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选择合适的靶向药物,非常重要的一点就是做基因检测,基因检测是指导靶向药的选择和进行个性化治疗必不可缺的步骤,基因检测时一定要包含这9种基因靶点:EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PI3KCA等根据检测结果选择合适靶向药。

中位生存超3年半!恩沙替尼创ALK阳性NSCLC二线治疗生存记录

中位生存超3年半!恩沙替尼创ALK阳性NSCLC二线治疗生存记录

2024年3月5日,贝达药业召开新闻发布会,重磅公布了ALK抑制剂恩沙替尼二线治疗总生存期(OS)数据:   克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用恩沙替尼治疗,中位OS达到42.8个月,中位生存超3年半,创下了这一人群的生存记录。 而且,研究中有脑转移的患者中位OS也达到43个月,与无脑转移患者无显著差异,再次展现了恩沙替尼对脑转移的强大控制能力。 中位42.8个月,OS数据创新高 ALK突变是NSCLC中的“钻石突变”,发生率不高但疗效很好。不过作为一类靶向药,ALK抑制剂同样面临耐药的问题。以一代ALK抑制剂克唑替尼为例,接受克唑替尼一线治疗的患者大约有一半会在11个月后耐药进展。 为了解决克唑替尼的耐药,目前已经诞生了多个二代、三代的ALK抑制剂,如塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。其中恩沙替尼是首个中国自主知识产权的二代ALK抑制剂。 在2019年公布的II期临床研究中,恩沙替尼已经展现了其对克唑替尼耐药患者的强大疗效:中位无进展生存期11.2个月,客观缓解率52%,疾病控制率高达93%。其中,脑转移患者的客观缓解率和疾病控制率更是达到了70%和98%。 经历了漫长的等待,在中位随访53.2个月后,这一研究的OS数据终于出炉,中位OS达到42.8个月,超过3年半。如果再加上此前接受克唑替尼治疗的时间,患者的整体生存期将会更长。 恩沙替尼二线治疗生存曲线 相比于其他类型的NSCLC,ALK突变NSCLC常见脑转移,而且和不良预后相关,所以对脑转移的控制能力也是衡量ALK抑制剂疗效的一个重要指标。 本次研究中有113名患者有脑转移,中位OS 43.0个月,而没有脑转移的67名患者中位OS 41.8个月,两者间没有显著差异,恩沙替尼让脑转移患者也获得了一致的获益。 恩沙替尼副作用大不大?早期患者能不能用?听听专家怎么说 在发布会上,浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、南京大学医学院金陵医院宋勇教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、北京大学肿瘤医院赵军教授对一些患者关心的问题做出了解答。 问 1、恩沙替尼二线治疗的OS能够达到42.8个月,这一新数据会对ALK阳性NSCLC全程治疗的格局产生怎样的影响?   周建英教授:ALK突变在腺癌中发生的概率只有5%~7%,并不是很多。对于这些患者,既往的治疗格局是含铂化疗作为一线治疗,但数据都不是太理想。恩沙替尼这样的数据发布后,通过靶向治疗,可以让病人使用口服药物获得长生存。   ALK通路目前赛道非常多,有一代、二代、三代的ALK抑制剂。恩沙替尼是第一个民族企业原研的产品。它在二线数据中能够达到42.8个月这样的长生存时间,真正意义上可以把有靶向治疗的晚期肺癌变成一个慢性病。   第二,ALK融合的病人中最关键的致死原因是颅内转移。我们在恩沙替尼的二线数据中也能够看到,它对颅内转移的患者也能有非常好的OS数据,它入脑的浓度比较高。   第三,我认为在长生存的过程中,疗效很重要,安全性也不能忽视。   恩沙替尼用在二线治疗中,二线的患者相对一线的患者,体力状况和耐受能力会差一些,所以二线治疗的安全性我认为是非常重要的问题。恩沙替尼在二线治疗当中,3级不良反应发生率非常低,基本都是1~2级不良反应。也就是说患者在口服药物治疗获得疗效的同时,能够避免副作用的问题,患者的生活质量非常好。这也是患者获得长生存的一个关键点。   所以我想,恩沙替尼II期临床OS数据公布以后,在ALK融合肺癌的治疗中,它应该在同类药物中有一定的引领作用。恩沙替尼它是我们民族企业的产品,能够进入国家医保,具有性价比。有这样三点的话,恩沙替尼对ALK融合病人的长生存是非常不错的。   问 2、恩沙替尼在此项研究中的安全性表现如何?如果出现不良反应,患者能否尝试自行处理?有什么样的处理方法?   宋勇教授:在肿瘤的治疗上,一直都会重视疗效和安全性的平衡。尤其是ALK阳性的病人,ALK突变是一个“钻石突变”,它的发病年龄相对比较轻,有了靶向药之后这类病人就进入了慢病的行列,长生存的病人越来越多,而且很多病人都会返回到正常的生活和工作岗位上去,所以对不良反应的管理就尤为重要。   总体上讲,在已经上市的ALK抑制剂里面,恩沙替尼的安全性是非常好的,它的不良反应发生率,尤其是3级以上不良反应发生率相较其它ALK抑制剂要低。   恩沙替尼最主要的不良反应就是皮疹,少数病人会有几个水肿,还有非常少的病人会有肝功能的异常,这些不良反应总体上讲大多是1~2级的。比如说皮疹等皮肤不良反应,80%都是1~2级。遇到这些问题怎么办?我结合我的临床经验给大家一些建议:   首先作为医生,要鼓励病人面对疾病,面对不良反应,树立战胜疾病和克服不良反应的信心。   比如一个1级的皮疹,那是不需要停药的。如果是2级的皮疹,我们建议一定程度的短暂降低剂量。3级或以上的皮疹,我们就会建议病人暂时停药。恩沙替尼的皮疹有相当一部分是自限性的,随着治疗时间延长会逐渐减轻。   而且出现了皮疹也不可怕,我们有非常有效的处理方法,比如说糖皮质激素软膏、润肤剂、氯雷他定等抗过敏药等,一般情况下都能得到很好的控制。   所以总体上讲,不良反应并不是一件非常困难的事情,只要我们掌握科学的方法,有非常好的应对措施,我相信绝大多数病人都能非常安全的长期使用靶向药。   问 3、本次研究再次证明了合并TP53突变是ALK阳性患者的不良预后因素。对于合并TP53突变的这部分患者,目前有哪些治疗方案或研究进展? 周建娅教授:ALK阳性NSCLC中合并TP53突变的比例大约是20%~25%,这部分病人无论是ORR、PFS,还是OS,预后都是明显要差的。   在EGFR突变NSCLC领域,我们已经看到靶向药联合抗血管药物的研究探索。在ALK阳性NSCLC领域,也有阿来替尼联合贝伐珠单抗、克唑替尼联合贝伐珠单抗的研究探索。这几个研究都将证实靶向联合抗血管较历史数据提升合并TP53突变病人的ORR和PFS。   现在还有中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头进行的一个研究,用的是恩沙替尼联合贝伐珠单抗,目前已经入组了37例患者,我们期待今年能够完成入组,早日公布中国患者的数据。 […]

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重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

龙年刚过,就在癌友们短暂忘记病痛,欢欢喜喜过大年的同时,大洋彼岸的美国医生和官员们却偷偷攒了一波「大招」,给广大肺癌患友们送上了一份「龙年大礼」:   2024年2月16日,美国食药监局(FDA)批准第三代EGFR靶向药物奥希替尼联合含铂化疗用于治疗携带EGFR19缺失或EGFR21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。     这样的消息,对肺癌患者们来说无异于一个巨大的改变!这个联用方案的两种药物都很重磅: ● 奥希替尼可谓肺癌患友们的「梦中情药」,作为近年来最重要的肺癌靶向药物之一,它直接帮助肺癌患者的中位无进展生存期跨越了一年,在真实世界的临床数据中,最高达到19.4个月,直接让EGFR突变的肺癌患者体会到了「慢性病」的管理体验; ● 而含铂化疗自不用多说,作为肺癌治疗的基石疗法,它几乎可以让所有肺癌患者均能获益,中位生存期也能接近一年。 如今,随着我们临床的不断推进,两种重磅疗法终于获批结合在一起了!这样强强联合的组合疗效也超乎了大家的预期:中位生存期达25.5个月,以及一系列相应的数据都非常亮眼。 但这样的联合,是否真的有益于患者,医生们却吵起来了:争议的核心,在于一股脑将所有的「王炸」都打出去,一旦后续治疗耐药后,患者们很有可能面临“无药可用”的窘境。 那么,这组强效联合方案是否能真正给患者们带来帮助?接下来我们详解它的疗效数据。 强效组合获益明显,不良反应却更多 此次奥希替尼与含铂化疗的获批是基于其临床FLAURA 2研究的最新数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变(19del或L858R)局部晚期或转移性NSCLC患者,按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗(培美曲塞和铂类)治疗,或奥希替尼单药治疗。 数据截止时,联合治疗组患者客观缓解率(ORR)83%,中位PFS 25.5个月,2年无进展生存率57%;而单药治疗组患者ORR 76%,中位PFS 16.7个月,2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗,让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。 奥希替尼联合化疗延长患者PFS 在各亚组中,联合治疗也是全面占优,尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大: ● 19del亚组中,联合治疗组中位PFS 27.9个月,单药治疗组19.4个月; ● L858R亚组中,联合治疗组中位PFS 24.7个月,单药治疗组13.9个月; ● 基线时有中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 24.9个月,单药治疗组13.8个月; ● 基线时无中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 27.6个月,单药治疗组21.0个月。   对于肺癌EGFR突变的患者来说,这确实是相当牛的治疗数据,堪称目前的「最强方案」。但同时,化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件,38%的患者报告了严重不良事件,5名患者因不良事件死亡;而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%,1名患者因不良事件死亡。   奥希替尼联合化疗组不良反应更多   总生存期获益不明,研究结果备受争议 抛开副作用不谈,这个联合方案也存在不小的争议:目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类: 01 第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂,耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂,再次耐药后改用化疗。 02 第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼,但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用,只能使用化疗。 通常来说,临床医生大多偏向于第二种方案,因为奥希替尼副作用小,疾病控制时间长,对脑转移患者也有较好的疗效。   但日本一项回顾性研究却显示,采用第一种方案治疗的患者,总生存期要比第二种方案长接近1年。这两种方案哪个更好,或许还需要更多的临床数据来证明。   而FLAURA 2研究中,一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案,甚至比以上“一步到位”的方案更直接!一次性用光所有重磅武器,如果患者耐药,届时可能只能选择一些更为后线,疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼,一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来总生存期的获益仍未可知。   在另一方面,一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在既往的一些评论文章中,国内肺癌治疗的权威吴一龙教授强调,联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%,接近单药治疗组(11%)的5倍;而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物,持续两年,在生活上也会给患者带来很多不便。   也就是这两个原因,导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中,在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下,无论是患者、家属,还是医生,均有7成以上表示会选择单药治疗。   患者、家属和医生均有7成以上选择单药治疗 肺癌患者还有更多潜在选择 除了本身总生存期获益不明,副作用多,治疗不便外,奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争,比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等,特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。 在去年的ESMO大会上,就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab(靶向EGFR和MET的双特异性抗体)治疗NSCLC的研究,患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%,OS也有获益的趋势。另外,奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中。 […]

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专攻癌症疑难杂症!FGFR靶点:4款上市药物、7款临床新药,临床招募全面汇总

专攻癌症疑难杂症!FGFR靶点:4款上市药物、7款临床新药,临床招募全面汇总

在肿瘤中,除了异常增生的癌细胞本身之外,还有不少构成癌细胞生活环境的基质细胞。这些基质细胞,不但参与肿瘤微环境的形成,促进肿瘤血管生成,还是导致肿瘤耐药的元凶之一。   而与肿瘤基质有关的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)也是近年来肿瘤治疗领域的一个热点。FGFR一共有1~4四个亚型,很多肿瘤中都存在这些FGFR基因的异常,现在也有了不少针对FGFR基因的靶向药。   数据来源:参考文献[1]   已上市的FGFR靶向药   目前全球一共4款已上市的FGFR靶向药,包括佩米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼和福巴替尼。   佩米替尼是全球首款胆管癌靶向药。在FGFR2融合胆管癌患者中,佩米替尼获得了36%的客观缓解率和7.49个月的中位缓解持续时间,并于2020年4月和2022年4月先后在美国和中国获批用于FGFR2基因融合胆管癌的治疗(“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭!)。   除胆管癌外,佩米替尼还在美国和日本获批用于罕见病8p11骨髓增殖综合征,治疗非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等其它实体瘤的研究也在进行之中。   厄达替尼是全球首个FGFR靶向药,2019年被FDA批准用于FGFR2或FGFR3突变的晚期尿路上皮癌。而最近一项泛癌种研究中,厄达替尼在16种不同的癌症中都观察到了疗效,胰腺癌和胆管癌这两大“癌王”的客观缓解率都超50%(全场通吃: 它可以治疗16种癌症, 两大「癌王」缓解率均超50%)。   目前,厄达替尼已经在国内提交上市申请,或许国内的患者很快也能用上这一药物。   福巴替尼与佩米替尼类似,也主要用于胆管癌的治疗。不过,福巴替尼是一种共价结合的不可逆抑制剂,与靶点的结合相比佩米替尼等竞争性抑制剂更为牢固。在II期临床试验中,福巴替尼治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者,客观缓解率42%,缓解中位持续9.7个月,中位总生存期接近2年(FGFR抑制剂轮番上市:最适合的人群,大有讲究)。   研发中的FGFR抑制剂   除了上述四种已上市的FGFR抑制剂外,目前还有许多研发中的FGFR靶向药,包括小分子抑制剂、单克隆抗体(如贝玛妥珠单抗)等,而在应用方式上除了单独应用,还有它们与化疗、免疫治疗的联合。   ① RLY-4008 RLY-4008是一个AI设计的胆管癌FGFR靶向药。相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼,它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变,是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。   在去年ESMO大会上公布的数据中,RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者,整体客观缓解率达到了63.2%,70mg/天剂量组更是达到88.2%,还有一名患者几乎完全缓解,进行了根治性手术(难治癌症迎来春天: 胆管癌患者久违新药登场! 靶向药物RLY-4008实现治疗有效率大幅提升至88%!)。   ② ICP-192   ICP-192是一种二代FGFR抑制剂,可以克服目前一代FGFR抑制剂的获得性耐药。去年ASCO年会上,ICP-192治疗FGF、FGFR基因改变头颈癌的I期临床数据公布,9名纳入评估的患者客观缓解率33.3%,疾病控制率66.7%[2]。   今年的ASCO GI会议上,ICP-192又公布了其治疗胆管癌的II期临床数据,17名纳入评估的患者有9人部分缓解,7人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为52.9%和94.1%,中位无进展生存期6.93个月。   ③ HMPL-453   HMPL-453是一个FGFR1/2/3抑制剂,被开发用于胆管癌的治疗。II期临床试验中,22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者,有7人部分缓解,12人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4%[3]。   ④ 贝玛妥珠单抗(bemarituzumab)和SC0011   这两种药物都被开发用于胃或胃食管交界癌的治疗,其中贝玛妥珠单抗较为特殊,是全球首个靶向FGFR2b的单克隆抗体,通过阻断FGFR2信号和ADCC作用杀伤肿瘤。   II期临床试验中,贝玛妥珠单抗与mFOLFOX6化疗联合,在155名FGFR2b阳性胃或胃食管交界癌患者中取得了9.5个月的中位无进展生存期[4]。 […]

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横扫抗癌圈的「神仙抗癌药2.0」递交上市申请!大部分肺癌患者均可能受益,HER3-DXd延续前辈的神奇疗效!

