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选择合适的靶向药物,非常重要的一点就是做基因检测,基因检测是指导靶向药的选择和进行个性化治疗必不可缺的步骤,基因检测时一定要包含这9种基因靶点:EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PI3KCA等根据检测结果选择合适靶向药。

多学科肿瘤医生汇集,48小时畅聊答疑!

多学科肿瘤医生汇集,48小时畅聊答疑!

抗癌本是一场艰苦卓绝的战斗,如果缺乏多学科医生的统一战略意见,又如何高效打赢这场战役?今天要给大家介绍的是多学科48小时会诊! 随着医学进步日新月异,知识更新速度快的惊人,对于肿瘤这样复杂、难治、涉及多个学科的疾病,单一学科治疗意见存在局限。而通过线下模式预约排队效率低、耗时长,患者和家属无法参与互动提问……因此,互联网微信会诊模式应运而生! 多学科微信会诊服务的模式 咚咚将提供全国排名前十的肿瘤医院的医生自由选择,不同学科3~4位肿瘤医生同时在线,48小时集中为用户答疑,为患者进一步制定更为精准的治疗方案,有效提高肿瘤患者的生存率,改善肿瘤患者的生存质量。 多学科微信会诊适合哪类用户? 尤其适合希望快速寻求最佳治疗方案、或希望多学科医生共同指导治疗、或无法抉择治疗方向、有较多疑惑需要专业医生支持等情况的患者及家属,获得医生多对一的指导。主要包括但不限于乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胆管癌、肾癌、淋巴瘤、骨及软组织肉瘤等。 多学科微信会诊核心优势 多学科跨领域:据患者情况匹配多学科医生,涉及肿瘤内科、外科、病理科等多领域,患者也可从医生列表中自由选择; 解锁更多医生:咚咚目前已邀请全国最佳肿瘤医院,含中山大学肿瘤医院、东方肝胆医院、复旦大学附属肿瘤医院的医生加入; 实时高效互动:医生团队在线沟通时长达48小时,患者及家属可进行最高效的互动,解决治疗疑难; 超值亲民价格:多学科微信会诊服务仅600元/次(如需指定知名专家会诊,具体金额根据出诊专家适当调整); 品质服务保障:为保证医生微信会诊的服务质量,每周接受微信会诊的预约人数不超过3例,售完即止。 多学科会诊与问诊服务对比 多学科微信会诊用户体验 APP首页底部,“服务”栏目中,选择“国内会诊”查看详细服务流程。 多学科微信会诊服务,现正热销中,有任何疑问或服务预约,请及时与咚咚客服联系!

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基因中藏着钥匙:肺癌患者如何轻松度过8年?

基因中藏着钥匙:肺癌患者如何轻松度过8年?

对肿瘤患者来说,如果有一种药,每天吃一片,就能控制住肿瘤,就像高血压或者糖尿病等慢性病一样,该多好! 将肿瘤变成慢性病是全人类的终极梦想,多少年来,无数的科学家和临床医生在朝着这个方向努力,挥洒着青春和热血。 事实上,已经有一小部分患者有机会把肿瘤按照慢性病来治,一天吃一次药,就能很好的控制病情,而且是全世界死亡率最高的癌症——肺癌。 这些患者有一个叫做ALK的基因出了问题。不造咋回事,这个ALK基因不太安分,鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起,我们称之为ALK基因重排(简称ALK+),这些患者大约占肺腺癌患者的5%,更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。 ALK重排的这个现象,是由日本的Mona教授在2007年发现的。随后,华裔女科学家崔景荣(Jane Cui)开发出了针对ALK靶点的药物——克唑替尼,并于2011年被FDA批准上市,从发现ALK重排,到克唑替尼上市,只用了四年时间,必须为这些科学家们鼓掌送花。 ▲崔景荣博士 临床数据显示,克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%,效果不错。但是,克唑替尼也有缺点,对脑转移的肿瘤的控制能力不行,不少患者使用克唑替尼耐药也是由于发生了脑转移。于是,为了克服克唑替尼的种种不足,一大波二代/三代/四代的ALK抑制剂接踵而来,包括色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(不造中文名叫啥)、Ensartinib、Lorlatinib、TPX-0005……(可能还有更多,毕竟现在连四代药物都出来了。) 所以,ALK+患者有这么多种药可选,效果也是一个比一个好。目前,科学家和临床医生们正在积极进行各种探索,确定ALK+患者到底是按照一代→二代→三代这样的顺序用药好,还是直接使用二代或者三代药物好,具体的用药顺序还有待更多的临床数据来证明。 不过,我们可以确定的是,这些晚期ALK+肺癌患者,通过这些药物可以并不困难的实现5-8年的长期生存。下面简单总结一些跟ALK+患者有关的临床数据:   小数据:部分ALK+肺癌患者活8年 在今年的ASCO年会上,两位来自日本的医生公布了两组来自真实世界(真实世界指的是临床试验完美状态外的情况,数据更为真实接地气)的统计数据,很震撼:晚期ALK+肺癌患者经过多线治疗之后,一半的患者可以活至少8年。 第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们仔细分析了60位ALK+非小细胞肺癌患者的治疗经历,其中67%的患者一线治疗方案是化疗,33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。经过分析:这些患者的中位生存期是186周,也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是:那些一线使用第二代ALK抑制剂(艾乐替尼或者色瑞替尼)的患者,中位生存期高达416周,整整八年!   第二组数据来自于静冈癌症中心,一共统计了14位ALK+肺癌患者,一线用药包括克唑替尼或者艾乐替尼。经过分析,这14位患者的中位生存期是36.8个月,其中一线治疗使用克唑替尼的患者,五年生存率30%;而一线治疗使用艾乐替尼的患者,5年生存率75%。 以上都是真实世界的小规模临床数据,会存在一些误差,毕竟人数太少了。下面我们看看,在大规模的临床试验中,ALK+患者到底有多幸运!   大数据:ALK+肺癌患者轻松度过3-5年 一线使用色瑞替尼:生存期3-4年 今年一月份,权威医学杂志《柳叶刀》发表了ALK+患者一线使用色瑞替尼的三期临床数据[1]:患者使用色瑞替尼的有效率(ORR)73%,无进展生存期(PFS)是16.6个月,而使用化疗的有效率27%,PFS只有8.1个月,色瑞替尼减少了45%的进展和死亡风险。 生存期方面,患者使用色瑞替尼的2年生存率高达70.6%,中位生存期还没有达到,估计要3-4年,具体的生存期数据如下图(蓝色是色瑞替尼,红色是化疗): 这也就意味着:ALK+患者,只凭色瑞替尼一个药,就有一半的患者起码活过3-4年。必须强调的是,除了色瑞替尼,还有更多的新药正在临床试验中。 一线使用艾乐替尼:60%的患者活过三年 今年三月份,JCO杂志发表了一个历经三年随访的临床数据[2]:ALK+肺癌患者一线使用艾乐替尼,60%的患者在三年内没有进展;对于14位高危的脑转移患者,也有6位依然健在,大写的赞(60%肺癌长期生存:第二代ALK抑制剂战绩辉煌!)。 今年的6月份,《新英格兰医学杂志》发表了重磅临床数据[3]:对于新确诊的ALK+肺癌患者,一线使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高,副作用小,2年生存率高达75%,中位生存期的数据还不成熟,因为还没到哈哈哈。(有效率82%,肺癌“新药”艾乐替尼完爆“老药”克唑替尼)。 从2007年ALK-EML4重排被发现,到现在克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigatinib上市,只有10年的时间,ALK+肺癌患者就从只能化疗飞跃到有4种靶向药随便选,从迷惘期待活多一年到自信满满地挑战五年十年生存期,相对轻松地走过5-8年,甚至部分患者精神状态好得你完全猜不出TA是一位癌症患者。 不得不感慨科学的巨大进步,我们离“把肿瘤变成慢性病”更近了一步。 我们期待更多像ALK重排这样的现象被发现,每位患者都能有这么多好药可用。一天一片,轻松控制肿瘤。当然,价格最好   参考文献: [1]Soria, J.C., et al., First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, 2017. […]

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推迟靶向药耐药时间:联合治疗!

推迟靶向药耐药时间:联合治疗!

靶向药有千般好:有效率高、副作用小、生活质量改善明显、部分能延长生存期……但是,靶向药有一个弊端,或长或短,终归有一天是要耐药的:第一代EGFR抑制剂和第一代ALK抑制剂,用于晚期肺癌,平均管用的时间都在一年左右。 如何推迟靶向药的耐药时间,是一个很多病友都关心的问题。解决这个问题,有两个思路: 第一个思路,是研发更牛逼的、更高级的新药。比如,对第一代EGFR、ALK抑制剂耐药的病人,可以用更新一代的靶向哟,能克服耐药;或者,有的病友直接就吃更高级的靶向药,耐药时间的确是明显延长的。 第二个思路,是和其他药物(化疗或其他靶向药)联合。今天,萝卜医生就以EGFR突变的晚期肺癌为例,介绍一下如何联合治疗,能推迟靶向药的耐药时间,延长无疾病进展生存期。   靶向药联合化疗:耐药时间推迟5个月 携带EGFR敏感突变的晚期肺癌,首选的靶向药是第一代EGFR抑制剂,比如易瑞沙、特罗凯、凯美钠等,中位无疾病进展生存时间大约在9-11个月。 目前,已有不少小规模临床试验提示,如果化疗联合靶向药一起用,能将耐药的时间平均推迟5个月左右。 2016年9月,JCO杂志发表了吉林省肿瘤医院程颖院长和台湾大学杨泮池教授的重磅研究成果,一个二期临床试验:入组了195名初治的EGFR突变的晚期肺癌患者,2:1分配到两个实验组——A组接受易瑞沙+培美曲塞治疗,B组仅接受易瑞沙治疗。 结果显示:A组的中位无疾病进展生存时间为15.8个月,B组为10.9个月;从开始接受治疗到药物耐药,A组的平均时间是16.2个月,B组是10.9个月——加上培美曲塞,耐药的时间,平均延长了5个月。 这种优势,在19外显子缺失突变的人群中,更明显:培美曲塞的加入,将耐药时间从11.1个月推迟到了17.1个月,延长了半年!   靶向药联合贝伐:推迟并克服耐药 贝伐是一个抗血管生成的靶向药,靶点是VEGFR,目前已经被批准联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌。 而我们常说的肺癌靶向药,主要指的是靶向EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等驱动基因的小分子抑制剂。上文已经提及:对于携带EGFR敏感突变的肺癌,首选的治疗是易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂。 那么,如果让EGFR抑制剂和贝伐联合使用,会有什么效果呢?2014年的Lancet oncology早就给出过初步的答案:一项入组154名携带EGFR突变的晚期肺癌,1:1分组,一组接受特罗凯+贝伐治疗,一组接受特罗凯治疗。结果显示:联合治疗,能将耐药时间从9.7个月延长到16.0个月。 此外,今年5月Lancet Respir Med又发布了一项类似的二期临床试验结果:特罗凯联合贝伐单抗,对于一开始就同时携带有EGFR敏感突变和耐药突变(T790M)的患者,依然是有效的——无疾病进展生存时间为16.0个月,1年的无疾病进展生存率为68%。 综上所述,联合EGFR抑制剂与化疗或贝伐,均可能推迟靶向药的耐药时间,甚至有可能克服耐药突变。当然,上述结果均为二期临床试验的结果,目前三期临床试验正在世界各地招募患者,让我们静候佳音。 参考文献: [1]Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth […]

