当前位置: 首页靶向药
靶向药

选择合适的靶向药物,非常重要的一点就是做基因检测,基因检测是指导靶向药的选择和进行个性化治疗必不可缺的步骤,基因检测时一定要包含这9种基因靶点:EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PI3KCA等根据检测结果选择合适靶向药。

续写ALK靶向神话!阿来替尼真实世界数据出炉,疾病控制率高达91.3%,「肺癌神药」之名当之无愧

续写ALK靶向神话!阿来替尼真实世界数据出炉,疾病控制率高达91.3%,「肺癌神药」之名当之无愧

肺癌中的ALK突变,被人们称为“钻石突变”,因为它稀有但有效。在临床试验中,接受阿来替尼、克唑替尼等ALK靶向治疗的患者,5年生存率都超过了60%,甚至比高血压、糖尿病等常见慢性病的5年生存率都要高,ALK抑制剂也因此被人称为“黄金靶向药”。(参考:史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了!)   不过临床试验中,为了保证结果的可靠性,经常会对入组的患者做出种种限制,太胖的不收,体能状况太差的不收等等。   但真实世界中的患者不会按照临床试验的入组要求生病,“黄金靶向药”在真实世界患者中的疗效还是如此优异吗?   近日,上海肺科医院的苏春霞教授和胸科医院的储天晴教授等人回顾性分析了在这两家医院就诊并使用阿来替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者,客观缓解率和疾病控制率分别达到了54.3%和91.3%,2年无进展生存率68.3%[1]。ALK抑制剂阿来替尼在中国的真实世界患者中一样有效。 ALK突变最早在淋巴瘤中被发现,2007年日本科学家Hiroyuki Mano等人首次证明ALK突变也是肺癌的一个驱动基因[2]。通常来说,非小细胞肺癌中大约有3%~7%携带ALK突变,其中较为年轻、不吸烟的肺癌患者中ALK突变的发生频率较高。   2011年,首个ALK靶向药克唑替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌。而后阿来替尼、布格替尼等二代ALK抑制剂又陆续诞生,三代ALK抑制剂劳拉替尼也已问世。   其中,阿来替尼于2018年8月正式登陆中国,到现在已有4年时间。阿来替尼在中国的真实患者中表现如何?研究人员对2018~2020年间,到上海胸科医院和肺科医院就诊并使用阿来替尼的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者展开了分析。 研究一共纳入了127名患者,中位年龄50岁,87%从不吸烟,34.6%有脑转移。相比一般的肺癌患者,这些ALK阳性的肺癌患者确实相对年轻,而且不吸烟的比例很高。在治疗上,54.3%的患者是一线直接使用阿来替尼,34.6%在之前使用过一代ALK抑制剂克唑替尼,11%接受过其它治疗。   在接受阿来替尼治疗后,全部127位患者中53.5%的病情得到缓解,91.3%的患者病情被控制。44位脑转移患者中,6人颅内完全缓解,22人颅内部分缓解,还有11人的颅内疾病得到控制,颅内完全缓解率和颅内疾病控制率分别为63.6%和88.6%。   到数据截止时,中位随访20.2个月,共有35名患者的病情出现进展或死亡。阿来替尼的1年无进展生存率达到了77.4%,2年无进展生存率68.3%,中位无进展生存期尚未达到。阿来替尼无愧于“黄金靶向药”之名。 阿来替尼的1年和2年无进展生存率分别为77.4%和68.3%   进一步的分析还显示,在接受阿来替尼治疗的患者中,诊断为腺癌、一线使用阿来替尼或者疾病局限于胸部的患者,无进展生存期较长,而有肝转移的患者、存在TP53共突变的患者和之前使用过克唑替尼的患者,无进展生存期较短。   尤其是使用过克唑替尼的患者,中位无进展生存期只有17.2个月,疾病进展的风险是其它患者的3倍多,客观缓解率也只有20.5%,远低于其它患者的72.3%。 先前接受过克唑替尼治疗的患者,使用阿来替尼的效果较差   研究人员表示,阿来替尼在中国的真实患者中取得了与临床试验中相近的成绩,再次证明了阿来替尼治疗ALK突变非小细胞肺癌的有效性。另外,研究中发现的肝转移、TP53共突变和克唑替尼预处理三个阿来替尼治疗的不利因素,也为今后的阿来替尼的应用提供了指导。 参考文献: [1]. Tian X, Wang Y, Xu W, et al. Special issue “The advance of solid tumor research in China”: Multi‐omics analysis based on 1311 clear cell […]

小D
吃靶向药,需要提前准备些什么?

吃靶向药,需要提前准备些什么?

本人或者家属罹患肺癌朋友们在网络上寻求帮助,很多是希望“过来人”用经验“提点”一下“萌新”,上周两位朋友刚刚被医生通知开始吃靶向药,到家便向群友们请教吃靶向药会有哪些副作用,需要预防性的做些什么?今天,我们就总结一下几款常用靶向药的副作用和预防性处理的知识。 一、先要知道吃的是什么 目前,国内已上市的肺癌靶向药,涉及的驱动基因包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET扩增及跳跃突变、RET融合、BRAF突变、NTRK融合(本文暂不讨论抗血管靶向药)。目前还没有获批肺癌适应症,但正在临床进行中的有HER-2突变、KRAS突变等驱动基因的靶向药。每个靶向药的高频和严重副作用类型并不完全相同,而同一类靶向药的同一代又有很多相似之处,这些副作用有部分可以做针对性的预防性处理。 二、靶向药分类 由于靶向药种类较多,而且有一些是上市不久的,尽管有临床试验中的副作用数据,但是没有太多的真实世界观察回收的数据,这两类数据可能存在差异,例如奥希替尼在临床试验中并没有发现高频的血小板下降,而真实世界观察却证实了这一点。因此,本文后续内容仅就作者在真实世界中观察到的EGFR/ALK/ROS1/MET四类靶向药的副作用进行论述。 下表中(1)~(9)将在下一部分分别介绍应对方法 注: Capmatinib(暂译卡马替尼)目前国内未上市,但考虑到实际应用的患者数据较多,本文纳入分析。 恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼均上市时间不长,作者观察较少,本文暂无法讨论。 三、副作用的预处理 (1)皮疹 EGFR靶向药均有较高频的皮疹副作用,统计结果中,二代药的最重,三代药最轻。刚开始吃药的患者在皮疹出现之前暂时还不需要外用预防的药物,口服复合维生素B,以及注意“勤换内衣少洗澡”,尤其不要搓澡就好,出现皮疹才需要针对性治疗,切记尽量不要等皮疹自愈,出现之后还是要尽早针对性治疗。 这里补充一个辟谣内容,有皮疹并不代表有效,没出皮疹也不必担心无效,一切以影像复查为准。 (2)口腔溃疡 口腔溃疡在各种靶向药、化疗药的治疗过程中都容易出现,尤其以EGFR一代药中的厄洛替尼和二代药最高频。消化道内黏膜也是表皮细胞,与上图中所示的皮肤受损是一样的原理,但是不同于皮肤,口腔需要每天使用、没衣服可换,所以,吃饭、喝水以接近体温为最佳,改掉吃热饭的习惯;尽量不吃刺激性食物,这个根据个人适应性而定,不特指辣椒;饭后用温开水或生理盐水漱口;尽量不使用刺激性漱口液(高度酒也算)。 (3)腹泻 腹泻也是各种靶向药都容易导致的副作用之一,毕竟大多数驱动基因在没有发生变异的皮肤和黏膜的表皮细胞里都有一定的表达,这些日常需要新细胞替换老细胞的位置也容易受靶向药影响而造成“老龄化加重”,防线也就容易出现缺口(溃疡)。肠道还另有自己的特殊性,这里有大量的细菌和人体存在共生关系,当人体免疫系统正常,尤其是第一道防线黏膜正常的时候,绝大多数细菌安分守己,但是当黏膜受损的时候,部分共生细菌的繁殖也会导致有害菌增多,这时候就需要口服补充剂来维持共生细菌的多样性和绝对数量。因此,预防靶向药的腹泻副作用,一方面需要饮食中保持营养搭配合理和多样性,避免吃刺激肠道和导致胀气的食物,另一方面可以服用预防性口服肠道菌群调节剂。这里要特别说明一下,肠道菌群调节剂是指口服以后可以直接补充正常的生理的菌群,抑制致病菌,从而达到调整肠道菌群目的的药物,也就是说,建议大家选择医保可报销、在医院药房或正规药店出售的药物,而非保健品“益生菌”。挑选肠道菌群调节剂的时候,可以直接买2-3种不同的菌类,交替吃。 (4)血小板下降 EGFR三代药中较为常见,预防此副作用一般仅需要营养均衡,以及按时查血常规,如果医生的安排是每隔两月一次的完整复查,最好自行在间隔一个月的时候就查血常规,当血小板出现明显下降趋势且接近正常值下限100×10^9个/L的时候,可以自行制备传统成方“五红汤”。这里也有一个提醒,提升血小板的主要成分来自药材“花生衣”,药店直接有售,大家如果在学网上某些加(红皮)花生的,基本上达不到升高血小板的剂量,为此,作者特地请教农民伯伯,大约3斤花生可以得到一两花生衣,而“五红汤”每次的花生衣用量就大约一两,剩下那三斤花生怎么办?扔了浪费,吃了可能得高血脂。(别忘了,每天熬汤,明天还有3斤,后天还有……) (5)心律异常 EGFR三代药和多款ALK、ROS1、MET靶向药都有心脏方面的毒副作用,但是类型不同。EGFR三代药主要是心律异常,最常见的是Qt改变,而另外三个基因的靶向药则主要是心率下降。所以,吃EGFR三代药的时候可以选择同时用上辅酶Q10,而心率的问题则没有太好的预防办法,如果出现心率下降过多或者引发不适,也只有和自己的主管医生商定靶向药减量的问题。 (6)下肢水肿 ALK、ROS1、MET的多款靶向药都可能造成外周神经炎性水肿的副作用,经常是吃几天,脚麻了,走两步,脚肿了,预防方面需要营养神经、调节运动规律和休息坐姿、注意监测电解质三管齐下。营养神经方面最好选甲钴胺,而不是维生素B12,因为甲钴胺不需要人体代谢就可以供神经细胞直接应用于自身修复,而维生素B12不能被直接使用,需要经过肝代谢成甲钴胺才可以。调整运动规律和休息坐姿需要注意的是避免单次长时间运动,把每天计划的运动量分多次进行,活动后休息时把腿脚架高,家里的茶几贡献出来放脚用吧。电解质方面也需要注意,如果不是太困难,尽量每个月复查,出现低钾或低钠则更容易下肢水肿,低了需要及时调整饮食或就诊开药。 (7)肝功能损伤 EGFR靶向药中,一代药的肝功能损伤最为高发,二代三代则较少。ALK、ROS1、MET的靶向药中,仅有塞瑞替尼肝功能损伤发生率稍高。预防性保肝存有争议,这里,我们提醒有基础肝病,包括乙肝、脂肪肝等疾病的患者,或者曾经在治疗中出现肝功能损伤的患者,可以主动和医生提出预防性保肝治疗。 提醒病毒性肝炎转阴之后的朋友,靶向治疗期间需要定期查病毒DNA,有报道显示,EGFR靶向药治疗造成病毒复阳机会高于非靶向治疗。 (8)胃痛、胃胀、恶心、食欲下降等 和口腔溃疡、腹泻情况类似,靶向药也容易造成胃黏膜受损。这时候出现的食欲下降,大家千万别直接吃增加食欲的激素类药品,肠胃没调整好,强行多吃反而会制造出更大的问题,除了出现相关问题及时到消化内科就诊,提前到开始治疗的时候,做好平时的防护很重要。规律饮食、细嚼慢咽、不吃烫的食物、选择食物的时候不作践自己的胃就很重要,有幽门螺旋杆菌需要尽早看专科,三联或四联治疗,有慢性胃炎则需要根据具体情况是否选择枸橼酸铋钾、果胶铋等针对性治疗,或在靶向治疗期间服用保护黏膜的L-谷氨酰胺呱仑酸钠,临时胃部反酸、胃痛也可以避开靶向药加服铝碳酸镁等中和胃酸的药物。 (9)血脂升高 血脂项目里需要观察的最主要两个指标是甘油三酯和胆固醇。在靶向治疗之前就异常升高需要治疗的朋友就早点看内科吧。这里我们主要说说几种ALK靶向药容易造成的血脂升高,其中,据观察,阿来替尼更为突出一点,也是很多朋友问我发胖问题解决办法的根源(果然人们的悲欢并不相通,想增重的朋友羡慕嫉妒恨)。预防高血脂,平时管住嘴、迈开腿是关键,能量是守恒的,药里没有。但是在饮食和运动两方面都有矛盾点:饮食上,需要平衡晚期肿瘤患者营养不缺乏同时不能高血脂;运动上,需要平衡足够的运动量与前文说的拆分运动量。这就既需要专业的营养科医生的建议,又需要患者日常的饮食和运动科学管理。 写在最后 今天我们讲了九点大多数可以自行操作的副作用预处理,希望刚刚出现和即将出现靶向药副作用的朋友能够看到这些内容,当然更希望提醒已经出现一些副作用的朋友,靶向药的副作用不需要靠自身硬抗,很多专科及时就诊就能解决的问题,拖到严重了反而多花钱也难以解决。

半夏
「魔法子弹」ADC药物又迎新“神药”:Dato-DXd横空出世,冲刺乳腺癌治疗效果优异

「魔法子弹」ADC药物又迎新“神药”:Dato-DXd横空出世,冲刺乳腺癌治疗效果优异

不久前,法国Gustave Roussy研究所的D.Planchard在推特上公布了两个令他印象深刻的病例: ● 第一位是一个肺癌脑转移的4线治疗患者,他脑中的肿瘤在治疗后近乎消失,仅有很小的残留; ● 第二位说一个肺肉瘤样癌的3线治疗患者,他胸腔内的肿瘤也在治疗后大幅缩小。   而且,这两位患者所用的都是同一种药物——Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)。这是什么“神药”?   脑转移病灶在治疗后近乎消失   Dato-DXd是一种ADC药物,与我们之前介绍过的戈沙妥珠单抗十分类似,都是靶向Trop-2分子,所携带的细胞毒性部分也都是拓扑异构酶1抑制剂。   Dato-DXd的前辈戈沙妥珠单抗可以说是颠覆了三阴性乳腺癌的治疗,一举把客观缓解率、无进展生存期和总生存期分别提高了6倍、2倍和近1倍,并已经在国内上市。而Dato-DXd也同样把三阴性乳腺癌作为首个要攻克的目标。   1 与PD-L1联用 一线治疗有效率74%   在不久前的ESMO乳腺癌大会上,伦敦女王大学的Peter Schmid公布了Dato-DXd与PD-L1抑制剂Durvalumab联合一线治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的初步试验结果[1]。   这一研究一共纳入了29名患者,中位随访3.9个月后,27人已完成2次疗效评估,被纳入疗效分析。27名患者中,2人(7%)完全缓解,18人(67%)部分缓解,客观缓解率74%。   研究中,93%的患者都出现了不同程度的治疗相关不良反应,但大多较为轻微,3级及以上治疗相关不良反应的发生率为28%,未观察到剂量限值毒性,但有4人因口腔炎临时减少了1次Dato-DXd的剂量,4人推迟了1次Dato-DXd剂量,4人推迟了1次Durvalumab剂量。试验中常见的不良反应包括口腔炎、恶心和脱发。   2 单药治疗 三线治疗有效率34%   在与PD-L1联合用于三阴性乳腺癌的一线治疗之前,Dato-DXd也进行了一个多癌种的TROPION-PanTumor01研究。其中三阴性乳腺癌部分的结果已经在去年的SABCS会议上公布[2]。   这一研究一共纳入了44名复发或转移性三阴性乳腺癌患者,中位年龄53岁,95%的患者都曾接受过至少2轮的先前治疗,44%的患者接受过免疫治疗,还有16%的患者接受过同为Trop-2靶向ADC药物的戈沙妥珠单抗治疗。   中位随访3.9个月后,15人部分缓解,17人病情稳定,8人疾病进展,客观缓解率34%,疾病控制率77%。   研究中,治疗相关不良反应发生率为95%,3级以上较为严重的不良反应发生率30%。常见的不良反应包括恶心、口腔炎、脱发、呕吐和疲劳,常见的严重不良反应包括口腔炎、疲劳和呕吐。9名患者因不良反应降低药物剂量,无人因不良反应终止治疗。     除了三阴性乳腺癌外,Dato-DXd在其它类型的乳腺癌和肺癌中的研究也在进行之中,文章开头的两位患者就是肺癌研究中入组的患者。希望Dato-DXd的这些研究都能顺利,让广大患者多一种“神药”可选。     参考文献: [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-breast-cancer-congress/datopotamab-deruxtecan-dato-dxd-durvalumab-d-as-first-line-1l-treatment-for-unresectable-locally-advanced-metastatic-triple-negative-breast-cancer-a-mtnbc-initial-results-from-begonia-a-phase-ib-ii-study [2]. Krop I, Juric D, Shimizu T, et al. […]

小D
2项四代EGFR-TKI亮相WCLC,谁能克服EGFR-TKI耐药?