横扫抗癌圈的「神仙抗癌药2.0」递交上市申请!大部分肺癌患者均可能受益,HER3-DXd延续前辈的神奇疗效!

如果说癌症治疗领域近些年最大的突破,一定属抗体偶联药物(ADC)药物莫属了。   就在今年3月,被称为癌圈「神仙抗癌药」的ADC类药物DS-8201就凭借其史无前例的惊艳疗效,在国内获批上市,刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。 参考文章:苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神? 这款「神仙抗癌药」有多厉害:它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”,临床试验中也可以让6线治疗后,几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。(具体数据参考上文链接) 一句话总结:这类划时代的抗癌药作为一种全新的抗癌疗法,叫做抗体偶联药物(简称为ADC类药物)。 “起死回生”患者的一个月取得的临床疗效,黑色的小点就是癌症病灶 而就在12月22日,DS-8201的原研厂商,第一三共宣布其全新的ADC类药物,DS-8201的「同门师兄弟」HER3-DXd在美国的生物制品许可申请(BLA)获FDA受理并予以优先审评。 通俗来说,这就代表着HER3-DXd在美递交了上市申请。此次它申请的适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌,PDUFA日期为2024年6月26日。而根据FDA既往的做法,HER3-DXd很有可能早于2024年6月。 HER3-DXd一旦获批,相信我们又将迎来另一个与DS-8201相似的跨时代药物,可以预见的是,「神仙抗癌药2.0」很快就要来了! 为什么它值得我们抱以如此期待?无论是临床机制、疗效、适应范围,它的获批都意味着有大批的肺癌患者将大幅获益,远超我们的预期。 在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药物后,第一三共通过相似的作用机制(临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子)打造的重磅药物HER3-DXd,到底具备什么特点?我们给大家一一讲解: HER家族,癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变,各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国,约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变,我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物,能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期,甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 事实上,EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体突变,也被称为HER1(ErbB1)突变;HER2(ErbB2)突变是它的家族突变,乳腺癌患者和肺癌患者应该更为熟悉,正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中,约15%~20%的患者存在HER2突变,在肺癌中,存在HER2突变的患者比例相对较低,仅有不到5%。 接下来就是HER3(ErbB2)突变,这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」HER3-DXd所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达,包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等,其中,它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%,也就意味着理论上绝大部分的肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外,HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。这些因素都在证实着HER3-DXd具备了针对肺癌患者的广谱抗癌药重要条件! 高效、低毒,最重要的还是广谱,HER3-DXd完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力!   抗癌亲兄弟,上阵父子兵 HER3-DXd的惊艳疗效 本次HER3-DXd申请上市,主要是基于其关键性的II期临床研究——HERTHENA-Lung01的相关数据。这是一项全球性、多中心,总计招募225位患者的临床试验,评估HER3-DXd治疗既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗后病情进展的EGFR突变、局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。而最终它展现出的临床数据非常惊艳,也让我们对它的上市充满了期待。 临床数据显示:在接受了HER3-DXd的治疗后,HER3-DXd组的患者ORR达到了29.8%,其中包括1例完全缓解和66例部分缓解;中位缓解持续时间(DOR)为6.4个月。   而在更早期的日本肿瘤内科学会(JSMO)年会公布的数据中,HER3-DXd有着更为优异的表现:   共102位EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与了HER3-DXd一期临床试验队列。在这个队列中,平均入组患者为4线治疗,也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗,几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   在经历了23个月的中位随访后,HER3-DXd彻底颠覆了这一认知:在这部分患者中,HER3-DXd创造了有效率(疾病控制率)78.4%的奇迹!客观缓解率(ORR)为40.2%,其中包括了1例完全缓解(CR)、40例部分缓解(PR)、39例疾病稳定(SD)。     不仅有效率高,有效时间也很长,HER3-DXd治疗的中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月,最新中位无进展生存期(PFS)为6.4个月,中位总生存(OS)为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言,完全算得上史无前例的数据。在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中,其疗效结果也是一致的。 PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者 HER3-DXd同样表现不俗 除了HER3-DXd本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”,在既往公布的临床数据中,这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点:针对EGFR耐药患者,它同样有着不俗的疗效。 EGFR药物对肺癌患者的重要性不言而喻,但它的耐药同样也是患者们的噩梦。截止目前,我们仍未有一个非常明确的有效疗法解决EGFR耐药患者的治疗问题。 而HER3-DXd,具备非常优异的治疗潜力。 在2021年的ASCO会议中,H第一三共公布了其一期临床另一个队列的临床数据,重点针对EGFR耐药的非小细胞肺癌患者(耐药突变包括EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF融合等)。   最终的临床数据同样让我们感到惊喜:客观缓解率(ORR)达到39%,中位缓解持续时间(DOR)达到6.9个月,无进展生存期达到8.2个月,堪称EGFR耐药患者的“救星”。 数据来自:2021 ASCO 在2022年的ASCO会议上,第一三共再次公布了队列2的临床数据,这一队列在非小细胞肺癌患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效,包括KRAS G12C/G12D突变、EGFR外显子20插入突变、RET融合等等,HER3-DXd也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。 来自:2022 ASCO […]

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2023年终盘点(一):MET抑制剂

2023年终盘点(一):MET抑制剂

MET基因是一种原癌基因,编码上皮间充质转化因子(c-Met),是肝细胞生长因子(HGF)的受体。在生理条件下,MET信号通路参与胚胎发育和组织再生等活动,而在肿瘤中,MET通路的激活可以诱导肿瘤的发生、侵袭和转移,非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中都常见MET通路的异常激活。   肿瘤中的MET通路变异可以是原发的,即MET变异就是导致细胞癌变的主要原因;也可以是继发的,如EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗过程中都有可能出现MET突变或扩增,导致肿瘤耐药。   而MET信号通路的变异类型也有很多,常见的有MET基因扩增、exon14突变、MET基因重排/融合、MET蛋白过表达、HGF过量分泌等等。不同类型的MET信号通路变异,也会影响MET抑制剂的治疗效果。   国内上市的MET抑制剂 目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼四种。 赛沃替尼   赛沃替尼(曾用名沃利替尼)是阿斯利康和和黄医药联合研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂,也是国内首个上市的MET抑制剂,于2021年6月获批用于MET外显子14(MET ex14)跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 在此前的II期临床研究中,61名MET ex14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者接受赛沃替尼治疗,30人客观缓解,整体ORR 49.2%,中位OS和中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。有脑转移的患者中位PFS达到7.0个月[1]。 谷美替尼   谷美替尼是海和药物研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂,2023年3月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究GLORY中,79名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者总体ORR 66%,中位OS 17.3个月,中位PFS 8.5个月[2]。其中13位脑转移患者ORR 85%,5名脑转移灶被选为靶病灶的患者均获得颅内缓解。 伯瑞替尼   伯瑞替尼是鞍石生物研发的高选择性MET抑制剂,2023年11月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究KUNPENG中,52位接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者,整体ORR 75%,中位OS 20.7个月,中位PFS 14.1个月[3]。其中脑转移患者、肝转移患者和高龄患者(75岁以上)的ORR分别为100%、66.7%和85.7%。 特泊替尼   特泊替尼是全球首个上市的MET抑制剂,2020年3月在日本获批,2021年2月又被FDA批准用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2023年12月在中国获批。 在II期研究VISION中,313名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者整体ORR 51.4%,中位缓解持续18.0个月。初治患者和经治患者的中位PFS分别为12.6个月和11.0个月[5]。   国外上市的MET抑制剂 除上述四种已在国内上市的MET抑制剂外,在国外还有一种已上市的MET抑制剂——卡马替尼。 卡马替尼   卡马替尼是FDA批准的首个MET抑制剂,2020年5月获批于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在卡马替尼的II期研究中,MET ex14跳变的初治NSCLC患者ORR 68%,中位缓解持续12.6个月;经治患者ORR 41%,中位缓解持续9.7个月[4]。 而对于MET扩增患者,卡马替尼的治疗效果和拷贝数有关。拷贝数低于10的患者ORR只有7%~12%,而拷贝数为10或更高的患者ORR可达40%(初治)或29%(经治)。   在研MET抑制剂 […]

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四代药都来了!ALK抑制剂「打怪升级」又有重磅突破,NUV-655临床数据首次公布,治愈前景可期!

四代药都来了!ALK抑制剂「打怪升级」又有重磅突破,NUV-655临床数据首次公布,治愈前景可期!

如果抗癌药物要举办一场「华山论剑」,唯一的标准就是以疗效论英雄,谁能问鼎?   纵观整个抗癌药物的疗效江湖,优秀药物并不在少数。「免疫流派」的当家师兄PD-1抑制剂开辟了全新的战场;「化疗流派」的紫杉醇家族具有广泛的适应症…… 而在「靶向治疗」领域,一定少不了ALK抑制剂的参与。它最多出现在肺癌患者身上,又被我们称为“钻石突变”,而ALK抑制剂正是这类突变的专属药物。 从某种程度上来说,ALK抑制剂改变了我们对晚期癌症的认知。临床试验中,接受克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等ALK抑制剂治疗的患者,其5年生存率可以超过60%,甚至比高血压、糖尿病等常见慢性病的5年生存率都要更高! 不仅药物疗效好,ALK抑制剂的大家族也是人丁兴旺。从2011年首个ALK靶向药物克唑替尼诞生算起,短短12年时间我们已知的ALK抑制剂就研发到了第四代,共12款药物: 随便拿出一款药,都能打的令人惊讶:2021美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,J-ALEX研究公布了其68个月(5.6年)的随访数据:经过克唑替尼和阿来替尼的序贯治疗,5年时间里仅有40%的患者发生死亡,该两类ALK抑制剂的中位生存期甚至超过了5.6年,5年生存率更是达到了夸张的64.11%。   而洛拉替尼同样也不遑多让,在ALK突变的二线肺癌患者治疗中,3年无进展生存率达到了夸张的63.5%,由于疗效太过优异,至今我们仍不可知其中位无进展生存期的治疗数据。   最让人惊喜的一点是,越来越多的临床研究证实,这些ALK抑制剂大部分是不存在交叉耐药的!也就是说,患者们可以选择多款ALK抑制剂来控制癌症病情,不用太过担心耐药问题。这几乎是直接宣告了ALK肺癌患者的抗癌胜利! 尽管如此,研究者们还在孜孜不倦的为患者们带来新的药物。就在近期,在美国波士顿开幕的的AACR-NCI-EORTC会议公布了第四代ALK靶向药NVL-655的初步临床数据。又一个重磅的ALK抑制剂登场,给大家带来了不少期待。 研究者首先进行了四代ALK抑制剂的对比。而NVL-655作为第四代ALK靶向药,较前三代药物相比具备更全面的特性。在临床前研究中的对比中,NVL-655对ALK抑制剂耐药后的继发突变也有着更全面的效果,同时进一步发扬了入脑效果强大的优势。   在临床研究中,NVL-655的I期临床共纳入了93位患者。这些患者即便是在ALK突变领域,也说得上是极为棘手的了:所有人都接受过第二代ALK靶向药或是洛拉替尼的治疗;44%的患者甚至接受过三种及以上的ALK靶向治疗。这些患者几乎是把ALK抑制剂都用的差不多了。   在可评估疗效的51例患者中,NVL-655展现出的客观缓解率达到了39%,并且在随访时间内,所有肿瘤缓解的患者都仍在接受治疗,截至数据截止日期没有疾病进展。这展现出了NVL-655具备持续治疗的深厚潜力。   研究者们也针对不同的亚组进行了分析:在治疗未经洛拉替尼治疗的二代ALK靶向药耐药患者的客观缓解率达71%;在有脑转移情况的患者中客观缓解率达到52%,且所有脑转移患者同样也是仍在接受治疗,病情没有出现明显的进展。     在这样一群称得上是「无药可用」的ALK突变肺癌患者中,NVL-655继承了ALK抑制剂一贯以来的优良传统,展现出了强大的控制力。从初步临床数据上研判,这是一个非常具备抗癌潜力的优秀药物,尤其体现在其对ALK耐药突变的针对性之上,让ALK抑制剂的「打怪升级」得以延续。 当然,目前公布的仅是NVL-655的I期临床,距离它的大规模数据甚至是上市仍有不短的路要走。但尽管如此,我们依然对NVL-655寄以不小的期望! 期待它在中国患者身上的表现,咚咚也将对此持续关注。    

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双靶向联用,攻克癌症天堑!Sotorasib联合EGFR抑制剂治疗KRAS突变肠癌,缓解率最高26.4%

双靶向联用,攻克癌症天堑!Sotorasib联合EGFR抑制剂治疗KRAS突变肠癌,缓解率最高26.4%

去年年初,炙手可热的靶向药新星Sotorasib在结直肠癌中遭遇一次滑铁卢,客观缓解率仅9.7%,未能达到预先设定的有效性阈值,试验宣告失败。参考:靶向新药sotorasib挑战最难癌基因Kras折戟, Kras未来仍可期待! 过去近两年后,这次Sotorasib又带着帮手回来了。 近日,顶级医学期刊NEJM近日发布了Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗KRAS G12C突变化疗难治性结直肠癌的III期临床结果,其中960mg组患者客观缓解率26.4%,中位无进展生存期5.6个月,疾病进展或死亡风险较对照组降低51%[1]。 靶向药的出现让癌症的治疗体系出现了不小的变化,特别是一些泛癌种靶向药,不管是什么癌,只要有相应的靶点就能有效。就比如首个泛癌种靶向药——NTRK抑制剂拉罗替尼,一个药就能治17种癌,参考:“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症,有效率80%! 然而,对于另一些靶向药来说,在不同的癌种中面对同一个靶点,却会有完全不同的表现。像首个KRAS靶向药Sotorasib,在KRAS G12C突变的肺癌中单药治疗效果很好,但到了结直肠癌里就遭遇了滑铁卢。 这是因为结直肠癌细胞本身有较高的受体酪氨酸激酶激活水平,面对Sotorasib时很容易通过EGFR通路绕过KRAS的抑制,产生耐药性[2]。 那如果将Sotorasib和EGFR抑制剂联用,是不是就能克服结直肠癌对Sotorasib的耐药? 结直肠癌细胞通过EGFR信号绕过KRAS抑制   本次临床研究一共纳入了160位KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者,分为三组: ● 960mg组53人,使用Sotorasib(960mg/天)联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗; ● 240mg组53人,使用Sotorasib(240mg/天)联合帕尼单抗治疗; ● 对照组54人,其中37人使用氟尿苷+替吡嘧啶化疗,14人多酶抑制剂瑞戈非尼治疗,另有3人未接受指定疗法。 数据显示,Sotorasib和EGFR抑制剂的组合确实产生了更好的治疗效果。研究中,960mg组、240mg组和对照组的客观缓解率分别为26.4%、5.7%和0%,中位无进展生存期分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。960mg组有一名患者的肿瘤完全消失。 相比对照组,960mg组患者和240mg组患者疾病进展或死亡的风险分别降低了51%和42%! 960mg组和240mg组的无进展生存期均长于对照组 安全性方面,960mg组、240mg组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为94.3%、96.2%和82.4%,≥3级治疗相关不良事件发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%。Sotorasib联合帕尼单抗最常见的不良反应是低镁血症、痤疮样皮炎和皮疹。 目前,研究人员计划进一步将Sotorasib+帕尼单抗的组合推向结直肠癌的一线治疗,并进一步探究结直肠癌对这一组合产生耐药性的机制。而除了Sotorasib之外,现在还有Adagrasib和Divarasib等其它KRAS G12C靶向药,它们与EGFR抑制剂联用或许也能有更好的效果。 参考文献: [1]. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Amodio V, Yaeger […]

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罕见靶点再现突破!RET抑制剂塞普替尼ESMO会议刷新治疗数据,无进展生存期超过2年!