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同类化疗药也分高下:你吃对了么

同类化疗药也分高下:你吃对了么

最近十几年,肿瘤的内科治疗突飞猛进,靶向药、免疫治疗药,层出不穷,吸引了学术界、医药企业以及病友们绝大多数的注意力——告诉大家一个夸张的数字:全世界目前已经累计有一千多个关于PD-1/PD-L1抗体的临床试验(当然绝大多数在国外),计划招募的患者总数突破10万人。 PD-1抗体,两个最大的巨头(K药和O药)均发起了不少超过千人的临床试验,O药的一个肺癌的临床试验甚至计划招募2200多人——实在是令人词穷(不知道怎么描述这种百年一遇的“奇葩”景象)。 然而,不管目前的科学研究和新药临床试验,怎么日新月异,怎么捷报频传。目前,国内外治疗肿瘤的主要手段,依然是手术、放疗、化疗等传统治疗,靶向药和免疫新药只是锦上添花。以为有了这么多新药,就可以不用再接受,甚至拒绝接受传统治疗的想法,是非常错误,有时候甚至是非常危险的。 当然,传统治疗,也在与时俱进,也在不断取得新的成果。今天,萝卜医生给大家讲一个关于如何选择同类化疗药的故事。 氟尿嘧啶类药物:5-Fu、卡培他滨(希罗达)、替吉奥(S-1)、TAS-102,其本质都是非常相似的,也在消化道肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌等十几种癌症中广泛应用。那么,这些相类似的同类药物(又比如铂类,有顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂等),到底应该如何选?靠抛硬币,还是靠看药品包装盒哪个长的好看,抑或是其他什么门道?! 其实,关键还是看疗效和副作用。虽然是同一类药物,部分时候疗效是有细微的差异的,而更多的时候副作用是有差别的。比如,顺铂的肾毒性更重、卡铂的骨髓抑制更重等。 那这些差别,这些差异,到底从哪里可以看出来?最靠谱的就是做头对头的、前瞻性的、随机对照试验。 欧美这些“吃饱了没事干”的外国人,还真干过类似的事。荷兰的27家顶尖医院的医生,一起组织了一项对比卡培他滨和替吉奥治疗晚期结直肠癌患者的三期临床试验,入组了161名初治的晚期肠癌患者,1:1分组。 结果提示:两组的有效率、无疾病进展生存时间、1年总生存率,没有统计学差异。然而,副作用方面,有一定差异:卡培他滨组的手足综合征(HFS)的发生率(73% VS 45%,p=0.0005)、3级以上的严重的手足综合征的发生率(21% VS 4%,p=0.003)更高。替吉奥组的食欲不振/厌食发生率更高(13% VS 3%, p=0.03)。 因此,如果你觉得手麻脚麻更难受,那你就选替吉奥;如果你觉得吃不下饭更难以接收,那就考虑卡培他滨——当然,这是欧美人种的数据,国内尚缺乏类似的直接头对头比较的数据。   参考文献: J.J.M. Kwakman, L.H.J. Simkens, J.M. van Rooijen, et al. Randomised phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol. 2012;13(11):1125-32

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【国内第一】最精准的病理会诊,为您赢得最大治愈机会

【国内第一】最精准的病理会诊,为您赢得最大治愈机会

病理诊断是肿瘤诊断的金标准,是指导临床正确实施诊治的关键性依据。 众所周知,由于肿瘤的特殊性,有些患者的病情相当复杂,要对这类疑难病症进行准确诊断,难度相当大,对医生来说也是莫大的考验。   这时候,就迫切需要来自权威肿瘤医院多学科的医生经过会诊讨论之后,给出最准确的诊断结果,有助于在后续治疗中制定出最适合患者的最佳治疗方案。 病情复杂难确诊?  担心以往的诊断结果不准确贻误治疗? 转院后需要重新诊断病理? …… 如果您深受这些问题的困扰,那么,现在就告诉您一个特大好消息!   咚咚推出最专业优质的病理会诊服务   为满足广大患者需求,咚咚近日推出复旦病理会诊服务,由国内最好的病理科——复旦大学附属肿瘤医院病理科提供。   多学科肿瘤医生联合会诊,对您的病情进行充分的讨论和全方位的评估,最大程度确保诊断的准确和严谨,将误诊率降到最低,为您争取最大的治愈机会。   复旦病理科全国排名第一   历史悠久:创立于1949年,是新中国最早的病理科之一,是国家、卫生部重点学科。   专业权威:实行专科病理诊断长达十年,成立了淋巴瘤、乳腺、胃肠道、胸部等12个专科病理组,连续5年荣获“中国最佳专科排行榜”病理科第一名。   技术领先:科室积极开发、应用新技术,建立了病理形态-免疫组化-分子病理技术相结合的综合诊断平台。   经验丰富:每年接待全国各地的会诊病例超过3万例,其中疑难病例占一半以上,全国领先。   我们郑重承诺:医生将本着科学严谨的态度为您谨慎选择相关病理诊断技术,确保会诊结果的准确性。   预知更多服务详情,请扫描二维码,进入APP首页,点击底部的“服务”,选择“国内会诊”查看了解。   如有任何疑问,欢迎随时联系客服人员咨询。

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​EGFR突变的靶向药,你知道全了么?

​EGFR突变的靶向药,你知道全了么?

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是肺癌中最常见的驱动基因。PIONEER研究[1]的亚组分析结果证实中国大陆地区的晚期肺腺癌,总体EGFR突变率是50.2%,敏感突变率是48%,即使是吸烟患者其突变率也达到了35.3%。 目前美国NCCN指南对于EGFR突变的一线治疗药物推荐包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和阿法替尼(Afatinib);我国自主研发的埃克替尼(Icotinib)在中国CSCO指南中也被推荐用于一线治疗。 一代EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。其中吉非替尼和厄洛替尼在多项研究中证实在EGFR突变患者中优于标准的双药化疗,有效率在58%-83%之间,中位无疾病进展生存时间可达8—13个月[2-5]。2016年在ASCO大会上汇报的CONVINCE研究结果,确认了埃克替尼在EGFR突变患者中的疗效与其他两个一代药物相当,有效率也达到64.8%,中位无疾病进展生存时间达到296天(约9.8个月)。 阿法替尼是已被批准应用于临床的第二代EGFR抑制剂,具有非可逆性的酪氨酸激酶抑制活性。两项临床研究——Lux-Lung 6[6]和Lux-Lung 3[7] 奠定了其在初治的EGFR突变阳性晚期肺腺癌中的一线地位,疗效优于化疗,PFS达到了11个月,其中Lux-Lung 6研究中的患者主要是中国人。基于这两项结果,2014年的NCCN指南将阿法替尼推荐为EGFR突变患者的一线选择。 靶向EGFR的一代和二代药物均可作为一线首选,但是孰优孰劣、如何选择,是患者和临床医生常面临的问题。2016年公布的LUX-Lung 7[8]研究结果给我们带来了答案。该研究将阿法替尼与吉非替尼进行了“头对头”比较,结果显示与吉非替尼组相比,阿法替尼组的有效率显著提高(70%和56%,P=0.0083);疾病进展风险明显降低27%(HR=0.73,P=0.0165),但中位PFS的绝对数仅有0.1个月的延长(11.0个月和10.9个月)。因此并未取得优于一代药物的绝对优势。 达可替尼(Dacomitinib)是另一个第二代EGFR抑制剂,目前并未上市。在2017年的ASCO上公布的ARCHER 1050研究结果显示:和一代药物吉非替尼比较,达可替尼组无疾病进展生存时间延长5.5个月(14.7个月和9.2个月,HR=0.59),中位有效缓解时间也有显著差异(14.8个月和8.3个月),显示出了强于一代药物的绝对优势。 奥希替尼(Osimertinib,AZD9291)是第三代的EGFR抑制剂,目前被批准用于一代药物治疗后出现T790M突变的患者,中位PFS可达到10.1个月,优于化疗组(培美曲塞联合铂类)的4.2个月[9, 10]。AURA Ⅰ期研究入组了部分初治的EGFR突变患者,结果发现奥希替尼一线治疗EGFR突变患者的有效率率为77%,55%的患者在第18个月仍没有进展,中位无疾病进展生存时间达到了19.3个月;这一数据远远超过了上述一代药物和二代药物的疗效,不过该研究是剂量爬坡试验,并不是标准的随机对照临床试验。正在进行的FLAURA研究将奥希替尼在一线中与吉非替尼或厄洛替尼进行直接比较,预计今年会有结果公布。 综上所看,对于EGFR突变患者,目前最优的策略应该是达可替尼(14.7个月)+奥希替尼(10.1个月)的序贯治疗,累积PFS可达24.8个月,超过2年;一代药物或二代阿法替尼(约10个月)+奥希替尼(10.1个月)的序贯和奥希替尼一线的PFS相当,约为20个月左右。 当然,患者在选择使用的时候,还是要考虑药物的性价比、不良反应等其他条件,做出综合判断。 参考文献: [1]Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology – Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS […]

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必读:一文盘点胃肠肿瘤10种新药

必读:一文盘点胃肠肿瘤10种新药

上周,萝卜医生分享了一篇讲述肠癌靶向药历史性对决的文章——结果,意外地引来一堆胃癌的病友,请求科普胃癌的新药。 其实,咚咚肿瘤科已经写了几十篇胃癌新药相关的文章了,今天给大家做一个全面的盘点。 抗HER2的靶向药:赫赛汀 HER2基因扩增,大约发生在10%-30%的胃癌,尤其在胃食管结合部的腺癌中更常见。这类病人,可以使用靶向HER2的单抗——赫赛汀联合化疗,作为首选治疗。该方案,目前在绝大多数三甲医院,已经是常规治疗。 值得一提的是,同为HER2抑制剂,口服的拉帕替尼,做过2个大型的临床试验,基本都是失败的,目前不建议选用。 PD-1抗体:K药,O药 PD-1抑制剂用于晚期胃癌,国外已经正式批准的适应症是MSI阳性的胃癌,批准的是K药。至于其他胃癌病人,K药或O药,单用或联合化疗,目前均在临床试验。 这方面,咚咚肿瘤科已经报道了太多的数据了,挑几个供大家复习:PD-1抑制剂Opdivo亮剑胃癌:死亡率减少37%;惊喜!PD-1联合化疗,肿瘤控制率92%;史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤 抗血管生成类靶向药:瑞格非尼、雷莫卢单抗、阿帕替尼 抗血管生成为主的靶向药,在胃癌中也有一席之地。瑞戈非尼,用于治疗三线及三线以上的晚期肠癌,目前即将在国内上市。其实,这个药用于晚期胃癌,也有一些不错的早期数据。一项被称为INTEGRATE的临床试验,入组160名晚期胃癌的患者,对比瑞戈非尼与安慰剂治疗其他治疗已经失败的胃癌。在147例可评价疗效的病例里,瑞戈非尼组的无疾病进展生存时间是2.6个月,安慰剂组是0.9个月,无疾病进展风险下降了60%;这种优势,在东亚人群中,尤其明显。目前三期临床试验,正在做。 此外,靶向VEGFR2的单抗,雷莫卢单抗,治疗晚期胃癌,目前也在做三期临床试验。 阿帕替尼,是国产的抗血管生成药物,已经上市快3年了,临床中已经广泛使用,此处从略。 去年ASCO的大黑马:IMAB-362 作用于claudin18.2的靶向药,由于二期临床试验中,大幅度延长晚期胃癌患者的生存期,近乎翻倍,是去年美国临床肿瘤学大会上的大黑马。 咚咚肿瘤科也曾多次重磅介绍过这个药品:ASCO2016 l 新药IMAB362:胃癌生存期延长近1倍;一口价14亿美金!胃癌新药IMAB362牛在哪里?! 目前,这个药品被日本制药企业安斯泰来买下来后,已经开始了三期临床试验,预计会在未来的两三年内得出最终的试验结果,让我们拭目以待。 干细胞抑制剂:Napabucasin Napabucasin,是一个用来消灭肿瘤干细胞的新药,目前应用于胃癌、胰腺癌等多种肿瘤,已经取得初步的疗效,疾病控制率超过90%。 咚咚肿瘤科多次报道过这个药品,详见:新药Napabucasin:精准狙击肿瘤干细胞,控制率93%!;控制率92%: 新型抗癌药Napabucasin挑战多种难治肿瘤! PARP抑制剂:奥拉帕尼等 作用于DNA修复缺陷的PARP抑制剂,已经被批准用于卵巢癌,此外也在BRCA突变的乳腺癌中得出了阳性的、积极的试验结果。 晚期胃癌患者,不少都有p53、ATM基因突变,同样可能存在DNA修复缺陷。因此,一直以来医学界都在尝试将奥拉帕尼等PARP抑制剂用于晚期胃癌患者。一项二期临床试验,也曾经获得过成功,无疾病进展生存时间延长了5个多月。 然而,后续在不加选择的胃癌患者群体中开展奥拉帕尼的三期临床试验,结果失败了。失败的原因,据专家学者分析,主要是没有专门选择ATM基因、p53基因突变的胃癌病人来做。未来专门挑选这类病人的研究,或许将会带来好消息。 金属蛋白酶9抑制剂:GS-5745 金属蛋白酶9的激活,会促进胃癌的转移;而GS-5745就是靶向金属蛋白酶9的单抗。一项纳入40名晚期胃癌患者的二期临床试验提示:GS-5745联合化疗,有效率超过50%,中位无疾病进展生存时间为7.4个月。对其中30位,未接受过其他治疗的晚期胃癌,有效率是57%,中位无疾病进展生存时间为12个月,药物有效的病人,疗效平均能维持11个月。 目前,GS-5745联合化疗用于晚期胃癌的三期临床试验,已经启动。 参考文献: F. Lordick, K. Shitara, Y. Y. Janjigian, et al. New Agents on the Horizon in Gastric Cancer. Ann Oncol. 2017 Feb 9. doi: 10.1093/annonc/mdx051

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介绍3个新靶向药:不只治胰腺癌

介绍3个新靶向药:不只治胰腺癌

最近欧洲在开肠道肿瘤大会,传来新数据

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靶向药停药后,肿瘤会爆发反弹?

靶向药停药后,肿瘤会爆发反弹?