2项四代EGFR-TKI亮相WCLC,谁能克服EGFR-TKI耐药?

自肺癌进入靶向治疗时代以来,驱动基因突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存期(OS)延长。历经20余年的发展,NSCLC靶向药物硕果累累。一代、二代、三代EGFR-TKI给EGFR突变阳性的NSCLC患者提供了多款治疗选择。 一年一度的世界肺癌大会(WCLC)于8月6-9日在奥地利维也纳举行,WCLC是肺癌领域最受关注的国际学术会议之一,也是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议。本次会议公布2项第四代EGFR-TKI的研究进展。“医学界肿瘤频道”带你研读最前沿进展。 突变率约50%,EGFR-TKI耐药仍是难题 在所有NSCLC中,EGFR是最常见的基因突变,且在亚洲人群中发生率约为40%~50%[1]。而EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。三代EGFR-TKI奥希替尼给晚期NSCLC患者带来38.9个月中位OS[2]。 尽管靶向EGFR的治疗已经广泛应用于EGFR突变的肺癌患者。但在使用12-18个月后,无论是哪一代EGFR-TKI,患者仍不可避免地发生耐药。有没有疗效持续获益更久的方案?耐药后还有什么新的治疗手段? 靶向EGFR C797S,第四代EGFR-TKI临床前、I期研究成果初现 有研究显示,EGFR C797S突变是导致EGFR-TKI不可逆转耐药的潜在机制之一。目前,暂无靶向EGFR C797S突变的药物,这部分患者的治疗需求仍未满足。 本次WCLC会议公布了2项第四代EGFR-TKI的研究结果。两项研究均可靶向EGFR C797S的NSCLC肿瘤细胞,表现出较好的抗肿瘤活性。 JIN-A02,一种高效的四代EGFR-TKI,靶向EGFR C797S三突变的NSCLC JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC 摘要号:MA07.08 JIN-A02是一种新型、口服靶向EGFR C797S突变的四代EGFR-TKI。在临床前研究中,JIN-A02展现了针对EGFR双突变(ex 19del/T970M)或三突变(ex 19del/T970M/C797S)抗肿瘤活性。 本次WCLC探索了JIN-A02在人EGFR突变过表达或EGFR野生型(WT)细胞系以及来源患者的EGFR突变细胞(PDC)系的抗肿瘤活性。在体内疗效检测实验中,将EGFR三突变的肿瘤细胞(Ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)移植到小鼠体内。 研究结果发现: JIN-A02在EGFR Ex19del/T790M/C797S(IC50=51.0 nM)和EGFR L858R/T790M/C797S(IC50=49.2 nM)Ba/F3细胞中展现出抗肿瘤活性; 在EGFR ex19del/T790M双突变(IC50=12.3)、EGFR L858R/T790M(IC50=5.3 nM)突变及EGFR ex19del(IC50=3.2 nM)、EGFR L858R(IC50=9.1 nM)突变肿瘤细胞中的活性与奥希替尼相当; 对于罕见EGFR突变,如EGFR ex19del/T790M/L718Q(IC50=102 nM)、EGFR L858R/T790M/L718Q(IC50=62.1),JIN-A02也表现出抗肿瘤活性。 ▎在PDC中,JIN-A02也显示出明显的抗肿瘤活性: 在EGFR ex19del/T790M/C797S突变的Yu-1097肿瘤细胞中,JIN-A02的抑制作用优于奥希替尼(JIN-A02 […]

半夏
EGFR三代药物优先推荐,一代是否还有应用空间?

EGFR三代药物优先推荐,一代是否还有应用空间?

   目前,在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准,三代药物凭借其更优的疗效及安全性,迅速获得了指南的认可,并作为优先推荐,那么,在三代药物的多重攻击下,一代药物是否还有临床应用的必要和可能?(本研究旨在进行相关主题的讨论,不构成任何治疗策略的推荐或反对)。 三代药物一线应用的临床数据       目前,三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据,不在讨论范围内),先来看看各个药物都交出了什么样的数据。  奥希替尼(FLAURA研究):第一个三代PK一代的研究,也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFS和OS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》,也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%,中位PFS分别为18.9个月和10.2个月,中位OS分别为38.6个月和31.8个月,疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%。 奥希替尼一线的PFS和OS 阿美替尼(AENEAS研究,JCO发表):国产三代靶向药中的佼佼者,两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月,ORR分别为73.8%和72.1%,DCR分别为93.0%和96.7%,3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。 阿美替尼的PFS数据 伏美替尼(FURLONG研究,Lancet Respiratory Medicine发表):独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月,HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001),治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%。 伏美替尼的PFS数据       从循证医学数据来看,三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物,尤其是疗效,更是甩一代药物一大截,获得指南的优先推荐也在情理之中,但是,这是否意味着一代药物已经无用武之地?       首先,临床诊疗不是按照指南的按图索骥,也不是按照临床研究的照本宣科,将患者的实际情况与临床证据的结合,才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体,临床诊疗面对的是个体,基于群体研究的数据,有多大程度可以应用到所面临的个体上,中间还有一道鸿沟,而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中,不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例:如果患者初诊时存在脑转移,如何选择?三代药物凭借其良好的入颅脑数据,可能当仁不让;如果患者术后局部复发,或者初诊IV期的患者,肿瘤负荷很小,局限于胸腔内,如何选择?三代药物治疗低肿瘤负荷的患者,似乎大材小用,一代药物完全可以考虑;患者合并PD-L1≥50%如何选择?现在的数据看,这部分患者无论是接受一代还是三代TKI,中位PFS都是在5-7个月,联合化疗可能是更好的选择,一代是不是优先考虑一下?这样即使疾病进展了,还有后续用三代的机会;如果是非经典突变,二代药物是不是需要优先考虑? 三代优先,OS重要吗?       三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生,这种情况下,很重要的一个问题就是:三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用,哪种治疗方案更好?从PFS角度看,肯定是三代更好,但是,从OS角度呢?可能会有同行觉得,FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果,但是,FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗?换句话说,FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀,得到的“硬阳性”,还是由于运气比较好,得到的“软阳性”结果?       其实,我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据:其HR的点估计值已经到了0.80,95%置信区间上限已经达到了1.0,P值为0.046,这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”,而且两条生存曲线在后期,已经呈现明显的接近的趋势。因此,如果后续延长随访或者更新,FLAURA研究极有可能得到P>0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况,这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年,但是一直没有后续更新的很重要的原因,因为一旦更新出来P>0.05的情况,就是搬起石头砸自己的脚,完全没有必要。当然,笔者承认,FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行,III期临床研究一切均是以方案为准,这种情况下,得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质,即使后续更新出来P>0.05的情况,FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果;只是这样的阳性结果的获得,掺杂了部分运气的因素,临床更愿意看到无论统计怎么玩,数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然,如果没有硬实力,单凭运气也枉然,奥希替尼能够获得阳性结果,也有其自身优异的疗效原因。 FLAURA研究的OS数据       另一个重要的问题:FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗?笔者认为很难。一方面,刚刚我们谈到,FLAURA研究的OS阳性结果,有运气的因素在里面;另一方面,三代药物后线治疗的普及,使得前线治疗的获益很快被稀释,导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中,奥希替尼组患者进展后,只有48%的患者接受了后线治疗,其中,又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗,这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化,患者治疗的选择越来越多,尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍,后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看,伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。 伏美替尼的OS       笔者大胆估计,后续三代药物与一代药物比较的OS的HR值,其点估计值在0.85以上,甚至会超过0.90,基本不会再有阳性结果。因此,从这一角度看,1+3和3+X无本质区别,这就更需要临床医生结合患者具体病情,制定个体化的治疗方案,而不是某一种治疗模式一体通吃。

半夏
重磅!「神仙抗癌药」获批:DS-8201续写传奇,连续斩获肺癌乳腺癌适应症,开启全新抗癌时代

重磅!「神仙抗癌药」获批:DS-8201续写传奇,连续斩获肺癌乳腺癌适应症,开启全新抗癌时代

最近,“神仙抗癌药”DS-8201再次刷屏,接连拿下两个新的重磅适应症:   8月5日,FDA批准DS-8201用于不可切除或转移性的HER2低表达乳腺癌,改写了乳腺癌的分类标准[1]。   8月11日,FDA又加速批准DS-8201用于HER2突变的非小细胞肺癌,成为首个用于肺癌的HER2靶向疗法[2]。 1 改写乳腺癌分类标准   HER2突变是乳腺癌中常见的一个基因突变,针对HER2也诞生了曲妥珠单抗等不少HER2靶向药。但这些靶向药都有一个缺点,只在HER2免疫组化评分为3+的高表达患者中有较好的疗效,但对评分为1+和2+的低表达患者疗效不佳。   实际上,在乳腺癌中,HER2高表达患者只占15%~20%,而其余以往被认为是HER2阴性的患者中,其实有63.2%都是HER2低表达。只是这些患者HER2表达较低,癌细胞可能对HER2信号也没那么依赖,无法从传统的HER2靶向治疗中获益。   DS-8201是一个抗体偶联药物,与传统HER2靶向药通过抑制HER2功能杀死癌细胞不同,它的杀伤作用主要依赖抗体上搭载的细胞毒性载荷,对癌细胞是否依赖HER2信号没那么敏感。   在今年ASCO上公布的DESTINY-Breast04试验中,DS-8201相比化疗,让HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月,中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月[4]。数据一经公布就在会场引起了经久不断的掌声。     此次获批正式让HER2低表达乳腺癌成为一个新的乳腺癌分类,也让更多的患者可以从HER2靶向治疗中获益,尤其是那些原本被认为是三阴乳腺癌的患者。   2 首个肺癌HER2靶向药物   HER2也是非小细胞肺癌中较为常见的一个突变,发生率在2%~4%左右[5,6]。与乳腺癌中不同,肺癌的HER2突变以20外显子的插入突变HER2YVMA为主,这也使得现有的HER2靶向疗法在肺癌中疗效不佳,无一获批[7]。   而DS-8201改变了这一切。在DESTINY-Lung01研究中,接受DS-8201治疗的91位HER2阳性非小细胞肺癌患者,1人完全缓解,49人部分缓解,共有84人的肿瘤缩小,客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%[8]。     随后的DESTINY-Lung02研究中,DS-8201又在目前的52名HER2阳性肺癌患者中,取得了58%的客观缓解率和8.7个月的中位疗效持续时间。   FDA也因此加速批准了DS-8201用于接受过全身治疗的HER2阳性不可切除或转移性非小细胞肺癌,让它成为了首个用于肺癌的HER2靶向疗法。   目前,相关的III期临床研究正在进行之中,期待“神仙抗癌药”能再次给我们惊喜。 参考文献: [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer [2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [3]. Waks A G, Winer E P. Breast cancer treatment: a review[J]. Jama, 2019, 321(3): 288-300. [4]. Modi […]

小D
FDA正式批准卡马替尼上市 多款新药铸剑MET新武器!

FDA正式批准卡马替尼上市 多款新药铸剑MET新武器!

近日,卡马替尼(Tabrecta)已获得 FDA 的常规批准,用于治疗经 FDA 批准用于 MET 外显子 14 跳跃的突变的成年转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该决定是基于 2022 年 5 月的2 期 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 的初步结果:初治人群中使用卡马替尼 ORR 为 67.9%(95% CI,47.6%-84.1%),DCR 为 78.3% (95% CI, 66.7%-87.3%);在接受过治疗的患者中,ORR 为 40.6%(95% CI,28.9%-53.1%),DCR 为 96.4%(95% CI,81.7%-99.9%)。 小靶点大潜力——MET   METex14是一种能够独立致癌的驱动基因,如下图所示,在NSCLC中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%-4%,与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%;而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。 四大靶向药物铸剑MET靶点新武器! 当前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂(克唑替尼),Ib型小分子抑制剂(卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼),还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制剂(卡博替尼、Merestinib和Glesatinib)以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等,如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球开展临床试验。 01 克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变,心有余力不足! 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC,但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验,共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者,接受克唑替尼治疗的整体ORR为32%,CR为5%,PR为27%;中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示,初治患者(n = 24)的ORR为25%,经治患者(n = 41)的ORR为37%。最常见的与治疗相关不良反应(≥20%)为水肿,视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验,治疗MET 14外显子跳跃突变,但整体疗效都不是很理想,ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关,它是ATP竞争性多靶点的TKI(type Ia),其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域,但选择性较低,可能存在一些脱靶效应导致的不良反应,且疗效有待进一步提高。 02 卡马替尼:首个获批用于治疗METex14的靶向药物 […]

半夏
「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

「2022 WCLC 重磅」奥希替尼最大真实世界研究中国亚组数据揭晓

前言: 2015年,奥希替尼开展了迄今为止*已报道的所有EGFR-TKI中最大的真实世界研究—ASTRIS研究[1],在真实世界人群中进一步验证奥希替尼的疗效和安全性。在2022年世界肺癌大会(WCLC)上,ASTRIS中国亚组最终分析公布[2],为奥希替尼在真实世界中国EGFR T790M突变患者的疗效和安全性增添强力证据。 多项临床试验证实三代EGFR-TKI药物成为晚期NSCLC患者标准二线治疗 奥希替尼是首个问世的三代EGFR TKI。AURA系列研究显示,奥希替尼在经一二代EGFR TKI治疗耐药后T790M突变患者中的客观反应率(ORR)为62% ~ 71%,中位无进展生存期(PFS)为9.7 ~ 12.3个月,中位总生存(OS)为23.2 ~ 26.8个月,且安全性良好[3-6],疗效和安全性远远优于传统化疗。 随后,多个三代EGFR ‎TKI不断问世,并对经EGFR TKIs治疗进展后EGFR T790M突变阳性NSCLC患者显示出相似的疗效。阿美替尼的Ⅱ期APOLLO研究中,ORR 为68.9%,中位PFS为12.4 个月[7]。伏美替尼的Ⅱb期研究中,ORR为74%,中位PFS为 9.6 个月[8]。Olmutinib的Ⅱ期研究中,ORR 为46.3%,中位PFS为9.4个月[9]。艾维替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究中,ORR为52.2%,中位PFS为8.5个月[10]。贝福替尼的Ⅱ期研究中,不同剂量下ORR为54.0% ~ 65.9%,中位PFS 11.0 ~ 12.5个月[11]。 这些临床试验确立了三代EGFR TKI的治疗地位。然而临床试验通常有严格的入组标准,仅纳入经过严格筛选人群,数据的拓展外延需要谨慎。药物在更广泛人群中的作用需要在真实世界中进行验证。 ASTRIS中国亚组数据出炉,为EGFR T790M突变患者提供了强有力的真实世界证据 真实世界研究在多样化人群中进行,可扩充临床研究严格入组条件的适应人群,明确药物在临床实践中的表现。 ASTRIS研究是奥希替尼在EGFR T790M突变阳性患者中最大的真实世界研究[1]。值得注意的是,ASTRIS研究启动之际,奥希替尼尚未在中国获批。最终有上千例中国患者成功入组ASTRIS研究,如此庞大的人群数据在中国患者中的表现提供扎实证据,也为当时「无药可用」的EGFR T790M突变晚期NSCLC患者提前带来了精准治疗和新生机会。 获益持续、安全性好,ASTRIS中国亚组数据为EGFR-TKI二线临床应用提供坚实证据 ASTRIS China入组患者基线状况差 ASTRIS China入组的1350例中国患者中,29.9%的患者年龄 ≥ 65 岁,25.3% 的患者基线存在中枢神经系统(CNS)转移。48.2%的患者接受过化疗,WHO PS 2分患者占比达8.1% [2],基线数据显示真实世界中使用奥希替尼的患者总体状况较AURA系列研究[3-6]差。 表 1. ASTRIS China 患者基线特征[2] 奥希替尼在EGFR T790M患者中显示出优异疗效 中国亚组结果显示奥希替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的客观反应率(ORR)为55.7%,其中组织检测T790M阳性患者的ORR为60.4%。 […]