罕见靶点再现突破!RET抑制剂塞普替尼ESMO会议刷新治疗数据,无进展生存期超过2年!

5年前,咚咚曾介绍过一个重磅抗癌药LOXO-292,治疗RET突变肿瘤有效率高达69%。如今这一药物已经在国内获批,并有了正式的中文名——塞普替尼。   而就在不久前结束的ESMO大会上,塞普替尼的两项III期研究结果公布,再次证明了它的超强疗效: 01 在RET突变非小细胞肺癌中,塞普替尼组患者中位无进展生存期(PFS)为24.8个月,超过2年,患者进展或死亡风险降低54%[1]。 02 在RET突变甲状腺髓样癌中,塞普替尼组患者中位PFS仍未达到,但相比使用卡博替尼或凡德他尼的对照组,患者进展或死亡风险降低72%[2]。   香港中文大学龙浩锋教授在ESMO上介绍塞普替尼治疗RET突变NSCLC的III期临床结果 肺癌中的“钻石”突变 在肺癌中,RET突变有些类似于ALK突变,也是一种“钻石”突变,罕见但有效。罕见是指它的突变频率低,在NSCLC中只有1%~2%[3],而有效就是指RET靶向药的疗效特别好了。 本次塞普替尼治疗RET突变NSCLC的III期临床试验一共纳入了212名患者,以65岁以下不吸烟的女性为主,这也是各种驱动基因阳性NSCLC的好发人群。试验中,有129人接受塞普替尼单药治疗,另外83人接受K药联合化疗治疗作为对照。 最终的试验结果无愧RET的“钻石”突变之名。塞普替尼组患者84%获得缓解,而且疗效持久,中位缓解持续24.2个月。中位随访16.7个月后,塞普替尼组患者中位PFS达24.8个月。 而对照组患者客观缓解率65%,中位缓解持续11.5个月,中位PFS 11.2个月。相比K药+化疗,塞普替尼让患者进展或死亡的风险降低了54%。 得益于塞普替尼的强入脑能力,在有脑转移的患者中,塞普替尼的疗效优势更为明显。 研究中塞普替尼组基线时有可测量脑转移的17名患者中,颅内缓解率高达82%,而对照组相应的12名患者颅内缓解率只有58%。在所有患者中,塞普替尼也让颅内疾病进展的风险降低了72%。   塞普替尼降低RET突变NSCLC患者54%的疾病进展或死亡风险 甲状腺髓样癌“神药” 与肺癌中的罕见不同,在甲状腺髓样癌中,RET突变是最常见的一种驱动突变,几乎所有遗传学甲状腺髓样癌和25%~50%散发甲状腺髓样癌都携带RET突变。 目前,卡博替尼和凡德他尼两种多激酶抑制剂已被批准用于甲状腺髓样癌的治疗,但更专业的RET抑制剂应该会有更好的效果。 塞普替尼治疗甲状腺髓样癌的III期临床试验共纳入了291名RET突变型甲状腺髓样癌患者,其中193人接受塞普替尼治疗,98人接受卡博替尼或凡德他尼治疗作为对照。 中位随访12个月后,塞普替尼组中位PFS尚未达到,1年PFS率86.8%;而对照组中位PFS 16.8个月,1年PFS率65.7%。相比卡博替尼或凡德他尼,塞普替尼让RET突变型甲状腺髓样癌患者进展或死亡的风险降低了72%。 中位随访15个月时,塞普替尼组193名患者中有10人死亡,18个月生存率估计为95.5%;对照组98名患者中有8人死亡,18个月生存率估计为92.8%。塞普替尼让患者死亡的风险降低了63%。 而且由于塞普替尼更加专一于RET,治疗副作用也要明显少于卡博替尼和凡德他尼。研究中塞普替尼组患者≥3级不良事件发生率52.8%,而对照组达到了76.3%。   塞普替尼减少甲状腺髓样癌患者75%的治疗失败(包括疾病进展、死亡和因副作用终止治疗)风险 目前,塞普替尼已经在国内获批用于RET突变的肺癌和甲状腺癌的治疗,并和另一款国内获批的RET抑制剂普拉替尼一同入围了2023医保谈判名单,明年有望进入医保。届时RET突变肺癌和甲状腺癌患者的经济负担或许也将大幅降低。   扫码加入咚咚RET患友群, 交流治疗经验、共同抗癌!     参考文献: [1]. Zhou C, Solomon B, Loong H H, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive […]

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黄金靶点,钻石突变:ALK抑制剂再造「治疗奇迹」,洛拉替尼进军肺癌二线治疗,中位病情缓解期达2年半!

黄金靶点,钻石突变:ALK抑制剂再造「治疗奇迹」,洛拉替尼进军肺癌二线治疗,中位病情缓解期达2年半!

今天的科普文章开始前,我们先给大家讲一个段子:   话说中国的乒乓球一直处于全球最顶尖的竞技水平。前些年,乒乓球大魔王张怡宁横空出世,在最初的一段时间里,她因为从未输过球而无法获得积分和世界排名…… 这件事的真实性尚不可考,但在我们的抗癌药物领域,是真的有一类靶向药物,因为药物疗效过好,无法获得中位无进展生存期数据。 在2022年的AACR(美国癌症研究协会)年会上,针对肺癌患者ALK突变的靶向药物洛拉替尼,给大家带来了一个不小的惊喜: 在洛拉替尼的三期临床研究CROWN中,研究者们针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行了长达36.7个月的随访。而截止到数据公布日,使用洛拉替尼治疗的患者3年无进展生存率达到了64%!而中位无进展生存期由于临床疗效太好,仍未达到统计标准。 如此美妙的KM曲线,这就是ALK抑制剂的神奇魔力。 而就在最近,洛拉替尼再迈出一步。国内肺癌领域的顶流学者,上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队在2023年度世界肺癌大会带来了洛拉替尼的最新数据。这一次,洛拉替尼的运用来到了二线治疗,同样有着不俗的疗效。 黄金靶点,钻石突变,ALK抑制剂堪称肺癌「希望之光」   ALK融合突变常见于肺癌,是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高,大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说,检出ALK突变却是一件大好事,因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中,207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗,两组患者的5年生存率均超过60%。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病,真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂洛拉替尼,不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果,还能覆盖ALK基因的常见耐药突变。更关键的是,ALK阳性的非小细胞肺癌患者,有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移,洛拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障,杀死颅内的肿瘤。   由此,洛拉替尼才为我们带来了文首那个惊喜——药物疗效太好,无法获得中位无进展生存期数据。   进军ALK突变患者二线治疗,洛拉替尼表现依然亮眼 说完洛拉替尼的优异疗效,我们今天的科普文章,目的是为大家带来洛拉替尼更新的数据。 在以往我们的报道中,洛拉替尼都是作为一线ALK靶向药物使用。我们都知道它对于ALK靶向治疗耐药后的患者也有着非常优异的疗效,但效果究竟有多好呢? 陆舜教授在世界肺癌大会(WCLC)上带来的报告,就给我们做出了解答。本次陆舜教授分享了一项洛拉替尼的II期临床研究,参与临床的患者均为一线ALK靶向治疗耐药后的非小细胞肺癌患者。同时,值得我们注意的是,以往被列为「禁忌」的无症状脑转移患者,也纳入了本次临床研究的范围内。 共有109位患者参与临床试验。其中队列1共67位患者,均属于使用ALK抑制剂克唑替尼后病情进展的患者,而队列2共42人,均为经其他ALK靶向药治疗后病情进展的患者。 在陆舜教授带来的数据分享中: 队列1患者的客观缓解率达到79.1%,而队列2患者的客观缓解率也达到了47.6%; 队列1患者的中位缓解时间达到31.7个月!队列2患者的中位缓解时间达到10.4个月。   我们可以看到,即便是二线治疗,洛拉替尼也带来了足够让我们惊喜的治疗数据。   ● 在无进展生存期方面,队列1患者的无进展生存期为26.3个月,队列2则为5.6个月;   ● 总生存期方面,在中位随访时间36.4个月时,队列1患者的中位生存期仍未达到,患者36个月生存率高达74%!而队列2患者中位生存期也达到21.9个月。 洛拉替尼再次展现出了疗效过好,无法获得中位生存期的惊喜。 最后,洛拉替尼针对脑转移患者,一直有着独特的优势。队列1和队列2患者的颅内客观缓解率分别为83.8%和50%,且颅内病灶中位持续缓解时间均未达到。 洛拉替尼如此出众的成绩,着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少,我们共同见证了ALK突变的肺癌患者迎来了更多的治疗希望。也期待更多重磅抗癌药物出现,惠及更多的肿瘤患者,真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标!    

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攻破天堑!KRAS靶点再迎新成员,客观缓解率突破50%,疗效或优于其他同类靶向药!

攻破天堑!KRAS靶点再迎新成员,客观缓解率突破50%,疗效或优于其他同类靶向药!

KRAS一直是最难攻克的癌症靶点之一,一度被认为不可成药。现在虽然有了Sotorasib和Adagrasib两种KRAS靶向药,但疗效只能说是差强人意。   在非小细胞肺癌(NSCLC)中,Sotorasib和Adagrasib的客观缓解率(ORR)都只有40%左右,结直肠癌中的ORR更是分别只有9.7%和19%。   近日,第3种KRAS靶向药Divarasib诞生[1]。从初步的临床数据来看,它的疗效可能远超Sotorasib和Adagrasib,在NSCLC和CRC中的ORR分别达到了53.4%和29.1%,无进展生存期也有一定优势。 Divarasib与Sotorasib、Adagrasib类似,也是一种共价型的KRASG12C抑制剂。不过,相比于Sotorasib和Adagrasib,Divarasib对KRASG12C突变蛋白的抑制作用强了5~20倍,选择性也高了50倍[2]。   Divarasib的首次I期临床试验共招募了137名KRASG12C突变的实体瘤患者,其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者60人,结直肠癌(CRC)患者55人,还有22名其它实体瘤患者。试验中使用的Divarasib的剂量为50~400mg不等。   总体来说,Divarasib安全性表现良好,所有剂量组均为发生剂量限制性毒性,只有15名患者(11%)发生了3级或以上的不良反应,主要为腹泻、谷丙转氨酶升高和谷草转氨酶升高。而在疗效上,Divarasib给了我们一个惊喜。   58名可评估的NSCLC患者中,1人完全缓解,34人部分缓解,17人病情稳定,客观缓解率(ORR)达到53.4%。获得缓解的患者,中位缓解持续了14.0个月,所有患者的中位无进展生存期(PFS)13.1个月。 NSCLC患者的疗效 55名可评估的CRC患者中,1人完全缓解,19人部分缓解,27人病情稳定,客观缓解率29.1%,中位缓解持续时间和中位无进展生存期分别为7.1个月和5.6个月。 CRC患者的疗效 22名其它实体瘤患者中,也有8人获得缓解,包括3名胰腺癌患者,以及肛门腺癌、胆管癌、子宫内膜鳞癌、肺大细胞神经内分泌癌和胃腺癌患者各1例。 作为参考,NSCLC中Sotorasib和Adagrasib单药治疗的ORR分别为37.1%和42.9%,中位PFS分别是6.8个月和6.5个月。而在CRC中,这两种药物的ORR分别为9.7%和19%,中位PFS 4.0个月和5.6个月。当然,这些数据来自不同的临床试验,本身不具可比性,仅供参考。 泛KRAS靶向药也来了 无论是Sotorasib或Adagrasib,还是最新的Divarasib,这些KRAS靶向药都针对的是同一种KRAS突变——G12C。而除了G12C之外,KRAS突变其实还有G12V、G12D、G13D等多种类型,这些KRAS突变目前仍没有靶向药可用。 不过,MSKCC的Piro Lito等人发现了一个一劳永逸的方法,他们找到了一个泛KRAS靶向药BI-2865。 BI-2865最初来自于一个KRASG12C抑制剂BI-0474。研究人员发现,将BI-0474的共价弹头部分去掉后,其对G12C突变的抑制作用有所减弱,但却拥有了抑制G12D、G12V等其它KRAS突变体的能力。而BI-2865就是BI-0474去掉共价弹头后的优化版本。 BI-2865可抑制人类癌症常见24种KRAS突变中的18个 体外试验中,BI-2865成功抑制了携带KRAS基因G12C、G12V、G12D等多种不同突变的癌细胞的生长,对G12C突变的抑制能力与Sotorasib相似。而人类癌症中常见的24种KRAS突变,有18种都能被BI-2865抑制。 疗效更好的Divarasib,应用范围更广的BI-2865,都是我们攻克KRAS突变上的一小步。随着科学的进一步发展,一定会有更多的癌症被攻克。 参考文献: [1]. Sacher A, LoRusso P, Patel M R, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(8): […]

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舒沃替尼获批上市!突破EGFR 20号外显子插入突变治疗瓶颈

