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没等来宫颈癌九价疫苗,等来了它

作者:小D|2020年08月21日| 浏览:1057

近年来,美国亚拉巴马大学伯明翰分校可谓是捷报频传,近日,伯明翰的研究人员再发力,首次将抗皮肤癌药物伏立诺他与HPV感染联系在一起,研究表明:伏立诺他可用于治疗人乳头瘤病毒(HPVs)引起的感染,进而阻断宫颈癌的发生发展。该研究以“Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification”为题发表在顶级医学期刊《PNAS》杂志上。

 

 

女性杀手
 

其实了解多一点就知道:在我们周围,一直埋伏着一个叫宫颈癌的年轻女性杀手!

 

在全球范围内:平均每分钟即检查出一例新发病例,每两分钟就有一名女性死于宫颈癌!几乎所有宫颈癌病例都与HPV感染有关。而国内女性HPV感染率竟然高达 21.1% ,中国女性HPV感染率呈“双峰”分布:一个在“17~24岁”,一个在“40~44岁”。

 

 

HPV叫做人类乳头状病毒,有一百多个种类,是一种常见病毒,通过性传播,男性女性都有感染的风险。任何不曾有过性接触的人也可能会感染HPV,每五个人中有四个人曾在他们一生中的某个时候感染生殖器HPV。即使目前大热的针对宫颈癌的疫苗,也只是针对较为高危的类型,没有囊括所有的病毒。

 

HPV疫苗
 

在这里,要纠正大家一个错误的认知:国内上市许可的所谓的“宫颈癌疫苗”是针对人乳头瘤病毒(HPV)部分亚型的二、四、九价疫苗,准确的说,应该叫HPV疫苗。无论二价、四价还是九价HPV疫苗,都只针对了一部分导致宫颈癌的高危型HPV,不能覆盖所有致癌的高危型HPV。也就是说,打过HPV疫苗依然可能得宫颈癌。目前所有国际上的宫颈癌筛查指南均指出,接种HPV疫苗不改变筛查方案。

 

HPV疫苗是个好东西,将成为人类抗击宫颈癌等HPV相关癌症史上的里程碑。但由于HPV上市仅10年,尚无以宫颈癌为研究终点的临床数据,对其真正的作用下结论为时尚早。

 

在全民皆“宫颈癌疫苗”的时代,真正要做的还是保持理性,开发安全、有效和廉价的治疗药物。

 

突破
 

生殖器部位(宫颈、阴茎和肛门)的上皮或口腔和咽喉的上皮是HPV感染的部位。但由于HPVs不能在常规细胞培养中繁殖,从而阻碍了对其致病作用的研究。

 

Louise Chow博士和UAB生物化学和分子遗传学博士Thomas Broker的实验室几十年来一直在研究HPV与宿主之间的相互作用。他们发现,HPV的生产程序依赖于上皮分化为全层鳞状上皮。此外,HPV在这些分化细胞中重新激活宿主的DNA复制,这样复制的蛋白质和底物就可以用来支持病毒DNA的扩增。

 

Chow和Broker实验室在空气-介质界面培养了原代人角质形成细胞,重新产生了一个完全分化的人类鳞状上皮,他们称之为筏状培养。在2009年,他们的实验室开发了一个突破性的模型,用于HPV-18感染的原始人类角质形成细胞的筏式培养,允许HPV-18DNA的强劲扩增和感染病毒后代的产生。这种生产筏培养物是潜在抗HPV药物临床前研究的理想模型。

 

Banerjee和他的同事们推测组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACs)会抑制HPV DNA的扩增,因为它们有破坏染色体DNA复制的机制。染色体复制需要组蛋白的HDAC改变,组蛋白的作用类似于缠绕DNA的线轴,以帮助包装和浓缩染色体和病毒基因组。伏立诺他可抑制多种HDACs。因此,它可能不仅中断染色体复制,而且还中断病毒DNA复制。

 

利用HPV-18模型筏培养,研究者发现伏立诺他能有效抑制HPV-18DNA扩增和病毒产生。重要的是,伏立诺他还诱导了一部分分化细胞的程序性死亡,称为凋亡。

 

当染色体DNA复制中断时,细胞死亡可归因于DNA断裂。用另外两种HDAC抑制剂(贝里诺司他和泛诺布汀)也得到了类似的结果。相反,未感染的筏子培养物中的分化细胞并不能复制它们的DNA,因此,在有抑制剂存在的情况下,它们基本上得以存活。

 

 

UAB小组还研究了伏里诺司他汀对病毒肿瘤蛋白水平和功能的影响,并描述了导致HPV-18感染的培养物中程序性细胞死亡的机制。此外,伏里诺司他汀在发育不良的筏子培养和携带HPV-16病毒的癌细胞株中造成了广泛的细胞死亡。当然,但还需要进一步的调查,以证实这些药物也可以用于治疗HPV相关性异型增生和癌症。

 

要知道,在此之前,伏立诺他是因对皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)治疗有效而上市,而如今其对HPV感染的良好反应进一步推动了宫颈癌的研究,未来,或许它会给我们带来更多的惊喜,让我们拭目以待!

 

参考文献

N. Sanjib Banerjeea, Dianne W. Moorea, Thomas R. Brokera, Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification

 

本文来源:转化医学网

 

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