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那个定制免疫细胞的癌症患者,已经“痊愈”七年了

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如果说人类与癌症的斗争史是一部浩瀚如烟海的书籍,那么下面这位慈祥的老头一定是其中最为熠熠生辉的一页:

 

 

Steven A. Rosenberg,目前全球最顶尖的免疫细胞治疗专家,Rosenberg教授与他创造的TIL疗法必将载入癌症治疗的里程碑。

可能大家对TIL疗法这个概念并不熟悉,但肯定记得“魏则西事件”。2016年,大学生魏则西在知乎上一篇《什么是人性最大的恶》中以生命控诉了武警某医院进行的DC-CIK细胞免疫治疗,让中国几亿人民认识到了DC-CIK这种“谋财不害命”的疗法。

事实上,TIL疗法与DC-CIK治疗完全不同:一个是装了雷达,武装到牙齿,精准定位癌细胞的“特种部队”;而另一种则是无组织无纪律,一入战场就四处流窜的散兵游勇。这其中的差距,非天差地别不能形容。详情参考:惊世突破 or 谋财害命:详解肿瘤免疫细胞治疗(必读!)

就在上个月,美国FDA授予 Iovance Biotherapeutics 公司的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法LN-145 ”突破性疗法认定”,用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。在随后召开的2019年ASCO年会上,临床实验 LN-144[1] 和 LN-145[2] 的数据公布,可谓惊艳四座。这标志着TIL疗法即将在未来的癌症治疗中大放异彩。

任何一种疗法都有漫长的研发和实践史,TIL疗法也不例外。自Rosenberg教授在19世纪80年代发现了IL-2(白介素2)的抗癌潜力后,一直潜心于TIL疗法的研究。终于在2012年,TIL疗法埋下的种子终于绽放出了绚丽的光芒。

这缕光芒就是抗癌明星Melinda Bachini 。她是免疫学之父Rosenberg教授用TIL治疗后第一位CR(完全缓解)的患者。早在2015年,咚咚肿瘤科就对她进行的治疗做了详细的介绍。洪荒之力:新技术治愈晚期肿瘤患者!

7年过去,这位CR的患者如今到底怎样了?TIL疗法到底是否像我们预期的那样,能为癌症患者带来彻底治愈的希望?带着这些问题,咚咚肿瘤科如约对这位抗癌英雄进行了采访。

 

Q1

牛油果:能不能简单地介绍一下你自己,还有当时确诊的情况?

 

Melinda: 我来自美国蒙大拿州,是六名孩子的母亲。2009年12月1日,一个电话改变了我的一生。当时我一个人在家,丈夫去工作了,而孩子们也刚出门读书。我正打算冲个澡放松一下。这时候电话响了,是我的医生,她说很抱歉,我没想到你的检测的结果是这样。Melinda,你得了癌症。我说我也很抱歉,我也完全没有想到会是这个结果,然后刷的一下,我的脑子就一片空白了。

之后医生说了很多,但我完全都不记得了。我给我的丈夫打了电话,他火速回到家里,我们拥抱着哭成了一团。冷静下来后,他给医生打了电话,询问了更多的细节,以及接下来我们该做什么。

 

我(右三)和我的家人

 

医生说我得的是一种非常罕见的肝内胆管癌,晚期,而手术是唯一可能治愈的方法。但即使是通过手术,复发率也是极其高的。目前的化疗药对胆管癌效果很有限。

一堆坏消息之后,唯一的好消息是,我当时的情况还能手术切除。于是,接下来我们面对的第一个选择是,去就近手术还是去其他城市的大医院。我们当时咨询了梅奥诊所Mayo Clinic,不过最后出于个人原因,我选择在我在所在的城市手术。20天后,长达5个小时的手术很成功,医生切除了2/3的肝脏。

 

切除的肿瘤(13x9 厘米)和手术后的我

 

 

Q2

牛油果:那后续又做了什么治疗呢?