舒沃替尼获批上市!突破EGFR 20号外显子插入突变治疗瓶颈

最近半年,一款叫DZD9008的肺癌新药可谓万众瞩目,在患者群里传的沸沸扬扬,众多患者非常期待能尽早用上这个新药。 这款万众瞩目的DZD9008到底是什么药呢?它就是迪哲医药自主研发的口服靶向药舒沃替尼片(商品名:舒沃哲®),于2023年8月22日在我国正式获批,近日已在全国各地陆续供货。 舒沃替尼的获批意味着携带EGFR 20号外显子插入(EGFR exon20ins)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,如果接受含铂化疗治疗出现疾病进展或不耐受化疗,就可以选择高效低毒且便利的舒沃替尼进行靶向治疗。 舒沃替尼片(商品名:舒沃哲®)外包装 打破EGFR exon20ins新药研发困局,舒沃替尼充分展现“同类最佳”潜质 EGFR exon20ins突变作为原发罕见突变,弗若斯特沙利文数据预测,到2023年中国新发患者数有4.2万人。面对这么多急需有效治疗的患者,既往新药研发却纷纷折戟沉沙,十几年来EGFR exon20ins突变患者一直处于“有靶无药”的尴尬局面。 舒沃替尼之所以万众期待,是因其“高效低毒”,打破了EGFR exon20ins突变治疗瓶颈,且每日口服一次的给药方式更便利,这无疑给EGFR exon20ins突变患者增加了一个有利的抗癌武器,让患者有好药可用、体验高质量生存获益。 ● 高效·舒沃替尼显著缩瘤,超9成患者肿瘤缩小,更多患者获益 中国注册临床研究“悟空6”研究结果显示舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变患者客观缓解率(ORR)达60.8%,意味着有超6成患者肿瘤明显缩小,肿瘤负荷明显降低、临床症状和生活质量有机会得到极大改善。 更值得一提的是,舒沃替尼是目前唯一将经治的EGFR exon20ins突变患者ORR提升至50%以上的新药,打破既往治疗天花板,充分展现“同类最佳”潜质。 实际上,“悟空6”研究中实现靶病灶缩小的患者比例更是超过90%,意味着超过90%的患者实现了不同程度的肿瘤缩小。 当患者和家属看到不断长大的肿瘤终于被控制住,相信一定会感到欣慰与开心,在对抗癌症的道路上看到了希望,这无疑也会是一剂强心针,让患者更有信心接受后续治疗。 图:“悟空6”研究患者肿瘤大小变化瀑布图 ● 低毒·舒沃替尼安全性高,每日口服一次,更好用药体验 EGFR exon20ins突变靶向药研制难点除了要有高疗效外还要有低毒性,舒沃替尼不仅疗效显著,在安全性上也表现良好。 “悟空6”研究结果显示舒沃替尼绝大多数不良反应都是1-2级,临床可管理可恢复,并不影响正常生活和用药,让患者在治疗期间可以享受更好的生活。同时,舒沃替尼毒性低也体现在较同类产品更低停药率这一特点上,这意味着绝大多数患者可以耐受舒沃替尼治疗,而持续用药才能让患者获得最佳治疗效果。 除此之外,舒沃替尼作为口服片剂,每日口服一次的给药方式,让治疗更方便。 进军EGFR exon20ins突变一线治疗,再现“同类最佳”潜质,有望让患者尽早获益 EGFR exon20ins作为原发驱动基因突变,晚期一线治疗尚无有效的靶向治疗药物,临床上常用的化疗联合其他药物方案疗效仍然有限。最新数据显示,舒沃替尼单药(300mg,每日一次)一线治疗EGFR exon20ins突变患者,最佳ORR高达77.8%,且耐受性良好。截至目前,这一结果也是“EGFR exon20ins突变一线治疗”ORR最佳记录,再次展现“高效低毒·同类最佳”潜质。 目前舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变非小细胞肺癌的关键性研究(悟空28)正在国内外加速开展,期待这一研究取得成功,让更多EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者能尽早接受更高效低毒的治疗方案,享受高质量的生存获益。 攻克EGFR敏感突变耐药难题,有望为更多EGFR阳性患者带来治疗新选择 舒沃替尼不仅致力于解决EGFR exon20ins突变治疗难题,也在积极尝试攻克一直困扰着患者的EGFR敏感突变靶向治疗耐药难题。 舒沃替尼国内外I/II期临床研究汇总分析显示:在既往标准治疗失败的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者中,至少一半患者参与研究之前已经接受过5种以上治疗方案,即使这样的情况下,舒沃替尼单药治疗的中位无进展生存期(PFS)接近6个月,这意味着舒沃替尼有望给EGFR-TKI治疗失败患者提供新的治疗希望。 目前,临床针对靶向治疗耐药的EGFR敏感突变患者没有达成共识的治疗方案,舒沃替尼积极破解靶向治疗耐药难题,多项临床研究正在进行,希望能给患者增加一种有效的治疗选择。 总  结 “高效低毒”的舒沃替尼不负众望,让EGFR exon20ins突变患者多了一种更好的治疗选择。同时,每日口服一次的便利服药方式,也能让患者在整个治疗过程中体验高质量生活带来的诸多好处。 随着舒沃替尼在EGFR exon20ins突变一线治疗和EGFR敏感突变靶向治疗耐药领域的研究数据不断积累,有望为更多EGFR突变阳性NSCLC患者带来治疗希望和新选择。目前,舒沃替尼已经获批上市并在全国各地陆续供货,期待能帮助到有需求的患者早日接受到这一好药的治疗!   “舒心在沃”患者援助项目 舒沃替尼获批上市这一振奋人心的消息,让我们看到了治疗的新曙光。除此之外,咚咚还为大家带来了一个重磅好消息:符合条件的非小细胞肺癌患者,可以通过“舒心在沃”微信公众号申请援助药品,该项目将进一步帮助更多患者接受好药治疗。 如需了解舒沃替尼购买信息及患者援助项目政策,可拨打以下咨询热线: 迪哲医药热线电话:400-602-8519(工作时间:周一至周五9:00-17:00) “舒心在沃”热线电话:400-696-6780(工作时间:周一至周五9:30-18:00)     参考资料: [1]. […]

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全场通吃:它可以治疗16种癌症,两大「癌王」缓解率均超50%

全场通吃:它可以治疗16种癌症,两大「癌王」缓解率均超50%

一个药治16种癌,你相信吗?   最近,顶级医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上就出现了这样一项研究,217名患有不同癌症的患者在接受同一种抗癌药厄达替尼的治疗后,整体的客观缓解率和疾病控制率分别达到了30%和74%,16个不同癌种中都观察到了疾病的缓解[1]。   这16种癌症中不乏非小细胞肺癌、乳腺癌这样的常见癌症,以及胰腺癌、胆管癌这样的难治癌症。而且胰腺癌和胆管癌这两个“癌王”使用厄达替尼后的客观缓解率均超过了50%,疾病控制率更是都在90%以上。 能治疗16种癌症的厄达替尼 精准医学给癌症的治疗带来了翻天覆地的变化,将以往按癌种治疗的模式更改为按靶点治疗。不论患者患有的是肝癌、肺癌还是其它什么癌,只要有特定的治疗靶点,相应的精准治疗药物就可能有效。 比如说FGFR抑制剂厄达替尼,目前已被批准用于FGFR突变的尿路上皮癌,但FGFR基因的突变并不仅存在于尿路上皮癌中,胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等许多其它的常见癌症或难治癌症中也都存在这一基因突变[2]。 像厄达替尼的同门师弟,同样靶向FGFR的佩米替尼、英菲格拉替尼就已经获批用于胆管癌的治疗。而作为大师兄的厄达替尼自然也不甘寂寞,开展了一项囊括32个癌种的研究,其中包括胆管癌、高级别胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC等。 常见FGFR突变的肿瘤 研究共纳入了217名FGFR突变实体瘤患者,其中男性120人,女性97人。所有患者中位接受过2线先前治疗,只有10%的患者在参与试验前的最后一线治疗中获得缓解。 在厄达替尼治疗后,全部217名患者中有6人完全缓解,58人部分缓解,96人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为30%和74%,中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.2个月和10.7个月。研究在16个不同的癌种中都观察到了疾病的缓解。 217名患者接受厄达替尼治疗后的最佳反应 其中,缓解率最高的是唾液腺癌,参与研究的5名患者全部缓解,客观缓解率100%。之后是胰腺癌、胆管癌和子宫内膜癌,客观缓解率分别为56%、52%和50%,疾病控制率分别为94%、97%和75%。此外,厄达替尼在非鳞状NSCLC、头颈鳞癌和乳腺癌中也有着30%以上的客观缓解率。 厄达替尼在不同癌种中的客观缓解率和疾病控制率 安全性上,研究中有100名患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件,最常见的是口腔炎、手足综合征和高磷血症,22人因不良反应停止治疗。另外,研究中还发生了31例中枢性浆液性视网膜病变,但大多较为轻微,仅有1例导致3级的视网膜水肿。 不过研究人员也强调,在研究中有70%的患者虽然具有FGFR基因的突变,但对治疗没有反应。或许将来还需要进一步了解FGFR突变在实体瘤中的作用,以及厄达替尼对不同FGFR突变的抑制活性。 参考文献: [1]. Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2023, 24(8): 925-935. [2]. Krook M A, Reeser […]

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「临床治愈」在路上!原研仑伐替尼延续「惊艳」疗效,更优抗癌方案点亮治疗曙光!-ASCO会议精彩回顾

「临床治愈」在路上!原研仑伐替尼延续「惊艳」疗效,更优抗癌方案点亮治疗曙光!-ASCO会议精彩回顾

靶向治疗,是近些年来抗癌领域中最重要的治疗方式之一。它为癌症患者们带来了更长久的疾病控制,帮助癌症治疗迈入新的抗癌「快车道」,以靶向治疗为基石的系统性治疗也随之不断进步。   我们今天重点科普的靶向药物仑伐替尼,就是近年来癌症领域最重要的靶向药物之一,在抗癌治疗中起到了不可替代的“基石”作用。   2018年11月,由卫材研发的原研靶向药物乐卫玛®(仑伐替尼)正式亮相中国,获批用于未经系统药物治疗的不可切除肝细胞癌。一经上市,它便打破了肝癌治疗的僵局:它帮助晚期肝癌患者大幅提升病情的客观缓解率,让部分初始不可切除的肝细胞癌患者获得了降期、手术切除的机会,奏响肝癌「病情缓解—降期手术—临床治愈」的「治愈三部曲」。   在既往开展的LEAP-002临床研究中,乐卫玛®(仑伐替尼)达成了一线治疗亚洲肝癌患者22.4个月总生存期的临床数据,交出一份重磅的疗效成绩单。   2020年11月,乐卫玛®(仑伐替尼)获批用于碘难治性分化型甲状腺癌,同样显著改善了中国患者的无进展生存期和客观缓解率。   2023年6月3日至7日,全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议在美国召开。本次大会中共有34项关于仑伐替尼相关研究入选会议环节,无论是临床研究的数据还是数量,都可以看出仑伐替尼在癌症治疗中的重要地位。   肝癌治疗“基石”靶向药,仑伐替尼联合治疗凸显优异疗效 此次ASCO大会,仑伐替尼继续在其优势癌种——肝癌领域“一骑绝尘”。共有17个肝癌相关的临床研究。 首先与大家分享的,是两个来自中国的临床团队,开展了以仑伐替尼为基础的三联治疗方案:TACE(经动脉化疗栓塞术)+仑伐替尼+免疫治疗方案,并实现了优异的疗效。 我们以其中最具代表性的临床研究为例:2021年10月至2022年7月,共55例不可手术的晚期或局部晚期的肝癌患者参与了经动脉化疗栓塞术(TACE)联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗的临床研究。 截止2022年12月,这个临床展示出了非常惊艳的效果(详见下图)。更重要的是,在所有参与临床的患者中,共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情转化降期,达成了进行手术的目标。23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞,即达到了病理完全缓解!       通过以仑伐替尼为基础的肝癌治疗“三联方案”,研究者们成功实现了晚期肝癌患者降期,进行根治性手术切除的目标,也真正让晚期肝癌患者拥有了临床治愈的希望!   上述临床试验外,与更多全新药物组成搭档,挑战肝癌联合治疗也是本次仑伐替尼探索的重点。   例如,“双免疫+靶向”的联合治疗方案是近年来最前沿的治疗方式,此次ASCO会议中,一项仑伐替尼联合信迪利单抗+IBI110单抗(LAG-3抑制剂)的临床研究数据公布,表现优异。另一项研究则采取了仑伐替尼联合全新抗癌药物E7386为治疗方案,同样有着不错的表现。E7386是一种具备抗癌潜力的全新化合物,它具备消除耐药性癌症干细胞,实现抗癌治疗的耐药延缓或逆转的效果。   无论是以仑伐替尼为基础的“三联方案”,还是与LAG-3抑制剂、E7386等全新抗癌药物的组合,仑伐替尼都展现着它作为肝癌“基石”靶向药的重要作用,为肝癌患者带来更多治愈希望。   甲状腺癌继续深拓,开辟新辅助治疗新征程,获益潜力巨大 在肝癌适应症外,碘难治性分化型甲状腺癌作为仑伐替尼在中国获批的适应症,在本次ASCO大会也有突破:一项针对仑伐替尼用于局部晚期甲状腺癌患者的探索正在开展,其目的在于评估仑伐替尼在甲状腺癌患者新辅助治疗方面的治疗潜力。 对于甲状腺癌患者而言,这是一种全新的尝试:这部分患者在术前将额外接受最多6个周期的仑伐替尼治疗,在进行靶向治疗实现病灶的大幅缓解后,再进行更精准的手术切除。基于仑伐替尼过往的临床数据,我们相信仑伐替尼在局部晚期甲状腺癌新辅助治疗探索中,将有更加优秀的表现! 多点开花!胃、肾、黑色素等癌种各有斩获,仑伐替尼联合方案带来更多惊喜   除了肝癌及甲状腺癌以外,关于仑伐替尼的其他还研究涉及胃癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等多个癌种。在这些研究中,有的关注晚期或早期癌症治疗的应用场景,有的则体现了仑伐替尼在泛癌种、多模式治疗中的应用价值。凸显了仑伐替尼在更多癌种中“多点开花”的深拓。 在中国患者更为高发的胃癌和肾癌中,仑伐替尼的联合治疗方案也有着不错的表现: 对于胃癌患者而言,研究者们更关注那些“无药可用”的晚期胃癌患者,选择了仑伐替尼+帕博利珠单抗(我们常说的“可乐组合”)作为治疗方案,29例参与临床的患者均是接受过一次及以上的后线治疗患者。其中5例患者在治疗后(21%)实现病情部分缓解,患者的中位无进展生存期和总生存期分别为12.9周和21.4周。这个数据针对“无药可用”的胃癌患者群体而言表现不错,也填补了过往胃癌后线治疗缺乏临床数据支撑的窘境; 对于肾癌,研究者们同样选择了“可乐组合”。临床数据显示:无论是总生存期、无进展生存期或是客观缓解率,“可乐组合”的疗效都远远优于对照药物舒尼替尼。 此外,“可乐组合”在本次ASCO大会中,还公布了黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等癌种的相关临床数据,均展现出了同样优异的疗效。 从肝癌到其他多个癌种,从单药治疗到联合用药,从一线治疗到癌症治疗的全周期覆盖。以仑伐替尼为“基石”的联合治疗方案正在造福更多癌症患者,“靶免联合”或更多组合方案的临床数据也都在陆续公布。 相信在未来,仑伐替尼还将继续带来更多更惊艳的癌症治疗方案,也能帮助更多患者实现病情的缓解,甚至是临床治愈的最终目标!  

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ASCO重磅:全球首例!靶向药也可用于癌患术后辅助治疗,奥希替尼「封神」了!

ASCO重磅:全球首例!靶向药也可用于癌患术后辅助治疗,奥希替尼「封神」了!