江湖上有一个可怕的传言:靶向药只能暂时控制肿瘤,一旦耐药或者副作用不能耐受,就要停药,停药以后肿瘤的生长就会失去控制、爆发增长、彻底反弹……这个传言,流行很久了;言之凿,甚至有实际案例为证——“血的教训,不可谓不深刻”。 在众多靶向药里,抗血管生成类药物,比如贝伐单抗以及各种口服的”XX替尼“(舒尼替尼、乐伐替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、阿帕替尼等)被点名的次数最多——这些药物一直使用的时候,供应肿瘤的血管被阻断了,肿瘤失去了”食物“的供给,濒临死亡;但是狗急跳墙、困兽犹斗,只要还有一部分癌细胞没有死亡,一旦因为某种原因停药,这些穷凶极恶的余孽,必将卷土重来、睚眦必报。 由于某种原因,撤掉抗血管生成药物,可能会导致肿瘤反弹。类似的现象,在动物试验中甚至个别极端临床案例中,的确发生过。但是,这是偶然现象,还是普遍规律?今天,让萝卜医生给大家分享一个大规模数据。 这是一项发表在顶尖肿瘤学杂志JCO上的汇总分析,纳入了5个大型国际多中心、前瞻性、随机对照试验的病例,均为接受含有贝伐方案治疗的晚期癌症患者,一共4205例(这样本量不能算小了吧),包含乳腺癌、肠癌、肾癌、胰腺癌患者(都是常见的肿瘤)。由于均为随机对照试验,自然一组是贝伐治疗,一组是安慰剂治疗。这个四千多人的汇总分析,一共得出了几点核心的结论:  1  从开始治疗的时间,开始算的话,那么使用贝伐单抗的病人,和使用安慰剂的病人,总体而言,使用贝伐单抗的病人,生存期更长。贝伐单抗的使用,将死亡的风险降低了17%。  2  因为某种原因停药(比如副作用不能耐受、疾病进展或者患者自己任性不想吃了)后,曾经用过贝伐的一组,和一直使用安慰剂的一组,停药到死亡的平均时间,分别是10.2个月和9.3个月——也就是说,使用过贝伐,停药以后的生存期相比于安慰剂组几乎是类似的,甚至从数字上看,似乎还更长一点点。从大规模数据上看,不支持贝伐停药后,肿瘤会爆发式反弹,生存期反而更短的“江湖传言“。  3  因为某种原因,贝伐停药的患者,和一直使用安慰剂的患者相比。停药后,疾病如果进展,疾病进展的时间、肿瘤转移的部位、肿瘤转移的个数、肿瘤转移的形式等,也基本相同——这再一次,从大数据角度,反驳了“江湖传言“。  4  综上所述:抗血管生成类药物,以及其他类型的药物,在个别情况下,或许的确存在停药后,肿瘤快速进展、爆发式反弹的情况,但这并不是普遍现象。 参考文献: David Miles, Nadia Harbeck, Bernard Escudier, et al. Disease Course Patterns After Discontinuation of Bevacizumab: Pooled Analysis of Randomized Phase III Trials. J Clin Oncol 29:83-88

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不走寻常路:抗癌新药获FDA认可

不走寻常路:抗癌新药获FDA认可

恶性肿瘤中除了我们常说的“癌”之外,肉瘤也占不小的比例。然而,由于肉瘤分类众多,各不相同,一直以来进展较慢。今天,让我们来了解一下一种针对上皮样肉瘤的新药。 与癌主要由胚胎发育中的外胚层来源不同,肉瘤主要来源于中胚层,而我们今天介绍的上皮样肉瘤是一种在软组织肉瘤中发病率约占1%的肿瘤,主要在青年男性中高发,一般发生于四肢。如果仅仅是有局部的病灶,这种肿瘤的中位生存期约为88个月,然而,若是已经发生了远端转移,那么中位生存期不足8个月。 据报道,93%的上皮样肉瘤患者INI1表达阴性,而INI1作为调节细胞周期的一项重要基因,当其表达受到抑制时,细胞将具有转化为肿瘤细胞的必要条件之一:不受控制的增殖。 那么INI1的表达又是怎样受到抑制的呢?这就和甲基转移酶EZH2有关,EZH2通过将INI1基因甲基化,从而达到了抑制INI1表达的作用——EZH2把“抗肉瘤”的好同志INI1干掉了,从而促进了肉瘤的发生——今天的主角,新药Tazemetostat,是一款EZH2的抑制剂。 与之前所介绍的大多数免疫治疗药物和靶向治疗药物不同,今天介绍的Tazemetostat是一种表观遗传药物。表观遗传中最重要的就是通过甲基化以及组蛋白修饰等在DNA序列不发生改变的情况下,调节基因的表达,而针对表观遗传的药物,也是近年来研究的热点。 在II期临床试验中,一共纳入了31名患者,接受800mg,28天一周期的治疗,其中有15名患者有远端转移。在这31名患者中,疾病控制率为31%,中位无进展生存为5.7个月,有7名患者的疾病仍在进展,有13%的患者出现了部分反应(肿瘤缩小),但没有患者出现肿瘤完全消失的效果,截止文章发表,仍有13名患者在继续治疗。 在不良反应方面,有24名患者出现了不良事件,其中最主要的较轻的不良事件为疲劳(13人)、恶心(8人)、食欲减退(8人)以及呕吐(6人),而较重的不良反应则包括贫血(3人)、呼吸困难(3人),以及胸腔积液(4人),虽然出现了一些不良事件但是并没有减少剂量或者停药,最终有3名患者由于疾病进展去世。 除了在上皮样肉瘤上的实验之外,研究者还在进行滤泡性淋巴瘤、弥漫大B型淋巴瘤、间皮瘤以及有INI-1阴性的实体肿瘤上的II期临床试验,希望这个新药能够给肿瘤的治疗带来新的帮助。 参考文献: [1]Armah H B, Parwani A V. Perivascular epithelioid cell tumor[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2009, 133(4):648. [2]Lin G, Doyle L A. An update on the application of newly described immunohistochemical markers in soft tissue pathology[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2015, 139(1):106-21. [3]Gounder […]

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一个值得深入了解的广谱抗癌药:卡博替尼

一个值得深入了解的广谱抗癌药:卡博替尼

卡博替尼(XL184),江湖简称“184”,是一个非常神奇的抗癌药。有业内大佬,调侃这是一个“very dirty”的抗癌药,犹如“混世魔王”,极具个性。 靶点众多 据了解,184的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点,它可以有9个,佩服。如此多的靶点,很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是有效的,导致184的抗癌机制不清不楚。 传说纷纭 小道消息(只有零星的数据和初步的疗效,争议很大,但病友之间口口相传):184对于有骨转移的晚期癌症,似乎可以更好地控制骨转移;肝癌患者表示,184对肝癌不错,单用或者联合都可以;肉瘤患者表示,肉瘤患者也值得试试184,效果不错;肾癌患者表示,我们早就开始了184了;非小细胞肺癌患者表示,RET重排和EGFR野生型的患者可以使用184的,不信你试试……   这么个性的药物就长这样子: 目前,FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症(有小规模数据,感觉还不错,但是没有得到最终的公认):肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等,广谱啊! 今天,我们主要给大家说说卡博替尼的最新进展。   一线用于肾癌:打破尘封十年的记录 根据JCO发表的最新临床数据[1],184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据,完爆肾癌一线用药——舒尼替尼(索坦)。研发人员表示:这药明显比索坦好多了,我们会尽快申请FDA的批准。 临床设计:招募157位晚期初诊的肾癌患者,一线使用184(79人)或者舒尼替尼(78人)。184剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg,用4周,停2周。 临床数据:184(蓝色) VS 舒尼替尼(黄色),有效率46% VS 18%,无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月,更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。具体临床数据如下:   肝癌:有效率5%,控制率高达66% 坊间早就有传闻(大约2-3年前),肝癌患者可以考虑184进行治疗,就是耐药快! 小道消息永远比官方认可来的快,今年3月4号,FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前,还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行,比较184和安慰剂,哪种对肝癌患者效果好。 根据今年2月底发表的最新临床数据[2],184针对肝癌的有效率5%,控制率66%。 临床设计:招募41位肝癌患者使用184进行治疗,剂量每天100mg;三个月之后,评估效果,稳定的患者继续进行随机临床,分别接受安慰剂或者184进行治疗。 临床数据:3个月评估的时候,41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小,有效率5%;但是,有25位患者,肿瘤稳定不进展,所以控制率高达66%。另外,78%的患者肿瘤都有缩小,35%的患者AFP指标都有下降。具体临床数据如下:   肺癌:针对RET和EGFR野生患者,值得期待 在非小细胞肺癌患者中,大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排,这些患者可以考虑184治疗。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据[3],招募26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%,大部分患者的肿瘤可以得到控制,具体数据如下图:   对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说,没有靶向药用,难道就只能化疗吗?其实,不然。也是在2016年,《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据[4],临床结果非常的明确:一线治疗失败的EGFR野生型患者,使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯,生存期长,联合用药组的生存期是13.3个月,而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和 5.1个月,具体的临床数据如下: 联合PD-1抗体:控制率71% 这年头,啥药都想和PD-1抗体进行联合,看看是不是可以蹭上免疫治疗的快车。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用,所以研究人员设计了这个临床试验,探索184和Opdivo是否联合使用会更好,结果还真不错! 临床设计:招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。 给药剂量:184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg,Opdivo 2周一次。 临床结果:18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。 副作用:常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后,研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控,不过184的剂量60mg太高,40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。更多关于PD-1联合治疗的信息欢迎参考:大幅提高有效率:PD-1联合治疗,到底联合啥! 关于184的江湖传说,肯定还有更多,欢迎有心得粉丝留言,我们会及时分享给更多的患者,续写184的传奇,祝大家都好。 参考文献: [1]Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib […]

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对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办?

对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办?

随着第三代EGFR靶向药,AZD9291(奥希替尼,商品名:泰瑞沙)在国内上市并正式投入临床使用,一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头:如果9291耐药了,接下来到底该怎么办?——咚咚肿瘤科其实已经发表过好几篇探讨这个话题的科普文章: 吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世! 老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?! 以上文章,多数是基础研究的重大进展,但缺乏相关的临床数据,不少病友反应依然搞不明白真实的临床案例中,该怎么分析,该如何应对。今天,就写一篇实用的临床攻略。 壹 知己知彼,百战不殆:首先要搞清楚耐药的原因 携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者,接受AZD9291等第三代靶向药治疗,中位无疾病进展生存时间约为10-12个月——1年左右,药物耐药以后,上策是尽可能明确耐药的原因。 目前来看,耐药的机制主要分为3大类:EGFR基因上又产生的新的突变,其他基因发生了变异,转化为小细胞肺癌。 EGFR基因发生了新的突变 最常见的是C797S突变,大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变,导致了9291的失灵,目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括:L718Q,G796D等——解决这类问题的根本途径,就是期待更新的靶向药,能特异性地靶向这类突变,所谓“升级打怪”,以至于无穷罢了。 其他基因发生了变异 EGFR信号通路被9291给阻断了,为了活命,癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路,比如HER2扩增,BRAF基因突变,MET基因扩增,KRAS突变等——解决这类问题,或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友,或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂(对了,治疗BRAF突变的肺癌,上周刚刚批准的靶向药:恶黑老药治肺癌,FDA都说行)。 转化为小细胞肺癌 大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌(这个命名方式,是不是很傻)。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌,接受靶向治疗后,一部分会转变为小细胞肺癌,这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见,现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友,可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗(顺铂+VP-16),可能有效果。目前已经有成功的先例,下面就是一个今年3月发表的具体案例(用9291之前是腺癌,耐药以后变成了小细胞肺癌,打了化疗以后,缓解了)。 综上所述,搞清楚耐药的原因非常重要——再次活检,基因检测,非常重要! 贰 因地制宜,量体裁衣:疾病进展还分好多类型 除了耐药的原因不同之外,耐药的表现形式也不同;每一种不同模式的疾病进展,应对的策略也不同。 缓慢进展 这类病友,全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤,大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况,继续9291治疗,或者9291联合一个温和的、单药的化疗,都是可取的。 局部进展 病人在接受9291治疗过程中,出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移,或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续9291治疗,同时对进展的局部加一点干预(骨转移可以放疗,肝转移可以介入等)。 全面进展 病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用9291,考虑化疗或者根据耐药的原因,给予针对性的治疗。 叁 积极参加临床试验,免疫治疗要谨慎 最后,也鼓励大家积极参加针对性的临床试验。比如,万一哪天第4代靶向药开始招募病人了,咚咚肿瘤科肯定第一时间通知大家,大家也要积极响应(反正,到时候肯定是名额难求,你要是响应慢了,那就……)。 此外,不少病人咨询:携带EGFR突变,用过多种靶向药,对9291也耐药的病友,能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗?我们的观点是:这个要慎重。因为这类病人,用PD-1抗体有效率偏低、副作用略大、还有可能爆发进展(EGFR耐药后选择PD-1?有效率低,还会爆发进展!)   参考文献: [1]Li L, Wang H, Li C, Wang Z, Zhang P, Yan X. Transformation to small-cell carcinoma as an acquired resistance mechanism to AZD9291: A […]