 

Melinda:手术仅三个月后,肿瘤就复发了。我的肺上出现了胆管癌的转移灶。那时候我们知道必须另求出路了,因为当时胆管癌没有好的办法。医生选择了吉西他滨联用顺铂的鸡尾酒疗法(每周一次的的吉西他滨/顺铂,同时使用类固醇/抗呕吐药物/苯海拉明以减轻化疗副作用,接着是4天的优保津防止感染) 。在化疗之前,我们专程去Mayo Clinic寻求了第二意见,他们也只有吉西他滨这一种治疗方案。

于是我回家了,从2010年6月开始化疗,直到六个月后不耐受。于是医生停了顺铂,单用吉西他滨,但结果是肿瘤很快在肝内复发。于是化疗方案改成了克癌易(Taxotere)。这样又过了6个月之后,我又一次不耐受了。至此,我已经确诊胆管癌2年,接受化疗18个月。

 

Q3

牛油果: 你当时是怎么找到这个临床试验的呢?在开始TIL治疗之前,做了哪些准备呢?

 

Melinda:我当时受够了化疗的副作用,我生活质量很差。我开始思考一些问题:这样的化疗对我来说有意义吗?生命的长度和质量哪个更重要?我决定不再尝试新的化疗方案,不过这并不是说我想放弃治疗。我不敢想象我的孩子们没有妈妈的生活,但前提是我必须有质量地活下去。

之后我在临床试验的网站上找到了Rosenberg教授主持的用TIL治疗肿瘤的临床试验。网站上大致地介绍了疗程的概念和过程:我的理解是首先需要清空自身的免疫力,在那之后回输TIL,靠自身的免疫系统来攻击肿瘤。

我觉得听上去很不错,决定要尝试一下。于是我告诉丈夫,我真的很想参加这个临床试验。我们给NIH(National Cancer Institute)打了电话。NIH告知我们需要做血液检查,整理影像扫描资料,和就诊记录。2012年3月,我和我的丈夫就独自踏上了TIL治疗的旅程。

 

我和丈夫在NIH

 

试验的一开始,医生们用影像辅助的方法切除了我左侧肺部的四个肿瘤。从这四个肿瘤上,他们提取了TIL细胞,并在实验室中培养到亿万级别。 手术四周后,我重新回到NIH。

第一周医生给我用了两种很强的化疗药物,用来“清空”我的免疫系统。那时候挺难受的,就是化疗的那些头晕,腹泻,疲劳。因为中性粒细胞太低,很容易感染,所以会客的时候得特别小心。我当时就住在医院,去走廊上都会带上口罩。

第二周医生给我回输了之前扩增的TIL细胞和一种叫做IL-2的药物。IL-2就像是TIL细胞的食物,可以让TIL细胞能活得久一些。不过它的副作用也是蛮大的,主要是幻觉和水肿。这个药物需要每8个小时用一次,最多15次或者直到不能耐受。我只用了4次,因为产生了胸水。第三周和第四周我继续呆在医院里恢复。那之后免疫力相对恢复一些了,所以住院一个月后,我就可以回家了。

TIL治疗之后,我输过好几次血,因为我的血小板很低,很难恢复。不过最终我自身的免疫力开始奏效,在第一次治疗之后,我立即感觉到了TIL的效果。

 

TIL回输,细胞们就装在小小的袋子里

 

治疗之前,慢性咳嗽一直很困扰我。如果轻轻地拍我的背,或者是抱我一下,我就会咳得特别厉害。也是因为咳嗽和气短,我没办法散步。而在我出院之前,咳嗽就停止了,而且几乎每天我都可以走更多的路。这一次回输的是非选择性的TIL。我是Rosenberg教授的第9位参加TIL治疗的患者,第一个产生了响应。

这之后的6个月肿瘤逐渐缩小了1/3,接下去大小不变又维持了6个月。再后来肿瘤开始慢慢变大。但不管怎么说,这18个月我过得非常享受。

好消息是,这时候团队刚好找到了能攻击复发肿瘤突变相关的T细胞。所以他们打算用这种特异性的T细胞来治疗我。于是我开始了跟第一次一模一样的治疗过程:清空免疫系统;回输TIL,以及4次的IL-2。这次回输量是之前3倍,包括这种特异性的T细胞。另外血小板的恢复又现了同样的困难,前后两次TIL治疗一共输了11次血。

 

第二次TIL回输,我把病房布置成家的样子

 

很快我就感觉好了更多,休息了一个月之后我就去滑雪了。随后7个月,肿瘤缩小了50%。

 

