癌细胞能释放抗原,刺激免疫系统,增敏PD-1抗体。

同理,抗血管生成药物本身应用于肾癌、肝癌、肉瘤等实体瘤就有一定的疗效,甚至原本就是这些肿瘤主要的治疗方案,因此PD-1抗体和这些原本就有一定抗癌效果的老药,在它们原本就擅长的癌种里搭档,大概率是有效的。

第二,PD-1选择一个搭档,最佳的境界应该是在抗癌机理上能有一个很好的配合。有一些研究表明抗血管生成药物,小剂量使用,用药后的一小段时间里,其实并不是抑制血管生成,而是让肿瘤组织里横七竖八乱长的血管正常化,从而有利于药物以及抗癌的淋巴细胞爬到肿瘤组织里面去,从而更好地发挥抗癌疗效。

基于以上两点,PD1抗体联合抗血管生成药物,才能在部分实体瘤中,取得不俗的成就。

 

参考文献

1. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib forAdvanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1116-1127

2. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib forAdvanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1103-1115.

3. Axitinib plus pembrolizumab in patients withadvanced sarcomas including alveolar soft-part sarcoma: a single-centre,single-arm, phase 2 trial.DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30153-6

4. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients withadvanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label,single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019 May;20(5):711-718.

 

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