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女神朱莉,为何切了乳腺和卵巢

女神朱莉,为何切了乳腺和卵巢

2013年,女神安吉丽娜·朱莉因携带BRCA1基因接受了预防性的双侧乳房切除术,引起了公众对于BRCA基因和乳腺癌的广泛关注。2015年,她再次手术,切除了双侧卵巢及输卵管,再次将BRCA基因带入公众视野。不少女性主动要求检测BRCA基因,期待以此预测乳腺癌/卵巢癌发生几率。 那么,如果真的携带了这个突变基因,患上癌症的概率有多大呢?预防性地切除乳房或卵巢,利弊如何权衡? BRCA基因与乳腺癌、卵巢癌的研究一直是肿瘤学研究的热点。而在携带者的发病率方面,以往的研究多集中于回顾性分析,即使是前瞻性研究,所纳入的样本量也极小。 6月20日,剑桥大学的研究团队在JAMA上发表文章,纳入了近万例样本,进行多中心的前瞻性研究,明确了BRCA1/2携带者乳腺癌及卵巢癌的发病率,同时探究了癌症家族史和基因突变位点对发病风险的影响。现将该研究与大家分享: 研究设计 纳入1997-2011年间,6036名携带BRCA1基因和3820名携带BRCA2基因的女性,试验开始时5046名未患有这两种癌症,其余4810名患有卵巢癌/乳腺癌,随访持续至2013年12月,中位随访期为5年。 调查结果 分别有3886名、5066名、2213名女性可用于评价乳腺癌、卵巢癌及对侧乳腺癌,其中426名在随访期间被诊断为乳腺癌,109名被诊断为卵巢癌,245名原来就患有单侧乳腺癌的病人在随访周期里又被诊断为对侧乳腺癌。 乳腺癌:BRCA1和BRCA2携带者在80岁时,乳腺癌的累积风险分别为72%和69%,以每10年为一个年龄段,BRCA突变携带者的乳腺癌发病率自21-30岁开始增加,其中BRCA1携带者的发病率在30-40岁最高,而BRCA2携带者在40-50岁的发生率最高,此后(直至80岁)乳腺癌的发生率维持平稳(20-30/1000人年)。 对侧乳腺癌:BRCA1和BRCA2携带者在一侧乳腺癌诊断20年后,对侧乳腺癌的累积风险分别为40%和26%。 卵巢癌:BRCA1和BRCA2携带者在80岁时,卵巢癌累积风险分别为44%和17%,且BRCA1携带者的发病风险高于BRCA2携带者(HR=3.6,P<0.001)。   本研究还发现了乳腺癌发生率与家族史以及基因突变位置的关系。 1:在BRCA1/2携带者中,乳腺癌的发病风险随着一级和二级亲属中乳腺癌患者的增加而增加,而卵巢癌的发病风险不会受到家族史影响。 2:如果基因突变的位置在c.2282-c.4071(BRCA1)或c.2831-c.6401(BRCA2)之外,乳腺癌发病风险将更高(HR分别为1.46和1.93),而卵巢癌的发病风险不会改变。 女神朱莉是BRCA1基因突变的携带者,也就是说她如果不预防性把乳腺和卵巢切掉,那么她的一生,得乳腺癌的概率超过70%,得卵巢癌的概率超过40%——得癌的风险这么高,你现在理解了女神的决定了吧,她说她不希望她的孩子们失去母亲。 这项研究是迄今为止有关BRCA1/2突变基因和乳腺癌/卵巢癌的、最大样本量的、前瞻性研究,能够帮助我们更加准确地估计突变基因携带者的癌症发病风险,有助于帮助医生和携带者做出更适宜的临床决策。 参考文献: [1]Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23):2402.

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免费福利丨国内排名前十肿瘤医院专家等你挑战!有问必答

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靶向药巅峰对决:赢家竟是第三者

靶向药巅峰对决:赢家竟是第三者

靶向药,是最近二十余年里,抗肿瘤治疗领域取得的划时代的重大突破。相比于传统的化疗药,靶向药起效时间更快、有效率更高、副作用更小,而且在部分肿瘤中能延长生存期。   因此,全世界的著名医药公司都投入了很大的人力物力财力去研发靶向药:同一个靶点,经常有好几款不同公司生产的同类靶向药,比如晚期肺癌患者使用的EGFR抑制剂,第一代药物就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠等多个品种;同一个肿瘤,有时也会有好几种不同靶点的靶向药,比如肠癌患者即可以选择EGFR单抗(爱必妥等),也可以选择VEGFR单抗(贝伐等)……这么多药可选的时候,大家也发愁:到底应该首先选择哪一个?!   一般而言,“都在医药这个圈子里混”,抬头不见低头见,很少有药厂愿意发起一个大规模的、前瞻性的、随机对照试验,硬碰硬地检验一下,两个类似的靶向药,到底哪个更好……但是,凡事都有例外:肠癌里,经过多年的临床研究,EGFR单抗和化疗联合,VEGFR单抗和化疗联合,均已证明了相比于单独化疗,优势是明显的。那么,接下来,不可避免地就要分一分高下:到底谁是真正的王者。 第一回合:越来越多的研究发现,KRAS、NRAS、BRAF等基因突变的病人,用爱必妥疗效不好;因此,对于携带这些基因突变的病人,应该首选VEGFR单抗联合化疗。这样看来,似乎贝伐适应症更广,第一局小胜。   第二回合:2007年1月到2012年9月,一项名为FIRE-3的全球多中心临床试验,招募了592名KRAS突变阴性的病人,随机分组到爱必妥联合化疗、贝伐联合化疗组,结果发现:两组的有效率、无疾病进展生存时间都差不多,但总生存时间爱必妥联合化疗组更长(28.7个月 VS 25.0个月);后续的详细分析发现,爱必妥组起效的时间似乎更快,同时能让肿瘤缩小的程度更高,因此总生存时间更长。这样看来,似乎第二局,爱必妥小胜。   但是,同时也发现一个现象:一线接受爱必妥治疗的病人,耐药以后不少病人都接受了贝伐的治疗;但是一线接受贝伐治疗的病人,耐药后只有更低比例的病人接受了爱必妥治疗。因此,这个临床试验中得出的爱必妥组总生存时间更长,很可能是由于这一组有更大比例的病人两个药都吃过。   第三回合:2005年11月到2012年3月,一项被称为CALGB 80405的国际多中心临床试验,招募了1137名患者,随机接受爱必妥联合化疗,或者贝伐联合化疗;平均随访了47.4个月——结果提示:这两组有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间,都没有差异。 第一局,贝伐胜;第二局,爱必妥胜;第三局,打个平手——这难道踢的是假球,商量好的吧!   且慢,正当大家以为这百年一遇的双靶向药巅峰对决,就要以这样诡异的方式平淡收场的时候。一个不起眼的大魔王出现了:肿瘤的位置。 结肠包括升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠,如果从横结肠的某个位置一刀两断,那么结肠可以分为一左一右两半:右半结肠(升结肠+靠右的一半横结肠)、左半结肠(靠左的一半横结肠+降结肠+乙状结肠)。   一大帮科学家对第二个回合和第三个回合里的一千多人的数据进行了事后的分析,他们发现了一个“震撼性”的消息——肿瘤的位置,深深地影响了生存期以及对药物的敏感性。详细地说,他们观察到了三个现象: 1:不管选择哪个靶向药,右半结肠的病人,相比于左半结肠的病人,生存期短。 2:对于左半结肠的病人,选择爱必妥的病人,相比于选择贝伐的病人,生存期更长,40.5个月 VS 36个月。 3:对于右半结肠的病人,首选贝伐的病人,相比于首选爱必妥的病人,生存期更长,30.4个月 VS 25.5个月。 那么,好了。基于目前的数据,让咚咚肿瘤科来告诉你晚期的肠癌患者,到底应该怎么选择靶向药。   第一步:完善基因检测,尤其是KRAS、NRAS、BRAF等,如果这几个基因有突变,那么首选贝伐单抗联合化疗;并且,爱必妥是耐药的,从头到尾都不建议用这个药。   第二步:假如上述基因都没有突变。那么,就看看自己的肿瘤,原发灶长在哪里?如果长在左半,那就首选爱必妥联合化疗;如果长在右半,那就首选贝伐单抗联合化疗。如果首选的方案耐药了,可以交叉互换(贝伐耐药了,换爱必妥;爱必妥耐药了,换贝伐)。   第三步:假如两套方案都耐药了,建议行MSI或dMMR检测,如果是MSI-H或dMMR阳性,建议行PD-1抑制剂治疗。 参考文献: [1]Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment […]

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肿瘤发热可致命?不是危言耸听!

肿瘤发热可致命?不是危言耸听!

“发热”是最最常见的症状,也许你会觉得“不就是发烧吗,老百姓都知道”,但它比你能想到的复杂的多。   发热指体温升高超出正常范围。这个正常范围是多少呢?要看你怎么量:腋窝36-37℃,口腔36.3-37.2℃,肛表36.5-37.7℃[1]。一般我们认为腋温大于37.3℃是有意义的,不过老年人由于代谢率低,37.2℃也算发热。   通常,38.3℃以上的发热大家都会重视,但往往会忽视低热,更不会觉得成人发热是什么要命的事。但对于肿瘤患者来说,发热某些情况下真的会危及生命,这可不是危言耸听!   肿瘤患者发热了,可能是什么原因呢?   感染导致的发热   一方面恶性肿瘤本身会抑制机体的免疫功能,另一方面肿瘤患者接受的放疗和化疗会造成骨髓抑制,骨髓不能产生足够多的粒细胞(抵抗外界病原体的卫士)而导致粒细胞缺乏(血常规:中性粒细胞绝对值<0.5×109/L)。所以患者处于免疫抑制状态,很容易发生各种感染,特别是机会性感染(指的是不会引起免疫力正常的人生病的病原体所造成的感染:比如真菌感染,一些少见细菌的感染)。   感染导致的发热通常≥38.3℃,一般不超过41℃。感染的部位包括:肺部(老年、长期卧床、意识障碍误吸,呼吸机相关肺炎),导管相关(PICC,深静脉置管),泌尿系(尿管),口腔,咽喉部,鼻窦,皮肤,肛周等,尤其要注意口腔、皮肤、肛周这些容易忽略的地方,尤其要注意检查身上是不是插着各种管子(导尿管、PICC、抽胸水腹水的管子、输液泵、输液港等)[2]。   由于卫士粒细胞不足,机体炎症反应不强,有时很难找到确切的感染部位[3]。感染的病原体除了常见的球菌和杆菌(特别是铜绿假单胞菌)外,还有机会性感染的病原体(结核杆菌、非结核分枝杆菌、卡氏肺孢子菌、隐球菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、曲霉菌、念珠菌等)[2]。   另一方面,由于粒细胞缺乏伴随发热,即使用大量强效的抗生素,仍很难控制住感染,有时候甚至是致命的:比如肺部侵袭性真菌感染,在肿瘤患者中病死率甚至高达30%以上。   非感染性发热   肿瘤本身造成的发热(也就说所谓的,癌烧):血液系统的肿瘤(淋巴瘤特别是非霍奇金淋巴瘤,白血病)和某些实体肿瘤(肾细胞癌,肝细胞癌或其他转移至肝脏的肿瘤,胰腺癌,直肠癌,心房黏液瘤,肉瘤,转移癌[2])本身就会导致发热,一般不超过38.8℃。由于肿瘤细胞生长过快,机体供血不足,部分瘤细胞被“饿死”,坏死的细胞被吸收会导致发热。   药物热:药物通过引起变态反应或影响体温调节而导致发热[4],可超过41℃。可导致药物热的药有很多种,如β内酰胺类抗生素、脂肪乳、抗结核药、两性霉素、化疗药[2]等。一般在用药后第1~2周发热,同时可以有相对缓脉、皮疹、嗜酸细胞数增多、血小板减少(仅有25%的药物热病例会伴发嗜酸细胞增多和皮疹[4]),患者一般情况好。肿瘤患者最常见的导致药物热的药品如下:保骨针(唑来磷酸)、PD-1抗体等。   血栓:肿瘤患者血液处于高凝状态[5],易发生血栓,如深静脉血栓及继发的肺栓塞(DVT/PE)、肠系膜血栓等,血栓会导致组织缺血坏死,坏死物被吸收也可导致发热。 总之,肿瘤患者发热不能一概论之,要辨明原因,尤其要重视是否为粒细胞缺乏伴发热这一可能致命的情况。为了防范于未然,放化疗期间每周的血常规一定要查(一般化疗后5-10天粒细胞最低[3]),看看自己的卫士还有多少,不够的话及时补充(打升白针等)! 参考文献: [1] 欧阳钦. 临床诊断学(第2版)[J]. 北京: 人民卫生版社, 2005, 7-9. [2] 赵久良, 冯云路. 协和内科住院医师手册(第二版)[J]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2014: 24-25. [3]Lewis M A, Hendrickson A W, Moynihan T J. Oncologic emergencies: pathophysiology, presentation, […]

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【HapOnco-指南】2017.V7非小细胞肺癌NCCN指南火速更新,艾乐替尼一线地位确立!