今年的ASCO年会上,奥希替尼辅助治疗非小细胞肺癌(NSCLC)ADAURA研究的5年随访结果公布: 奥希替尼组患者的5年生存率达到了88%,其中II~IIIA期患者的5年生存率也达到了85%,相比安慰剂均降低了51%的死亡风险[1]。   该结果也同期发表在了顶级医学期刊NEJM上[2]。   Roy Herbst博士在介绍ADAURA研究数据 在NSCLC中,奥希替尼可以说是一个明星药物。作为一个三代EGFR抑制剂,它不但可以挽救一代、二代抑制剂耐药的患者,也可以直接用于一线治疗,而且副作用更小,对脑转移的效果也更好。 在早期肺癌中,奥希替尼的优势更加明显。各种一代、二代抑制剂在早期肺癌的辅助治疗中治疗效果远不如在晚期肺癌中那样明显,甚至害处可能多于益处[3]。而奥希替尼的ADAURA研究,正式让靶向治疗成为早期NSCLC术后辅助治疗的一个选择。 这一研究共纳入了682名IB~IIIA期NSCLC患者。在手术后,其中339名患者被随机分配接受奥希替尼辅助治疗,另外343名患者使用安慰剂。奥希替尼组和安慰剂组分别还有203人和207人接受了辅助化疗,绝大多数患者使用的都是基于铂类的化疗方案。 2020年,ADAURA研究的初步结果公布,奥希替尼组患者2年无病生存率达到90%,远高于安慰剂组的44%[4]。这一结果也使得奥希替尼用于早期NSCLC辅助治疗的适应症获FDA批准[5]。 不过,总生存期才是衡量药物疗效的唯一金标准: 中位随访5年时,ADAURA研究中共有124位患者死亡。其中,奥希替尼组患者死亡42人,5年生存率88%;而安慰剂组死亡82人,5年生存率只有78%。相比于安慰剂,奥希替尼可以降低早期肺癌患者51%的死亡风险。 在II~IIIA期患者中也有类似结果。奥希替尼组的II~IIIA期患者共有35人死亡,5年生存率85%;而安慰剂组的II~IIIA期患者有65人死亡,5年生存率73%。奥希替尼相比安慰剂,可以降低II~IIIA期NSCLC患者51%的死亡风险。 IB期、II期和IIIA期患者中,奥希替尼辅助治疗均可提高生存率 到数据截止时,奥希替尼组有93名患者复发,64名患者开始了首次后续治疗。而安慰剂组中有205名患者复发,174名患者开始后续治疗。相比于安慰剂,奥希替尼可以降低72%的死亡或开始后续治疗风险。 奥希替尼辅助治疗大大降低患者死亡或开始后续治疗的风险 不过在采访中,研究负责人Roy Herbst博士也表示,目前奥希替尼辅助治疗依然有许多未被解决的问题,比如3年的治疗时间是否合适? 在研究中,他观察到有些患者会在停药后立马出现脑转移,这些患者可能需要更长的治疗时间,而另一些患者则可能不需要那么长的治疗时间。Herbst博士希望可以在明年的ASCO年会上解答这些问题。 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219805 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304594 [3]. Russo A, Franchina T, Ricciardi G R R, et al. A decade of EGFR inhibition in EGFR-mutated non small cell lung cancer (NSCLC): Old successes and future perspectives[J]. Oncotarget, […]

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6年等待,终见光明:这款EGFR四代药物横空出世!AACR大会公布重磅临床结果

6年等待,终见光明:这款EGFR四代药物横空出世!AACR大会公布重磅临床结果

对肺癌患者来说,EGFR突变一定是不陌生的。作为肺癌“黄金”突变,EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一,吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等EGFR靶点药物给无数患者带来希望。 EGFR靶向药的特点之一是有效率高,一般70%以上,同时副作用小,患者生活质量很高,基本跟正常人一样,遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示:晚期患者直接使用三代药奥希替尼,中位生存期高达33.1月,接近三年。 但是千好万好,都绕不过一个问题:或早或晚,EGFR靶向药总有一天会耐药。 2017年,明星靶向药物奥希替尼横空获批上市,到现在已经6年了。在这6年间,已经有不少患者出现了三代EGFR药物耐药的问题,一直在苦苦寻觅对应的解决办法。   所幸,今年4月在美国召开的美国癌症研究协会年会(AACR)中,研究者们带来了重磅的第四代EGFR靶向药物——BLU-945。   BLU-945的横空出世,意味着EGFR突变的肺癌患者可能再度迎来巨幅的生存期提升,真正实现一代药-三代药-四代药的治疗顺序,把癌症转化为“慢性病”。   要介绍这这款四代EGFR靶向药物,我们首先从EGFR的继发突变说起。 三代药的耐药与治疗策略 在一线使用中,平均20个月左右,EGFR第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂:MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。 01 MET/BRAF/HER2/ALK等耐药突变 对于出现获得性耐药突变,如果有已知的靶向药可用,比如,MET/BRAF/HER2/ALK等,可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药,这是目前研究最多的解决策略。 以MET继发突变为例,2021年MET靶点的靶向药物赛沃替尼上市,通过使用奥希替尼与赛沃替尼的联合,可以有效控制MET继发突变的肺癌。 临床数据显示:在69例三代EGFR靶向药耐药后出现MET扩增的患者,接受奥希替尼+赛沃替尼治疗的有效率为30%;而36例一代药耐药后未出现T790M突变,出现MET扩增的患者,两者联合治疗的有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况: 02 C797S突变 除了以上原因外,导致EGFR三代靶向药耐药最常见原因,还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变,也就是大名鼎鼎的:C797S突变(还包括顺式和反式)。 C797S反式突变的比例不高,这类患者可以尝试三代药联合一代药,可以维持一段时间,通常几个月后,大多数患者又会转变为C797S顺式突变。 针对C797S顺式突变的患者,目前临床上一直没有特别优异的疗法。广大医生和病友真正期待的,还是EGFR的四代靶向药真正面世:通过一款全新的靶向药物,直接逆转C797S耐药,有效率高,且疗效维持时间特别长,就像三代药逆转T790M突变一样。 科学界和医学界一直没有停止研发的脚步,而就在今年的AACR年会上,我们终于守得云开见月明,四代靶向药物BLU-945带来的数据更新,值得我们期待。 事实上,2022年的AACR年会中BLU-945就已经成为了全场焦点。 在已公布的数据中,奥希替尼耐药后的肺癌患者经过BLU-945的治疗,14天内,83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降,81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降,包括3例达到清除的标准。 甚至于,针对同时携带EGFR敏感突变(19缺失突变或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变,三重突变的细胞系,BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药,都要高出1000-2000倍! 而在今年的AACR大会中,研究者们披露了另一项数据:一线联用方案的推进。 今年,研究者们经过有效治疗信息统计,根据数据分析得出:在大型真实世界数据集中,一线接受奥希替尼治疗的L858R突变(EGFR21号外显子突变)的非小细胞肺癌患者相较于19del(EGFR第19号外显子突变)患者临床结局更差。此外,细胞毒研究的结果也表明,奥希替尼在L858R突变细胞中临床疗效和细胞学活性较弱。 而今天的主角,BLU-945与奥希替尼的联合方案可进一步提高对L858R突变细胞的抑制作用,并带来更持久的抗肿瘤活性。 于此次披露的数据来看,EGFR L858R突变的模型的分析结果显示:BLU-945联合奥希替尼治疗相较于奥希替尼单药治疗能带来更长时间的肿瘤持续缓解。 其核心原因就在于: 针对同时携带EGFR敏感突变(19del或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变,三重突变的细胞系,BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药都要显著更高。   也就是说,虽然“明星药物”奥希替尼针对EGFR L858R(21号外显子突变)的效果差强人意,但目前BLU-945的一期/二期临床试验已经开展并获取阶段性数据,通过两者的联用可以有效提升治疗有效率。   而更重要的是,针对奥希替尼的最常见继发耐药突变:C797S顺势突变,BLU-945也有着不俗的疗效。   随着这份临床数据的更新,我们更期待期待这款药物能尽早开展更大规模的临床试验,取得更多鼓舞人心的疗效!  

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突破癌种限制,有望晋升广谱抗癌药的它竟然是……

突破癌种限制,有望晋升广谱抗癌药的它竟然是……

最近,新兴抗癌药ADC(抗体偶联类药物)药物真可谓“杀疯了”。 前有「神仙抗癌药」DS-8201近期终于上市,圆了中国患者苦等四年的“神药”梦。 后有新的ADC类药物接棒,U3-1042作为8201的“同门师兄弟”,同样在临床试验中取得了非凡成绩,更重要的是它可能对绝大多数肺癌患者都有效,更让我们添了一份期待。 详情参考:《横扫抗癌圈的「神仙抗癌药2.0」来了! 几乎所有肺癌患者均可受益, U3-1402能否延续前辈的神奇疗效》 最近,又有「神仙抗癌药」DS-8201的好消息传来: DS-8201的研发企业阿斯利康和第一三共宣布: 其抗体偶联药物(ADC)Enhertu(即DS-8201)的最新临床DESTINY-PanTumor02的2期临床数据已经取得了积极进展! 该试验达成预定疗效终点——客观缓解率(ORR),且DS-8201在经大量前期治疗、带有HER2表达的实体瘤患者中,展现出了持续缓解的能力。 这段简短的通告完美的展示了DS-8201的两个重要特性:一个是对几乎“无药可用”的患者效果依然优异;另一个是针对HER2突变的肿瘤有着强大的抑制作用。  癌症患者“救命稻草”  在DS-8201一战成名的DESTINY-Breast01临床研究中,平均入组的HER2阳性乳腺癌患者为6线治疗,也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗,几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知,在这部分患者中仍然创造了有效率(疾病控制率)97.4%的奇迹。 不仅有效率高,有效时间也很长,DS-8201治疗的中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月,最新中位无进展生存期(PFS)为19.4个月,预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%,初步的中位OS为24.6个月,都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 针对HER2突变肿瘤的强大抑制能力  目前,在全球范围内,“神仙抗癌药”DS-8201已经在不同地区获批上市了7种适应症:HER2突变型非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌 、HER2阳性胃癌、胃癌、乳腺癌、HER2阳性乳腺癌,几乎已经涵盖了大部分中国高发的癌症类型。 而这一次的临床试验,DS-8201更是彻底,直接向HER2突变的实体瘤发起了挑战: 此次所公布的临床试验DESTINY-PanTumor02是一项全球性、多中心的开放标签2期临床试验,共有268例患者入组。 这些患者均为HER2表达阳性,涵盖胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和一些罕见肿瘤患者。试验的主要终点是经研究者评估确认的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间(DoR)、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学。 数据显示,DS-8201达成了客观缓解率和缓解持续时间这两项疗效终点。 这就意味着,如临床试验继续顺利推进,DS-8201很有可能成为第二个“带条件的广谱抗癌药”(第一个为PD-1抑制剂获批针对MSI-H或dMMR的实体瘤)。 这对带有HER2突变的实体瘤患者们来说无疑是个巨大的好消息。 突破历史,迈入“治愈”的大门,我相信DS-8201这个“神仙抗癌药”的名头一定会随着它的临床进展,而惠及更多中国患者。 也希望能有更多类似这样的“神仙抗癌药”不断出现,为更多癌症患者带来希望。 关于DS-8201的更多信息,可以参考:《苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神》  

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癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

2018年,免疫治疗获得诺奖,成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年,靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心,不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法,还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白,正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起,防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中,CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中,参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上,德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗,Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月,中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月,患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6,降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001,具有更强的ADCC活性和CDC活性,能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中,一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后,大部分肿瘤不同程度缩小,11人客观缓解 此外,国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中,CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率,6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月,仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域,EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过,能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌,而另一个主要亚型肺鳞癌,却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少,但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力,变得“百毒不侵”,也让相关患者变得难以治疗,生存期很短。 去年,一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力,它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子,在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前,Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献: [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

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苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神?

苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神?

终于来了! 就在上周,一款具备里程碑意义,在江湖中有着「神仙抗癌药」名头的ADC类抗癌药物——DS-8201终于在中国获批上市了! 对癌症患者们而言,这可能是继PD-1免疫治疗上市后最重要的一个消息。 DS-8201的获批上市,在某种程度上意味着我们的癌症治疗可能迈入了一个全新的领域:ADC(抗体偶联药物)的时代。 2023年2月24日,国家药品监管局(NMPA)在其官方网站宣布:由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物DS-8201 (英文商品名Enhertu、中文商品名优赫得)已获得上市许可,获批适应症为HER2阳性乳腺癌。 而这仅仅只是一个开端,相信在未来,肺癌、胃癌等多个中国高发的癌症种类都将陆续获批,受益于DS-8021这款神奇的药物,癌症患者也将迎来革命性的疗效突破,有望迈入“治愈”的大门。 到底DS-8201如何当的起如此赞誉?我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 01 用药两个月 濒危患者「起死回生」? 2019年,Twitter上有一张“爆红”的癌症治疗病例在医生和医疗媒体中火了一把,就是下面这张图: 这张图片来自于一位法国的肺癌患者,在这张PET-CT对比图中,左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。 在抗肿瘤治疗中,患者一旦产生了如此之多的转移病灶,基本都已处于病危的终末期了。这位患者的医生想尽了办法,都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变,于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后,奇迹发生了! 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态,而时隔两个月再次进行PET-CT检查,让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失,这场奇迹的主角,ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名,在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 很多读者可能不理解,DS-8201属于的ADC类抗癌药物到底是什么意思? 事实上,ADC药物的全名叫做抗体偶联药物。它的抗癌原理就像是生物导弹,可以精准锁定癌细胞,定点爆破。 它有两个核心的功能组成部分:一个是抗体,二个是化疗药,这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞,“剧毒”的化疗药部分,负责对癌细胞一击必杀,兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后,20年的时间里共获批了七款ADC药物,可谓是发展迅速。而DS-8201,正是其中最闪亮的一个。 单个病例并不能说明问题,随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 02 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 2020年12月8日,在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS,乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一)中,DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新,引得无数关注,这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩:DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗,患者既往经治中位线数为6线,本次更新数据截至2020年6月8日,中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中,DS-8201创造了突破历史的临床数据: ● 客观缓解率(ORR)为61.4%; ● 中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月; ● 疾病控制率(DCR)为97.3%; ●中位无进展生存期(PFS)为19.4个月; ● 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%,初步的中位生存期为24.6个月。     作为普通读者,这些数据可能有些陌生,但在乳腺癌治疗领域,DS-8201的这项数据完全可以用「史无前例」来形容: 此次临床中,DS-8201的平均入组患者为6线治疗,也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗,几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知,在这部分患者中仍然创造了有效率(疾病控制率)97.4%的奇迹。 不仅有效率高,有效时间也很长,DS-8201治疗的中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月,最新中位无进展生存期(PFS)为19.4个月,预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%,初步的中位OS为24.6个月,都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 随着针对乳腺癌的临床研究,它的优异数据日趋完善。在癌症治疗最顶级的会议——2022年美国ASCO年会上,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士汇报了DS-8201的最新临床数据,让所有参会的顶级专家就在现场出现了「掌声雷动,经久不息」的状态,这在抗癌药物的历史上几乎是绝无仅有的。   03 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试,那么它在肺癌患者中的疗效,进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后,研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者(HER2表达阳性)进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者,其中95%都以前接受过铂类化疗,66%接受过PD-1治疗,中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下:91名患者中1人完全缓解,49人部分缓解,客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小,疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后,44名患者仍存活,15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中,DS-8201能取得如此优异成绩,也是实属令人惊喜的。相信DS-8201有了乳腺癌在中国适应症的获批,肺癌适应症也就在不远的未来了 04 在其它领域仍有斩获 目前,在全球范围内,“神仙抗癌药”DS-8201已经在不同地区获批上市了7种适应症:HER2突变型非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌 […]

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来了!最新医保目录价格公布!14种全新抗癌药纳入医保价格大幅下降,这类患者有福了!

