免疫治疗相关毒性管理指南-胃肠道

免疫治疗相关毒性管理指南-胃肠道

 

最常见的不良反应是腹泻。腹泻的定义是稀便频率的增加。医生需要经常与患者交流，并仔细查看他们的症状。要评估是否存在感染，必要时需对此进行排除。还需要确保不良反应不会加重。穿孔是令人担心的，一旦穿孔，应考虑早期影像学检查。

 

结肠炎。结肠炎是结肠粘膜的炎症，腹泻是结肠炎的症状，腹泻和结肠炎经常会被混淆。

 

除了腹泻之外，结肠炎中的炎症通常可导致腹痛和便血等症状，教育患者时应明确结肠炎的风险，并鼓励患者在出现任何症状时给医生打电话诊断检查，排除感染–询问病人发热、寒战、近期旅行、近期抗生素应用史–进行血液和粪便培养检查，留意穿孔迹象–腹胀、恶心、呕吐，炎症标志物和粪便隐血检查有助于明确是否发生了炎症。

影像学检查–CT扫描通常用于疑似穿孔或其他原因引起腹痛的患者–内窥镜检查通常用于发生2级或更高级别不良反应的患者，也用于对治疗无反应或怀疑存在导致腹泻的其他原因的患者症状分级，为便于比较症状，明确患者的基线排便次数非常重要。

 

1级：无症状；1级腹泻(频率≤4次/天，但高于基线)。

 

2级：腹痛；便中带血或粘液；2级腹泻(频率4-6次/天)。

 

3级：剧烈腹痛；排便习惯的改变；腹膜征；3级腹泻(频率≥7次/天)。

 

4级：3级+危及生命结肠炎的治疗。

 

1级：密切随访24到48小时；继续应用免疫检查点抑制剂；如果症状持续，开始常规大便和血液检查；清淡饮食；可选用止泻药，但不推荐使用。

 

2级：暂停免疫检查点抑制剂；门诊粪便和血液检查；如果仅发生腹泻，观察2到3天，然后开始每天应用强的松1mg/kg(或等效剂量的甲基强的松龙)；腹泻+结肠炎症状，立即开始每天应用强的松1mg/kg(或等效药物)。

 

3级：暂停免疫检查点抑制剂；立即开始应用皮质类固醇；考虑入院治疗。

 

4级：永久停用免疫检查点抑制剂并入院治疗；血液和粪便检查；炎症标志物；影像学检查、内镜、咨询胃肠科医生；每天强的松1到2mg/kg静脉内给药(或等效剂量的甲基强的松龙)。

 

对类固醇治疗的无反应，如何实施下一步的治疗？

 

如果他或她还没有咨询过胃肠科医生，现在应考虑咨询–考虑内镜检查–英夫利昔单抗(Infliximab)5mg/kg–对于需要等待多长时间才能开始应用英夫利昔单抗的问题，不同指南的建议有所不同，建议在无反应后的2到7天使用对类固醇治疗有反应并在48小时内缓解。

 

应该应用多长时间的类固醇？

 

大多数患者对类固醇治疗有反应–慢速递减类固醇剂量非常重要。如果递减速度过快，复发的风险很高–通常在4到6周内慢速递减剂量患者对治疗有反应，并在类固醇剂量递减期间的症状小于1级。

 

可以重新启动免疫检查点抑制剂治疗吗？

 

症状改善至1级或更低的患者可以选择恢复治疗–但是，仍有许多问题需要解决，并且治疗决策取决于患者的具体情况–免疫介导不良反应的初始严重程度、患者对类固醇治疗的反应状况以及预期的治疗结局均有助于做出治疗决定–该阶段的影像学检查可以帮助确定疾病和反应的程度上消化道症状，可发生上消化道症状，尽管并不常见。

 

在一项回顾性研究中，在20名发生胃肠道免疫介导不良反应的患者中，有4名患者出现上消化道炎症–症状包括恶心、上腹痛、厌食(n=4)、呕吐(n=3)和吞咽困难(n=1)，临床医生并不总是有信心治疗这些不太常见的症状，早期咨询胃肠科医生非常重要，需要内镜检查补充。

 

一组病例报道显示，在抗PD-1单抗治疗后，19例患者出现胃肠道毒性。药物治疗至症状发生的中位时间为3个月。最常见的症状为腹泻，随后是恶心/呕吐和腹痛。

 

内镜下的表现包括正常黏膜或轻度红斑至重度炎症表现（黏膜易脆或溃疡）。组织学表现包括固有层扩张、绒毛缩短、上皮内中性粒细胞浸润和隐窝/腺体凋亡。上皮内淋巴细胞显著增多。

 

最近一项根据8个病例的病理学研究描述了两种模式：伴有嗜中性粒细胞性隐窝微脓肿的活动性结肠炎以及萎缩伴有腺窝上皮细胞的凋亡（5例），或者是以上皮内淋巴细胞增多为特征的淋巴细胞性结肠炎（3例）。

 

一项初步研究证实并扩展了这一发现。将抗PD-1单抗导致的胃肠道irAE分为四种不同的模式：与抗CTLA4相似的急性结肠炎、显微镜下结肠炎、累及上消化道和假性梗阻。在该研究中，87.5%的病例对糖皮质激素有反应（以上非最新数据）。

 

胃炎，推荐上消化道内镜检查并同时进行活检，病理科医生在诊断中起到非常重要的作用–导致症状产生的原因可为返流、免疫介导的胃炎和十二指肠炎，不要在内镜检查前开始类固醇治疗–发生严重的弥漫性胃炎时，患者应该接受类固醇治疗–大多数患者的类固醇治疗效果良好并可以迅速开始递减剂量。