【HapOnco-指南】2017.V7非小细胞肺癌NCCN指南火速更新,艾乐替尼一线地位确立!

2017年6月6日发表的艾乐替尼和克唑替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的头对头比较研究中,艾乐替尼全面碾压克唑替尼。详情回顾这篇文章:【ASCO 2017】ALK阳性:艾乐替尼和克唑替尼一线之争。   当我们还在讨论它们的一线之争时,NCCN指南在2017年6月22号已经火速更新,确立了艾乐替尼的一线地位。 对比2017年第六版NSCLC指南,第7版更新内容如下:  NSCL -20   在一线化疗之前发现ALK重排:新增艾乐替尼作为1类治疗推荐并优先选择。 在一线化疗期间发现ALK重排:完成既定化疗方案,包括维持治疗或者中断化疗,采用艾乐替尼或者克唑替尼或者色瑞替尼进行治疗。    NSCL -21   ALK重排阳性患者疾病进展后,对于无症状病灶、有症状的脑部或系统性孤立病灶,新增“继续艾乐替尼”的治疗推荐。  MS-1 基于更新内容的讨论部分 为NCCN闪电般更新点赞,对于癌症患者而言,疗效更好的药物获批,不仅能延长生存时间,也将点燃他们坚持下去的希望。 *福利:点击本链接即可获取最新的非小细胞肺癌2017年第7版NCCN指南!   海普洛斯是全球领先的精准医疗和基因大数据国家高新技术企业,公司聚焦先进的液体活检、基因测序、人工智能等技术和数据分析方法,为肿瘤的病前、病中、病后提供精准的全程管理方案。海普洛斯的愿景是让每一个生命健康120年!

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恶黑老药治肺癌,FDA都说行

恶黑老药治肺癌,FDA都说行

昨天,FDA批准了达拉非尼(Dabrafenib,D)联合曲美替尼(Trametinib,T)用于BRAF V600E突变的肺癌患者,有效率超过60%,做过基因检测的患者快看看自己有没有这个突变,中奖没? 据统计,大约1-2%的肺腺癌患者具有BRAF V600E突变。必须一提的是,一些临床证据表明:具有这个突变的肺癌患者预后很不好,貌似对化疗也不敏感,生存期短。所以,这类患者亟需新药救命。 其实,D+T组合原本是用来治疗黑色素瘤,有效率就很高;现在也可以跨癌种拿来治疗肺癌,挺好。顺便说一下,最近跨癌种用药比较流行,具体参考: 史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤 13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手   FDA批准这个新药是基于一个多中心的二期临床试验,详情如下: 临床设计 招募了93位BRAF V600E突变的肺癌患者,其中36位是初诊的患者,没有经过系统的治疗,直接使用D+T作为一线用药;另外57位是之前接受过至少一次化疗后失败的患者。达拉非尼每天两次,每次150mg;曲美替尼,每天一次,每次2mg,每天一次的曲美替尼的联合治疗。另外还有78位患者只接受达拉非尼的单药治疗。 临床数据 对于初诊的36位患者,D+T组合的有效率高达61%,控制率高达68%;而对于化疗失败的57位患者,有效率依然高达63%,持续有效时间高达9个月。效果真的很不错!具体的临床数据如下:   另外,在这个临床试验中,还有78位患者只接受达拉非尼治疗,有效率只有28%,所以,还是组合用药有效率高! 不良反应 3级以上副作用主要包括低钠血症、淋巴细胞减少、贫血、中性粒细胞减少等。   现在,跨癌种用药的报道越来越多,本来用来治疗A肿瘤的老药可以用来治疗B肿瘤了,而且大部分都是基于某些特定的基因突变。所以,有时候,基因检测可以多做些,以备不时之需,比如这个NTRK新基因,期待更多老药可以开发出新的用途!   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-dabrafenibtrametinib-combo-for-braf-nsclc [2]Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. An open-label phase II trial of dabrafenib (D) in combination with trametinib (T) in patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small […]

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对基因检测,你有很多问题(下)?

对基因检测,你有很多问题(下)?

关于肿瘤基因检测的答疑解惑,上篇已经统一回答了5个(上篇),今天是另外的5个:   治疗一段时间后,要不要重新做基因检测?   事实上,肿瘤组织内的基因,每时每刻都在发生新的突变,过程是完全随机的。各种治疗手段可能会影响突变发生的频率,也就是说原来是平均每10万个细胞每天突变1次,现在变成了平均每1万个细胞每天都要突变1次。   药物等治疗,可能会筛选和富集出具有某种基因特征的耐药细胞,但是绝大多数情况下,这些耐药细胞缺乏有效的新药,也就是治疗一段时间以后,可能的确发生了基因改变,但是没有更好的治疗选择。   因此,我们一般仅推荐接受了靶向治疗的病友,在药物耐药、疾病进展以后,酌情考虑再次行基因检测——因为靶向药用了一段时间以后,耐药了,有一部分病人会富集出有更新的靶向药可用的新的突变。比如口服第一代靶向药(易瑞沙、凯美钠、特罗凯等)的晚期肺腺癌病人,一开始可能是EGFR 19外显子缺失突变,耐药以后,一半左右的病人,会出现新的耐药突变——EGFR T790M突变,而已经有第三代药物(奥希替尼,商品名:泰瑞沙,小名:AZD9291)可以对付这个突变,对于这种情况,耐药以后重新进行基因检测,是强烈建议的,也是国内外指南强烈推荐的。   有基因突变,是不是一定有靶向药可用?   不是。基因突变的类型太多,绝大多数基因突变,目前无法明确是不是和肿瘤有关;大多数能明确和肿瘤一定相关的基因突变(比如P53突变、KRAS突变、MYC扩增等),目前尚无已经上市的靶向药。   因此,经常发生测了基因突变,得到了一本几十上百页的报告,清楚地列明了几个甚至十几个基因突变,但是依然没有合适的、已经上市的靶向药可以选择。   没有基因突变,是不是一定没有靶向药可用?   不是。不少靶向药,比如抗血管生成为主的靶向药,如贝伐单抗、瑞格非尼、阿帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药,并不要求有什么特定的基因突变才能用。   这类靶向药,是不是适合病人用,主要依据是大型临床试验结果、指南和诊疗规范以及病人身体状况。   想用PD-1,要做什么基因检测?   基因检测,也可以指导免疫治疗的选择。比如MSI阴性但是POLE基因突变的患者,适合PD-1抑制剂;而EGFR突变、JAK2突变、LKB1突变、MDM2突变等病友,似乎不太适合PD-1抑制剂治疗。   此外,众多研究提示,肿瘤组织中总的突变数量,也就是肿瘤突变负荷(TMB)越高的病友,使用PD-1抑制剂的有效率越高。目前,咚咚已经联手美国著名的上市公司,Foundation One推出了TMB的检测服务。   基因检测的套餐,到底怎么选?   看了上面的文章,是不是感受到了基因检测的极端复杂性——的确是这样的,每个病人到底应该做哪些基因的检测,才能做到尽可能不遗漏(不错过治疗机会,不浪费标本)、又不多花冤枉钱,这里面学问很大很大……   尤其很多咚友也在担心:我家里人肺癌、乳腺癌、肠癌,我也会得癌吗?肺癌更多与生活习惯有关比如抽烟,但是乳腺癌、肠癌确实与遗传密切相关,咚咚特意请来遗传咨询师为大家解答需要何种基因检测,有这方面需要的咚友可以咨询客服。   每个病人,其实都要综合肿瘤的种类、疾病的分期、之前治疗的情况、后续治疗的愿望、以及家庭经济承受能力,做一个“个性化”的安排,欢迎大家来咚咚肿瘤科咨询相关的专家。PS:咚咚肿瘤科,不久前还推出了价廉物美的基因检测报告精准解读服务,为您私人订制式、一对一讲解和推荐最合适的个性化治疗方案。   参考文献: [1]Martin P, Leighl NB. Review of the use of pretest probability for molecular testing in […]

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多年防癌努力,竟败给一条咸鱼

多年防癌努力,竟败给一条咸鱼

鼻咽癌是个世界范围内罕见的恶性肿瘤,但是却相对好发于我国东南沿海,特别是广东地区,故又有别称为“广东癌”。大量研究表明:鼻咽癌与EB病毒感染、吸烟以及广东地区大量食用咸鱼有密切联系。 我都唔想咁嘅,我净系想做条好鱼   咸鱼是一种腌制食品,其中梅香咸鱼(“梅”同“霉”,比如梅菜)以其浓烈奔放的气味独领风骚。制作梅香咸鱼需要在清除鱼内脏后,将鱼摆放数天发酵,最后才加盐腌制。经过发酵的咸鱼可以产生浓烈诱人的气味,广东特色菜肴咸鱼鸡粒炒饭便是以此制作。但是发酵腌制过的咸鱼,同时也产生了一些有害的致癌物质,主要是亚硝酸胺——美味的咸鱼,某种程度上也是一种慢性毒药。 早在1967年,科学家就发现日常食用传统咸鱼的渔民和住在陆地上的香港人相比,患鼻咽癌的风险双倍。1971年Fong YY教授 和Walsh EO教授,发现广东咸鱼中有致癌物质——亚硝酸胺。1978年,Teoh TB教授在老鼠身上研究,发现广东咸鱼可能和鼻咽癌的发病相关。同年,Ho HC教授在香港进行的一个病例对照流行病学试验发现:断奶期及儿童期食用咸鱼是鼻咽癌的独立危险因素。那会儿,断奶期和之后的时间,咸鱼拌饭是小孩的日常食物。 1979年和1983的两项观察研究发现,鼻咽癌的高风险也伴随着广东人移居马来西亚,因为移民保留有食用咸鱼的习惯。截至1991年,后续多个病例对照研究均得到相同的结论:食用广东咸鱼(传统自制咸鱼)和鼻咽癌高风险相关,而且食用量和时间长度与风险呈正相关,儿童期的摄入更为重要。   从1991年到现在,多个基于中国南方人群的病例对照研究陆续进行。其中多数都与之前的结论一致,即食用广东咸鱼增加患鼻咽癌的风险。2000年发表在International Journal of Cancer上的研究提示,相比于不吃或很少吃咸鱼的人,每周至少吃1次咸鱼的人,患鼻咽癌的风险增加80%。但是有个别结果阴性,少数研究提示成人食用咸鱼和鼻咽癌的患病风险有相关性,但是只是轻微增加患癌风险。考虑到和90年代前相比,现今中国人尤其是幼儿、儿童,食用咸鱼量远远减少。而且现在多数是工业化生产,家庭自制咸鱼相对减少,这样咸鱼中亚硝胺的含量有可能不同或下降。这样风险相对减小也可以理解。 总的来说,像咸鱼这样的肉类腌制食品多含有亚硝酸胺等致癌物质,不仅和鼻咽癌的发病相关,还有研究表明其和食管癌、胃癌的发生也有一定的关系。还是建议大家少吃咸鱼和腌制肉类,尤其不要给孩子吃。希望大家都能养成健康的生活饮食习惯:少吃腌制肉类比如咸鱼,别着急吃过热的食物(容易伤食管),不要吸烟喝酒。毕竟身体是革命的本钱嘛。 参考文献: [1]Nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong. In: Cancer of the nasopharynx. Muir CS, Shanmugaratnam K, editors. JH (1967). Copenhagen: Munksgaard, pp. 58–63 [2]Nasopharyngeal carcinoma in the Chinese in Hong Kong.Laing D.Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1967 Nov-Dec;71(6):934-50. [3]Carcinogenic […]

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对基因检测,你有很多问题(上)?

对基因检测,你有很多问题(上)?