来了!最新医保目录价格公布!14种全新抗癌药纳入医保价格大幅下降,这类患者有福了!

人民至上!生命至上!   每一年医保目录的更新与价格的公布,都是所有癌症患者最为关注的重磅消息。而近几年不断更新扩大的抗癌药物医保目录和价格,已经把曾经的“天价抗癌药”变为“平价抗癌药”,让昂贵的抗癌药物飞入“寻常患者家”。   就在2023年1月18日,国家医疗保障局召开新闻发布会,公布了2022年国家医保药品目录调整结果。调整将于2023年3月1日起开始执行,也就是说从3月1日开始,癌症患者们就可以正式享受新的医保目录和价格了! 本次调整中,共有111种药品新增纳入目录,包括了肿瘤、抗感染、罕见病,以及最新纳入医保的新冠感染治疗用药等。此次谈判和竞价新准入的药品价格平均降幅达60.1%。预计未来两年之内会为患者减负超过900亿元。   今年的医保谈判,最大的悬念无疑是究竟有多少新的抗癌药物可以纳入医保,另外现有的重磅抗癌药物能否延续去年的势头,继续新增抗癌适应症。   谜底揭晓并没有让大家失望:在全新医保目录中,共有14种全新抗癌药物全新纳入医保,同时有10款抗癌药物新增了医保适应症,为更多患者带来新的希望。   我们同步搜集展示了本次新纳入医保范围的14个抗癌新药的适应症:     另外,大家关注的另一个重点:PD-1抑制剂的医保适应症有没有增加,医保后价格到底是多少?我们也为大家带来了答案:本次我们重点关注的国产PD-1抑制剂等药物,也有全新的重磅适应症纳入医保范围。   值得一提的是,本次医保目录更新依然延续了去年的剧情,进口PD-1全军覆没。   本次续签的PD-1抑制剂全新适应症具体包括:   PD-1价格优势继续“狂飙”,适应症继续拓展,最便宜全面的PD-1在中国   此次医保目录更新最大的惊喜,就是国产PD-1抑制剂继续拓宽适应症范围,让更多癌症患者可以享受医保的光芒照耀。   随着近几年医保目录的不断更新,PD-1抑制剂进入医保已经不是新鲜的消息了,早在2020年,几个重磅的国产PD-1抑制剂就已经纳入了医保目录范围。   如今我们关注的重点,已经由PD-1抑制剂是否纳入医保目录转向了有多少新的PD-1抑制剂适应症纳入医保范围。   好在长达4个月的医保谈判持续给力,今年的全新医保目录,在PD-1抑制剂的癌症适应症上,给我们带来了大大的惊喜:   4款国产PD-1共9个新增适应症,大大增加了免疫治疗惠及癌症患者的深度与广度。新增适应症囊括了肺癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌以及MSI-H/dMMR的实体瘤等多种中国高发的癌症种类。   值得一提的是,在新的医保目录发布后,替雷利珠单抗以9个医保适应症暂时领跑四大国产PD-1抑制剂。且得益于多个医保适应症的“交叉覆盖”,在医保覆盖的癌症治疗领域,替雷利珠单抗还创造了这些突破:   ● 肺癌领域,实现了肺癌三大适应症全面纳入医保,初治及经治疗非小细胞肺癌患者医保全覆盖。(替雷利珠单抗独家覆盖了不可手术的非小细胞肺癌患者,同时独家获批联合白蛋白紫杉醇方案一线治疗肺鳞癌的医保适应症) ● 肝癌领域,成为了唯一一个不限定经治方案,各线治疗均可实现医保覆盖的PD-1抑制剂。 ● 突破了癌种限制,成为独家纳入医保目录中针对MSI-H/dMMR实体瘤的PD-1抑制剂,涵盖了结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种实体瘤,都可以实现医保报销,这称得上是癌症医保目录拓展的一大重要突破。   除了暂时领跑的替雷利珠单抗以外,特瑞普利单抗、信迪利单抗及卡瑞利珠单抗也各有斩获,实现医保覆盖的新突破。   就在医保目录与价格公布的这一刻,覆盖范围最广、最便宜的PD-1在中国诞生了!它将惠及到更多更广泛的癌症患者群体。   肺癌、乳腺癌成为医保目录更新最大赢家,医保药物趋于“全覆盖”   作为中国发病与死亡率最高的两种癌症,在本次医保目录的更新中成为了最大赢家,迎来了不少全新的抗癌药物与适应症。   肺癌 ● 新增2个ALK靶向药物(洛拉替尼、布格替尼); ● 新增1个MET靶向药物(赛沃替尼); ● 新增扩展BRAF […]

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大锤加小锤:锤死癌细胞,新药组合加速上市

大锤加小锤:锤死癌细胞,新药组合加速上市

HER2是抗癌领域最著名的明显靶点之一,HER2扩增或者HER2基因突变,在乳腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等多种实体瘤中频繁出现。   目前针对HER2,医学界已经研发出多种抗癌药物:口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂、静脉注射的单克隆/多克隆抗体、以该靶点作导航后面连着一堆化疗药的抗体偶联药物、基因工程改造后能定点攻击携带该靶点癌细胞的T细胞疗法(TCR-T、CAR-T等)。   小分子抑制剂和单克隆、多克隆抗体,是最经典意义上的靶向药,也是最早研发成功的抗HER2的抗癌药,目前已经在乳腺癌中广泛应用,但其用于肺癌、肠癌等其他HER2阳性实体瘤,一直进展缓慢。   2023年1月19日,美国FDA加速批准一款联合使用单克隆抗体、小分子抑制剂的组合疗法,用于治疗晚期难治性HER2阳性肠癌:也就是批准靶向HER2单抗赫赛汀联合第二代HER2小分子抑制剂妥卡替尼,用于晚期HER2阳性肠癌患者的三线治疗(之前至少接受过2线化疗,均失败的患者),这是晚期HER2阳性肠癌第一个获得批准上市的靶向治疗方案。   获批的时候正值中国春节期间,笔者脑海里回想起黄宏主演的、春晚小品《装修》里的经典台词“大锤八十、小锤四十”;大分子静脉注射的单克隆抗体就相当于抗癌的大锤,小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂就相当于抗癌的小锤,大锤加小锤,轮番上阵,自然是把癌细胞锤得死死的。     这项批文是基于一个前瞻性2期临床试验,一个入组了84例晚期标准治疗失败的、HER2阳性的肠癌患者,接受赫赛汀联合妥卡替尼治疗: 客观有效率达到了38%,中位无疾病进展生成期达到了8.2个月,中位总生存期达到了24.1个月,这是一组远超历史水平的疗效数据。   当然,除了这个单抗联合小分子抑制剂的组合拳疗法之外,HER2这个靶点近年来最火的药物就是横扫千军、势如破竹的新一代抗体偶联药物DS-8201。   这个药物在HER2阳性晚期肠癌中,也有一份2期临床试验数据,发表于2021年6月的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上:53例HER2扩增阳性的晚期难治性肠癌患者,接受DS-8201治疗,有效率达到45.3%(与上述组合拳疗法相当,甚至更高),中位无疾病进展生存期为6.9个月(比上述组合拳疗法稍微短一点)。   因此,我们有理由期待,当DS-8201进一步扩大样本量进行前瞻性临床试验证实后,该药物也能在近期获批用于晚期HER2阳性肠癌患者的后线治疗。     除了单抗联合小分子的组合拳疗法、单抗联合化疗的抗体偶联药物,近期也有一款双抗Zanidatamab闪亮登场——这是一款同时靶向HER2蛋白上两个不同抗原的双特异性抗体(双抗)。   86例HER2过表达或HER2扩增的晚期肠癌(28人)、胆道系统肿瘤(22人)和其他实体瘤(36人)接受了该双抗的治疗,其中83人疗效可评价,客观有效率为37%(与本文开头的单抗联合小分子组合拳疗法非常类似)。   综上所述,不管是将靶向HER2的单抗和阻断HER2的小分子抑制剂联合,还是在靶向HER2的单抗后面挂上化疗药,亦或是优化改良出一个同时靶向HER2蛋白两个不同抗原的双抗,都能在晚期HER2阳性肠癌患者中产生40%左右的客观有效率,未来都有希望成为这类难治性患者新的治疗希望。     参考文献: [1]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-tucatinib-plus-trastuzumab-for-ras-wild-type-her2-metastatic-colorectal-cancer [2]. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3. […]

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突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

突破!两款KRAS靶向药再登顶级期刊:客观缓解率实现突破,两类难治癌症迎来新希望

2021年5月,全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌,一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症,让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。 2023年初,这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM,向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。 Sotorasib进军胰腺癌 要说跟KRAS突变关系最密切的癌症,其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌,而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中,接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”,不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。 本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者,中位年龄65.5岁,男性占76%。其中,14名患者做过胰腺切除手术,30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。 研究中,有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小,8名患者被确认为部分缓解,中位缓解持续5.7个月。数据截止时,已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。 8名患者确认部分缓解 美中不足的是,胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主,G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功,相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后,也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。 Adagrasib攻坚结直肠癌 结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症,大约50%的患者携带KRAS突变,其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前,Sotorasib也曾挑战过结直肠癌,但没能达到预设目标,遭遇了滑铁卢。 本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者,其中44人接受Adagrasib单药治疗,中位年龄59岁;32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,中位年龄60岁。 接受Adagrasib单药治疗的患者中,客观缓解率23%,中位缓解持续4.3个月,中位无进展生存期5.6个月,中位总生存期19.8个月。 安全性上,93%的患者发生了治疗相关的不良反应,34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,39%的患者因不良反应减少了药物剂量。 Adagrasib单药治疗,23%的患者部分缓解 而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中,客观缓解率46%,疾病控制率100%,中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。 安全性上,所有患者都出现过治疗相关不良反应,16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。 Adagrasib联合西妥昔单抗治疗,客观缓解率46% 此前就有研究发现,结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性,本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前,更大规模的研究已经开始,期待能获得成功。  

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FGFR抑制剂轮番上市:最适合的人群,大有讲究

FGFR抑制剂轮番上市:最适合的人群,大有讲究

据不完全统计,截至目前,国内外已经有3款FGFR抑制剂上市,用于治疗不同的晚期FGFR家族基因变异的实体瘤患者。   最先上市的是厄达替尼(erdafitinib),2019年被美国FDA批准用于治疗FGFR2、FGFR3基因突变的晚期尿路上皮癌(膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌等)。对这个药物敏感的病人,主要是FGFR2融合突变、FGFR3激活突变的尿路上皮癌患者。   第二个上市是佩米替尼(pemigatinib),2020年4月在美国上市、2022年4月在国内上市,用于治疗FGFR2基因融合突变的胆管癌患者——这个药物后线治疗晚期FGFR2融合突变的胆管癌病友,客观有效率为35.5%,疗效维持的中位时间为7.2个月。   第三个上市的英菲格拉替尼(infigratinib),2021年5月在美国上市,同样是用于治疗FGFR2基因融合突变的胆管癌患者,客观有效率为23.1%,疗效维持的中位时间为5.0个月。   第二和第三个FGFR抑制剂,都是用于治疗晚期难治性FGFR2融合突变的胆管癌,虽然都已经上市,但是总体而言有效率仍然低于40%,疗效维持时间都在半年左右,这样的疗效数据只能说是差强人意。   近日一款全新的FGFR抑制剂(前两者是竞争性抑制剂,这个新药是一款共价结合的更稳固的、不可逆的抑制剂)闪亮登场,疗效数据登顶NEJM杂志,打破了上述记录。这个新药叫做:Futibatinib。这个多中心临床试验,一共入组了103名FGFR2融合突变的晚期标准治疗失败的胆管癌患者,接受Futibatinib 20mg每天一次口服治疗,结果显示:   客观有效率为42%,疗效维持的中位时间为9.7个月,无疾病进展中位时间为9.0个月,中位总生存时间为21.0个月。 晚期胆管癌是恶性程度极高的实体瘤,在既往化疗时代,中位生存时间短于1年(基本是在半年左右徘徊),Futibatinib后线治疗的中位总生存时间都已经接近2年(因为入组的患者都是标准化疗失败的患者,如果加上前期接受的1-2线标准治疗的时间,这部分患者的从确诊开始计时的中位总生存时间,大概率已经突破2年),堪称是刷新历史的漂亮数据。   不过,这款新药依然主要针对的是FGFR2基因融合或重排突变的胆管癌患者,这类患者占所有胆管癌患者的15%左右。     FGFR基因家族有FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4四兄弟,基因突变除了重排和融合,也有缺失、插入、点突变等其他多种形式,研发FGFR抑制剂,不能仅仅只针对FGFR2融合/重排突变这一种亚型,那么有没有针对其他亚型也有效的靶向药呢?近日,另一款在JCO杂志上公布重磅数据的靶向药给病友们带来了希望。   这个新药叫Rogaratinib,与上述三款用于FGFR2融合/重排突变的胆管癌的FGFR抑制剂不同,这个药主要是用于尿路上皮癌,而且筛选患者的方式,不是看FGFR家族基因是否有突变,而且直接检测FGFR1-3 mRNA看是否有扩增。   一项II/III期临床试验,入组176例FGFR1-3 mRNA扩增阳性的化疗失败的晚期尿路上皮癌患者,1:1分组,一组接受新型靶向药治疗,一组接受二线化疗,结果显示:   两组的有效率和生存期相当,靶向药组不良反应更轻微——和化疗几乎打了一个平手,这当然不是病友们最想要获得的结果;但是后续的一个亚组分析显示,那些FGFR3基因有突变的患者,靶向药的疗效明显好于化疗,有效率分别是52.4% vs 26.7%,几乎翻了一倍。   因此,未来该新药值得在FGFR3突变的人群中,扩大样本量开展进一步的临床试验。   当然,除了胆管癌和尿路上皮癌患者,其他实体瘤(消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、妇科肿瘤等)患者如果也恰好携带FGFR基因的突变,接受FGFR抑制剂是否也有效呢?   目前的研究显示:已有的上述FGFR抑制剂治疗其他FGFR基因变异的实体瘤,偶尔也有疗效,但是总体的有效率低于20%,需要研发更具有针对性或者筛选出更明确靠谱的分子标志物,才能大规模推广。       参考文献: [1]. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):338-348 […]

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中国患者的福利!民族原研ALK-TKI恩沙替尼一线治疗PFS达47.1个月