如获新生

 

Rosenberg教授的团队在《科学》杂志上发表了我的治疗过程。随之而来的是《纽约时报》,《华尔街日报》的报道。于是接下来的一周,我接到了上百名患者的咨询,包括胆管癌患者。很多患者其实也并不是不是期待自己能用上这个方法,更多的是寻求一种希望。这也敦促我想为患者多做一些事。

 

我的主治医生EricTran寄给我的两期报道我TIL治疗案例的科学杂志

 

接下来肿瘤继续进一步缩小,直到两年半后,也就是2016年,它又开始变大。

 

Rosenberg教授亲自给我做检查

 

于是我再次回到了NIH,做了肺楔形切除术,这次是开胸手术。切除了右肺的肿瘤。通过检测,他们发现之前那种特异性的T细胞还在,但因为肿瘤表达了PD-L1,T细胞认不出肿瘤了。于是医生让我用了PD-1抗体。

两次PD-1治疗之后,肿瘤缩小了50%。8次之后,就只有左肺上还有一些小点。我们的理解是PD-1药物为TIL细胞打开了一扇窗,让它们能重新识别肿瘤,并攻击他们。

8次PD-1治疗后我就没有再做任何的治疗。现在又快三年过去了,肺部也没有什么变化。

这就是我的现状。

 

2016年最后一次在NIH,我的新主治医师给我讲解接下来需要观察的事项

 

Q4

牛油果:你可以描述一下你现在的生活状态吗?

 

Melinda:我每天都棒极了。我已经美国胆管癌基金会工作7年了。我现在的工作是协调志愿者。同时我也是6个孩子的母亲,最小在还读高中。我最近还荣升当上了奶奶,有一个6个月大的小孙女。这些事让我很忙很充实,也乐在其中。

 

Q5

牛油果:既然说到美国胆管癌基金会,是否能请你简单的介绍一下这个组织?

 

Melinda:美国胆管癌基金会(Cholangiocarcinoma Foundation)是由Stacie Lindsey在2006年创立的。她也是这个基金会的主席。她的哥哥Mark在2005年确诊了胆管癌,18个月之后就永远地离开了。那时候所有的医生都对这个罕见癌束手无策,也没有专门的患者交流的组织。Mark的遗愿就是想要创立一个能帮助胆管癌患者的基金会。Stacie做到了。

现在基金会有自己的网站(https://cholangiocarcinoma.org),让胆管癌患者和家属能更好的了解这一疾病。除了网络论坛,我们还通过”Cholangio Connect” 项目,为患者和家属配对有相关经验或者知识的患者志愿者,来帮助他们了解疾病和治疗,和提供精神上的支持。

此外,基金会每年都会在盐湖城举办年会,让患者,家属,科研人员,医生,药厂,监管部门有机会在一起讨论这一罕见癌。

我们还有一个国际胆管癌研究网络,包括了65个世界各地的研究机构,我们希望能通过这样的协作,能促成胆管癌药物的研发。

对研究胆管癌的年轻学者和医生,我们还有专门的科研资助计划,用来鼓励他们在这个领域作出贡献。目前基金会已经发放了超过2百万美元的科研资助。

 

胆管癌基金会年会

 

Q6

牛油果:现在有除了传统治疗,还有一些例如靶向,免疫,新生抗原等新的治疗肿瘤的方法。胆管癌患者有在这些方法中受益吗?

 

Melinda:2018年的美国肿瘤年会上,我们基金会提出了一个宣传“基因突变检查很重要” (Mutation Maters)的项目,获得了12.5万美金的奖金。这个项目的宗旨是,我们提倡胆管癌患者和他们的医生参与到基因检测中。

因为胆管癌肿瘤有不少可以靶向的基因。如果患者知道他们的基因突变是什么,他们会有更多的治疗方案,包括靶向药物,免疫在内的治疗选项,也会有一些匹配的临床研究。基因检查帮助患者提供了更多的可能性。

比如:我们的数据显示,有2%-3%的患者有MSI-H, 那PD-1的治疗对他们的有效率就会非常高。此外我知道有一些团队也正在做或者准备做针对胆管癌的T细胞治疗。相信很快就会有一些好消息。

 