肿瘤的治疗,已经从千篇一律的传统治疗,逐步发展到了“量体裁衣”的“精准医学”时代;基因检测,是精准医学时代的肿瘤诊治,无法绕开的核心话题。   事实上,咚咚肿瘤科在过去的两年多里,已经推出了几十篇与肿瘤基因检测相关的科普文章,比如:   癌友必知的十大名词(下):靶向、免疫、耐药、随访 ASCO2016 | 15000例病人:血液基因检测准确率高于90%! 提前几个月发现肿瘤复发、耐药:什么东西这么神?! 基因检测发现罕见突变,精选靶向药让脑转移完全消失 同一个基因,不同的靶向药:你吃对了么?   但是,病友们仿佛依然有无穷无尽的问题和困惑,今天咚咚医学部挑选其中最高频的十个问题,做统一的答复,希望能帮助大家更好地做选择。   什么是基因检测?   基因是生命体的遗传物质。癌细胞与正常细胞,有很多不同;其中,最重要的不同就是癌细胞中不少基因是变异的:有的基因缺失了,有的基因重复了,有的基因长歪了……利用各种方法,把这些变异的基因找出来,仔细分析,可以协助临床诊断、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药、预估生存期等。   有一些非常难以确诊的肿瘤,需要依靠特定的基因改变协助确诊。比如,不少肉瘤都长的像梭子一样,长长扁扁的,这时候如果基因检测发现有ASPL-TFE3融合基因,那诊断腺泡软组织肉瘤,就八九不离十了。   晚期肺腺癌病友,超过一半都携带EGFR、ALK、ROS-1等基因突变,这类病人就有机会尝试靶向药了,有效率高、副作用小、生存期相对较长。咚咚肿瘤科甚至分享过,依靠靶向药联合传统放化疗,生存期超过10年、20年的超级幸运案例。   什么人需要做基因检测? 广义上讲,所有肿瘤患者均可以接受基因检测;狭义上讲,根据指南推荐,不同的病种、不同的分期、出于不同的目的,不同的患者,适合做不同的基因检测。   比如,一个晚期肺腺癌患者,尚未接受任何治疗,家庭经济情况一般,只是为了看看,是否有合适的已经在内地上市的靶向药可用,那么只要测一下最常见的那几个基因就可以了,比如咚咚肿瘤科为大家精选的这款套餐只有包含最重要的11个基因(表格中的10个基因再加大名鼎鼎的TP53基因)。 如果想测最近超火的NTRK1基因融合,肺癌31基因(6800元)和精华版24基因(5800元)都有包含。 比如,一个超级土豪,是一个肉瘤,其他药物治疗都失败了,但是依然想碰碰运气,看看是不是自己还有靶向药可用:不管是已经上市还是处于临床试验研究阶段的,不管是国内还是国外,都想知道。那么,他或许可以选择做一下跨癌种的、尽可能多的、几十上百甚至全部的基因。基于这个目的的话,咚咚肿瘤科的货架上,有550个基因的、全外显子组(3万多个基因)的,甚至还有基因检测的金标准——FOUDATION ONE的343个靶向基因检测(包含TMB分析结果,等于做一个基因检测可以同时看靶向药物和免疫药物是否合适,一网打尽~)可供选择。   是不是所有靶向药,都要做基因检测? 不是。抗血管生成为主的靶向药,如贝伐单抗、瑞格非尼、阿帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药,并不一定需要做基因检测——因为,现在并不知道,哪个或者哪几个基因变异,与这些药物的疗效有相关性。   组织和血液,到底选哪一个? 目前依然以组织病理切片的基因检测,准确度最高,是业内公认的金标准。虽然它也不是100%完美(比如还有空间、时间、异质性的问题)。但是,常常能遇到病友无法取得足够的组织,或者组织标本年代久远,这类情况下,也可以考虑用血液标本勉强代替。我们一般推荐的优劣顺序是:最近手术或活检新取的组织标本>1-2年内的组织标本>最新的血标本>2年以上的旧的组织标本。   目前主流的基因检测方法是测序,那么用血液标本代替组织标本,准确度大约是70%-80%;此外,对于一些非常成熟的、少数几个明确的基因位点,比如EGFR T790M等,已经有上市的数字PCR法来检测,准确度可以提高到90%左右——测序法虽然准确度稍低,但是可以同一份样本测几十、上百甚至几万个基因;而数字PCR法虽然准确度大幅度提升,但是每次只能测一两个,两三个明确的基因位点(目前可选择T790M/19DEL/L858R这些主流位点)——咚咚肿瘤科的合作伙伴里,既有能提供测序法一次性测550个基因的、也有能提供极高准确度数字PCR法检测特定单个基因的,供你挑选。   血液基因突变动态监测,有什么用? 血液中基因突变的浓度变化,很大程度上可以反映病情的变化,甚至有时候比影像学更提前,比肿瘤标志物更准确。   因此,对于一些携带非常常见的基因突变的病人,如果碰巧肿瘤标志物又不敏感,那么利用血液基因检测(就检测那一两个最常见的基因突变即可,价格可承受),每隔2-3个月测一次,通过基因突变的浓度变化和性质改变,可以提前发现疾病复发、提前预警药物耐药等。对于携带EGFR突变且口服靶向药治疗的病人,如果每隔2个月测一次血液中EGFR相应突变的浓度变化,国内外的众多研究提示,可以比影像学平均提前4-6个月发现耐药。目前这个产品,咚咚肿瘤科也已经上架。   未完待续,下篇更精彩 参考文献: [1]Thress KS, Brant R, Carr TH, Dearden S, et […]

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大夫怎么办?我的肺里有个结节!

大夫怎么办?我的肺里有个结节!

胸外科门诊最常见场景 “大夫,体检拍片子说我有个肺结节,我是不是得肺癌了呀?” “大夫, 我们隔壁老王那个肺结节最后查出来是肺癌,我这个会不会也是啊? ” ……   近年来随着影像学精度的不断增高,以及体检普及率的不断增高,越来越多的人在体检时查出肺内结节。看到体检报告上“肺内结节”赫然几个大字,心里凉了半截,开始忧虑自己是不是得了绝症。其实,肺内结节≠肺癌。大家大可不必谈“肺结节”色变。   什么是肺结节? 放射影像学上,直径小于等于30mm的病变称为结节,直径大于30mm的病变则称为肿块。   为什么我的肺结节和隔壁老王的不太一样? 一样才奇怪呢。肺结节依据影像学上不同的密度可以分为实性结节、部分实性结节、磨玻璃密度结节。不同结节不仅长相不同,位置不同,恶性程度也不尽相同。部分实性结节恶性概率最高,其次为磨玻璃结节及实性结节。   那我的肺结节到底是有多大概率是恶性的? 这个问题可以说是患者最为关心的问题了。首先,良性结节占大多数。在泛加拿大肺癌早期检测研究和不列颠哥伦比亚癌症研究所的研究中发现,12029个结节中仅有144个(1%)为恶性结节。美国国家肺癌筛查实验(NLST)指出96.4%的阳性结节为良性的。然而,与西方国家相比,中国空气污染更为严重,亚洲女性非吸烟者中肺癌发生率稍高,中国人肺结节恶性的概率或许会稍微高一点,但估计差别不会太大。   那我的肺结节到底是有多大概率是恶性的? 那万一,我是那5%的倒霉蛋呢? 中国人心态往往悲观,担心这5%的厄运降临在自己身上。这就需要进行一系列评估,包括临床评估、影像学评估、病理评估。   临床评估:包括患者的病史和体征检查,包括年龄、性别、职业、吸烟史、慢性肺部疾病史、个人和肿瘤家族史、职业暴露史等。临床信息可为肺部结节的鉴别诊断提供重要的参考依据。这其中,吸烟史尤其重要——一年抽烟30年,每天一包烟的大烟囱,和一个从不吸烟的谦谦君子,得癌的概率是相差很大的。   影像学评估:包括胸片、CT、PET等。一般体检时进行的是胸片检查,建议胸片检查出肺结节的患者进行胸部CT检查。CT相比于胸片更易发现肺部结节,对影像特征有较好的描述,且经济实惠,因此CT是首选检查方法。PET用于观察身体不同部位对于葡萄糖的消耗情况。肿瘤对糖的消耗大,炎症对糖的消耗也大,因此有时PET不能很好的区别肿瘤和炎症,不建议所有肺结节患者都去做PET。但同时,炎性结节SUV值较恶性肿瘤结节更高,在临床评估+CT仍无法判断时,可以考虑行PET进一步检查。   病理评估:然而,上述任何检查得出的结论都仅是推测,判断良恶性的金标准是病理结果,包括支气管镜下取活检,CT引导下经胸壁穿刺活检和开胸肺活检。前两者创伤小,因此获得的标本少,有时不能获得阳性结果,需要注意没有阳性结果并不能除外肿瘤可能。开胸肺活检付出的代价更大,但能得到确凿的证据。因此患者需要权衡利弊,合理选择检查方法。   查完没事,我就可以回家了吧?有些心大的患者听完会觉得没什么可怕的了,认为医生和我说“你这个肺结节目前看不像肿瘤“就万事大吉了。其实,根据影像学形态、结节大小可对肺结节进行肺癌危险评估。高、中、低危肺结节有不同的诊疗流程。对于高度怀疑为恶性者且适合于外科手术治疗者,首选外科治疗。对于中危、低危的肺结节,依据医生的要求,定期随访,观察的结节的变化是尤为重要的。   现在,你明白了吗?肺结节≠肺癌,不需要过于紧张焦虑,但也不可掉以轻心。 参考文献: [1]Bai C, Choi C M, Chu C M, et al. Evaluation of Pulmonary Nodules, : Clinical Practice Consensus Guidelines for Asia[J]. Chest, 2016, […]

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这种一级致癌物,你还在吃?

这种一级致癌物,你还在吃?

这次端午节探亲,远在长沙的舅舅带来了他们当地的特产,就是下面绿油油的『小可爱们』,大家知道,这是什么吗? 对,这就是备受湘潭人民喜爱的食物”槟榔”。舅舅津津有味地跟我谈论起这个宝贝。在湘潭,“槟榔越嚼越起劲,这口出来那口进,交朋结友打圆台,避瘟开胃解油性”等民谣传遍大街小巷。   槟榔可做药用,性温、味苦,主治虫积、食滞等,相传嚼食槟榔可以治疗臌胀病,可做驱虫药,关于槟榔还有”救活湘潭城” 避瘟的传说。虽然当地人平时也被科普过槟榔的危害,知道其是致癌物质一种,却认为致癌率很低,不足为虑,迷倒在其色香酸甜的口味重不能自拔。   为了说服舅舅戒掉槟榔,同时借此机会向大家再科普一轮,咚咚特地找来今年发表在《中国牙科研究杂志》上剖析中国槟榔相关口腔癌现状和未来趋势一文。该文章收集过去12年间在湖南长沙5家重点医院就诊的口腔癌患者数据,使用三种统计分析趋势发展方法,估计食用槟榔相关的口腔癌发生率以及造成的经济负担。   长沙在过去的12年内,槟榔相关的口腔癌病例数大为增加。与2006年就诊的口腔癌患者人数相比,截止2016年,长沙新发8222例口腔癌患者,湖南地区总新发病例数将近25000人。共累及五百万的经济损失。使用趋势分析模型预测,从2006年至2030年,长沙总就诊口腔癌患者将超过10万,全湖南省口腔癌患者将超过30万,造成的医疗经济损失将超过6.4千万。下面两张图展示了:如果不改变湖南人民嚼食槟榔的习惯,随着时间推移,长沙市和湖南省,每年因为嚼食槟榔导致的口腔癌病例数,两条曲线都飞速上升,触目惊心! 此外,湖南地区不仅口腔癌患者人数众多,而且预后不佳,大约50%患者在最初5年治疗内死亡。即使治疗成功,幸存者在未来生活里也要忍受面容畸形等问题。且喜食用槟榔的人群中有大量是身强体壮的中年人以及刚懵懂成长的青年人。失去他们对于社会经济发展和未来创造将造成不可忽略的巨大损失。   因此就槟榔本身而言,有毒也有药效,低量可作药,大量可致癌。作为WHO一级致癌物质列表中一员,槟榔果和槟榔嚼物都可致癌,致癌物主要是槟榔碱,临床上可以造成牙龈癌、舌癌、唇癌、口咽癌、硬腭癌、口底癌、食道癌等。但并不是说槟榔碱一无是处,前文提到的槟榔的药理作用就与此有关。   然而,由于嚼食槟榔产生的欣快感和神经兴奋性,往往造成人们一次性大量摄入,而槟榔类似戒烟难以戒断。槟榔嚼块仅次于烟草、酒精和咖啡因,是世界上第四位广泛使用的嗜好品。   因此,咚咚衷心建议大家:尽量少食用槟榔,还口腔一个清新健康的环境,让肿瘤君滚蛋! 参考文献: [1]Yan Jia HU et al. Trend Analysis of Betel Nut-associated Oral Cancer and Health Burden in China. Chin J Dent Res 2017;20(2):69–78. [2]http://baike.baidu.com/link?url=Teo9gClIZRlFyTT1-EwtbmIZvZAZncP0cjEkDmVi4wigxNL2Bilu1puLAuAshjKCg55VyktipiQmRm35PsW01trdwLmd3dlExER69WGdD-YUh0RQFhf-khN8-PzsFEHg

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甲状腺结节:吓死了?怎么办?

甲状腺结节:吓死了?怎么办?

