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骨肉瘤靶向治疗盘点,你不可不知!

作者:小D|2020年11月19日| 浏览:697

骨肉瘤靶向治疗的研究进展及发现~

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背景介绍

骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤,多见于青少年及40岁以上的成年人。经过数十年的发展,骨肉瘤的常规治疗已标准化。在国内各个骨肿瘤中心,通过新辅助化疗-手术-术后辅助化疗的综合治疗已实现了60%-70%的五年生存率。
 
然而,对于化疗效果欠佳以及难以耐受化疗的患者,目前的二线治疗仍困难重重。此外,由于骨肉瘤高度的异质性及其相对较低的发病率,针对特定驱动基因的精准靶向治疗也举步维艰。但迷雾中仍有曙光,医疗科研人员的不懈努力已带来一线希望,本文简要归纳了目前的研究进展及方向。
 

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骨肉瘤常见的驱动基因

 受体酪氨酸激酶(RTK)相关途径
RTK是多种涉及细胞生长、增殖、生存相关信号通路的上游关键分子。RTK的异常扩增或激活性突变会导致下游信号的持续激活,进而导致肿瘤细胞不受控制地生长。
 
针对RTK设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是目前骨肉瘤靶向治疗中取得进展最快的药物类别。以安罗替尼、阿帕替尼为代表的国产TKI,以及瑞戈非尼、帕唑帕尼等为代表的进口药物,在大量的骨肉瘤临床实践中已经明确了其重要价值,在本文中不再赘述。
 
值得一提的是,目前已在探索将TKI用于术前的新辅助治疗阶段,与化疗联合使用,旨在减小化疗毒性、缩短治疗疗程等等,相关临床试验正在进行中。
 
 TP53
 
TP53突变是骨肉瘤中最常见的致癌驱动因素。虽然它是最早被认识的驱动基因之一,其功能阐述也十分详尽,但是迄今为止几乎所有针对TP53突变的药物研发均未能获得成功。
 
由于TP53突变也高频出现在其他肿瘤中,目前有一些其他瘤种的TP53突变靶向治疗临床试验正在进行中,且取得了一些令人欣喜的进展。例如今年美国FDA和欧盟EMA授予了TP53抑制剂APR-246(PRIMA-1 MET)的孤儿药和快速审批通道资格。由于靶向治疗“异病同治”的理念,若以APR-246为例的药物最终能在其他肿瘤中取得显著疗效,其在骨肉瘤中的效果也值得期待。
 
 细胞周期相关分子
 
骨肉瘤中经常能检测到调控细胞周期相关分子的突变,例如CCNE1扩增、RB1失活、CDK4/6扩增等,其中CCNE1扩增在多个瘤种中被认为与化疗耐药有关。CCNE1扩增在骨肉瘤中出现频率可高达30%以上,虽然目前没有直接针对CCNE1的靶向药物,但通过作用于其下游的细胞周期蛋白CDK1/2/5/9、使用多靶点CDK抑制剂如Dinaciclib进行治疗,从理论上是可行的,亦有团队使用骨肉瘤PDX动物模型得到了明确的治疗效果。
 
单纯的CDK4/6扩增主要出现在低级别的骨肉瘤,然而CDK4/6扩增的肿瘤常表现为明显的化疗耐药(如骨旁骨肉瘤、脂肪肉瘤),因此若其出现在高级别骨肉瘤的突变谱中,是否会和CCNE1扩增一样导致化疗不敏感,是值得关注的一个问题。
 
CDK4/6抑制剂如哌柏西利、Abemaciclib也是细胞周期蛋白领域最成熟的药物之一,在乳腺癌和脂肪肉瘤中的治疗中已占据极高的位置。然而由于单纯CDK4/6扩增在高级别骨肉瘤中较为少见,针对该突变设计临床试验将十分困难。
 
若是针对携带多种可疑致癌突变的骨肉瘤,界定CDK4/6扩增拷贝数的cut off判断适应证亦是一大难点。此外,CDK4/6抑制剂的治疗费用、血液毒性及off label使用的相关风险都是影响其个体化使用的巨大障碍。
 
 PTEN-PI3K-AKT-TSC1/2-mTOR通路
 
该信号通路是经典的蛋白合成、细胞生长等相关的重要组成部分,在骨肉瘤中该通路多个相关分子均被检测到,较为高频的突变为PTEN及TSC1/2,其中抑癌基因PTEN的突变出现在超过50%的高级别骨肉瘤中。
 
该通路涉及分子繁多,也为靶向治疗带来了一定机会。例如骨肉瘤二线治疗药物中的依维莫斯就是典型的mTOR抑制剂,已被列入美国国家综合癌症网络(NCCN)治疗指南。但依维莫斯只能抑制mTORC1,对mTORC2的活性非常小,这也可能是依维莫斯单药对骨肉瘤作用有限的重要原因之一。
 