半夏
双靶疗法能否克服EGFR-TKI耐药?2022 WCLC靶向治疗重要进展盘点

双靶疗法能否克服EGFR-TKI耐药?2022 WCLC靶向治疗重要进展盘点

国际肺癌研究协会(IASLC)将于8月6日至9日在奥地利维也纳主办2022年世界肺癌大会(WCLC)。众所周知,靶向治疗是肺癌治疗的重要组成部分,治疗的发展方向就是开发出疗效好、毒性低、获益持久的药物,以及耐药后的有力应对方案。 对于EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗,有没有疗效持续获益更久的方案,耐药后有什么新办法,让我们跟随医学界肿瘤频道,把WCLC的新进展先睹为快。   精彩提要:  1.EGFR靶向药治疗的探索:双靶向逆转突变,延长临床获益期 2.EGFR靶向药耐药的探索:双靶向+化疗克服耐药 EGFR靶向药治疗的探索:双靶向逆转突变,延长临床获益期 ▌ 1.1中国力量:赛沃替尼联合奥希替尼逆转耐药,特定群组ORR49% EGFR突变的NSCLC治疗中,MET扩增和蛋白过表达是使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)产生耐药的机制之一,EGFR-TKI耐药后,理论上联合MET抑制剂可以逆转耐药。 2022 WCLC的中国力量首先登场,上海和黄医药MET抑制剂赛沃替尼联合阿斯利康奥希替尼的II期临床试验SAVANNAH,探索逆转奥希替尼耐药联合方案获益人群的生物标志物特征,探索优化MET检测方案和表达值,为EGFR精准医疗铺路。 Ahn等报道了截止2021年8月27日的II期临床试验SAVANNAH数据(摘要EP08.02-140),对193名入组的奥希替尼耐药、疗效可评估患者,给予赛沃替尼300mg每天1次加奥希替尼80mg每天1次,结果赛沃替尼联合奥希替尼的安全性与既往已知的安全性相一致。 临床MET突变检测,通常是通过FISH检测MET扩增(MET拷贝数≥5和/或MET:CEP信号比≥2[FISH5+])或IHC检测到MET过表达(≥50%肿瘤细胞中表达3+[IHC50+])。高MET突变水平是MET拷贝数≥10(FISH10+)和/或IHC3+染色≥90%肿瘤细胞(IHC90+)。34%入组的患者是高MET突变水平。 SAVANNAH结果显示,随着MET突变水平的增加,治疗反应率也有升高的趋势。在所有患者中,客观缓解率(ORR)为32%(95%CI:26%-39%),中位缓解持续时间DoR为8.3个月[95%CI:6.9-9.7],中位无进展生存期PFS为5.3个月(95%CI:4.2-5.8)。 在高MET突变水平的患者中(n=108),ORR为49%(95%CI:39%-59%),中位DoR为9.3个月[95%CI:7.6-10.6],mPFS为7.1个月(95%CI:5.3-8.0)。 在MET检测免疫组化IHC90+和/或荧光原位杂交FISH10+结果的EGFR突变NSCLC患者中,观察到ORR49%,提示MET的IHC/FISH可以作为生物标志物,在未来筛选MET突变的EGFR-TKI耐药逆转治疗获益者。 ▌ 1.2中国力量的重头戏:SAFFRON和SANOVO 2022WCLC中国力量的重头戏,是赛沃替尼联合奥希替尼的另外2个III期临床试验SAFFRON和SANOVO,SAFFRON由陆舜教授报告,SANOVO由吴一龙教授团队报告。医学界肿瘤频道将另文进行报道,欢迎关注。 ▌ 1.3逆转初治EGFR突变:Amivantamab联合Lazetinib疗效持久 杨森制药的Amivantamab是一种EFGR和MET的双抗体靶向药,能够阻断EGFR和MET介导的信号传导,并引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR、MET突变和扩增的肿瘤。美国食品和药物管理局(FDA)批准Amivantamab用于治疗接受含铂化疗失败后EGFR基因外显子20插入突变阳性(EGFRex20ins+)的转移性NSCLC患者。Lazetinib是一种EGFR-TKI,获批用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。 对于初诊首治的患者,联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂,在理论上会延缓耐药发生,延长治疗获益。I期CHRYSALIS临床试验,目的为评估Amivantamab联合Lazetinib对于EGFR突变的NSCLC患者疗效。在本次WCLC,Cho等报道了初治患者组的最新结果(摘要P1.16-01)。 初治组招募EGFR外显子19缺失(ex19del)或21号外显子L858R点突变(L858R)的NSCLC患者。在初治入组的20位患者中(中位年龄62.5岁,55.0%女性,均为亚洲人),11位为EGFR ex19del,9位为L858R的NSCLC。截至2021年11月,中位随访时间为22.3个月(4.2-25.3),仍未达到中位缓解持续时间(mDOR)和中位无进展生存期(mPFS)。在数据截止时,14位患者(70.0%)仍无进展并继续接受治疗,其中9位(9/11,81.8%)为EGFR ex19del,5位为(5/9,55.6%)L858R。另外有两位L858R患者为进展后继续治疗。 联合用药的安全性与之前的报道一致,没有发现新的安全性问题。5位患者(25%)发生了严重程度≥3级的治疗相关不良事件(TRAE)。7位患者因TRAE导致联合用药剂量减少。其中最常见的原因是皮疹(n=4),一位患者报道因间质性肺病而导致治疗中断。 对20位患者中的18位进行了治疗初始ctDNA检测,18位患者中有15位可检测到EGFR突变。同时检测到的体细胞突变包括TP53(n=10)、EGFR扩增(n=1)、MET扩增(n=1)和JAK2 V617F(n=1)。在第3疗程的第1天,15位初始ctDNA EGFR突变阳性患者中,没有再检测到EGFR突变。 在中位随访22.3个月时,接受Amivantamab联合Lazetinib联合治疗的初治患者未达到mDOR和mPFS,70.0%的患者无进展且正在进行治疗,并且可以逆转全部患者的EGFR突变。如此令人鼓舞的数据,推动了进行III期MARIPOSA临床试验,把Amivantamab和Lazetinib的联合方案与奥希替尼进行头对头比较,看能否击败奥希替尼,成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗方案。 EGFR靶向药耐药的探索:双靶向+化疗克服耐药 奥希替尼耐药后,目前通常是进行铂类方案的化疗。如上文所述,对于初诊首治的患者,联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂可能会延缓耐药,延长治疗获益时间。对于EGFR-TKI耐药后,换用MET抑制剂联合另一种EGFR抑制剂可能会逆转耐药。杨森制药Amivantamab和Lazetinib双靶向药和铂类化疗方案相结合,启动了CHRYSALIS-2的临床Ib/II期试验。 Marmarelis等报道了CHRYSALIS-2的LACP(Lazetinib、Amivantamab、卡铂、培美曲塞)组数据(摘要MA07.04)。LACP组招募EGFR-TKI末线治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者,入组患者既往接受中位数为2(1-3)线的治疗方案,包括奥希替尼(n=14)、吉非替尼(n=3)和阿法替尼(n=3)。截止此次WCLC发布,在至少3个月的随访中,10位患者为部分缓解PR、7位患者疾病稳定SD,3位患者疾病进展PD。 最常见的治疗相关不良事件是输液相关反应(73.3%)、中性粒细胞减少(66.7%)、皮疹(46.7%)、血小板减少(40.0%)、疲劳和恶心(各33.3%)。5位参与者中止治疗,2位是因为严重的治疗相关不良事件,3位因为发生疾病进展。 双靶向和化疗联用,在EGFR-TKI耐药的患者中产生了较高的总体反应率,LACP方案联合用药的安全性与既往单药的数据一致,未发现新的安全性问题。受到以上数据的支持,杨森目前正在招募患者进行III期MARIPOSA-2临床试验,以评估LACP方案在EGFR突变使用奥希替尼治疗后疾病进展NSCLC患者中的疗效。

半夏
拆掉致癌蛋白稳定器,新药让生存期翻倍,上市在即

拆掉致癌蛋白稳定器,新药让生存期翻倍,上市在即

说一个常识:在几乎全部的生物体内,几乎所有的生命活动,都需要蛋白质的参与。(比如要降低血糖,需要胰岛素的参与;比如要动手打人,需要神经支配肌肉蛋白收缩;比如新冠病毒要进入人体肺上皮细胞,需要由新冠病毒表面的棘突蛋白与人体肺上皮表面的ACE2受体蛋白相互结合……) 同样道理,肿瘤组织要生长繁殖、转移扩散,也需要经由致癌蛋白的“不懈努力”。而且,这些蛋白质很少单独行动,经常是几个甚至几十个功能上相互配合的蛋白质组成一个团队、一个复合体,从而完成一个精细的动作。几个甚至几十个蛋白质在一定空间里堆叠在一起,这就有点像杂技演员的表演,十几个人相互扶持、互相借力、堆叠在一起; 不过,每次看杂技表演,相信我们很多人都替这些杂技演员捏一把汗,十几个人互相堆在一起,那么高,万一有谁一不小心没有使上劲或者没有站对位置,导致大家一起摔下来,那可就是严重的事故,甚至会有生命危险。 不过,有行家告诉我,如果是初学者或者的确是非常高危的动作,一般每个演员背后是有安全绳系着的,可以保证演出的生命安全。 与此类似的,几个乃至几十个蛋白质峰峦如聚一般叠在一起,要保证精准的站位和相互的扶持,也不容易的。 因此,高级生命体内就存在一类专门帮助其他蛋白质复合体保持稳定的“安全绳”一样的蛋白质,学术界称之为“分子伴侣”。“分子伴侣”的核心功能就是充当蛋白质复合体的稳定器。 在众多实体瘤中,由于致癌蛋白频繁需要组装成复杂的复合体才能推动肿瘤组织不断增殖和扩散,因此就比其他正常细胞需要更大量的蛋白质稳定器,尤其是一个被称为HSP90(热休克蛋白90)的著名分子伴侣。 HSP90在很多肿瘤病人的癌组织中高表达,且有充分的证据证实该蛋白稳定器的高表达,强烈地促进了肿瘤的发生发展和扩散转移。   一直以来国内外都有众多企业在研发针对HSP90的靶向药,日前一款名为Pimitespib的HSP90抑制剂,首次在多中心3期随机对照临床试验成功延长患者的生存期,有望在近期上市。   这是一项在其他标准治疗(格列卫、索坦、瑞戈非尼)全失败的晚期难治性胃肠间质瘤中开展的多中心随机对照临床试验,2:1分组,实验组接受Pimitespib 160mg每天一次(每周周一到周五服药,周末休息,3周算一个疗程),对照组接受安慰剂。   58名患者入组了实验组,28名患者入组了对照组,结果显示:两组的中位无疾病进展生存时间为2.8个月和1.4个月,新药让中位无疾病进展生存期翻倍。安慰剂组疾病进展后,有70%的患者交叉到了实验组,用上了pimitespib,这部分患者也收获了2.7个月的中位无疾病进展生存期。把患者交叉用药的因素通过统计学校正,可以发现,新药相比于安慰剂,可以将患者的死亡风险下降58%,中位总生存期明显延长。   该药物主要的不良反应是腹泻,其中74%的患者会出现不同程度的腹泻,13.8%的患者会出现3-4°较为严重的腹泻,需要积极止泻治疗。 基于这样的疗效数据,以及相对可控的不良反应数据,业内普遍预计该药物有望在不远的将来上市。   不过,胃肠间质瘤毕竟是一种发病率没有那么高的少见肿瘤,HSP90抑制剂想要发挥更大的作用,需要在其他常见癌种里做出不俗的数据。目前该药物已经在各大实体瘤中开展了各式各样的临床试验。 比如,去年公布的一项I期临床试验数据,探索了Pimitespib联合PD-1抗体O药治疗各类实体瘤的临床试验数据。29名肠癌、8名胃癌、5名肉类、1名肺癌、1名恶性黑色素瘤患者,接受了该联合治疗,其中的11人已经尝试过PD-1抗体治疗,宣告失败之后才入组的。   结果显示:有6名患者肿瘤大幅度、显著缩小,其中还包括4名免疫治疗单药难治的微卫星稳定型肠癌患者——晚期其他治疗失败的微卫星稳定性肠癌患者,接受该联合治疗后,客观缓解率达到了16%(历史数据是低于5%),是这项研究中最亮眼的数据。   因此,未来Pimitespib联合PD-1抗体还会在包括微卫星稳定型肠癌等众多实体瘤中扩大规模,进一步开展疗效确认性的临床试验,以期给更多的病友带去好消息。 晚期实体瘤患者,总体而言能用的药物种类还是有限的,每一次能有全新作用机制(而不是单纯的仿制药、机制类似药)的抗癌药出现,都是特别值得庆祝的大事。     参考文献: [1]. TAS-116 (Pimitespib), an Oral HSP90 Inhibitor, in Combination with Nivolumab in Patients with Colorectal Cancer and Other Solid Tumors: An Open-Label, Dose-Finding, and Expansion Phase […]

小D
靶向治疗稳定期,要不要做点什么?

靶向治疗稳定期,要不要做点什么?

关于靶向治疗的共性问题总是很多,例如“复查和上次相比没有变化是不是耐药了”就非常高频,而且一般是开始靶向治疗不久,经验还不丰富的朋友经常遇上这种情况,首次复查明显好转,接下来复查就一直是“较前相仿”、“基本同前”、“变化不明显”,大多数人的第一反应是之前缩小了认定有效,接下来不变是不是就已经耐药或很快就要耐药了呢? 其实要回答这个问题并不复杂,先缩小后不变是药物继续有效的表现,只有极少数“幸运鹅”是持续缩小,甚至一直缩小到肿瘤完全消失或者形成瘢痕,当然也有极少数不幸的朋友在用药之初缩小或短时间稳定后迅速耐药进展,大多数人在靶向治疗过程中都遵循同一个规律: 缩小——稳定——“缓慢耐药”——进展 缩小——稳定——进展 今天我们要说的主角就是这个的“稳定”期。对于大多数靶向治疗的晚期肺癌患者(有远处转移灶,靶向治疗期间有可观测病灶),在病程中经历最长的时间就是这个时期,没有人会嫌弃自己的稳定期太长,于是,也就有如何增加稳定期时间的各种设想和尝试,今天,我们就讨论一下大家提到最多的三类方法。 一、靶向治疗稳定期加局部治疗 包括几种选择,脑转移灶放疗、骨转移灶放疗、原发灶放疗、原发灶消融、原发灶手术。 治疗初期、局部耐药进展时,选择联合局部放疗,尤其是EGFR突变、ALK融合的寡转移患者,目前已有大规模的数据证实可能对提升靶向药的中位有效时间有帮助,但是在稳定期做放疗、适用所有驱动基因相关靶向药的证据是没有的,因此,今天我们主要从原理上来讨论是否合理。 在讨论这几种治疗的合理性之前,我们先补充几个基础知识: 1.所谓“根治性放疗”,根治是目的,不是结果,是指剂量达到脏器承受极限,更合理的名称是“全剂量放疗”,例如外科经常说的“肺部放疗到6000(就没法手术了)”就是典型的全剂量放疗,并没有绝对把握将目标肿瘤完全杀死(根治),但是再增加剂量就有较大的可能造成肿瘤所在脏器不可逆的严重损伤; 2.肿瘤的原发灶更容易出现驱动基因的多样性,也更容易产生继发耐药的肿瘤细胞,但未必体现在原发灶上(如下图),参考文章:耐药了,为什么还让我继续吃靶向药?; 3.相较基因多样性容易表现出来的原发灶,治疗初期就显示有效的转移灶能够更多地保持驱动基因单一性,更容易保持长期控制; 综合上面3条基础知识,我们可以理解大家对于治疗稳定期希望剿灭原发灶产生基因异质性——继发耐药的根源——这种想法是合理的,但是就目前的局部治疗方法中,只有成功的手术可以达到事实上对某一个可见病灶的“清零”,对于绝大多数病灶,“根治性放疗”(全剂量放疗)和消融都没有太大的把握将病灶中的活细胞“清零”,也不可能针对性挑出耐药类型进行杀灭,因此,在把赌注押在放疗带来延长药物有效时间的收益的时候,一定要权衡用掉唯一一次关键的局部治疗机会是否值得,小到一定程度时可以及时到放疗科会诊。 对于转移灶,同样基于以上3条基础知识,目前理论上绝不建议对于可控的转移灶浪费关键的一次放疗机会,而可以多次使用的消融则对脏器和病灶位置相对比较挑剔,如果尝试,可能带来的负面后果有两个: (1)局部消融后的炎症和疼痛, (2)消融后病灶的形态和结构的改变造成一段时间内难以评估药物效果,除外这两点和位置限制性,如果想要尝试可以及时到介入科就诊。 对于进行原发灶手术,即使是多发转移但是可控,只要1)原发灶手术难度不大,2)患者心肺功能达标,3)患者与医生达成足够默契,仍然值得考虑,可惜当前以及形成一定范围共识的寡转移在药物治疗稳定后的原发灶切除手术仍然较少有人使用,希望出现手术机会的朋友,不要错过,只要没有术中和围手术期的意外,手术后肿瘤病情最糟糕的结果无非和不手术的常规情况一致。 二、靶向治疗稳定期加全身治疗 包括化疗、贝伐珠单抗(下文简称贝伐)。 在晚期肺癌靶向治疗的初期联合化疗或贝伐的临床试验开了不少,但主要围绕EGFR-TKI来做,相关结果确定阳性的也只有EGFR一代药,但是对于进入稳定期之后的联合化疗或贝伐情况还是没有相关的系统验证,我们只能从原理上做出几点推测和提醒。 1.化疗药物同样没有绝对把握甚至没有太大机会针对性杀灭耐药类型细胞,因此决定是否选择就要看耐药风险和治疗强度的角力了。 哪些其他基因的情况值得尝试“加码”呢? 潜在耐药基因,例如低频的下游突变(KRAS、BRAF、PIK3CA等); 存在混合病理,例如腺癌中混合了神经内分泌亚型或鳞癌。(TP53不算,不明白可以看之前的文章:TP53突变怎么治疗?有没有靶向药可以用?) 2.添加化疗需要按照规范的时间间隔和持续次数,随意的非规范添加化疗更容易造成肿瘤对化疗药的耐药,可以在确定有效之后遵医嘱逐步转入规律地拉长间隔维持治疗; 3.在没有恶性高血压、血栓、抗凝药使用、肿瘤侵犯大血管等使禁忌的情况下,贝伐的使用剂量国内普遍适用(7.5mg-10mg)/Kg,出现尿蛋白、出血、血栓需要及时停药、就医。 三、靶向治疗稳定期主动定期基因检测 靶向治疗的继发耐药的已知原因中,少部分是表型改版(非小细胞向小细胞转化,仍带有原有驱动基因),绝大多数是出现了对原有靶向药耐药的驱动基因,因此,理论上监测耐药基因的出现可能早于影像发现耐药,实现预测耐药的“远大目标”,但实际上当前技术难题和费用问题限制了这种看似合理的尝试。 这里有个耐药的“因果悖论”,“出现对原有靶向药耐药的驱动基因”也就是说基因问题是耐药的原因,但是当前数据支持彻底耐药再换药能获得更好效果(旧的研究里只是更换化疗方面总的PFS和OS数据,还没有合理的基因检测用于预测来更换治疗的研究结论),同时,治疗规范也明确彻底耐药才换药,而基因检测是为换药的精准度提升服务的,也就是说,耐药是进行基因检测的原因,但是不做基因检测就不知道耐药基因是否出现这一结果,“咬自己尾巴了”。 (不过,凯库勒的梦里的蛇咬尾巴是现代药物研发的基础,没有哪个靶向药离得开环状有机结构) 只有大范围进行“基因检测用于预测来更换治疗的研究”成功之后,治疗的规则重新制定才能打破这个怪圈,而这一研究成功的前提是血液基因检测的灵敏度进一步提升,大部分靶向治疗的患者不适合反复活检,而且让患者承受多次且不知道应该何等频次的活检也很不人道,这一尴尬的境地我们只能等待更进一步的研究结论呈现了,如果有机会参加免费的基因检测预测耐药研究或者一次性交费包多次甚至终生的基因检测,朋友们可以考虑。 写在最后 从以上的分析来看,各位进入靶向治疗稳定期的朋友,不要随意尝试各种没有把握却容易造成不可逆结果的治疗。当时机成熟,局部的手术或放疗可以适度考虑“补刀”;有潜在的易耐药因素的情况结合自身身体情况合理添加全身治疗;不用额外花自己的钱的时候,可以考虑检测耐药基因,但不要急于做医嘱之外的治疗改动。