近年来,得益于人们健康意识和医疗技术的提高,甲状腺结节的患者越来越多,许多良性结节的患者因害怕癌变,选择一切了之。 但是,真的有这么多人需要开刀吗?本月初,上海交通大学医学院附属瑞金医院的团队在《Nature Communication》杂志上发表文章,公布最新研究成果:甲状腺腺瘤样结节与甲状腺乳头状癌在遗传进化上完全不同;也就意味着,良性甲状腺结节几乎没有癌变的可能性。这一发现,引起了医学界广泛关注,各大媒体纷纷撰文称“良性甲状腺结节无需手术、不会癌变”。 作为一名理性思考者,当然不能“听风就是雨”,下面不妨让我们全面地了解一下甲状腺结节的筛查和处理吧。 什么是甲状腺结节 笼统地来看,甲状腺结节就是甲状腺内肿块的总称:其中85-95%是良性结节,在恶性结节中,90%以上又都是低度恶性的。也就是说,即使真的得了甲状腺癌,它的可怕程度要比其他癌症小的多,因此发现甲状腺结节后,不必惊慌。 甲状腺结节的发现 大多数甲状腺结节起病隐匿,一开始没有症状,通常是体检发现。随着结节增大,或者因为结节能够自主分泌甲状腺素,可以导致临床症状,包括:颈部增粗或出现包块、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑、心慌、失眠、消瘦、手抖等等。如果出现以上症状,记得及时就医。 发现结节后怎么办 经过询问病史、体格检查(摸摸脖子)以及B超检查,就可以诊断甲状腺结节了,但是仅仅如此还是不够的,需要进一步对结节的性质做出判断,以指导下一步的治疗。目前最常用的评估方式为甲状腺功能测定(抽血)和甲状腺+颈部淋巴结超声,另外还包括细针抽吸活检(病理学检查)和甲状腺放射性核素扫描。 目前甲状腺结节的良恶性鉴别,主要依靠B超结果,必要时也可进行细针抽吸活检,但是仍然有相当数量的结节在术前难以鉴别。 基于瑞金医院的研究成果,80%的乳头状癌患者存在BRAF基因突变,而良性结节患者中则不存在。BRAF基因检测有望应用于甲状腺结节的良恶性鉴别,减少不必要的手术。 哪些结节需要手术 甲状腺结节的治疗方案要根据患者的具体情况决定,因此发现结节后一定要去医院就诊,切勿自作主张!总的来说,绝大多数的良性结节,特别是体积不大、甲功正常的结节,通常无需手术,定期随访观察即可。而体积过大、增长迅速导致出现吞咽困难、呼吸困难等症状者,B超结果提示甲状腺癌的患者,细针抽吸活检证实恶性者,以及合并甲亢的结节患者,往往需要手术治疗。 良性结节不需要手术? 其实,甲状腺良性结节和乳头状癌的不同起源可以算得上是“传统认识”,新的研究结果只是对这一理念进行了“盖棺定论”,良性结节患者不必因为担心癌变而要求手术。但是,是否需要手术,不仅与良恶性有关,还与肿瘤大小有关,如果肿瘤过大,引起压迫症状,仍需手术治疗。另外,有时甲状腺结节的良恶性鉴别非常困难,可能无法100%断定为良性,因此尚需要定期复查。   参考文献: Ye, L. et al. The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing. Nat. Commun. 8, 15533 doi: 10.1038/ncomms15533 (2017).

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无奇不有:降压药还能抗癌?

无奇不有:降压药还能抗癌?

一小部分病友向咚咚肿瘤科“投诉”:你们的公众号和app的确非常好,但是每天报道的新药和新药技术,我们买不到、买不起,有没有什么老药、老技术、便宜的东西能抗癌的,给我们多科普科普。   的确,安全实惠的老药,也是大家非常关心的话题。今天给大家讲一个“出其不意”的老药——降压药,β受体阻滞剂,常见的如心得安、倍他乐克、氨酰心安等都属于这一类。   越来越多的证据提示,这类药物除了降血压、保护心脏以外,似乎还可以发挥抗癌的功能,具体的机制不详,但大规模的临床数据提示了这类老药的神奇功能。   乳腺癌: 降低分期,延长三阴性乳腺癌的生存期 2011年,JCO杂志有一项人群研究:调查了确诊乳腺癌前服用心得安(70人)、氨酰心安(525人)的患者,以及4738例年龄、性别、家族史、月经婚育史、哺乳史等其他乳腺癌发病相关因素均与前者匹配的,但是不服用心得安和氨酰心安的患者。分析这5333名患者详细的临床资料。   结果发现:服用心得安或氨酰心安的乳腺癌患者,临床分期更早、淋巴结转移更少、同时乳腺癌导致的死亡率降低81%。   同年,另外一篇JCO文章回顾性分析了1413例乳腺癌患者的用药史。研究发现,新辅助治疗过程中,同时使用了β受体阻滞剂的患者无疾病进展生存时间更长;尤其是三阴性乳腺癌患者,同时使用β受体阻滞剂的患者无疾病进展生存时间延长了70%。 乳腺癌: 接受根治性放疗的肺癌,可延长生存期 2013年一项发表在Annals of oncology杂志上的研究,回顾性分析了722例接受根治性放疗的肺癌患者的临床资料。同时接受β受体阻滞剂的患者,远处转移率降低、生存期延长,但是不增加局部控制率。其中,总生存时间延长了22%。   前列腺癌: 降低高危、转移性前列腺癌的相关死亡风险 2014年,发表在《欧洲泌尿学杂志》上的一项超大型回顾性临床研究,纳入了24571名患者的临床资料。确诊前列腺后,除了常规治疗,还使用了β受体阻滞剂的患者,前列腺癌相关的死亡风险降低了21%,但并没有显著降低总死亡风险。   此外,还有一些零星的研究提示,另外一大类降压药ACEI/ARB类,在特定的肿瘤中,似乎也有抗癌作用。只是入组患者的人数和随访的时间,没有这么长。   期待未来有未来越多的类似研究涌现出来,尤其是能解释为何这类降压药会有抗癌的功能,这样或许能更好地指导临床医生和病友科学地接受这类老药的治疗。 参考文献: [1]Barron TI, Connolly RM, Sharp L, Bennett K, Visvanathan K. Beta blockers and breast cancer mortality: a population- based study. J Clin Oncol. 2011 Jul 1;29(19):2635-44. [2]Melhem-Bertrandt A, […]

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达克替尼:肺癌又出了个靶向药?

达克替尼:肺癌又出了个靶向药?

最近不少病友跑来咚咚肿瘤科打听一个新药:达克替尼——这是什么药?这个药什么时候用?这个药和其他的靶向药有什么区别?   为什么这么多人跑来问呢?原来,今年6月初的美国临床肿瘤学年会上公布了一项重要的数据:达克替尼PK 吉非替尼(也就是易瑞沙)治疗EGFR突变的非小细胞肺癌,大获成功。国内的各种媒体,连篇累牍的报道,让病友们误以为,又一款重磅级的靶向药横空出世了!   那就先来看看,达克替尼PK易瑞沙的这个最新数据吧。   临床设计 这是一个多中心的三期临床试验,入组了452名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,随机均分到达克替尼组(45mg/天,n=227)和吉非替尼组(250mg/天,n=225)。 有效率 两组有效率无显著差异,达克替尼组为74.9%,吉非替尼组为71.6%。 生存期 但是,生存期有明显的差异:使用达克替尼的患者的中位无进展生存期为14.7个月,而使用吉非替尼的患者为9.2个月——14.7 VS 9.2,延长了5.5个月,降低了41%的疾病进展风险。达克替尼的中位有效持续时间为14.8个月,吉非替尼为8.3个月。 不良反应 达克替尼组和吉非替尼组的腹泻发生率分别为87.2%和55.8%;食欲减退的发生率分别为30.8%和24.6%;甲沟炎发生率分别为61.7%和20.1%;皮炎痤疮发生率分别为48.9%和28.6%;口腔炎的发生率分别为43.6%和17.9%。但是,谷丙转氨酶升高的发生率在吉非替尼组更高,为39.3%,达克替尼组为19.4%。 咚咚点评 无进展生存期方面,达克替尼比易瑞沙更胜一筹,但副作用易瑞沙更小——这是由药物作用机制决定的:易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代靶向药与作用靶点是竞争性抑制,而达克替尼、阿法替尼等第二代靶向药是直接不可逆地结合到靶点上,因此理论上预测也是疗效更强大,副作用也更大。   其实,这个药近十年前就开始研发了,本来是想挑战特罗凯,一炮走红,顺利上市的。2011年-2013年,招募了878名晚期肺癌患者来做国际多中心的临床试验,近千人的规模,23个国家的134个医院参与,豪华阵容、巨额投资——结果,试验失败了。达克替尼 PK 特罗凯,并未显示出明显的生存差异,且副作用更大。   既然一线治疗直接挑战特罗凯有难度,那就做末线使用——找一帮已经无药可治的其他治疗都失败的晚期肺癌患者,和安慰剂对比,看看达克替尼能不能延长生存期。从2009年-2013年,12个国家75个医院参与,入组了480名其他治疗均失败的晚期肺癌患者,一组吃达克替尼,一组吃安慰剂——结果,试验又失败了,和安慰剂对比,没有延长生存期,且副作用更大。     十几年前,第一代靶向药刚刚上市,达克替尼是赶一个大早,准备做最先上市的第二代靶向药的;结果现在AZD9291(奥希替尼)这个第三代靶向药都已经上市了,它这个第二代靶向药终于屡败屡战拿到了第一个成功的数据。正因为达克替尼经历了这么多悲情故事,美国和新加坡的专家曾经专门发文章调侃,别人都是很明确的第一代、第二代、第三代靶向药,这个达克替尼,恐怕应该要算“迷失的一代”了。   不知道FDA会不会念其“没有功劳,也有苦劳”,批准它上市呢?让我们拭目以待! 参考文献: [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_192638.html [2]Ramalingam SS, Jänne PA, Mok T,et al。Dacomitinib versus erlotinib in patients with advanced-stage, previously treated non-small-cell lung cancer (ARCHER 1009): a randomised, double-blind, […]

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HER2突变的肺癌:阿法替尼

HER2突变的肺癌:阿法替尼

据报道,2%-3%的非小细胞肺癌会发生HER2基因突变,其中以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最常见。 目前治疗HER2突变的肺癌的主要策略是HER2激酶抑制剂单用或联合其下游通路中的靶向药物,但是具体的疗效和预后均不确切。 阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够不可逆性地阻断EGFR(HER1)、HER2、HER4,永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道,使癌细胞不能生长、繁殖,从而治疗癌症。 阿法替尼(商品名吉泰瑞)已于今年年初在中国获批,被批准用于未接受过靶向EGFR基因突变的靶向药(比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等)且具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,以及铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌患者,给中国广大肺癌患者带来了新的治疗希望。 目前阿法替尼治疗HER2突变的肺癌的临床数据较少,现将这部分的临床试验总结如下,为大家提供参考。   1:2012年在Lung Cancer上,首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者,在应用阿法替尼1-2周内,可观察到明显的疾病缓解,但缓解所持续的时间很短,从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后,阿法替尼也能取得临床疗效。   2:2013年journal of clinical oncology发表了一篇文章,回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌,其中3例(100%)阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解,但3例应用其他HER2靶向治疗方案(拉帕替尼、masatinib)的患者均没有取得疾病缓解。   3:2015年Lung Cancer上,再次报道1例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌患者,该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗,2个月后观察到疾病缓解,并持续10个月。从诊断为晚期肺癌到死亡共6.1年。   4:2016年Journal of Thoracic Oncology发表文章,报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案(每周一次,280mg)治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌, 一名既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解,另一名患者达到了11个月的病情稳定,还有一名患者对阿法替尼无应答。   5:刚刚过去的ASCO年会上展出了一项研究,介绍阿法替尼治疗转移性HER2突变肺癌的多中心研究结果。回顾2009-年-2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者,突变类型包括最常见的12bp外显子20插入突变,还有外显子20的9bp、3bp、1bp插入,外显子8的1bp替换,外显子17的V659E突变,以及单核苷酸多态。阿法替尼的中位使用时间为2个月,总体缓解率15%(4例),分别持续5、5、6、10个月,中位总体生存时间23个月。   正在进行的美国NCI-MATCH研究(NCT02465060)中的一部分,是探究阿法替尼单药治疗HER2外显子20突变非小细胞肺癌的II期临床试验。中国和马来西亚的多中心阿法替尼单药+后续联合紫杉醇治疗进展的HER2突变非小细胞肺癌的II期试验(NCT02597946)也正在进行中。期待这些研究能为HER2突变的肺癌患者带来振奋人心的结果。   参考文献: [1]De Grève J, Teugels E, Geers C, Decoster L, Galdermans D, De Mey J, et al. Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma […]

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两老药联合:攻克最难办癌基因?

两老药联合:攻克最难办癌基因?