从右到左,Melinda,牛油果,Petty

 

几天的接触下来,Melinda深深地感染了我。一方面她温柔,热心,精力充沛得像个25岁的少女。另一面,她坚强,笃定,有超强的工作能力。我看了她每天的日程安排,完全不能想象她曾是一位晚期癌症患者。

很多人会羡慕Melinda的幸运,无论是TIL疗法还是PD-1的治疗,她都是那个有效的幸运儿。但我们要说的是,这样针对不同患者精准定制的治疗,才是我们未来肿瘤治疗的方向所在,才是精准治疗的精神所在。

我们希望她的故事能为大家带来胜利的希望和力量。就像黑暗中的一束光,能聚集起更多光芒,最终照亮癌症的前方。

这次的ASCO会议上,我遇到了很多从中国特意赶来参加的医生。他们孜孜不倦地学习新的治疗方法,每天工作时间甚至长达19个小时。而患友群线上线下久病成医的大家有的愿意分享知识,也有人从失去亲人的痛苦中走出来后,愿意陪着大家走好这条路。还有无数人在背后默默促进医药公司对罕见癌药物的研发。

罕见癌这条路不好走,但好在有那么多人一起努力。

 

 编   后 

 

今年的ASCO会议中,来自Rosenberg团队的Goff医生还展示了一位肠癌,一位乳腺癌,以及46位黑色素瘤通过TIL治疗,长期CR的案例[3]。其中PR的患者也有很长的生存期(不排除这些患者中有部分是无瘤状态,影像结果显示的可能是肿瘤被杀死后留下的疤痕)。

此外,也有在PD-1治疗CR后复发的黑色素瘤患者,在使用TIL后重新CR并持续5年以上。Melinda所参与的临床试验代号是NCT01174121,目前仍在招募患恶性胶质瘤,转移性肠癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌。

但我从NIH负责该项目的协调的工作人员那儿打听到,因为申请入组的患者实在太多,他们目前只接受美国公民或持有美国绿卡的患者参加。

不过也有一个好消息,文章开头说到 Iovance Biotherapeutics 的 LN-144 和 LN-145 可以在美国或欧洲接受国际患者。

这两个TIL在ASCO中公布部分二期临床数据如下:

多中心治疗晚期复发性宫颈癌二期临床试验(NCT0310849),也就是因此获得FDA突破性疗法的那个,27名患者使用第二代LN-145 治疗,客观缓解率ORR为44%,其中1人CR,9人PR,2人uPR[1]。另一个对PD-1免疫治疗耐药的晚期黑色素瘤患者使用LN-144的临床试验 (NCT02360579) ,招募的55名患者中,客观缓解率ORR为38%,其中2人CR,18人PR,1人uPR[2]

除了这两种癌外,LN-145项目还同时在招募头颈癌,子宫颈癌,卵巢癌,骨肉瘤,以及其他的骨癌,软组织癌等实体瘤。

Iovance Biotherapeutics公司将会报销实验所产生的一切费用,包括治疗和检测等。公司负责人表示患者只需自理交通和住宿这类的开销 (有一些临床的项目是需要保险公司去负担检查的费用的,而中国患者如果没有国际保险,可能会是一笔很大的开销) 。对这个临床有兴趣的患者可以联系咚咚。

另外,国内外都有一些其他的TIL正在展开临床试验。需要注意的是,TIL尚处于较早期的研究,此外对实验室有非常高的要求。因此同一种癌症不同的TIL治疗,效果可能会天差地别,咚友们还需要谨慎甄别。

 

参考资料

[1] ASCO 2019 Abstract #2518

[2] ASCO 2019 Abstract #253

[3] ASCO 2019, Beyond Checkpoint Blockade: AnUpdate on Engineered T-Cell Therapy and Neoantigen Vaccine Application

[4] innovaTIL-01, Study of Lifileucel (LN-144),Autologous Tumor Infiltrating Lymphocytes, in the Treatment of Patients WithMetastatic Melanoma (LN-144),https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02360579?term=C-144&rank=1

[5] innovaTIL-04, Study of LN-145, AutologousTumor Infiltrating Lymphocytes in the Treatment of Patients With CervicalCarcinoma https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03108495?term=C-145-04&rank=1

 

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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