半夏
泛肿瘤TRK抑制剂罗圣全®在中国获批,开启个体化医疗新篇章

泛肿瘤TRK抑制剂罗圣全®在中国获批,开启个体化医疗新篇章

2022年7月29日,罗氏制药中国宣布,泛肿瘤抗癌药罗圣全®(英文商品名:ROZLYTREK,中英通用名:恩曲替尼/Entrectinib)获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration ,NMPA)正式批准,适用于经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(Neurotrophic tyrosine receptor kinase ,NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变,患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症,以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者。   聚焦罕见靶点未尽之需,推动泛肿瘤罕见靶点标准化诊疗   恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的具有中枢神经系统(Central Nervous System ,CNS)活性的强效选择性的抑制剂,能够穿过血脑屏障。自2019年,恩曲替尼陆续在日本、美国、欧盟等地获批上市,用于治疗NTRK融合基因阳性实体瘤患者,以及ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者。由于患者基数较少且识别困难等原因,罕见靶点研究的开展举步维艰,患者治疗需求亟待满足。恩曲替尼的上市极大地缓解了携带NTRK融合基因阳性等罕见靶点的肿瘤患者对个体化、精准诊疗的需求,同时也为跨肿瘤罕见靶点的标准化诊疗起到了积极的作用。   NTRK基因融合是明确的致癌驱动因素,并在多个瘤种中表达,包括肉瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌等,是泛肿瘤的潜在治疗靶点[1-3]。有研究显示,实体瘤中NTRK基因融合的整体发生率为0.3%,不同肿瘤的NTRK基因融合发生率因瘤种和年龄而有所差异[4]。随着精准医学的快速发展,NTRK融合基因检测正式被写进众多瘤种的临床指南中(如NCCN、CSCO、ESMO等),以恩曲替尼为代表的TRK抑制剂也被指南推荐作为NTRK融合基因阳性实体肿瘤的治疗选择。   兼顾全身与颅内治疗,中国人群数据表现瞩目   对三项单臂、开放性临床试验(ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88), STARTRK-1 (NCT02097810), STARTRK-2 (NCT02568267))的NTRK融合基因阳性实体瘤成人患者进行整合分析数据显示,无论基线脑转移状态,成人患者客观缓解率(Objective Response Rate ,ORR)达到61.3%,中位缓解持续时间(Duration of Response ,DOR)高达20.0个月[5]。肉瘤、非小细胞肺癌、涎腺分泌性癌 (Mammary Analogue Secretory Carcinoma ,MASC)、乳腺癌、神经内分泌癌的ORR也分别高达59.4%、64.5%、84.6%、66.7%、和40%,打破了瘤种对治疗方案的限制,使得具有相同驱动基因的不同瘤种患者实现以靶点为导向的“异病同治”[5]。   2022年ELCC大会发布的STARTRK-2 (NCT02568267)研究中恩曲替尼在中国人群中的疗效数据显示,经盲态独立中心审查(Blinded Independent Central Review,BICR)评估,NTRK融合基因阳性患者的全身性ORR达到81%,而颅内ORR高达100%,中位无进展生存期(Progression-free Survival, PFS)高达30.3个月[6]。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授表示:“目前,TRK抑制剂在我国临床可及率及使用率较低,临床诊疗中仍存在大量未满足需求。恩曲替尼兼顾全身与颅内治疗,且中国人群获益与全球一致,为中国NTRK基因融合实体瘤患者带来了治疗新思路,开启NTRK基因融合精准治疗的新篇章。[7]”   复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授谈道:“NTRK融合阳性患者对常规化疗的效果不佳,预后非常差。近年来,针对NTRK融合基因的跨瘤种治疗取得了非常大的进步,不仅为患者带来了切实获益,也推动了针对罕见靶点治疗方案的长期发展。[8]”   治疗选择不断优化,罗氏助力“健康中国2030”   罗氏全球药品开发中国中心负责人李昕表示:“衷心祝贺团队将恩曲替尼这一款创新药品首次引进中国。该针对实体瘤罕见靶点NTRK的靶向药物和基因检测相结合,为长期等待的患者带来了新的治疗选择。感谢同事们和内外部合作伙伴克服重重困难,不断突破,为加速惠及患者而付出的不懈努力。”   “我们非常高兴地看到不限癌种的针对实体瘤罕见靶点NTRK的创新药罗圣全®在中国获批,为更多中国肿瘤患者带来创新的个体化医疗解决方案。” 罗氏制药中国总裁边欣表示:“秉持‘先患者之需而行’的理念,罗氏将为患者提供更为精准的诊疗方案,助力实现以更少的社会成本实现更大的患者获益。”     参考文献: [1]. Cocco E, Scaltriti […]

小D
陆舜教授:细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

陆舜教授:细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

2005年,全球首个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼的上市,开启了肺癌靶向治疗的新时代。此后,EGFR-TKIs研究蓬勃发展,厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼等一代、二代、三代EGFR-TKIs相继上市,为NSCLC的临床治疗带来新的希望。   在第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会上,陆舜教授为我们回顾了三代EGFR-TKIs的发展并讲解了EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展。   图1. 一代到四代EGFR-TKI的演进之路 一、三代EGFR-TKIs的发展之路   三代EGFR-TKIs的作用机制及特征均明显不同,以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKIs以喹唑啉环作为母环结构,可逆性的抑制EGFR敏感突变。第二代EGFR-TKIs通过添加迈克尔加成受体,与EGFR的半胱氨酸残基形成共价键结合,从而发挥持久的抑制作用。第三代EGFR-TKI以嘧啶为母环,同时保留迈克尔加成受体—丙烯酰胺结构,与EGFR C797残基形成共价键结合达到不可逆结合的效果,成功的解决了T790M耐药问题。三代TKI均显示了较好的中枢神经系统穿透性,并且毒副作用进一步降低。   此外,三代EGFR-TKI阿美替尼在结构中创新性的引入了环丙基,使得药效和血脑屏障渗透率都得到进一步提升。   图2. 三代EGFR-TKIs的特征对比 EGFR-TKI的研究一直为肺癌治疗领域的重点,随着相关研究的不断开展,多项临床研究都显示出了较好的PFS获益,奠定了EGFR-TKI为EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位。   图3. EGFR-TKI的多项研究PFS汇总 二、早期NSCLC治疗:三代TKI疗效可期 一代EGFR-TKI的ADJUVANT研究:评估吉非替尼辅助治疗的疗效和安全性   图4. ADJUVANT研究设计 ADJUVANT研究是一项探索吉非替尼在可切除的EGFR突变阳性 II-IIIA(N1-N2)期NSCLC患者术后辅助治疗中的地位的随机、III期临床研究,研究结果证实,与长春瑞滨+顺铂辅助化疗相比,吉非替尼辅助治疗获得了显著DFS获益。   但长期随访结果显示,DFS生存优势并未转化为OS优势,吉非替尼较标准GP方案辅助治疗OS未得到改善(吉非替尼组和辅助化疗组的5年OS率:53.2% vs 51.2%)。   图5. 吉非替尼组vs标准GP组OS没有显著统计学差异 三代EGFR-TKI的ADAURA研究:评价手术±辅助化疗后奥希替尼辅助治疗较安慰剂的疗效和安全性 图6. ADAURA研究设计 ADAURA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验。   研究结果显示,三代TKI奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著延长II/IIIA患者的DFS,并且能显著降低CNS复发率,显示了三代TKI治疗早期NSCLC值得期待的应用前景。   图7.奥希替尼组vs安慰剂组DFS数据 三、局部晚期NSCLC治疗:EGFR-TKI 联合治疗,仍待探索 对于局部晚期的NSCLC患者, EGFR-TKI联合放化疗由于协同增效机制(如放疗破坏血脑屏障,增加TKI的入脑等),能起到更好的治疗效果,带来了治愈的新方向。 RECEL研究:厄洛替尼同步放疗随后厄洛替尼维持治疗vs CRT   图8. RECEL研究设计 RECEL研究旨在评估同期厄洛替尼联合放疗对比同期EP方案联合放疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性。   研究结果显示,与EP组相比,厄洛替尼组mPFS明显增加(27.9 vs 6.4个月),TKI联合放疗显著延长了PFS,期待未来研究的继续探索。 […]

半夏
阿来耐药竟然可以序贯布加?二代ALK抑制剂耐药后七大攻略集锦!

阿来耐药竟然可以序贯布加?二代ALK抑制剂耐药后七大攻略集锦!

2022年世界肺癌大会(WCLC)将于欧洲时间8月6-9日在奥地利维也纳举行,是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议,官方网站已公布部分研究摘要。其中阿来替尼序贯布加替尼的综合疗效和安全性的ALTA-2和J-ALTA研究结果引起了大家的广泛关注。 ALTA-2 (NCT03535740)和J-ALTA (NCT03410108)是针对晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的开放标签、单臂、多中心研究。ALTA-2研究中,患者在服用阿来替尼或克唑替尼后出现疾病进展。在日本进行的J-ALTA难治性扩展部分的主要纳入阿来替尼治疗后出现进展的患者。均允许既往克唑替尼和稳定或无症状的脑转移患者入组。患者均接受布加替尼 180 mg QD治疗。主要终点是由盲法独立审查委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 ALTA-2(n=86)、J-ALTA(n=47)共有133例患者,中位随访时间为11.1个月大多数患者(57.9%)既往接受过阿来替尼作为唯一的既往ALK抑制剂,42.1% 同时接受了克唑替尼和阿来替尼,30.8%曾接受过针对转移性疾病的化疗;18.0% 接受了所有3种疗法。大多数(72.2%)患者对既往的阿来替尼有完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。使用布加替尼治疗,确认的ORR为30.8%(95% CI,23.1-39.4),1例CR和40例PR,中位DOR为9.2个月(95% CI,5.5-不可估计);BIRC 的中位PFS为5.2个月(95% CI,3.7-7.3),截至本次分析未达到中位OS。在BIRC评估的基线脑转移患者中,BIRC确认的颅内ORR为13.6%(95% CI,6.4-24.3),6 例CR和3例 PR。 二代ALK 抑制剂在临床上广泛应用,但靶向耐药一直是临床上重点关注的问题,除了一代耐药序贯二代,二代耐药序贯三代,还有那些方法,我们一起来看一下吧~ 二代ALK-TKI碾压一代克唑, 全权占领一线用药地位 克唑替尼因其有限的PFS、对脑转的较差控制力以及安全性和耐药机制等原因的影响,伴随二代药物的一线数据的成熟,已经丧失一线首选地位。研究数据证实,二代TKI一线用药可以获得更长的PFS和OS,代表药物阿来替尼的一线PFS可以达到25.7个月,OS虽未成熟,已经相较克唑替尼有了明确的统计学差异;塞瑞450mg优异数据也将公布。二代TKI一线选用无可争议!那遗留下来新的问题,二代ALK抑制剂耐药后该如何处理。 二代ALK抑制剂耐药后的处理措施 1.对于寡进展,可以继续采用原靶向药物,对寡转移灶进行放疗 部分ALK阳性的患者在出现进展时会表现为原发灶仍然可控,出现新的孤立性的转移灶,大小数目单一,这种情况下,不要着急更换靶向药物,可以在继续原治疗的基础上,加上放疗控制寡转移灶。这一理念伴随今年ASCO公布的SINDAS研究的成功而被认可,并在今年的CSCO肺癌指南中获得推荐。患者朋友要注意这一点。 2.全身性进展时,积极进行基因检测,明确是否存在ALK激酶区的继发突变 ALK激酶区的继发突变会影响当下使用靶向药物与蛋白的结合,而减弱靶向药物疗效引发耐药。ALK继发突变成为了耐药的主要原因。从下图我们也可以看到,二代ALK抑制剂的耐药原因中,60%-70%是发生了ALK的继发突变,继发突变中有30%-40%是发生了ALK的G1202R的继发突变,该位点对三代ALK劳拉替尼较为敏感。剩下的40%-65%为非G1202R的突变,如I1171X、F1174X、L1196M等,这些位点可以被一代二代三代不同的ALK TKI所抑制。需要根据具体的突变位点选择不同的药物。 下表汇总了不同的二代在其他二代药物耐药后的研究数据以及三代劳拉替尼在二代TKI耐药后的数据。 (1)劳拉替尼在既往至少使用过2种ALK靶向药和/或化疗的情况下,有效率可以达到39%。 (2)布加替尼治疗阿来替尼耐药,有效率 如开头所述ALTA-2 (NCT03535740)和J-ALTA (NCT03410108)的结果。 (3)ASCEND9研究:塞瑞替尼治疗阿来替尼±化疗耐药患者,有效率25%。 (4)恩莎替尼治疗二代TKI耐药,有效 虽然研究众多,中心思想在于,基因检测,发现继发突变,根据具体突变位点选择敏感药物。 3.无ALK继发突变,可积极排查是否有旁路激活 有的耐药原因不是原驱动基因的变化导致,而是其他导致肿瘤形成的基因发生了激活,我们称为旁路激活。在此情况下,你的身体内存在两种驱动肿瘤形成的基因通路,那我们的治疗方法就可以采用双管齐下多药联合方式。 比如MET基因扩增就是ALK耐药后的一个重要的旁路激活。高达25%以上。采用ALK抑制剂联合MET抑制剂即可获得有效控制。当然除了MET,ROS1、BRAF、HER2等都有可能,但概率小,有条件可全方位检测排查。 4.二代ALK耐药后,可以采用ALK抑制剂联合化疗的方式,PFS比单纯化疗要长 5.二代ALK耐药后,联合贝伐单抗,总生存有提升 今年EGFR领域,TKI联合抗血管药物做出了大量的成绩,部分获批。ALK也在此联合领域有数据。 6.最后一招,转化疗为主的治疗方案 如果基因检测无任何发现,上述办法也无效的情况下,化疗可能是比较稳妥的治疗方法。可以采用单独化疗、TKI联合化疗,或免疫联合化疗。 7.免疫的地位 目前在ALK靶向药物耐药后,使用单药免疫还是很冒险的行为。可以检测PDL1的表达情况,如果表达中高,可以采用,既往报道过此类案例,达到CR。否则建议免疫联合治疗。 总结 七大方案梳理,希望能为ALK患者带来治疗助益。当然肿瘤治疗讲求个体化处理,七大方案,不是定势,了解药物属性,摸索自身肿瘤的药物敏感性,用好靶向这把利剑!  