对于该通路的上游部分,虽然PTEN作为抑癌基因无法成靶,但针对PI3K突变的药物研发取得了令人欣喜的成果。在乳腺癌中,PI3K抑制剂Alpelisib显著提高了PI3KCA基因突变患者的预后,并已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。但是,类似哌柏西利在骨肉瘤中的窘境,PI3K突变在骨肉瘤中较为少见,且该药有导致血糖升高的副作用。而对于PTEN突变的患者,即使在乳腺癌中仍处于临床试验阶段,讨论PI3K抑制剂对PTEN突变骨肉瘤是否有效仍为时过早。
 
 BRCA及同源重组修复缺陷HRD
 
BRCA是重要的抑癌基因,其在骨肉瘤中的突变频率也极高,可以成为肿瘤发生的起始因素。有研究发现超过80%的骨肉瘤表现为BRCA样表型,即大片段的单核苷酸突变、杂合性丢失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)等等。BRCA突变导致的HRD无法修复DNA损伤,这就为PARP抑制剂的使用带来了机会。
 
PARP抑制剂如奥拉帕利在BRCA突变/HRD患者中能产生“合成致死”的效果,造成肿瘤细胞的大量死亡,其临床数据也十分惊艳,目前在部分卵巢癌及乳腺癌中已成为一线用药。
 
考虑到BRCA突变在骨肉瘤中的广泛存在,在突变阳性/HRD的骨肉瘤中尝试PARP抑制剂是值得期待的。今年6月,美国哈佛大学Dana Farber癌症中心也启动了在PARP抑制剂治疗骨肉瘤的II期临床试验,代表了骨肉瘤靶向治疗新领域的开拓。另外,HRD的评估依赖较为严格详尽的测序,其检测范围也不仅限于BRCA突变,因此对HRD的评估结果必须谨慎。
 
 ATRX与端粒
 
相对于能导致PARP抑制剂敏感的HRD,ATRX突变反倒会导致端粒延长(ALT)保证同源充足修复。ATRX突变在骨肉瘤中占20%-30%左右,在其他肿瘤包括软组织肉瘤中也颇为常见,曾经被认为是“不可靶”的突变。但近期的基础研究发现,ATRX突变驱动肿瘤的过程依赖一种叫ATR的蛋白激酶,因此研究人员开发了ATR抑制剂针对ATRX突变患者。同样在上述的Dana Farber骨肉瘤临床试验中,研究人员就采用了ATR抑制剂Ceralasertib作为试验用药。
 
 极光激酶A/B
 
极光激酶(Aurora kinase,AURK)拥有诗意的名字,但AURK家族的突变如AURKA、AURKB会导致肿瘤的发生发展,其在骨肉瘤中也不鲜见。AURK家族突变的肿瘤可对多种常规治疗方式耐药,而AURK抑制剂的研发为这类肿瘤带来了一定的希望。目前已有部分临床试验尝试探索AURKA、AURKB抑制剂对骨肉瘤的作用,但离临床正式应用仍有很长距离。
 
 MAPKKK-MAPKK-MAPK通路
 
以RAS-RAF-ERK为代表的MAPKKK-MAPKK-MAPK通路也是多种肿瘤中频繁出现突变的高危通路。在骨肉瘤中,虽然RAS(包括KRAS、NRAS等)和RAF(包括BRAF等)的突变在骨肉瘤中并不频繁,但抑癌基因NF1的突变在骨肉瘤中频率不低。NF1的失活突变会导致RAS的异常激活,后者通过MAPKKK-MAPKK-MAPK的级联放大对肿瘤细胞的生长提供非常强烈的信号。
 
在骨与软组织肿瘤领域,有报道提示使用MEK抑制剂对NF1突变的肿瘤(如神经纤维瘤病)具有较好的治疗效果。但值得注意的是,其他高度恶性肿瘤的经验表明,单独使用MEK抑制剂对于该通路突变的病例作用十分有限,尤其是RAS、RAF突变的患者,必须结合其他药物进行联合治疗,这无疑对骨肉瘤的临床试验开展带来了较大的阻碍。
 

3

展望

骨肉瘤目前的常规治疗方案主要是手术+化疗,一线治疗方案的革新已停滞了近30年。虽然靶向治疗在肺癌和乳腺癌中大放异彩,其在骨肉瘤的应用还在襁褓阶段,大量药物折戟于临床试验。多靶点TKI的应用为骨肉瘤的治疗打开了新的突破口,但精准靶向治疗还依赖更多的临床证据,绝非一朝一夕就可完成。
 
随着基础研究的进展,大量原先认为不可靶的突变靶点已出现了相关药物,并在临床试验中大放异彩,例如今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会报道了KRAS G12突变抑制剂的惊人效果。
 
作者期待国内各大骨肿瘤中心能开展更多的临床试验,或者对于少数难治性患者在充分了解病情的基础上进行严格、完善的讨论并以compassionate treatment的原则进行off label用药。
此外,临床医生、临床科研人员、遗传学家的进一步协作也能加速骨肉瘤靶向治疗的研究,对抗这一具有高度社会危害性的疾病。

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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