靶向治疗应用于临床已有一段时间,在此过程中既有令人惊喜的疗效,又有许多难于解决的失败与困惑。而在这之中,治疗携带RAS基因突变的患者无疑一直是靶向治疗领域的难题:KRAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种高度恶性的肿瘤中常见,不仅没有针对性的靶向药能对付KRAS突变,而且该突变也是不少靶向药耐药的原因。 来自美国安德森癌症中心的肿瘤学家,近期发表了对于肿瘤耐药机制的研究,并在基础实验水平证实将PARP抑制剂和MEK抑制剂联合,有望解决KRAS突变导致肿瘤耐药的问题。   PARP抑制剂 PARP抑制剂,就是一个酶的抑制剂。PARP这个酶的功能主要是修复受损的DNA,因此抑制这个酶也就抑制了DNA的修复,在一些肿瘤细胞中,DNA的修复功能本就不完善(如BRCA突变的肿瘤细胞),如果PARP再受到抑制,则造成大量的DNA无法被修复,肿瘤细胞的功能也就严重受损,从而达到杀伤肿瘤细胞的问题。 目前,奥拉帕尼、尼拉帕尼等多个PARP抑制剂,已经被美国FDA批准上市,用于卵巢癌,同时在乳腺癌和部分肺癌等其他肿瘤中显示除了初步的疗效。   肿瘤耐药性 如果你能理解达尔文的进化论,回答这一问题便并困难。进化论强调存在于自然界的个体会经历各种自然选择,最终适者生存,不适者被淘汰。当我们对肿瘤进行药物治疗时,就相当于给他们施加了一个外界的压力,作为回应,这些肿瘤细胞也不会闲着,它们会改变他们的分子生物学特性以适应这个压力,最终达到在这个环境下继续生存的目的。 临床中发现使用PARP抑制剂的患者,经常很快便出现耐药情况。为研究这一现象背后的机制,科学家将PARP抑制剂治疗前后细胞内的各种蛋白的多少进行比较,从而从分子水平上研究其变化,研究发现:PARP抑制剂使用后,肿瘤细胞会产生更多的DNA修复蛋白而减少促凋亡物质的产生(依赖于FOXO3A, BIM,RAS/MAPK信号改变等),而这恰恰是PARP抑制剂发挥杀伤作用的武器。 靶向治疗,之所以有效是因为这些肿瘤细胞上带着靶子,而我们特意制作了能瞄准这种靶子的药物,然而现在聪明的肿瘤细胞把它原有的靶子收起来了,我们的药物也就自然失效了。 上图是一个分子数量改变程度的小总结,坐标数字代表着用药后分子的改变倍数,每个红点均代表一种分子。我们可以看到,左上PARP抑制剂使用后有近十种分子数量改变近200倍,肿瘤细胞正是通过这些分子层面的改变达到宏观的耐药的。   攻克耐药性 聪明的读者或许已经想到,要解决这个问题,只需要在微观上抑制上述这些分子的数量改变即可。那有没有这种药物呢?幸运的是,本篇研究的科学家找到了它——MEK抑制剂。 MEK抑制剂可以抑制上述分子改变,其中包括RAS/MAPK通路,MRN,FOXO3a等,从而减少DNA修复,恢复细胞功能,减少血管生成,使得原本已经产生耐药的肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。在多个肿瘤细胞系中均观察到了这两个药物的协同效应,于是进一步进行了小鼠的活体实验。 上图向我们展示了这一结果,A、B、C图分别是在小鼠身上种植了人卵巢癌组织,胰腺上皮细胞癌和乳腺癌。纵坐标表示肿瘤体积,横坐标是时间,因此随着时间的推移,线上升越快表示肿瘤体积变化越大,则该药物对肿瘤的抑制效果不佳。绿线代表空白对照(未用药),蓝线和橙色线代表两种药物单独使用,红线表示联合用药,可以看出联合用药对肿瘤的抑制作用是很明显的。 至此,本文证明了在活体小鼠水平,PARP抑制剂和MEK抑制剂联合使用可克服PARP抑制剂耐药并抑制多种KRAS突变肿瘤的生长。   总结 1:联合使用PARP抑制剂和MEK抑制剂,可克服RAS基因突变(KRAS, NRAS, BRAF)肿瘤的耐药问题,有望增加患者生存率。 2:这种联合治疗的疗效不受细胞来源限制,可在多种肿瘤中发挥作用(研究中包括胰腺癌,肺癌,子宫内膜癌,黑色素瘤)。 3:目前,PARP抑制剂主要应用在携带BRCA1/2突变的患者中,而本研究发现PARP抑制剂和MEK抑制剂的这种协同治疗作用不依赖于BRCA1/2突变,因此未来有望扩大PARP抑制剂的治疗适应症,将其应用于更为广泛的患者群体。当然,大家也要知道,这些只是在细胞水平和小鼠身上得到的结论,这两种药物在真正的病人身上是否有效,还有待进一步研究。 4:目前已在欧美及我国港澳地区上市的PARP抑制剂有:奥拉帕尼、尼拉帕尼、rucaparib(尚未有对应的中文名);MEK抑制剂有:司美替尼、曲美替尼、卡比替尼(也有人翻译为:考比替尼)。   参考文献: Sun C, Fang Y, Yin J, et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers[J]. Science Translational […]

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新型抗癌药挑战癌王:控制率62%

新型抗癌药挑战癌王:控制率62%

病友和医生们常说胰腺癌是万癌之王,因为晚期胰腺癌平均生存期只有1年左右,5年生存率低于5%。然而,有一种癌症比胰腺癌还要恶性,那就是胆管癌,而且截至目前依然缺乏有效的靶向药或免疫治疗新药。最近科学家发现了一个有趣的酶,和胆管癌有关,还研发了一款不错的新药。   异柠檬酸脱氢酶(IDH,Isocitrate Dehydrogenase)是三羧酸循环的关键酶,催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)。人类的IDH1、 IDH2分别存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中,主要以同源二聚体形成存在,共同构成具有活性中心的酶——一句话,这是一种和正常细胞吃喝拉撒密切相关的、功能重要的酶;而癌细胞中, 这种酶经常发生变异。   突变后的IDH可以催化α-KG转化为2-羟基戊二酸(2-HG),因结构相似,2-HG可能竞争性抑制α-KG,进而改变依赖α-KG的双加氧酶,包括组蛋白、DNA去甲基化酶等,从而影响细胞的表观遗传状态促癌——IDH变异以后,会合成一个和正常的产物(α-KG)很类似的变异的蛋白质(2-HG),这个坏蛋会促进癌症的发生:   IDH1/IDH2的突变,最早发现于成人多形胶质母细胞瘤患者中,后陆续发现存在于急性白血病、软骨肉瘤、胆管癌、肺癌等中。在胆管癌中,IDH1/IDH2突变相对特异性的出现在肝内胆管细胞癌。已经在25%(3/12)的肝内胆管细胞癌中检测到IDH1基因的突变,而肝外胆管细胞癌和胆囊癌中均未发现。而且IDH1/IDH2基因突变的频率远高于其他基因(如ALT1/KRAS/NRAS/BRAF)在肝内胆管癌的突变率,提示IDH1/IDH2突变可以作为肝内胆管癌潜在的治疗靶点。   目前已经研发出来的IDH抑制剂包括:IDH1抑制剂AG-120、IDH2抑制剂AG-221,其中AG120已经被FDA批准用于临床一期研究。之前AG-120在急性白血病中的小规模临床一期试验中表现出色。上周召开的美国临床肿瘤学年会上,宣布了AG-120治疗肝内胆管癌的临床数据: 截止2016年12月16日,共73例胆管癌患者参与实验,25例剂量递增,49例剂量扩充(500mg 每天)(一期临床实验,传统的3+3设计)。 研究未发现剂量限制性毒性,超过5%的患者有治疗相关的副反应事件,其中:疲劳(21%),恶心(18%),呕吐(12%),腹泻(10%)、食欲下降(8%),味觉障碍(5%)、QT间期延长(5%);其中3%(2例)患者经历了严重的无力和低磷。总的来说安全性良好,无因严重治疗相关副反应事件停止治疗的。 另一方面,AG-120的临床有效率较高。72例(72/73)可评价病例中,6%(4例)部分反应(PR),56%(40例)稳定了疾病(SD)——疾病控制率为62%;6个月无进展生存达到40%,8例病友已使用AG-120治疗超1年——要知道其他治疗失败的晚期肝内胆管癌,平均生存期才5-6个月。   AG-120在有IDH1突变的胆管癌患者中进行的全球性的三期随机安慰剂对照试验,已经启动,依据此次一期结果剂量选择500mg 每日。期待AG-120可以顺利通过临床三期研究,给胆管癌的治疗带来新的希望。   参考文献: [1]Johanna Mondesir et.al. IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets: current perspectives. J Blood Med. 2016; 7: 171–180. [2]Borger DR et.al.Frequent Mutation of Isocitrate Dehydrogenase (IDH)1 and IDH2 in Cholangiocarcinoma Identified Through Broad-Based […]

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控制率70%:全新抗癌药IMMU-132挑战多种难治肿瘤

控制率70%:全新抗癌药IMMU-132挑战多种难治肿瘤

导读INTRO 针对极度难治的三阴乳腺癌和非小细胞肺癌,全新抗癌药IMMU-132疗效显著,肿瘤控制率分别为70%和43%! 今天来说一个全新的抗癌药——IMMU-132,全名Sacituzumab Govitecan,这堆字母太长,鬼知道到底啥意思,我们还是叫IMMU-132吧。 早在2016年2月,FDA就授予IMMU-132突破性药物地位,因为它挑战了史上最难治的肿瘤之一——三阴乳腺癌,而且是多线治疗失败的患者,一半以上的患者接受过5种药物的治疗,临床控制率还达到惊人的70%。FDA觉得,不错,这药有前途。 IMMU-132不同于传统抗肿瘤药物,它是靶向药和化疗药的 “合体”,杀瘤的路子很野。科学的来说,它属于抗体耦联药物(ADC),就长这样子: IMMU-132由两部分组成:靶向药部分Trop-2抗体和化疗药部分SN-38。 Trop-2抗体可以特异的结合到肿瘤细胞表面,比如乳腺癌、肠癌和肺癌细胞;SN-38跟化疗药物伊立替康很像,是一个毒药,可以轻松毒死癌细胞。 所以,肿瘤患者注射了IMMU-132之后,Trop-2抗体就像一个自带GPS导航的卡车,穿过层层的血管和屏障,气势汹汹的开向了肿瘤细胞区域,同时也带去了毒药SN-38,定点爆破掉肿瘤组织。所以,IMMU-132实际上结合了靶向药的精准和化疗药的高效。 目前,IMMU-132已经公布了针对复发难治的晚期三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的临床数据。注意:参加IMMU-132临床试验的患者都是重度难治的患者,多线治疗失败,还包括一些PD-1抗体无效的患者。   三阴乳腺癌:69.5%患者的肿瘤缩小 今年的3月16号,JCO杂志发表了IMMU-132针对难治的三阴乳腺癌的重磅2期临床数据。 临床设计 招募了69位三阴乳腺癌患者,一半的患者接至少用过5种药物治疗之后失败,绝对是晚期而且几乎无药可用的患者。 临床数据 有效率高达30%,69.5%的患者肿瘤都出现了缩小,中位总生存期高达16.6个月。这个临床研究的负责人——麻省总医院的 Aditya Bardia 博士认为:从疗效、响应持续时间和安全性来看,IMMU-132真的非常值得期待。具体的临床数据如下[1]: 图上共有66个蓝色柱子,代表66位可评估的患者;柱子向上(数字为正)代表肿瘤增大,柱子向下(数字为负)代表肿瘤缩小。可以看到,大部分患者的肿瘤都有缩小。 不良反应 3级以上副作用主要包括中性粒细胞减少(39%),白细胞减少(16%),贫血(14%)和腹泻(13%)。 咚咚点评 69名患者中,有4位进行过PD-1抗体治疗,结果无效;但用了IMMU-132后,3位患者都有效。这说明IMMU-132和PD-1抗体是完全不同的抗癌策略,以后这两种药物联合或许会有1+1>2的效果,值得期待。   非小细胞肺癌:控制率43% 最近,JCO又公布了IMMU-132针对晚期非小细胞肺癌的临床数据[2]:有效率19%,疾病控制率43%。 临床设计 招募54位晚期的非小细胞肺癌患者接受IMMU-132治疗,60%的患者接受过至少三种药物的系统治疗,74%的患者接受过铂类联合紫杉醇的化疗,还包括18位患者接受过PD-1/PD-L1抗体治疗。所以,这也是一组极度难治的肿瘤患者,大部分都没有太好的治疗方案了。 临床数据 10位患者肿瘤明显缩小,有效率19%;还有13位患者肿瘤稳定不进展,所以,疾病控制率高达43%。 不良反应 三级以上副作用主要包括中性粒细胞减少(28%),腹泻(7%),恶心(7%),疲劳(6%)。 咚咚点评 对于这18位接受过PD-1抗体治疗的患者,14位患者的效果可评估,其中2位患者的肿瘤明显缩小,有效率14%,7位患者肿瘤稳定不进展,所以总的控制率64%。 除了三阴乳腺癌和非小肺癌,IMMU-132也在肠癌、尿路上皮癌和小细胞肺癌也有了初步的临床数据,我们后续还会持续关注。希望IMMU-132可以为更多肿瘤患者带来希望,早日上市。 参考文献: [1]Luo X, Jia W, Huang Z, et al. Effectiveness and safety of sorafenib in the treatment […]

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