半夏
史上超全肿瘤分子靶向药名及对应靶点清单

史上超全肿瘤分子靶向药名及对应靶点清单

肿瘤分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异,抑制肿瘤细胞的生长增殖,最后使其死亡。肿瘤分子靶向治疗将比化疗更为有效、副作用更小,是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。 近几年,国家花大力气解决老百姓的需求,高度重视抗癌靶向药的保障情况,力争在最短时间内让患者用的起药。近两年,NMPA相关机构加快了审批进程,加快获批FDA认证的药物,让更多的患者有药可用!另一方面,中国抗肿瘤新药研发快速发展,从仿制向原研创新转变,中国告别无药时代。 应广大读者要求,小编特意更新肿瘤分子靶向药及其对应靶点清单,按癌种分类列表,方便实用,记得收藏!   注:所有表格中(红色表示尚未在中国内地尚未上市,#表示上市未批准治疗此种癌症,黑色粗体表示在中国内地新上市,黑色粗体斜体表示国产新药)。  

半夏
速览奥希耐药治疗策略和结果,几大联合方案不如专注新疗法?

速览奥希耐药治疗策略和结果,几大联合方案不如专注新疗法?

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方案) 基因,一线治疗通常是第三代 EGFR TKI 奥希替尼。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和达克替尼是第一代和第二代 TKI,也可以使用。然而,由于 TKI 获得性耐药,几乎所有患者最终都会出现疾病进展。虽然对抗 EGFR TKI 获得性耐药的常用策略仍然是标准的铂类化疗,但针对常见耐药机制(如 MET、HER2 和 HER3)的有希望的新型药物的临床研究越来越受到关注。 近日,发表在《Lung Cancer》上一篇关于EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的治疗策略和结果,有了新进展!快来一起看看吧~ EGFR-TKI 治疗与耐药现状 EGFR-TKI单药治疗是目前晚期 EGFR m NSCLC一线治疗的标准治疗。多项临床试验证明,与铂类双药化疗相比, TKI在改善无进展生存期 (PFS) 方面的功效。在第一代(厄洛替尼、吉非替尼)和第二代(阿法替尼、达克替尼)EGFR-TKI 的多项 3 期试验中,接受 EGFR-TKI 的患者的 PFS 达到 9 至 13 个月,显著长于 5 至 7 个月接受铂类双药化疗的患者的月 PFS。 在 T790M 阳性 […]

半夏
广谱抗癌药来了:FGFR抑制剂厄达替尼数据更新!疾病控制率最高75.3%,靶向治疗再添猛将!

广谱抗癌药来了:FGFR抑制剂厄达替尼数据更新!疾病控制率最高75.3%,靶向治疗再添猛将!

2019年4月,FDA加速批准FGFR抑制剂厄达替尼,用于局部晚期或转移性膀胱癌的二线治疗。厄达替尼也因此成为首个获批上市的FGFR抑制剂。   在不久前结束的ASCO年会上,厄达替尼又带来了一项新的研究进展——在接受过先前治疗,具有FGFR基因改变的178位多种晚期实体瘤患者中,获得了26.4%的客观缓解率,中位无进展生存期和中位总生存期分别达到了5.2个月和10.9个月[1]。   研究中,31位胆管癌患者有13人缓解,客观缓解率41.9%。13位“癌王”胰腺癌患者也有4人缓解,客观缓解率30.8%。   厄达替尼   FGFR全称是成纤维细胞生长因子,是一个重要的肿瘤驱动突变外,还能促进肿瘤血管生成,帮助肿瘤对一些抗癌药产生耐药性[2]。在癌症中,FGFR基因的异常有很多种,包括扩增、突变、融合等,大约7.1%的癌症具有FGFR基因的异常[3]。   尤其是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌和胆管癌,FGFR的变异较为频繁。像本次研究的主角厄达替尼,就是首先被批准用于膀胱癌。而另一种FGFR抑制剂佩米替尼,则成为了首个获批用于胆管癌的靶向药。   今年4月,佩米替尼公布了其多癌种研究FIGHT-101的数据,在胆管癌、头颈癌、胰腺癌等多种癌症中都观察到了部分缓解(参考:喜大普奔! 实体瘤又迎抗癌新药! Pemigatinib带来优异疗效, 客观缓解率最高达25%)。厄达替尼自然也不甘落后,在ASCO年会上公布了自己的多癌种研究数据。   研究中纳入了20余个不同癌种   这一研究一共纳入了240名接受过先前治疗的FGFR基因变异的晚期实体瘤患者,其中178人被纳入本次分析。这些患者中位年龄56.5岁,中位接受过2轮先前的治疗,所患的癌症包括胆管癌、高级别胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌等20多个癌种。   在厄达替尼的治疗下,共有47位患者获得缓解,客观缓解率26.4%,疾病控制率75.3%。在所有患者中,厄达替尼的治疗中位持续了7.1个月,中位无进展生存期5.2个月,中位总生存期10.9个月。而且,厄达替尼在FGFR突变患者和FGFR融合患者中的客观缓解率十分接近。   研究中共在14种癌症中观察到了肿瘤的缓解。其中,5位唾液腺癌患者、1位十二指肠癌患者和1位甲状腺癌患者全部缓解,客观缓解率达到了100%。在临床上极为棘手的胆管癌、胰腺癌和高级别胶质母细胞瘤上,厄达替尼也分别获得了41.9%、30.8%和20.7%的客观缓解率,以及90.3%、84.6%和65.6%的疾病控制率。   不同癌种中的客观缓解率和疾病控制率   玛格丽特公主癌症中心Philippe Bedard对这一研究评论到:“我认为看到这类药物在不同的肿瘤类型和不同的FGFR改变中具有广泛的活性,这是令人兴奋的。它让FGFR抑制剂离成为一类新的泛癌种靶向药更近了一步。” 参考文献: [1]. Loriot Y, Schuler M H, Iyer G, et al. Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients (pts) with advanced solid tumors with […]

小D
耐药了,为什么还让我继续吃靶向药?

耐药了,为什么还让我继续吃靶向药?

之前在群里帮一位刚刚耐药的朋友分析后续治疗计划的时候,说到医生可能会同意继续原来的靶向药加化疗。这时另一位朋友抛出了一个很好的问题: “已经耐药了, 还用原来的靶向药有什么用呢?” 这样一个问题,其实涉及很多层面,绝不是说“总比没有强”这样的敷衍就可以提升大家对肿瘤治疗的认知。今天,我们就系统讲一下在肺癌中常见的五个已知大部分靶向治疗耐药原理的驱动基因变异——EGFR(原发19Del/L858R、继发T790M)、ALK(原发融合)、ROS1(原发融合)、RET(原发融合)、MET(原发14跳跃或扩增)——在继发耐药后,为什么不要轻易停掉靶向治疗药物。 一、你看到的是一个肿瘤还是一团肿瘤细胞? 大家能够用肉眼看到的,是上图的情形,但实际上,每一个可见的肿瘤体都是由很多细胞组成的,肿瘤直径测量的单位是毫米(mm),而细胞直径单位是微米(μm),差了1000倍,再考虑到肿瘤是三维立体结构,这个数量级就更高。大家如果缺少直观印象,看看血常规的单子上细胞数量级有多少位数表示就知道了。所以,要解决今天的问题,有个基础概念必须明确,每个肿瘤都不是一个单独的个体,而是被压缩在一起的一个细胞群。这个群体中绝大多数细胞带有相同的驱动基因,但也可能有驱动基因不同的细胞,或者在生长、被治疗药物打压过程中再出现其他驱动基因变异的细胞,这就是部分原因可查的靶向治疗耐药已知原理。 看懂上图里的微观视角,是理解本文关于靶向治疗耐药后治疗策略分析的关键基础。 二、耐药后直接将靶向药停了会怎样? 我们不排除靶向治疗耐药后,选择化疗也可能对未耐药的细胞、已耐药的细胞都有效,但是大家如果查过化疗在非小细胞肺癌中的有效率,就应该明白,此刻选择化疗一定要做好至少30%完全无效几率的打算,被迫单药化疗、之前化疗曾经耐药的,无效风险会更高。同时,我们还需要知道一个基础信息,目前已知的肺癌九大驱动基因阳性的肿瘤,一旦缺乏有效控制,都是有极大的可能迅速进展。那么,谁想让下图中,所有肿瘤细胞都获得自由繁殖的机会? 与此同时,除了原发灶耐药进展,我们也偶尔会碰见原发灶病情控制良好,却因为症状或例行检查,发现新增转移灶的情况,同样可以深入微观原理来寻找原因、用新增转移灶的活检-基因检测(脑实质转移除外)寻找应对方式。 三、耐药原因和对应治疗策略 首先,我们看看各个基因靶向治疗耐药的原因,如下图所述。 那么,在靶向治疗的某个方案发生耐药之后,无非是以下4个治疗策略。 以EGFR为例 EGFR敏感型突变(19Del、L858R)和三种少见突变类型(G719X、S768I、L861Q)在使用EGFR一代、二代药物继发耐药之后,出现频率最高的T790M突变就是典型的继发错义突变,其次是MET扩增,属于典型的旁路激活。而出现T790M突变之后,三代继发耐药的已知原因里,继发错义突变的C797S和旁路激活的MET扩增最高。当然,EGFR各代靶向药耐药之后出现KRAS突变(仅限12、13、61密码子)、BRAF突变(仅限V600E)、PIK3CA突变(有争议)就是典型下游突变。这些情况是有药对应的,方案A、B更适合,没有药物或当前拿不到药物,方案C也是优先的选择。 在EGFR突变靶向治疗耐药之后,有极少见的原发灶、转移灶组织活检发现EGFR突变消失了。有一个基础研究,考虑EGFR突变并非主干,而是旁系的驱动原因,这个研究并不能通过当前的常见基因检测手段确认,所以,我们只说一下这个现象,至于突变消失是这个研究对应的结果还是检测技术的问题,亦或有其他可以解释的方法,暂时没有更进一步的结论。此类情况,由于不知道是否检测技术所限,所以,方案C是优先选项,血液标本出现这类检测结果更不能轻易停靶向药。 在EGFR靶向药耐药后病情迅速进展,且同时在肿瘤标记物中见到NSE和/或ProGRP明显升高的患者,一定要注意对进展的病灶进行活检,完善病理检查,因为这可能是发生率并不高,但是很典型病理表型转化——腺癌转为小细胞。此类治疗情形出现的时候,转化为小细胞的组织基因检测仍是原有突变类型,但是由于驱动途径或者说通路结构变化,原有靶向药不再起作用,而是需要借助于小细胞肺癌成熟的化疗方案治疗这一部分表型转化的,同时不要轻易停下,因为还可能有表型未转化的部分,这是典型的方案C。 最后说一下耐药后的组织、血液基因检测,仍会看到不少原有的驱动基因,包括EGFR敏感型突变,继发耐药出现T790M,三代药继发耐药之后,T790M又无法测到,原有敏感型突变还存在,其实也是属于这类不明原因耐药,毕竟三代药也是覆盖EGFR敏感型突变的。每当这种情况出现,都是最难做决定的,甚至还有人抱怨基因检测白做了,仍旧是只能选择方案C,甚至被迫只能接受方案D。 就当前阶段技术水准和认知水平来说,当出现不明原因耐药的治疗时,因怀疑检测技术水准,考虑盲试发生率高的继发错义或者旁路激活对应的方案A、B,亦或是相信检测水准,对比只考虑当前还无法做出针对性药物甚至无法认定驱动基因而选择方案C,其实在真实世界里,对于个体来说二者是同等重要的,并不是非得教条认定哪一个赌中的几率高出5%~10%就更好,结合患者身体状况与意愿,选择方案A、B、C都是可行的。 小结 上文所描述的六种目前原发灶单一病理类型可见的靶向治疗继发耐药原因: 三种常见耐药原因 (1)原驱动基因继发错义突变(2)旁路激活(3)下游突变 两种少见耐药原因 (4)原有变异类型消失(5)病理表型转化(驱动途径转化) 不明原因耐药 (6)原有驱动基因还在,变异类型不变,没有已知的新驱动基因出现,没有病理表型改变。 其他常见基因变异耐药后的治疗选择 ALK、ROS1两个原发融合驱动基因的继发耐药中,原基因的错义突变是最常见的,根据基因检测结果,靶向药“更新换代”的治疗方案最优,其他情况都很罕见,当靶向药用到尽头(最高代)的时候,不明原因耐药和旁路激活也经常碰见,一般都是联合治疗的思路。 RET融合的继发耐药则是原驱动基因继发错义突变为主,由于没有已上市的新一代药物,所以基本上是考虑联合化疗的,同时旁路激活(MET)和下游突变(BRAF)也不少见,依旧是有靶向药就联合靶向,没有靶向药就联合化疗。 MET扩增和14跳跃突变的继发耐药中,原基因的错义突变和不明原因耐药都比较常见,按照继发耐药突变的类型从IA、IB、II型中选药是MET治疗的主旋律,不明原因情况下,IA、IB、II型的顺序以及原有靶向药联合化疗都是可选的。 写在最后 在靶向治疗耐药之后,不轻易停靶向药是避免后续爆发进展的重要提醒,当后续的治疗方案中,如果有新的靶向药覆盖了原有靶向药的靶点,则只需要无缝衔接就好——旧药的停药当天就可以换上新药。 同时也要郑重提醒大家:以上内容仅从肿瘤的生物特性和药物治疗机理分析,并结合以观察到的真实世界研究结果,但是不能保证符合每一个人的实际情况,因此,若与主管医生的治疗方案不同,且医生拒绝进一步讨论,请勿自行尝试。 希望大家都能尽可能提升肿瘤治疗的常识,让自己在和医生对话的时候,讨论治疗方案而非单纯听命能够更容易被接受。

半夏
一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

近年来,随着检测技术的进步,越来越多的罕见靶点被发现,而与之相对的罕见靶点新药取得了突飞猛进的进展,给罕见驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了福音。 但值得注意的是,罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。 4月23-24日,在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》(以下简称“2022版指南”)的更新重点公布。2022版指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]。 本文就NSCLC罕见靶点检测与治疗更新,相关靶点的治疗格局盘点以及新药获批情况进行整理分享。 CSCO NSCLC诊疗指南- 罕见靶点更新部分[1] 分子分型部分:新增“MET 14号外显子跳跃突变检测(3类)”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。 2022版指南 该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向药在国内获批上市。 ▍解读: MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主,但疗效并不理想,中位总生存期(OS)仅半年左右[1]。 2021年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市,用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2],其结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为49.2%(95%CI 34.1%-62.3%),疾病控制率(DCR)为93.4%(95%CI 84.1%-98.2%)。 另外,II期VISION研究显示,在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%,其中初治(n=69)和经治(n=83)患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示,Capmatinib在初治患者(n=28)中的ORR为67.9%,在经治患者(n=69)中的ORR为40.6%[11]。 IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗:新增“Mobocertinib”作为III级推荐。 2022版指南 该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者(PPP)队列。 ▍解读: EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见突变,在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3],在整体NSCLC中发生率约为2%[4]。相比常见EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,EGFR 20外显子插入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。 本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]。该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变转移性NSCLC患者中的治疗结果和安全性[4]。研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列(PPP队列)和一个单臂延展队列(EXCLAIM队列)。 根据2021美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上更新的疗效结果,截至2020年11月1日,PPP患者队列中,经IRC证实的ORR为28%(95%CI 20%-37%),研究者评估的ORR为35%(95%CI 25%-45%),中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月(95%CI 7.4-20.3个月),中位PFS为7.3个月(95%CI 5.5-9.2个月),中位OS为24个月(95CI 14.6-28.8个月);EXCLAIM队列中,经IRC证实的ORR为25%(95%CI 17%-35%),研究者评估的ORR为32%(95%CI 23%-43%)。 安全性方面,主要不良事件是腹泻。目前,Mobocertinib于2021年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 值得关注的罕见靶点新药进展 除了纳入2022版指南的罕见靶点药物,本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点药物的前沿进展。 BRAF V600突变:达拉非尼+曲美替尼 BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]。然而对于这部分患者而言,含铂双药化疗效果差,预后通常不佳。 近期,达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。 BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6],探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示,在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中,达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%(IRC评估),中位DOR分别为未达到和12.6个月(IRC评估)。 HER2突变:吡咯替尼 一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者,接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示,ORR达30%(95%CI 18.8%-43.2%),且在有和没有脑转移的患者中ORR相似(25%vs 31.1%),中位PFS达6.9个月(95%CI […]

半夏
刷屏ASCO!「神仙抗癌药」DS-8201颠覆乳腺癌治疗,有效率直接翻倍!