中国患者的福利!民族原研ALK-TKI恩沙替尼一线治疗PFS达47.1个月

ALK靶点作为肺癌的钻石突变,新一代靶向治疗药物的研发和上市,显著提升了治疗效果,延长了生存。   近日,ALK诊疗领域再传捷报,二代ALK-TKI恩沙替尼在亚裔人群中的无进展生存期(PFS)超过40“大关”,成为肺癌靶向治疗的突破性进展。   在2022MSK-CTONG中美联合研讨大会(MSK-CTONG Symposium 2022),广东省临床试验协会(CTONG)副会长兼秘书长、广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授公布了中国贝达药业研发的盐酸恩沙替尼eXalt3亚裔疗效数据,为ALK领域再添喜讯。   1 eXalt3中国数据更惊艳 中位PFS接近50个月 研究设计严谨,多次亮相国际舞台 eXalt3研究是全球、随机、III期临床试验,纳入了既往没有经过ALK-TKI或抗PD-1/PD-L1治疗的ALK融合晚期非小细胞肺癌患者,随机接受恩沙替尼或克唑替尼进行治疗。 作为中国原研的创新药物,该研究结果先后在JAMA Oncology杂志和2020年世界肺癌大会(WCLC)上报道,获得了世界学者的认可和高度关注。 2020年WCLC报道的结果显示,在ITT(意向治疗人群)中,恩沙替尼组独立评审委员会(IRC)评估的中位PFS显著优于克唑替尼组(31.3 vs 12.7个月,P<0.0001,HR 0.50);在改良ITT(mITT)人群中,恩沙替尼同样延长了中位PFS(未达到 vs 12.7个月,P<0.0001,HR 0.45)。 亚裔人群基线情况较差,恩沙替尼敢于迎刃而上 在MSK-CTONG Symposium 2022,该研究公布了亚裔人群的结果,为恩沙替尼的中国临床应用提供了更多的证据。研究中共纳入161例亚裔人群,中国患者占了93%。其中约1/4患者既往接受过化疗,接近40%的患者存在基线脑转移。 亚裔人群中展现压倒性PFS优势,缔造一线治疗疗效新高度 数据显示,ITT人群中,相较于克唑替尼,恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的中位PFS(IRC评估)延长了超过30个月,为41.5个月 vs 11.2个月,将疾病进展或死亡风险降低63%(HR 0.37,P<0.0001)。 在mITT人群中,无论是IRC或是研究者评估的PFS均有显著获益。无论有无脑转移,恩沙替尼都能带来获益。在无脑转移人群中,中位PFS达到47.1个月之长,突破了既往的疗效局限。值得注意的是,无脑转移患者的疗效更好,意味着恩沙替尼能够预防脑转移的发生。 对此该研究结果,eXalt3研究的主要研究者广东省人民医院吴一龙教授指出: “恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC,能够使超过一半的患者活过4年,甚至5年,这是很大的科学进步。此外,晚期NSCLC一线治疗的PFS达到47.1个月,也意味着晚期肺癌患者在服用恩沙替尼时可以持续4年以上的时间不复发,这在以前是非常难以想象的一件事情。”     让四分之三患者活过4年,谱写生存新长度 此外,在有效率方面,恩沙替尼组的客观缓解率(ORR)为80.82%,高于克唑替尼组,并且有15.1%的患者使用恩沙替尼治疗达到了完全缓解(CR)。令人满意的是,mITT人群中恩沙替尼治疗的4年生存率达到66.3%,无脑转移患者的4年生存率更是突破75%(75.7%),很好地助力ALK阳性患者走向长生存之路。 在安全性方面,恩沙替尼的患者耐受性良好,整体不良反应可控可管理。 2 从指南推荐到医保降价 恩沙替尼为ALK一线治疗带来优选 恩沙替尼作为中国原研ALK-TKI,打断了进口药物“一面垄断”的局面,以高品质的中国创新药物为国内临床诊疗带来新选择。凭借高质量的全球III期临床研究,eXalt3研究多次亮相国际舞台,包括2020年世界肺癌大会(WCLC)首次公布数据、《柳叶刀-呼吸病学》、JAMA Oncology等,研究结果得到了全球专家的认可和关注。 2020年11月在中国获批上市用于二线治疗,随后在2022年3月获批一线治疗适应症,为中国患者带来治疗新曙光。作为中国自主研发的创新药,恩沙替尼已经被纳入国家医保目录,在获批上市后药价迅速大幅度下降,提高临床药物可及性,让更多中国患者用得上、用得起好药。令人期待的是,贝达药业正在积极进行恩沙替尼新一轮的医保国谈,一线治疗适应症或有望新增纳入医保,惠及更多患者。 目前已经获得《2022年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021版)》、《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》,并且《中华肿瘤杂志》也发布了恩沙替尼治疗ALK阳性NSCLC专家共识,丰富了恩沙替尼的临床治疗参考依据和用药管理。 3 战线前移,奋发前行,展望未来 恩沙替尼今后在肺癌领域的探索之路可谓任重道远、负重前行,在中国不断获批新适应症的同时,多项研究也正在积极开展。 基于eXalt3研究证实恩沙替尼在晚期NSCLC一线治疗的亮眼数据,恩沙替尼正在开展辅助治疗的III期临床研究,以期让早期NSCLC患者也能获益。此外,恩沙替尼治疗MET14外显子跳跃突变的初步结果发表在AACR期刊,初步结果令人满意。 总之,期待恩沙替尼能让更多ALK阳性中国NSCLC患者走向慢病时代,让晚期肿瘤也能活得长、活得好。    

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大浪淘沙筛靶点,精准一击现奇迹:肿瘤完全消失

大浪淘沙筛靶点,精准一击现奇迹:肿瘤完全消失

随着靶向治疗的不断进步,常见的、高频出现的致癌突变已经基本都有了相应的靶向药。携带驱动突变的实体瘤患者接受针对性的靶向治疗后,有效率高、副作用小,甚至部分靶向治疗是口服药,使用起来也非常方便,因此获得了众多病友的青睐和喜爱。 随着常见突变不断被攻克,最近几年肿瘤靶向治疗开始出现三个明显的全新的主攻方向: ● 第一类,常见靶点经常用靶向药治疗后出现耐药,需要研发针对耐药突变的全新靶向药; ● 第二类,少见甚至是罕见靶点,现在也越来越吸引学术界和产业界的兴趣,开始研发特效药; ● 第三类,在常见的实体瘤中通过大panel基因检测,筛选其他癌种里常见、本癌种里罕见的致癌突变,从而尝试“老药新用”。 第一类,大家已经非常熟悉。比如EGFR突变的肺癌,原本只有第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,后来又出现疗效更强的二代靶向药,再然后又出现专门针对一代、二代靶向药使用后常见耐药突变(T790M突变)的针对性靶向药,也就是第三代靶向药,比如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。 现在又开始纷纷出现针对第三代靶向药耐药的情况,因此最近一两年最热门也是最值得期待的,已经是针对EGFR突变第三代靶向药耐药突变(比如C797S突变)而设计的第四代靶向药……一步步升级打怪,一点点延长患者的生存期,提高患者的治愈率。 第二类,最经典的案例是NTRK融合突变,该突变在绝大多数常见癌症里的发生率都低于1%,一般是千分之几的阳性率(在一些罕见癌症里却有很高的阳性率),因此全世界总的患者数目是不多的。 直到最近几年,产业界才有兴趣针对这样一个罕见突变研发针对性的靶向药,最著名的就是拉罗替尼:这个药治疗后有效率高达80%以上,疗效维持的中位时间超过3年,而且高效低毒。 咚咚此前就多次做过报道,欢迎复习:首个「泛癌种」抗癌靶向药拉罗替尼获批上市! 「钻石突变」NTRK的患者大幅收益, 疾病缓解率最高93%   第三类,是今天要分享的重点。近日,笔者连续接触到好几个属于这一大类的经典案例,与大家分享一下。 首先,是以Ralph M. Fritsch教授为首的一帮瑞士的科学家,“吃饱了没事干”,检测了肠癌中ROS1突变的情况。这个突变在肺癌患者中的阳性率大约在1%-3%,也有针对性的靶向药如克唑替尼等药物可以用,在肠癌里还没有人研究过。 这帮科学家检测了40589名肠癌患者,从中发现了34名(0.08%)ROS1融合突变阳性的肠癌患者,这阳性率都不足千分之一,称之为大浪淘沙不为过了。 那么这些ROS1突变的肠癌,对克唑替尼等靶向药会不会有效呢?答案很可能是肯定的,下面就是这帮专家分享的一个典型成功案例。 一名48岁的晚期肠癌患者,一开始确诊的时候就合并多发肝转移,一开始小规模的基因检测提示:常见的RAS、BRAF突变阴性,HER2突变阴性,微卫星是稳定的,原发灶位于右侧半肠,因此主管医生按照常规思路给她做了贝伐联合双药化疗,一线、二线化疗都无效,后来又尝试了爱必妥联合三线化疗,同时肝脏病灶做了介入化疗,但是依然失败了。 这个病人实在是属于对常规治疗非常抵抗的晚期肠癌病人,眼看着马上就要山穷水尽了,主管医生这时候和病人商量,看看是不是愿意做一个超大规模的基因检测,碰一碰运气看看能不能撞见一些有靶向药可用的罕见突变。 不测不知道,一测有惊喜,这个阿姨竟然携带有ROS1突变,这是一个在肺癌里研究多年,而且已经有现成靶向药的突变。因此,很快主管医生和病人就取得了共识,赶紧试一试克唑替尼。用药后个把月,症状就明显缓解,历次规律复查肿瘤都在缩小,疗效显著。 下图展示了使用克唑替尼后肝脏转移灶逐步缩小和减少的情况: 上述案例鼓舞人心,初步提示了克唑替尼“老药新用”治疗ROS1突变的肠癌患者可能的显著疗效。 另一个近期的案例,则更加传奇。 一个71岁的老太太由于腹盆腔疼痛去医院做检查,发现子宫有一个近20公分的大肿瘤,不过一开始并没有发现远处转移。这么大一个瘤子,可把病人吓坏了,赶紧找妇科专家做了手术。 手术非常顺利,把这个篮子一样大的瘤子完整切除了,术后病理提示是子宫平滑肌肉瘤,于是老太太接受了经典的4个疗程的多西他赛联合吉西他滨的辅助化疗。 3年后,再一次复查的时候发现手术吻合口附近出现了肿瘤复发同时合并肺转移,病灶穿刺后证实的确似乎平滑肌肉瘤复发,因此按照当时最佳治疗方案:olaratumumab(一种当时流行的单抗)联合阿霉素。肿瘤短暂稳定后又出现了快速进展,这个时候这个老太太也面临了无药可用的窘境。 于是,主管医生推荐了大规模基因检测,结果发现:ALK融合突变(这是一个在肺癌和间变大B细胞淋巴瘤中常见的致癌突变,已经有诸多靶向药上市)。拿到结果后,主管医生向老太太推荐了ALK突变针对性的靶向药,第二代ALK抑制剂阿来替尼,用药后肿瘤快速退缩,后续PET/CT证实肿瘤完全失去了活性,达到了完全缓解的地步。 截止今年10月,病人已经连续用药3年以上,并未出现疾病复发反弹,堪称奇迹。下图展示了该患者阿来替尼治疗前后的影像学片子,左边是治疗前,肿瘤的位置已经用箭头指出来,右边是治疗后,相应位置上的肿瘤基本消失了。     参考文献: [1]. ROS1 genomic rearrangements are rare actionable drivers in microsatellite stable colorectal cancer. Int J Cancer. 2022 Dec 15;151(12):2161-2171 […]

小D
抗癌新范式:TGFβ抑制剂加入标准治疗,肿瘤完全缓解率翻倍

抗癌新范式:TGFβ抑制剂加入标准治疗,肿瘤完全缓解率翻倍

局部晚期低位直肠癌的标准治疗,是新辅助放化疗,然后根据疗效酌情安排手术(对一部分疗效出奇的好、经过各种医学检查都无法发现有活性的肿瘤组织的病友,可以考虑豁免手术,单纯选择定期复查),这样安排的好处,主要是有三点: ● 首先,手术前先进行一定疗程的放化疗,可以让肿瘤退缩,降低手术难度,让一部分原本不能保住肛门的患者保住了肛门,从而无需长期携带粪袋生活; ● 其次,手术前先进行一定疗程的放化疗,可以将远处不可见的微小转移灶杀灭,不至于在手术后恢复期、免疫功能爆降的时候,出现微小转移灶的爆发进展,从而显著延长患者的生存期,并在一定程度上提高治愈率; ● 最后,随着放疗和药物治疗的不断进步,手术前的放疗+药物综合治疗的有效率不断提高,肿瘤完全缓解率也不断提高,从而让越来越多的局部晚期病友可以安全、安心地豁免手术却同样可以实现长期生存甚至潜在治愈。 既往标准的术前放化疗是放疗+单药氟尿嘧啶的化疗,可以让10-15%的患者实现肿瘤完全缓解。 这两年有几种方式可以让这个比例大幅度提高: 一种是上海肿瘤医院放疗科章真教授团队发明的,基于UGT1A1基因分型添加合适剂量的伊立替康,组成放疗+双药化疗的新方案,可以让完全缓解率翻倍; 另一种,是通过检测dMMR或者MSI状态,挑选其中5-10%左右对免疫治疗特别敏感的病友,直接接受单独的PD-1抗体治疗,完全缓解率最高可以达到100%; 第三种方式,就是今天要讲的,加上一个低毒的靶向药,也可以让完全缓解率翻倍。 TGFβ,是一个在肠癌、胰腺癌、肝癌等多种消化道肿瘤以及放射性肺炎等放疗损伤中高表达的致癌和促损伤的关键因子,近年来针对该靶点研发的小分子药物层出不穷,一直在开展各类前瞻性临床试验,近期终于传出一个令人心动的好消息。 美国俄勒冈州的医学家开展了一项前瞻性2期临床试验,入组了38名局部晚期低位直肠癌患者,接受放疗+氟尿嘧啶+TGFβ抑制剂(Galunisertib)治疗,治疗告一段落后完善磁共振、肠镜、PET/CT等检查,对其中已经没有活跃的肿瘤组织的患者,由病人自己选择是定期随访,还是继续手术。 这个临床试验统计的核心指标是:做了手术的病人,显微镜下观察癌细胞完全没有活性;或者没有做手术的病人,影像学和临床判断的无瘤状态至少维持1年。 38名患者入组,35人顺利完成了预订的放化疗和靶向治疗,其中的25人一开始就选择了继续手术,其中的5人病理学检查确认达到了肿瘤完全缓解。剩下的10人,一开始没有选择立刻安排手术,先选择了定期随访观察,其中的3人,后来中途改变了主意,又选择了手术,手术证实其中的2人是病理学完全缓解状态。最终剩下还有7个人,一直坚持不手术,其中的5个人无瘤状态已经维持了1年以上。 因此,38个人中,截止到目前,已经有12个人(32%)达到了最初预设的“小目标”。这样一个完全缓解的比例,比既往历史数据报道的10-15%,翻了一倍多,和章真教授团队通过添加伊立替康(腹泻等副作用较大)构成的双药化疗联合放疗的方案,疗效基本相当,不过副作用要明显降低。 事实上,Galunisertib这个TGFβ的抑制剂,此前在胰腺癌和肝癌里也有不错的初步数据。 比如,2018年报道的一项前瞻性随机对照研究,对比了吉西他滨单药和吉西他滨联合Galunisertib治疗晚期胰腺癌的疗效,发现Galunisertib的加入,可以让患者的中位总生存期得到一定程度的延长,从7.1个月延长到8.9个月,虽然只有1.8个月的延长,但是对于“癌王”而言,也是值得重视的进步。 2019年发表的肝癌数据,同样观察到了初步的疗效。接受了标准剂量Galunisertib(150mg 一天2次)联合索拉非尼治疗的晚期肝癌患者,中位总生存期达到了18.8个月,这样一个生存期数据已经达到甚至超越了目前晚期肝癌最先进的一线治疗方案PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成靶向药(贝伐单抗、仑伐替尼、瑞戈替尼等)。 参考文献: [1]. Galunisertib plus neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug 8;S1470-2045(22)00446-6 [2]. Galunisertib plus gemcitabine vs. gemcitabine for first-line treatment of patients with unresectable pancreatic […]