刷屏ASCO!「神仙抗癌药」DS-8201颠覆乳腺癌治疗,有效率直接翻倍!

今年4月,阿斯利康和第一三共宣布联合研发的抗体偶联药物DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功,首次让HER2低表达患者也能在HER2靶向疗法中获益(「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展, HER2低表达乳腺癌患者也可获益!)。   在刚刚结束的ASCO年会上,这一研究的数据终于得到公布[1]。相比于医生选择的化疗,DS-8201让接受过先前治疗的HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月,中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月。患者疾病进展风险和死亡风险分别降低了49%和36%。   这一结果在ASCO年会上公布后,与会人员纷纷起立鼓掌,甚至欢呼。因为这一研究将直接改写乳腺癌的分型和治疗标准。该研究也同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。    HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点,全部乳腺癌患者中,大约15%属于HER2阳性[3],可以使用曲妥珠单抗等HER2靶向疗法。而另外85%的HER2阴性患者,也并非完全没有HER2表达。   按照当前的乳腺癌分型标准,只有免疫组化评分达到3+的患者才被视为HER2阳性,而HER2阴性患者中其实有大约60%是免疫组化评分为1+或2+的低表达患者[4]。只是由于HER2表达量较低,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向药物疗效欠佳[5,6],这些患者只能被当做HER2阴性,接受内分泌治疗或化疗。   HER2阴性患者中,有60%左右具有低水平HER2表达   抗体偶联药物DS-8201的诞生,给HER2低表达患者带来了新的希望。它虽然也依靠HER2来靶向癌细胞,但对癌细胞的杀伤主要是靠其上搭载的细胞毒性药物,对HER2的依赖较少。DESTINY-Breast04研究就评估了DS-8201治疗HER2低表达患者的效果。   这一研究一共纳入了557名接受过多线治疗的HER2低表达乳腺癌患者,其中88.7%的激素受体为阳性,11.3%的激素受体也是阴性。这些患者按2:1分配,373人接受DS-8201治疗,184人接受医生选择的治疗,包括卡培他滨、艾日布林、吉他西滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇。   在全体患者中,DS-8201组和医生选择治疗组患者的客观缓解率分别为52.3%和16.3%,中位无进展生存期分别为9.9个月和5.1个月,中位总生存期分别为23.4个月和16.8个月。相比于医生选择的治疗,DS-8201让HER2低表达乳腺癌患者疾病进展的风险降低了50%,死亡风险降低了36%。   DS-8201组患者的无进展生存期显著长于医生选择治疗组   在激素受体阳性患者中,DS-8201组和医生选择治疗组患者的中位无进展生存期分别为10.1个月和5.4个月,疾病进展风险也降低了49%。而且无论患者的HER2表达是1+还是2+,先前是否接受过CDK4/6抑制剂治疗,都有相似的中位无进展生存期。   论文作者,MSKCC的Shanu Modi评论说:“很多人,包括很多患者,以前不会听说过HER2低表达乳腺癌。现在我们终于有了一种HER2靶向药物,首次可以靶向低水平的HER2表达。这实际上有助于重新定义HER2低表达乳腺癌,让她们首次成为可靶向的患者。” 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203690 [3]. Schalper K A, Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast […]

小D
主动二次降价!AML靶向新药维奈克拉出“妙手”谋定新医保目录

主动二次降价!AML靶向新药维奈克拉出“妙手”谋定新医保目录

全球创新药为谋求进入2023年中国医保目录准备的“大礼包”有多丰厚?中国唯一获批上市的急性髓系白血病(AML)靶向新药——B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂唯可来(维奈克拉片)近日做出了“示范”!   新浪医药记者在上海好信药房发现,维奈克拉100mg 14片装的主规格,已经从每盒4860元降至3835元,继去年降价18.3%后再次下降21%。这款里程碑式的药物主动二次降价,展现了药企2022年谋求进入新医保目录的“妙手”——先手入局,提高药物可及性,服务更多有需求患者的决心和诚意。   AML病人的“生死时速” 唯可来(维奈克拉片)作为中国AML靶向治疗时代的里程碑药物,主动二次降价,谋求进入新一轮医保目录的态度极为坚决。这一行动让各方颇感意外,但对于AML有所了解的人来说,这一行动势在必然。而药企主动降价,主要目的就是希望尽快进入医保目录,服务更多有需求的患者。   AML是一种侵袭性强、治疗难度高、死亡率高的血液肿瘤,占全部急性白血病的70%左右,位列中国十大恶性肿瘤之列。在过去的几十年里,由于缺乏有效治疗药物,一旦确诊AML,病人往往要面临“生死时速”的考验。资料显示,在创新药出现之前,AML患者5年生存率只有29%左右,而60岁以上的老年AML患者,5年生存率更是仅有5-15%。抗AML靶向药物唯可来的上市,为这些患者带来了长期生存的希望。   但创新药巨大的研发成本,也导致了高昂的药价,这让很多经济条件差的患者望而却步。唯可来在获批上市后连续两次主动降价,可谓是AML患者的“及时雨”。如果能更进一步被纳入医保目录,势必能给更多的AML患者活得更长、更好。   近年来,医保目录动态调整和药品集中采购所释放出的中国医药政策变化,也让医药企业,特别创新药企重新思考,如何改变市场策略,以更积极的态度参与医保目录工作建设的进程中,提高药物可及性。在老年化社会日趋严重,AML发病率逐年升高的背景下,以唯可来为代表的创新药给予的创新疗法,进入医保后,不仅能救助更多AML患者生命,也减少了其他医疗资源对医保基金的挤占。   图源:摄图网 万千AML患者的期待 虽然当前的医保目录中也有多款AML治疗药物,但基本都是化疗药或者干扰素类药物,尚无一款靶向药物被纳入医保目录用于治疗AML。这也是唯可来在登陆中国后,艾伯维就“一路奔跑”谋求进入医保目录的原因之一。   自上世纪70年代“7+3”化疗方案成为AML一线标准治疗方案后,此后近50年,AML没有突破性疗法。直到二代基因测序技术的出现,AML突变基因被不断发掘,其治疗方法也发生了翻天覆地的变化,各类靶向药物开始走向临床。   唯可来是一款口服BCL-2抑制剂,用于慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等多个血液疾病的治疗,但在中国目前仅有急性髓系白血病一个适应症。根据公布的Viale-A全球三期临床研究结果显示,维奈克拉联合阿扎胞苷治疗AML较对照组总生存期提高了50%,复合完全缓解率达到66.4%。1b期研究的长期随访结果显示,获得完全缓解的患者中位总生存期可以达到40.3个月。   Viale-A这项三期临床研究结果被称为AML治疗领域的“里程碑事件”。维奈克拉可以令患者获得更高、更深的缓解,显著延长总生存期,良好的安全性也有助于提升患者用药依从性。在维奈克拉联合方案有望成为不适合接受强烈化疗AML患者一线标准治疗方案的同时,如果能够将这种救命、急需的药物纳入医保报销范围,定能提升老年AML患者的治疗可及性,减轻家庭与社会负担,让更多患者受益。

半夏
原研仑伐替尼10mg重磅上市,双规格联合应用为晚期分化型甲状腺患者带来更多灵活剂量选择!

原研仑伐替尼10mg重磅上市,双规格联合应用为晚期分化型甲状腺患者带来更多灵活剂量选择!

近年来,中国甲状腺癌发病率增长迅速[1],同时5年生存率与发达国家仍存在较大差距,疾病负担不容小觑。《“健康中国2030”规划纲要》中提出2030年我国应实现“总体癌症5年生存率提高15%”,为了尽早达成癌症防治目标,甲状腺癌治疗尤其是占比最高的分化型甲状腺癌(DTC)治疗需要创新、高效、安全的药物来改善患者预后,并进一步规范和提升中国临床诊治水平。 中国甲状腺癌患者生存现状仍待进一步提高 据世界卫生组织(WHO)最新数据统计,2020年中国新增甲状腺癌病例超22万例[2]。中国甲状腺癌5年总生存(OS)率以5.4%的比例逐步提高,2015年龄标化的5年OS达84.3%[3],但与美国[98.3%(2016)]仍存在一定差距[4]。 根据组织病理学特征,甲状腺癌分为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)、髓样甲状腺癌(medullary thyroid cancer,MTC)和未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer,ATC),其中DTC又分为乳头状甲状腺癌(papillary thyroid cancer,PTC)和滤泡状甲状腺癌(follicular thyroid cancer,FTC),且DTC是最常见的类型,占所有甲状腺癌的94.4%[5]。 大多数DTC患者经规范化治疗后预后良好,但仍有高达23%的患者发生远处转移[6]。远处转移患者中约1/3在其自然病程或治疗过程中,肿瘤细胞形态和功能发生退行性改变,浓聚碘的能力丧失,最终发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioiodine refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC)。 RAIR-DTC患者的生存期较摄碘良好的DTC患者显著缩短,平均生存期仅为3~5年,10年生存率约为10%[6]。针对RAIR-DTC的治疗选择有限,患者预后较差,如何进一步填补这部分患者的治疗空白?如何使RAIR-DTC患者生存现状改善成为亟待解决的问题。 靶向治疗步步推进,RAIR-DTC终迎曙光 随着对甲状腺癌分子生物学机制的深入研究,RAIR-DTC作为一种富血供的肿瘤,血管内皮生长因子(VEGF)与其发生、发展及远处转移密切相关,因此,干预VEGF/VEGF受体(VEGFR)以及其下游的MAPK通路的治疗研究逐渐展开。 SELECT研究探索并验证了仑伐替尼治疗RAIR-DTC的疗效和安全性。SELECT研究显示,仑伐替尼能够显著延长RAIR-DTC患者的中位PFS至18.3个月(P<0.001,HR 0.21),其ORR以及DCR高达64.8%和87.7%[7]。SELECT研究的事后(post-hoc)分析提示:既往未接受过和接受过一次VEGF靶向治疗的患者,仑伐替尼组的中位PFS分别为18.7个月和15.1个月,意味着仑伐替尼二线治疗仍旧能为患者带来获益。随后,在中国人群中开展的桥接研究即308研究则显示:仑伐替尼治疗RAIR-DTC中国患者PFS获益更显著,PFS长达23.9个月,同时疾病进展或死亡风险显著下降了84%(P<0.0001,HR 0.16)[8]。 2020年11月,继索拉非尼后,仑伐替尼正式成为中国第二个获批用于治疗DTC的药物,进一步丰富了国内DTC领域的临床治疗策略,同时仑伐替尼也获得国内外多个权威指南推荐作为RAIR-DTC系统治疗的一线优选方案,特别被2022年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南作为系统性治疗优选方案的1类推荐。以仑伐替尼、索拉非尼为代表的多靶点激酶抑制剂正式开启了RAIR-DTC靶向治疗的“大门”,其它抗血管生成激酶抑制剂如阿帕替尼、舒尼替尼等药物也在不断探索中。 除此之外,针对RAIR-DTC的特异性靶点药物同样发展迅速,比如针对RET融合阳性的普拉替尼、Selpercatinib,靶向BRAFV600E突变的Vemurafenib,治疗TRK基因融合的拉罗替尼等等,均为晚期甲状腺癌的治疗注入了“全新血液”。值得一提的是,目前特异性靶点药物普拉替尼以及拉罗替尼已经在我国批准上市,为更多RAIR-DTC患者带来治疗福音。 原研仑伐替尼10mg剂量获批上市,捍卫患者精准用药 尽管仑伐替尼等抗血管生成络氨酸激酶抑制剂已经获批RAIR-DTC适应症,但在真实世界当中的应用仍存在优化空间。原研仑伐替尼作为率先上市治疗RAIR-DTC的药物,在为无数患者带来获益的同时,仍不断探索如何把握TKI使用剂量以及更好地平衡疗效和不良反应等方面的问题,积累并丰富真实世界使用经验,致力于为患者持续创造更加高效、安全的治疗方案。 2020年欧洲内科肿瘤学会(ESMO)大会上公布了仑伐替尼治疗RAIR-DTC患者II期临床试验Study211研究的结果[9],该研究比较了2种起始剂量(18mg vs 24mg,每日一次)的疗效和安全性。结果显示,24mg/d剂量组和18mg/d剂量组24周ORR分别为57.3%和40.3%,由于优势比置信区间低于预设下限0.4,因此研究结果未能达到18mg/d剂量组的非劣效性终点。安全性方面,24 mg/d剂量组和18 mg/d剂量组24周≥3级治疗相关不良事件(TEAE)的发生率相似(分别为61.3%和57.1%)。因此该研究支持了SELECT研究中使用的仑伐替尼24mg/天的起始剂量,减量用药会使疗效减弱且不会降低不良反应发生率。因此,通过灵活的剂量调整方案保证疗效尤为重要。 另一项COLLECT研究收集了真实世界中接受仑伐替尼治疗的进展性RAIR-DTC患者的基线、疗效及不良反应的信息。该研究结果提示,当以24mg作为起始剂量时,采用有计划的停药模式进行患者管理有助于平衡疗效和不良反应,取得更好的生存获益[10]。 一项评估仑伐替尼以及索拉非尼在韩国DTC患者中的疗效与安全性的真实世界研究中,仑伐替尼组初始治疗剂量为20mg(即推荐剂量24mg的83%),研究结果显示仑伐替尼组由于AEs导致的剂量减少率(34.8%)较索拉非尼组更低(56.3%),除了两种药物本身安全性的差异以外,可能也与仑伐替尼较低的初始治疗剂量有关[11]。此外,Kiyota等人对参加SELECT研究的日本患者进行了亚组分析,结果显示,与非日本患者相比,日本患者某些不良事件(如高血压和蛋白尿)的发生率更高,剂量减少率也更高[12]。这些结果表明,东亚患者可能会受益于以较低剂量开始服用仑伐替尼,而不是随后减少剂量。 总之,通过灵活的剂量调整从而给予患者疗效与安全性的双重保障至关重要。原研仑伐替尼(乐卫玛)既4mg药物规格上市之后,10mg规格于2022年4月正式商业上市,也是其在华上市的第二个剂量规格。尽管仑伐替尼仿制药在国内陆续上市,但目前仅有原研仑伐替尼同时具备4mg剂量和10mg剂量两种药物规格。 此外,对于RAIR-DTC患者特别是存在吞咽困难等局部症状以及老年患者来说,原研仑伐替尼10mg新规格无疑大幅提高了用药便利性,通过两种规格的组合用药,可使服用药粒数大大减少——24mg初始剂量只需服用2粒10mg胶囊加上1粒4mg胶囊,如果以20mg为初始剂量,则只需服用2粒10mg胶囊,比起既往动辄5、6粒的服药量,大剂量药物规格能够进一步保障患者用药依从性。同时,在面对临床实际中出现的药物相关不良反应及对应的剂量调整、临床医生灵活处方等方面原研仑伐替尼可能也更具有优势,为DTC疾病的精准、全程管理提供更多选择。 治疗手段频出,RAIR-DTC将迎来更多选择 以仑伐替尼为代表的抗血管生成多激酶抑制剂已经大大改善了RAIR-DTC的生存现状,然而学界对于RAIR-DTC新治疗模式的探索仍是永无止境。放射性碘治疗(RAI)与泛靶点或特异靶点激酶抑制剂联合模式治疗逆转RAIR-DTC摄碘功能的多项研究正在进行中,为RAIR-DTC的治疗提供了新思路。 除此之外,多瘤种机制证实仑伐替尼具免疫调节活性,联合免疫治疗双重阻断疗效增强,使得仑伐替尼联合PD-1抑制剂成为了研究热点,具有较高的ORR和良好的PFS,在RAIR-DTC[13]、低分化型甲状腺癌(Poorly Differentiated Thyroid Cancer,PDTC)以及ATC患者[14]中都展现出一定疗效,意味着基于仑伐替尼的治疗方案在甲状腺癌治疗领域大有可为。基于强而有力的循证医学证据以及10mg&4mg双规格灵活运用的加持,我们期待着原研仑伐替尼在中国临床实践中发挥更大的价值,为更多甲状腺癌乃至更多癌种的患者带来高效低毒的治疗方案! 专家简介   林岩松 教授 北京协和医院 主任医师、教授、博士生导师 擅长领域:甲状腺疾病的核医学诊治 学术兼职: 中国临床肿瘤学会(CSCO)核医学专家委员会主任委员 中国人口文化促进会甲状腺疾病防治专委会主任委员 中国医师协会医学科学普及分会甲状腺科普学组组长 […]

半夏
重磅:戈沙妥珠单抗国内获批!首款Trop-2靶向ADC为三阴性乳腺癌患者带来新希望

重磅:戈沙妥珠单抗国内获批!首款Trop-2靶向ADC为三阴性乳腺癌患者带来新希望

2022年6月7日,中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗(商品名拓达维®)上市,用于治疗接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成年患者,为国内的三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。 此次获批也使戈沙妥珠单抗成为国内首个上市的Trop-2靶向疗法。   1 疗效卓越 打破三阴性乳腺癌治疗困境   乳腺癌目前已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤,而三阴性乳腺癌正是乳腺癌中最为难治的一个亚型,不但易转移易复发,而且长期以来在治疗上没有太大的进展,一直以手术和化疗为主,对晚期患者的疗效十分有限。   近些年来,虽然有PARP抑制剂、免疫治疗等新疗法用于三阴性乳腺癌,但依然有较大的局限性。特别是PARP抑制剂要求患者携带BRCA突变,免疫治疗对患者也有CPS评分≥10的要求,适用范围都比较窄,分别大约只有30%和38%的患者可以使用[1,2],远远不能满足三阴性乳腺癌的治疗需求。   而戈沙妥珠单抗的诞生,为三阴性乳腺癌患者带来了一个新的希望。不同于应用范围狭窄的PARP抑制剂和免疫治疗,戈沙妥珠单抗所靶向的Trop-2在三阴性乳腺癌中有90%左右的中高表达率[3],可以覆盖绝大多数三阴性乳腺癌患者。 而且由于三阴性乳腺癌中极高的Trop-2表达率,三阴性乳腺癌患者在应用戈沙妥珠单抗之前,并不需进行Trop-2表达检测。这不但为患者省下了一笔检测费用,还省下了等待检测结果的时间,可以尽早接受治疗。   在III期临床试验ASCENT中,468位未经Trop-2表达筛选的难治性或复发性三阴性乳腺癌患者被分配接受戈沙妥珠单抗治疗或化疗。戈沙妥珠单抗组的客观缓解率35%,中位无进展生存期5.6个月,中位总生存期12.1个月,分别是化疗组的7倍、3倍多和近2倍[4]。相比化疗,戈沙妥珠单抗让患者疾病进展或死亡的风险降低了61%,死亡风险降低了52%。戈沙妥珠单抗也凭此研究,在去年4月被FDA批准在美国上市。   而在中国进行的,针对亚洲患者的EVER-132-001试验中,戈沙妥珠单抗也获得了38.8%的客观缓解率[5],与国外数据相似,进一步支持了其在国内的上市。   戈沙妥珠单抗的中位无进展生存期是化疗的3倍多 2 未来可期,进军更多肿瘤   戈沙妥珠单抗单抗所靶向的Trop-2分子,其实并非三阴性乳腺癌所特有,在很多其它肿瘤中也有广泛的分布。像尿路上皮癌和宫颈癌的Trop-2的中高表达率也能达到90%左右,肺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等很多癌种也有较高的Trop-2中高表达率[3]。这也就使得戈沙妥珠单抗还有望用于更多的癌种。   在接受过铂类化疗和PD-1治疗后进展的转移性尿路上皮癌患者中,戈沙妥珠单抗单药治疗获得了27.7%的客观缓解率和7.2个月的中位缓解持续时间[6]。目前,戈沙妥珠单抗已被FDA批准用于接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。   此外,在转移性子宫内膜癌和非小细胞肺癌患者中,戈沙妥珠单抗也分别获得了22.2%和19%的客观缓解率[7,8]。在胶质瘤、前列腺癌等癌种,以及一些包括多癌种的篮子试验也在进行当中。   期待这一药物能攻克更多的癌症,造福更多癌种患者。 参考文献: [1]. Greenup R, Buchanan A, Lorizio W, et al. Prevalence of BRCA mutations among women with triple-negative breast cancer (TNBC) in a genetic counseling cohort[J]. […]

小D
TP53突变怎么治疗?有没有靶向药可以用?

TP53突变怎么治疗?有没有靶向药可以用?

TP53基因,编码免疫组化可检测的P53蛋白的“上级指挥官”,究竟是何方神(妖)圣(孽)?本文基于大家经常在病友交流群看到的对话,来做一下TP53基因相关的系统梳理。 1 区分三种基因: 驱动基因、抑癌基因、“乘客”基因 驱动基因 顾名思义,这个基因的产物原本就是“推动”细胞的生长和繁殖的。正常情况下,驱动基因的产物产量有限,还配有相应的水解酶,但是当驱动基因发生“激活”方面的异常变异——某些突变、融合、扩增等,就会造成原本不该表达的基因表达了(例如肺部、结直肠腺体细胞的EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因激活突变)、无法被水解(例如MET-14跳跃突变)、不听“指令”过度“推动”繁殖(例如ALK、ROS1、RET融合)、产物太多水解不过来(例如乳腺、消化道、肺部细胞的HER-2、MET扩增),这就是驱动基因发生驱动类型变异,是目前已知癌变的重要原因之一。 抑癌基因 抑癌基因,同样也可以根据字面意思理解,通过其产物,抑制可能造成癌变的细胞发生不利于机体生存的改变。 抑癌基因分为两类: 一种是修复受损的DNA,使其恢复原本的状态,如ERCC、BECA、PARP等基因; 另一种是监测到细胞要无序繁殖了,启动“自毁程序”,诱发细胞凋亡,如TP53、TUSC2等,摧毁无可救药的细胞。 “乘客”基因 至于“乘客”基因,指的是个别发生变异不具有直接致癌作用的基因,目前暂没有发现在肿瘤的发生、发展过程中起到驱动或抑癌的明显作用。但是在众多患者的基因检测中又频繁看见相关的变异,目前有肿瘤突变负荷(TMB,即发生变异的基因总量,包括驱动、抑癌和“乘客”)与免疫治疗获益的研究,这些“乘客”基因变异当前还没有直接的针对性治疗药物的研究设计。 2 什么是靶向药? 一句话概括,靶向药是某个基因产物的抑制剂,不让这个基因产物发挥作用。而“这个基因”,就是恶性肿瘤的驱动基因。 这里要注意,靶向药不是作用在基因上,而是针对目标基因的产物,抑制其活性。当然,人体的部分其他位置的正常细胞也有相关基因表达,会被药物抑制,最典型的情况就是EGFR靶向药引发的皮疹、溃疡。EGFR在表皮细胞里发现的,只不过,发生EGFR突变的肺癌、肠癌等细胞,表达EGFR用力过猛,依赖EGFR主导生存比较明确,又脱离了人体的调节体系,被抑制的就明显没法“兴风作浪”了,而正常体细胞部分表达EGFR基因则是“有礼有节”的,被抑制之后虽然受些损伤,但是得益于人体的自我调节和其他副作用对症处理的帮助,能够尽可能地恢复正常功能或者让同伴替代自己的功能。同时,靶向药的剂量选择也是在绝大部分患者副作用能耐受的范围里(最小有效剂量与最大耐受剂量之间)。 3 “修复类”抑癌基因变异可以用靶向药吗? 在了解了靶向药阻止驱动基因激活变异的产物“兴风作浪”的原理之后,可以说,目前没有靶向药针对抑癌基因的失活变异的直接作用药物。对于肿瘤细胞来说,“成也抑癌失位,败也抑癌失位”,比如发生BRCA1失活突变的患者,在治疗中选择添加PARP抑制剂。怎么来理解呢?大家都写过作文吧,或者现在需要辅导孩子写作文。写作文的时候自己会无意中写错字,修复受损的DNA这种机制就相当于交作文之前检查一下是否有错字,孩子可以自己检查,最好再让家长检查一遍。当抑癌基因中,起到修复作用的基因发生失活变异,就是某一个检查环节的失位,我们姑且比作家长在加班工作吧,然后,发生变异导致细胞癌变,这时有损伤DNA的药物进入细胞,例如铂类(顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂等)、氮芥类(环磷酰胺等)、抗肿瘤抗生素(阿霉素、表阿霉素等),损伤了DNA就相当于写错字是既成事实,原本另一种纠错机制也可以启动的,但是现在用一种药物把仅剩的纠错机制也办掉了,相当于游戏的诱惑让孩子不想再自己检查一遍,坏了,错字没人来改,就这么交上去了。如果错的位置恰好是表述关键信息的词语,也就是细胞调控的关键位置,整体就变味了。 图1:修复功能正常,化疗药可能效果受影响 图2:修复功能异常,联合PARP抑制剂可能为化疗增效 4 基因检测报告里的TP53对应的靶向药是怎么回事? 同样是写作文的,TP53不看错字这种小事,看是不是写跑题了,跑了,直接零分…… 对于已经发生癌变的细胞来说,以TP53为名气最大代表的抑癌基因很可能是发生了失活变异的,以至于笔者经常被人问到:是不是肺癌的发生一定伴随着TP53突变?既然是监管跑题与否的人彻底失位,想要管管这个事应该是把人喊回来干活,也就是说,当TP53发生失活突变的时候,现在应该用某种治疗修复发生突变的TP53基因,让TP53基因发挥作用,肿瘤细胞可以在没有外部杀伤性药物的情况下自我瓦解。也就是说,不能用靶向药(抑制剂)把已经失活的TP53基因本就不干正事的产物再抑制一下。 可是,很多朋友会看到自己的基因检测报告上,TP53突变的后面对应治疗药物里,写着一个“AZD1775(D级)”。不是说没有靶向药吗?这怎么解释呢?我们要看看这个药是干什么的。 在研药物AZD1775目前还没有拉丁通用名,是一种Wee1蛋白抑制剂,目前在妇科肿瘤中的研究进度相对较快,头颈部肿瘤也有开临床。如前文所说,抑癌基因的相关靶向药都不是直接对某个发生变异的抑癌基因起作用,PARP抑制剂用于BRCA1突变是干掉同一环节的另一条路径,而AZD1775在TP53失活突变的患者中使用是根据TP53失活突变容易出现的细胞生物周期的特性,专门针对TP53失活突变细胞的繁殖关键环节发力。 以下是AZD1775的作用机理: (1)TP53突变的肿瘤细胞较高概率有细胞周期G1检查点缺陷,而且,对DNA损伤更敏感(自身变异或化疗药造成) (2)在DNA复制或损伤修复过程中,更依赖G2/M检查点 (3)Wee1蛋白是G2/M检查点的关键因子,DNA损伤时被激活 (4)Wee1基因失活变异,或Wee1蛋白被抑制,扩大细胞毒药物杀伤性 如果这部分文字有阅读障碍,可以把这个作用机理理解为你写作文的时候想到某个词,但是想不起来字怎么写了(G1检查点缺陷),只好用另一个词替代(更依赖G2/M检查点),这时,来了个命令——你想到的替代词被设定为禁用词汇(AZD1775抑制Wee1蛋白)。理解了Wee1蛋白抑制剂的作用机理,这里还要提醒大家,在当前的研究中,并不是单独使用AZD1775,而是联合化疗使用。药物的推荐等级为D级,即临床前证据级别,还需要进一步验证。所以大家不要自己找特殊的药物途径来轻易尝试了,如果将来国内开临床试验,也会大概率的和化疗联合进行。 5 TP53突变会导致靶向药更容易耐药吗? 对于这个问题,认为“会”的言论在网上非常流行,而且言之凿凿。但是,截止笔者写下本文的时间,目前并没有看到什么重磅文章揭示TP53会导致癌种众多、靶向药纷繁集体趋向耐药更早的结论,一些小范围研究的结果差异很大,很多报道都和TP53突变的检出率不符[1],对此,我们暂且不要纠结,先回归一个本质的问题:已经发生的变异只能接受事实、当前也不涉及TP53的针对性药物选择的情况,那么和别人比是不是有TP53、是不是容易耐药有何意义? 以上就是关于TP53基因失活突变在肿瘤治疗中相关问题的梳理,如果你有相关的疑问,欢迎在文章下方留言。 参考文献 [1]https://www.sohu.com/a/545631707_120597840    

半夏
ASCO速递|“神仙抗癌药”DS-8201再有新进展!一文详述年度新突破

ASCO速递|“神仙抗癌药”DS-8201再有新进展!一文详述年度新突破

“神仙抗癌药”DS-8201(T-DXd),经常关注咚咚的癌友应该都不会陌生。作为一个靶向HER2的ADC“神药”,DS-8201已经在多种HER2阳性肿瘤中取得了很好的成绩。在即将召开的ASCO 2022年会上,DS-8201又会带来哪些新的成果呢?   1 进军HER2低表达乳腺癌 本次ASCO年会上,DS-8201最重磅的成果当属治疗HER2低表达乳腺癌的III期临床试验DESTINY-Breast04了[1]。 HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点,曲妥珠单抗等HER2靶向药极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。包括我们今天的主角DS-8201,也是以曲妥珠单抗为基础研发的。 不过曲妥珠单抗等传统的HER2靶向治疗方法,需要HER2的免疫组化表达评分达到3+,评分为1+和2+的HER2低表达患者只能当做HER2阴性,使用化疗等其它治疗手段。据统计,在以往被判断为HER2阴性的乳腺癌患者中,其实63.2%都是HER2低表达,DESTINY-Breast04试验的成功无疑会让他们多一个更好的治疗选择。 目前,作为本次ASCO年后最为重磅的研究之一,DESTINY-Breast04的具体数据仍处于保密之中,将于演讲当天公布,我们也将持续追踪报道。 2 全面战胜T-DM1 T-DM1是第一个HER2靶向的ADC药物,论资排辈的话算得上是DS-8201的“老大哥”。它俩谁的疗效更好呢?DESTINY-Breast03试验就让这两种ADC药物做了一次头对头的PK。 这一试验的疗效结果已经在去年的ESMO大会上公布,DS-8201相比T-DM1让患者病情进展的风险降低了72%。而本次ASCO年会将更新这一试验的安全性数据[2]。 数据截止时,45.1%的DS-8201组患者和14.9%的T-DM1组患者仍在接受治疗,DS-8201的中位治疗持续时间达到了16.1个月,远高于T-DM1的6.9个月。 总体上来说,DS-8201和T-DM1的不良反应和严重不良发育发生率相似,但DS-8201的不良反应发生的更晚一些。DS-8201组中,造成停药和减药的不良反应分别发生在中位224天和96天后,而在T-DM1组中位147天和19天。 3 进军胆管癌 胆管癌是一种恶性程度很高的癌症,患者的治疗选择十分有限。在胆管癌中,HER2的阳性率在5%~20%左右,让HER2靶向疗法成为治疗胆管癌的一个潜在选择。 HERB试验[3]一共纳入了30位对吉他西滨耐药或不耐受的晚期胆管癌患者,其中22人为HER2阳性,8人为HER2低表达。 22名HER2阳性患者中,DS-8201治疗后有2人完全缓解,6人部分缓解,客观缓解率36.4%,疾病控制率81.8%,中位无进展生存期和中位总生存期分别达到4.4个月和7.1个月。 而在HER2低表达患者中,DS-8201也获得了12.5%的客观缓解率、75.0%的疾病控制率、4.2个月的中位无进展生存期和8.9个月的中位总生存期。 除了这三项研究之外,ASCO年会上还公布了DS-8201接下来要进行的几项研究,包括: 单药用于HER2阳性胃和胃食管交界癌新辅助治疗的II期研究EPOC2003[4]; 单药或与阿纳托唑用于早期HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的II期研究TRIO-US B-12 TALENT[5]; 与小分子HER2抑制剂Tucatinib联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌的II期研究HER2CLIMB-04[6]; 用于HER2 19或20外显子突变晚期非小细胞肺癌的III期临床研究DESTINY-Lung04[7]。   期待这些研究能在将来给我们带来更大的惊喜。     参考文献: [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/206935 [3].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208021 [4].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213359 [5].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213182 [6].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213453 [7].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213082  

小D
ASCO速递|皇冠上的明珠,癌症治疗大突破:P53靶向治疗取得重大进展,或为近半癌症患者带来抗癌良药!