小D
一、二、三代EGFR TKI医保价格

一、二、三代EGFR TKI医保价格

一、二、三代EGFR TKI医保价格 目前已纳入2022年医保的一二三代EGFR TKI的价格如下: 一代EGFR TKI医保支付价格分别为:   吉非替尼(易瑞沙):54.7元(250mg/片);月治疗费用(元):1641 埃克替尼(凯美纳):39.8元(125mg/片);月治疗费用(元):3582 厄洛替尼(特罗凯):59.39元(100mg/片),81元(150mg/片);月治疗费用(元):2430 二代EGFR TKI医保支付价格分别为: 阿法替尼(吉泰瑞):200元(30mg/片),160.5元(40mg/片);月治疗费用(元):6000 达克替尼(多润泽):31.05元(15mg/片);月治疗费用(元):2794.5 三代EGFR TKI医保支付价格分别为: 奥希替尼(泰瑞沙):186元(80mg/片);月治疗费用(元):5580 阿美替尼(阿美乐):176元(55mg/片);月治疗费用(元):10560 伏美替尼(艾弗沙):118元(40mg/片);月治疗费用(元):7080

半夏
跨越70年的癌症靶向治疗里程碑

跨越70年的癌症靶向治疗里程碑

写在前面 肺癌 NGS 肿瘤研究可以怎么学的文章,如下图所示。 那个时候刚刚从生信涉及到癌症研究,看着上面这个图,我就寻思有没有一个类似于编年史的肿瘤重要研究进展。比如可以按照编年体的样子梳理重要的临床研究或癌症药物开发历史。 很可惜没有找到。 转眼一年时间过去,最近「网上冲浪」的时候我突然发现 ASCO 竟然把这个事情做了。或许是为了纪念他们的国家癌症法案颁布 50 周年,ASCO 官网专门建立了一个叫做 Cancer Progress Timeline 的页面, https://www.asco.org/research-guidelines/cancer-progress-timeline。 这个抗击癌症里程碑的进展时间表提供了癌症主要进展的历史概述,记录了跨越 170 年的 400 多个里程碑。从 19 世纪中期全身麻醉的出现为癌症手术打开大门,到 2017 年 FDA 批准了第一个癌症基因疗法。 时间线内容突出了癌症治疗和研究领域的一些最重要的进展,几乎所有的里程碑都是严格进行的临床试验结果。我挑选其中靶向治疗相关内容进行学习梳理后有了今天这篇文章。 如果你觉得这篇文章太长不看,可以直接保存下面这张图 接下来就让我们一起开始这趟跨越70年的癌症靶向治疗的里程碑回顾。 1960-1999 1960 年,来自美国费城的研究人员发现了一种与许多白血病患者有关的染色体异常。直到十年后,研究人员发现,当 9 号和 22 号两条染色体的一部分发生易位时,就会产生这种异常。后来,它成为有史以来第一种靶向癌症治疗药物伊马替尼 (Imatinib) 的靶点,而伊马替尼 (Imatinib) 则改变了慢性粒细胞白血病和其他癌症的治疗方法。 距离白血病患者染色体异常被发现的 27 年之后的 1987 年,研究人员首次确定癌细胞上一种名为表皮生长因子受体(EGFR)的基因在非小细胞肺癌的生长和扩散中起着重要作用。正是这一发现为我们提供了一个新的治疗目标,并导致了之后几十年来多个靶向药物的开发,比如厄洛替尼(Erlotinib)。 又过了 10 年,1997 年,美国 FDA 批准了第一个癌症分子靶向药物利妥昔单抗(Rituximab),用于治疗其它治疗方法无效的 B 细胞来源非霍奇金淋巴瘤患者。利妥昔单抗(Rituximab)属于一类新的药物,如今被我们称为单克隆抗体,它针对免疫 B 细胞来干扰癌症的发展。日后,这类药物可以与其他癌症治疗方法相结合,从而提高患者的生存。 1999 […]

半夏
聚焦ESMO,KRAS仍是肿瘤的研究热点

聚焦ESMO,KRAS仍是肿瘤的研究热点

“ KRAS是最常见的致癌基因,在多种癌症中均有突变(常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症,其中胰腺癌突变率高达90%)。而刚刚召开的2022年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上发布了三项有关KRAS靶点相关的临床试验结果,由此可见,KRAS仍是肿瘤领域的研究热点。 “ 索托雷塞治疗NSCLC首个III期结果公布 2022年8月31号,安进宣布了关于索托雷塞(Sotorasib,AMG-510,商品名:Lumakras)的III期CodeBreaK 200临床研究达到了主要终点。在刚刚召开的ESMO,该试验报告了更为详细的研究结果。 索托雷塞是一款于2021年5月29日获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者,是全球首款针对KRAS的靶向药。 这项研究包含了345名携带KRAS G12C突变NSCLC患者,这些患者至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗,主要研究Sotorasib较之多西他赛在治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性。其主要终点是无进展生存期(FPS),次要终点包括总生存期、客观缓解率以及患者报告结局。 该项试验初步分析显示在中位随访17.7个月时,Sotorasib组的PFS为5.6个月,较之多西他赛组为4.5个月有优势(HR=0.66;95% CI: 0.51-0.86;p=0.002)。索托雷塞组的1年PFS率为24.8%,多西他赛组为10.1%。 索托雷塞组的客观缓解率(ORR)(28.1%;95% CI: 21.5-35.4%)较之多西他赛组(13.2%;95% CI: 8.6-19.2%)更高,疾病控制率(DCR)分别为82.5%(95% CI: 75.9-87.8%)和60.3%(95% CI: 52.7-67.7%)。两组分别有80.4%和62.8%的患者肿瘤缩小。Sotorasib组的反应率显著高于多西他赛组(p<0.001)。 两组的总生存期(OS)并无显著差异(HR=1.01;p=0.53),索托雷塞组的中位OS为10.6(95% CI: 8.9-14.0)个月,多西他赛组的中位OS为11.2(95% CI: 9.0-14.9)个月。 而索托雷塞组的药物安全性较好,3级及以上治疗相关的不良事件(TARE)发生率为33.1%,严重TARE发生率为10.7%,而多西他赛分别为40.4%和22.5%。 CodeBreaK 200临床试验的研究结果支持了索托雷塞成为KRASG12C突变NSCLC患者二线治疗的重要手段,尽管OS并无显著差异,但有明显的FPS收益和更好的安全性。 “ SLATE v1和SLATE-KRAS癌症疫苗传来喜报 癌症疫苗无疑是目前抗肿瘤领域的一大研究热点,而在ESMO上,由Gritstone公布了其SLATE v1和SLATE-KRAS癌症疫苗在晚期实体瘤上取得的成果。 SLATE项目是Gritstone公司基于其专有的Gritstone EDGE ™人工智能平台和肿瘤HLA肽测序, 使用启动腺病毒载体和自我扩增mRNA载体以此向患者体内传递TSNA盒(患者中发现的突变基因序列,例如KRAS突变),引发肿瘤特异性抗原或TSNA的显著T细胞反应(特别是CD8+细胞毒性T细胞)来达成抗肿瘤效应。其中SLATE v1能产生包括KRAS在内的多种共同肿瘤抗原,而SLATS-KRAS则专门靶向KRAS相关抗原。 本次1/2期研究(NCT03953235)旨在评估SLATE v1和SLATE-KRAS联合PD-1检查点抑制剂Opdivo(nivolumab)和抗CTLA-4抗体Yervoy(nivolumab)在具有特定KRAS突变的转移性实体瘤患者中的安全性,免疫原性和早期临床活性。 共有38名晚期实体瘤患者参加了本次试验,包括使用SLATE v1(n = 26)或SLATE-KRAS(n = 12)。大多数入组患者(31/38)患有晚期非小细胞肺癌(NSCLC; n = 18)或微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC; n = 13)。 […]

半夏
精准击破癌症突变!找准靶点,RET迎来高效靶向药,有效率91%!

精准击破癌症突变!找准靶点,RET迎来高效靶向药,有效率91%!

2021年3月,普拉替尼在中国获批上市,用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性晚期非小细胞肺癌,成为国内首个获批上市的RET抑制剂。 除了肺癌之外,不少其它实体瘤中也存在RET基因融合,这些患者能否使用普拉替尼呢? 近日,ARROW试验的结果公布[1]。23位接受普拉替尼治疗的多种RET阳性晚期实体瘤患者中,1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者完全缓解,10人部分缓解,91%的患者肿瘤缩小。中位无进展生存期和总生存期分别达到了7个月和14个月。 RET基因融合是一种较为罕见的癌症驱动突变,在散发性甲状腺乳头状癌中占5%~10%左右,非小细胞肺癌中占1%~2%,乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌等许多其它肿瘤也有低于1%的RET阳性率。 在2020年的ASCO年会上,首个RET抑制剂普拉替尼公布了ARROW研究中肺癌亚组的实验结果[3],全部106位RET融合阳性非小细胞肺癌患者中,普拉替尼的客观缓解率达到了65%,疾病控制率高达93%。而且无论是对于一线治疗的患者,还是接受过化疗的患者,普拉替尼都有很好的疗效。 在RET融合阳性的甲状腺癌中,普拉替尼也取得了89%的客观缓解率。那在其它的RET融合阳性实体瘤中,普拉替尼的疗效怎么样呢? 不同类型的RET融合 ARROW研究中,除了非小细胞肺癌和甲状腺癌外,还纳入了29位其它实体瘤患者,23位完成了疗效评估。这些患者中位年龄53岁,61%是女性,主要的肿瘤类型包括胰腺癌、胆管癌、神经内分泌癌、肉瘤、头颈癌、结直肠癌、小细胞肺癌等。 研究显示,这23位可评估患者中,91%的肿瘤在治疗后缩小。其中1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者被确认为完全缓解,另有10人部分缓解,客观缓解率达到57%。 尤其是被称为“癌王”的胰腺癌,研究中全部4位胰腺癌患者1人完全缓解,3人部分缓解,客观缓解率达到了100%。 中位随访26.7个月后,13位初始治疗缓解的患者中,有9人已持续缓解超6个月,2人持续缓解超18个月,1人持续缓解超24个月,数据截止时有4人仍持续缓解。而在全部23位患者中,中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为12个月、7个月和14个月。 91%的患者肿瘤缩小 安全性上,全部29位患者中,20人发生了3级及以上治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件包括转氨酶升高、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少和急性肾损伤,1名患者在治疗中死亡,但无法确定死亡原因。 论文通讯作者Vivek Subbiah表示:“虽然RET融合在肺癌和甲状腺癌之外极为罕见,但这些患者也需要有效的治疗。这些发现证明了RET抑制剂有可能使各种肿瘤类型的患者受益,并显示了精准医学的力量,可以根据患者癌症的独特特征为患者匹配正确的靶向治疗。” 参考文献: [1]. Subbiah V, Cassier P A, Siena S, et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion–positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-6. [2]. Kohno T, Tabata J, Nakaoku T. RET […]

小D
靶向治疗后,如何预防皮肤不良反应?

靶向治疗后,如何预防皮肤不良反应?

肿瘤的靶向治疗应用广泛,疗效显著,带来了“精准治疗”的新纪元。 但有收获必定要付出,靶向治疗带来的不良反应也是困扰我们的一大问题。今天就给大家介绍靶向治疗的皮肤不良反应! 靶向治疗后会出现哪些皮肤不良反应? 常见的靶向抗肿瘤药物引起的皮肤损害如下[1]: 注:点击图片可放大查看 此外,还可能出现毛发损害(如脱发)、指甲损害(如甲沟炎)、色素异常(新生痣或白癜风)与口腔粘膜损害。 哪些人群需要特别注意?[2-3] 既往各类治疗中出现过皮肤反应; 靶向治疗同期接受放射治疗,或因各种原因接受阳光暴晒; 有银屑病、湿疹和特应性皮炎等皮肤病的患者,或老年人、皮肤干燥者; 已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史; 口腔卫生差、义齿、高龄、吸烟、饮酒、口呼吸者。 如何预防这些不良反应?[1-3] 温和清洁、合理保湿和修复皮肤屏障 在清洁方面,需注意 洗澡及洗脸水温不宜过高(≤40℃),手法轻柔,避免用力揉搓; 推荐选择含有润肤成分的沐浴乳,尽量避免使用含有皂基的肥皂/香皂清洁皮肤; 推荐氨基酸类温和洗面奶,每晚1次,晨起可仅用清水洁面。 清洁后及时保湿护肤 面部、颈前和后背等相对油脂分泌多的区域选择质地轻薄的乳液,每天2次; 四肢伸侧和手足等皮肤易干燥的部位,选择质地厚重的霜或乳膏,每天2次; 建议选择不含乙醇、含有神经酰胺或其他生理性脂质,以及具有皮肤屏障修复功效的医学护肤品。 物理或化学防晒 无论晴雨天气或四季变化,均存在紫外线辐射,都需要防晒: 外出时注意物理遮挡,如遮阳伞、遮阳帽、墨镜等,尽量避免在正午时段(上午10:00~下午15:00)长时间的户外活动。 建议出门前30分钟在保湿霜后涂抹广谱防晒霜,选择防晒系数SPF≥30和PA≥++(预防UVB和UVA)的产品。 加强指(趾)甲护理 避免穿着过紧的鞋袜,减少甲缘的磨损和创伤,避免可能造成手足损伤的活动; 正确修剪指(趾)甲,甲缘圆钝,避免过短过尖。 加强口腔护理 多漱口,避免食用过热、过酸、粗糙食物,戒烟、戒酒。 发生了皮肤不良反应,我该怎么办?[1-3] 首先,不要恐慌,靶向药物引起的皮肤不良反应非常常见,且多为轻中度。应该及时就医,对症治疗。大部分轻中度的反应,只需要外用药物治疗,可能需要减少靶向药物的用量。 然而,对于重度反应,需要系统用药改善症状,必要时暂停抗肿瘤靶向治疗,待不良反应改善后,调整用药方案。 药物减量了会影响疗效吗? 对LUX-Lung3和LUX-Lung6研究的分析显示[4],对于使用阿法替尼的患者,保持40mg/日的剂量或降低至20~30mg/日,PFS(无进展生存时间)没有显著差异,血浆内药物浓度也没有显著差异。 这说明,根据副作用调整剂量可能有助于达到最适合的血浆中药物浓度,对疗效没有显著影响。 需要注意的是,靶向治疗的疗效与各种不良反应的强度没有直接关系,对于疗效的判定,仍需要定期复查,经专业医生评价。   参考文献 [1] 乔瑞,姜祎群. 常见分子靶向抗肿瘤药物皮肤不良反应及诊治的研究进展[J]. 中国皮肤性病学杂志,2021,35(9):1054-1058. [2] 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会,中国医师协会皮肤科医师分会,中国医药教育协会. 抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识[J]. 实用肿瘤杂志,2021,36(3):195-201. [3] 中国抗癌协会肺癌专业委员会. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志,2019,22(2):57-81. [4] Yang JC, […]

半夏
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