ASCO速递|皇冠上的明珠,癌症治疗大突破:P53靶向治疗取得重大进展,或为近半癌症患者带来抗癌良药!

癌症治疗,难就难在它的“千变万化”之上。   我们常说“一千个读者就有一千个哈姆雷特”,这是用来形容每个人对特定的内容会有完全不同的理解,这其实只是一种夸张的修辞手法。   但在癌症的治疗中,一千位患者,就一定会有一千种不同的癌症,这与患者们复杂的基因突变密不可分。它们千变万化,每位癌症患者的基因突变几乎不可能完全相同,但它们又有着一定的共性:   以我们熟知的肺癌EGFR、ALK等驱动基因突变为例,正是由于它们的突变,才导致了人体细胞不受控制的“野蛮生长”,最终成为威胁我们生命的癌症。 有了基因突变这个显眼的“靶子”,我们就可以针对性的研发出专攻癌症弱点的靶向药物,从而帮助这些特定患者实现长久的治疗获益,甚至实现晚期癌症的“临床治愈”。 怎么找到一个大多数癌症患者都存在的基因突变,同时找到针对它的有效靶向药物,成为癌症靶向治疗最重要的内容。 前者,早在30年前,我们的研究者们就已经发现了一个癌症患者们普遍存在的基因突变——P53基因。 P53基因原本是我们人体的一个“守护神”基因,它作为人体抑癌基因,可以保证我们的细胞正常生长和分裂,不产生奇怪的基因突变。 但当这个基因出现突变,它“守护神”的功效就丧失了,甚至不久前在顶尖期刊《Science》杂志中,来自哈佛的研究团队发现一旦人体某个细胞出现P53突变,不仅它自身可能发生癌变,还会连带周边的细胞的P53基因一并失去功能,出现癌变风险。 真可谓“一颗老鼠屎坏了一锅粥”。 据估计,约50%的癌症患者都存在P53基因突变,如何恢复它的功能,成了癌症治疗中“皇冠上的明珠”。 但遗憾的是,近30年来,无数研究者们在P53基因治疗中费尽了心思,都铩羽而归,没有取得有效的进展: ○ 2020年6月,罗氏在EHAC上宣布针对P53基因的III期试验(MIRROS)失败; ○ 2020年1月,诺华宣布停止了靶向p53基因的相关分子药物的开发; ○ 强生,赛诺菲,默沙东等顶尖药企都先后宣布暂停相关的研究项目; …… P53基因,似乎成了一个癌症治疗难以攻克的“魔障”。 所幸,在今年ASCO大会(全球顶级癌症学术会议,美国临床肿瘤学会)上,P53基因可能迎来它的第一次“滑铁卢”! 近日,PMV制药公司公布了其P53重激活剂“PC14586”(后文我们将之简称为“P药”)的报告摘要,并表示将在在2022年6月举行的ASCO年会上作口头报告。 所谓的P药,是一款小分子P53重激活剂,选择性地结合P53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙,并恢复P53野生型(正常)构象和转录活性,从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。 简单说来,就是它可以恢复癌症患者P53基因的“守护神”抑癌功能,让原本肆虐的癌细胞停止生长,从而帮助患者战胜癌症! 通过本次公布的P药数据摘要,我们就可以看出P药这一次可能会带来了不起的治疗数据: 在本次ASCO大会上,PMV公司将公布P药首个临床研究(PYNNACLE)数据,该临床研究评估了P药在携带TP53 Y220C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步疗效。 在确保安全性的前提下,P药针对P53突变的初步疗效是我们最关注的重要内容。截至2022年2月8日,共有29例存在TP53 Y220C突变的实体瘤患者参与该临床。 其中,在21例疗效可评估患者中,共有5位患者达到部分缓解,包括1位小细胞肺癌和1位乳房癌达到部分缓解,1位结直肠患者和2例前列腺患者达到未确证部分缓解。 更重要的是,在3个最高剂量组(总日剂量2000~3000mg)中10例疗效评估患者中,共有3位患者达到部分缓解,另外7位患者SD实现了疾病稳定控制。 在针对这些患者的分析中,研究者们观察到P53 Y220C循环肿瘤DNA减少和循环肿瘤细胞数量减少,进一步支持PC14586的靶向抗肿瘤活性。(简单说来,就是这些患者血液中携带p53突变的癌细胞减少了,侧面证明了治疗有效) 从简单的摘要中,我们就已经能看出此次PMV公司即将发布的P药临床数据将给我们带来怎样突破性的进展: 一方面是这是我们针对P53突变近30年来的药物研发史上,首个P53重激活剂,并且初步取得了不错的临床疗效; 而更重要的是,针对它的最高剂量组,我们发现它目前展示出来的疗效相当不俗!在10位患者中,3位实现了病灶缩小超过30%的部分缓解,而7位患者也可实现病情稳定,虽然它只是一个I期的早期临床,但这是非常不错的临床数据。我们期待看到它后续更加惊艳的数据。 而在大家关注的安全性方面,P药耐受性良好,在79%的患者中观察到治疗相关副作用,大部分副作用为非严重副作用。最常见的包括恶心(34%)、呕吐(24%)、疲劳(21%)和天冬氨酸氨基转移酶升高(17%)。没有剂量限制性毒性,并且继续进行受试者登记。 如此优异的早期临床疗效,再结合上超高的患者携带率(约50%的患者存在P53突变),我们有理由相信,一款新的重磅靶向药物即将为我们的癌症患者带来更多帮助。 而关于PMV公司在下周即将公布的P药具体临床情况,咚咚也将实时关注,第一时间为癌友们带来最新资讯!  

小D
安罗替尼常见的副作用有哪些?如何处理?

安罗替尼常见的副作用有哪些?如何处理?

新一代肺癌靶向药盐酸安罗替尼(福可维)在药效显著的同时,也伴随着许多副作用,给治疗的患者带去了不小的身体伤害。 安罗替尼最常见的副作用包括高血压、乏力、手足皮肤反应等,这些副反应一般可采取办法进行缓解或者消除的。  服用安罗替尼血压升高怎么办? 在ALTERO303 试验中服用安罗替尼高血压的总发生率 67.35%,大于 3 级发生率为 13.61%。 安罗替尼导致高血压的具体机制尚不完全明确,晚期肿瘤患者心理、精神压力增加,也是发生高血压的不良因素。 可点击放大查看   注意事项:   严密监测血压:开始用药的前 6 周应每天监测血压;后续用药期间每周监测血压 2-3 次,发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通,并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停安罗替尼治疗或量调整。 降压药治疗:利尿剂、受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降压药物。  服用安罗替尼出现尿蛋白怎么办? 在ALTERO303 试验中蛋白尿的总发生率 28.91%,大于 3 级发生率为 2.38%。主要原因是VEGF/VEGF信号转导抑制剂会破坏肾小球内皮细胞和上皮细胞。 注意事项: 肾功能不全患者应在医师指导下慎用安罗替尼并密切监测; 建议患者每 6 周检查尿常规,对连续 2 次尿蛋白 2++者,须进行 24 小时尿蛋白测定,根据不良反应级别采取包括暂停用药、和永久停药等处理施。  服用安罗替尼出现皮肤炎怎么办? 在ALIERO303 试验中手足皮肤反应的总发生率 43.54%,大于 3 级发生率为 3.74%。 ALTERO303 试验中手足皮肤反应的总发生率 43.54%,大于 3 级发生率为 3.74%ALIERO303 试验中手足皮肤反应的总发生率 43.54%,大于 3 级发生率为 3.74% […]

半夏
仿制药和原研药在质量上有什么区别?

仿制药和原研药在质量上有什么区别?

很多患者在接触到靶向治疗及靶向药时,常常听到原研药、仿制药等不同的说法,不免心中充满疑问:只知道进口药、国产药,「原研药」、「仿制药」是什么?药品也有仿制吗?它的质量有保障吗? 原研药通常被俗称为进口靶向药,但实际上原研药是指原创研发出来的新药,经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市的新药。 而仿制药是在原研药专利保护到期后,按照原研药相同的药物分子式、活性成分、规格、给药途径进行仿制并销售的药品,它与“原研药”一样要经过审批,是法律认可的药品。   美国FDA规定,仿制药必须和它仿的专利药在“有效成分、剂量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及针对的疾病上都完全相同”,在中国叫“一致性评价”,所有经过一致性评价的仿制药才允许上市及销售。   例如大家都熟知的用于治疗非小细胞肺癌的靶向药——吉非替尼片,它的原研药是由英国阿斯利康公司生产,又被称为易瑞沙,于2005年在中国正式上市。 2017年1月12日,国家食药监总局(CFDA)批准齐鲁制药(海南)有限公司生产的抗癌药吉非替尼片,也就是国产的易瑞沙,又叫伊瑞可,而伊瑞可就是阿斯利康「易瑞沙」的仿制药。 不过仿制药相比原研药还是存在一些区别:   药物临床试验 原研药需要经历4期临床试验。其中,I期临床试验在动物上进行,II期、III期都在患者人群中进行,上市后还要进行IV期临床试验。   这整个流程往往要耗时十余年时间,涉及数千名患者,才能全面地考察一种新药的有效性和安全性。 由于仿制药是在原研药的基础上进行仿制的,因此它只需要进行一个规模较小的“生物等效性试验”,考察它和对应原研药的吸收速度、程度,只要为原研药的80%-125%,即可认为其与原研药疗效相同。 生产工艺 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异,从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。 因此有的原研药可以三年有效期,可以常温保存,同样的仿制药可能只能低温保存,有效期两年,在这里面就是晶型的稳定性起的作用,不同的生产工艺也会导致药效起伏很大,稳定性差异很大。 辅料使用 药用辅料在相当程度上决定了药物制剂的质量。不同剂型对辅料的要求不同,因而需要符合各种要求的优质辅料。   虽然我国近年来对药用辅料的研制、生产和推广做了大量工作,对制剂工业发展起了很大作用。   但在品种上,规格上还比较少,质量还欠稳定,尚需进一步开发研究,并完善质量标准以满足药物制剂生产的需要。 杂质 药物生产过程中不可避免地含有一定的杂质,而且会对药的疗效、副作用等产生影响。 例如,青霉素的生产,在培养青霉菌的过程中需要加入大量营养物质,就会难免引入很多杂质,最后必须想办法分离。 而分离工艺的改进是很困难的,到最后可能一个百分点纯度的提高,就需要几千万、上亿的投入。 总结一下: 1.仿制药不是假药,是法律认可的正规药品;   2.仿制药与原研药的药效接近,但在生产工艺、辅料使用及杂质提纯方面存在些许差异;   3.仿制药上市销售前必须要通过「一致性评价」,以此来保证仿制药和原研药具有同等的药效。   因此,对于经济条件较好的患者可以优先考虑使用原研药,以达到最好的治疗效果。对于经济条件有限的患者可以优先考虑使用仿制药,对降低每月医疗开支有很大帮助。   同时,国家已施行进口抗癌药零关税,简化新药审批和国家谈判等一系列好政策,切实帮助患者解决用药难的问题。

半夏
国内三代EGFR-TKIs市场白热化,这五款国产三代药正在路上!

国内三代EGFR-TKIs市场白热化,这五款国产三代药正在路上!

随着第二款国产三代EGFR-TKI伏美替尼(旧称艾氟替尼)的获批上市,目前国内已有三款三代EGFR-TKI上市,并且国内依然有多家厂商正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发,目前已申报上市的有圣和医药(奥瑞替尼)、贝达药业(贝福替尼 )、倍而达(瑞泽替尼)、艾森医药(艾维替尼)和奥赛康(ASK120067)。预计未来将上市更多国产三代EGFR-TKI,竞争进入到白热化阶段。 1 圣和:奥瑞替尼 甲磺酸奥瑞替尼片(SH-1028片)是南京圣和主研发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),不可逆地结合于突变形式的EGFR(T790M、L858R和19外显子缺失),主要作用在EGFR的激酶结构域,竞争性结合于激酶上的ATP位点,抑制EGFR的磷酸化过程,阻断下游信号通路的激活。2021年12月28日,CDE官网显示,南京圣和药业1类新药甲磺酸奥瑞替尼片上市申请获NMPA受理。 2019年12月至2021年3月期间,共有228例至少接受过1次EGFR TKI治疗的NSCLC患者纳入研究。入组患者每天口服一次200 mg奥瑞替尼。研究人员每6周根据RECIST 1.1标准进行一次肿瘤评估,直至疾病进展。研究的主要终点是客观缓解率(ORR),次要终点是疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 结果显示: 在227例接受治疗的患者中,疾病控制率(DCR)为92.5%(95%,置信区间:88.3%~95.6%); 客观缓解率(ORR)为60.4%(95%,置信区间:53.7%~66.8%); 60.4%的患者获得部分缓解(PR),30.0%的患者疾病稳定(SD),3.5%的患者出现疾病进展(PD)。中位无进展生存期(PFS)为12.6个月(95%,置信区间:9.7~15.3); 中位缓解持续时间(DOR)为12.5个月(95%,置信区间:11.2~无法评估)。 在截止数据为2021年9月17日时,中位总生存期(OS)数据尚不成熟。 最常见的与治疗相关的任何级别不良反应包括:腹泻(41.9%)、血肌酸磷酸激酶水平升高(23.8%)、白细胞计数降低(13.2%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高(12.3%)、天冬氨酸氨基转移酶升高水平(10.6%)和血清肌酸升高(10.6%)。最常见的3级或更高级别的不良反应包括:血肌酸磷酸激酶水平升高(4.0%)、腹泻(2.2%)和淋巴细胞计数减少(1.8%)。 2 贝达:贝福替尼  贝福替尼(研发代号:BPI-D0316)是贝达药业于2018年12月从益方生物科技(上海)有限公司引进的一款针对T790M突变的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。2021年3月4日,CDE官网显示,贝达药业1类新药甲磺酸贝福替尼胶囊的上市申请获受理,适应症是既往使用表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 截至2020年10月18日,数据显示:甲磺酸贝福替尼胶囊75-100mg治疗既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,经独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为64.8%,疾病控制率(DCR)为95.2%。34例基线有颅内靶病灶的脑转移受试者颅内客观缓解率(iORR)为52.9%,颅内疾病控制率(iDCR)为97.1%。无进展生存期(PFS)数据尚未成熟。 安全性方面,治疗期间受试者不良反应发生率为91.0% ,不良反应大多为1级或2级,最常见的为血小板减少症、头痛、白细胞计数降低、贫血、皮疹等。3级及以上不良反应主要为血小板减少症,经短期停药和/或对症治疗等可恢复或缓解。 3 倍而达/石药:瑞泽替尼 瑞泽替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。2021年5月7日,上海倍而达药业三代EGFR抑制剂瑞泽替尼(BPI-7711)的上市申请获得NMPA受理。 其I期临床试验数据显示:128例患者接受爬坡剂量治疗,有效率为63.3%,控制率为93.8%,推荐的治疗剂量是180mg。在52例接受了180mg剂量治疗的患者中,有效率高达73.1%,控制率高达96.2%。在51例合并脑转移的患者中,有效率达到了35.3%,控制率96.1%。 副作用方面:8%的患者出现了3-4级药物相关的较为严重的不良反应,主要是皮疹、贫血和中性粒细胞减少。 4 艾森医药:艾维替尼 艾维替尼是国产第一款申报上市的三代 EGFR-TKI,在 2018 年 6 月就提交了上市申请,然而其审评历程却蹉跎近 4 年,引起业内议论纷纷。在补充资料期间,又遭到翰森制药阿美替尼、艾力斯伏美替尼接连超车。2022年5 月 19 日,历时近 4 年审评,审评结论终于出炉。NMPA 发布了通知件,艾维替尼此次未被批准。 艾维替尼是艾森医药自主研发的靶向 EGFR 敏感突变(19del、21L858R)和 T790M 突变的三代 EGFR-TKI,拥有全球化合物专利(PCT 国际专利公开号:WO2014/025486A1),主要用于治疗 EGFR […]

半夏
最新医生问答
最新抗癌笔记
top3

新年打卡

2024年02月17日
top4

好久没来

2024年02月17日
top5

CR

2024年02月01日
top6

七周年纪念!

2024年01月25日
扫描下方二维码回复 666 获取解锁验证码
步骤:[ 打开微信]->[ 扫描上方二维码]->[关注"三阴姐妹互助圈"公众号输入 666 获取验证码],即可永久解锁本站全部文章
验证码: