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专访「免疫治疗第一人」:患癌10年,他注射170次PD-1,价值500万!这位抗癌老兵有何经验与感悟?

专访「免疫治疗第一人」:患癌10年,他注射170次PD-1,价值500万!这位抗癌老兵有何经验与感悟?

再见小张,他依然是几个月前积极开朗、大方健谈,充满书卷气的样子。   唯一不同的是,在这段时间里,他再次往返了3次西安-河南,完成了3次PD-1抑制剂的注射。这也刷新了他的PD-1注射记录:到目前为止,他已经进行了170次癌症免疫治疗药物——PD-1抑制剂的治疗,如果把这些药物折算为人民币,估算价格已经超过了500万元。 两个月前,我们对小张进行过一次专访。在那次采访中,我们把小张十年间摸黑前行,却又奋力提灯照夜的故事记录了下来:注射167次, 治疗费用500万,「临床治愈」6年整: 他可能是中国免疫治疗最久的癌症患者, 曲折辗转终获治愈! 但在这10年间,这位可能是中国「免疫治疗第一人」的肝癌患者,到底有些什么感悟,又有些什么可以传授给大家的经验?这是我们更感兴趣的事。 于是,我们第二次来到了河南,见到了小张。这一次,我们通过Q&A问答的形式,把小张对于癌症的所思所想都深入聊了聊。关于癌症康复者如何融入社会,关于已经逝去的抗癌英雄,还有小张在抗癌过程中总结的干货……通过这篇专访,我们会将一位「传奇抗癌老兵」的点滴都展现在大家眼前。 人物档案 小张,河南济源人。2014年确诊肝癌,先后经历了与肝癌的三次复发与四次手术。2017年8月,小张在西安加入了PD-1抑制剂治疗肝癌的临床试验;经过12次PD-1抑制剂的治疗后,小张的病灶彻底消失,实现了CR(完全缓解)。按照临床条件,小张按照2周/次的用药频率,持续使用PD-1抑制剂直到现在。   由于每次PD-1的使用都需要往返河南-西安,这些年来小张170次的「治疗之旅」,里程数加起来可以环绕地球4圈。 问 【1】你好,小张。自从上一次的患者故事发布后,大家一直都很关心你的临床试验情况,能和大家聊聊这些年来你在临床试验组里的那些事吗?   小张:真正参与到临床试验以后,才会发现其实临床试验其实远没有我们想的那么神秘。   首先说个题外话,目前我所在的西安临床实验组中,只剩我一个人还在继续使用PD-1治疗了。据临床医生告知我的信息,在全国开展的临床试验组中,也只剩我一个人了。我觉得自己从参与临床,到PD-1治疗有效,再到持续用药到现在,整个过程真的很幸运。   之前的治疗经历中我也提到过,其实我入组这个临床试验本身就是非常偶然的机会。从咚咚肿瘤科平台接触到了这个临床试验的招募信息,到不管三七二十一直接来到西安的医院碰运气,再到重新进行病理检测终于入组这个临床试验。虽有不少波折,但几次偶然拼凑在一起让我最终成功入组,如今看来是非常小概率的事件了。   让我印象最深刻的是,当时这个临床设置了实验组与对照组,其中实验组自然可以使用PD-1抑制剂,而对照组只能使用靶向药物索拉非尼。在临床启动的当天上午,我隐约听到临床负责医生在打电话: “实验组选择组1还是组2?” “确定选择组2是吧?好的!”   于是就这样,我再一次撞大运,进了PD-1临床试验组。至于后面PD-1抑制剂给我带来的治愈情况,大家也都知道了。 问 【2】你在临床试验组中的治疗情况怎么样?有没有受到特殊的关注?   小张:其实大家往往会把临床研究想的太过神秘了。我参与到临床试验组后,实际上并没有跟普通的患者有什么区别。同样是每次用药前都需要挂号,正常与临床研究的负责医生沟通病情,正常使用PD-1抑制剂治疗。最初几次用药还需要住院观察,之后每次注射完PD-1以后,我都是当天返回西安。   唯一不同的是,临床试验组会帮我承担检查、治疗的费用,以及最重要的PD-1抑制剂的药物费用。我自己需要承担的仅仅只有我来回的交通费,以及一些住院和护理的费用,这一点对我帮助真的很大。否则500万的费用,相信绝大多数家庭都是承担不起的。   问 【3】从2014年开始,你就被确诊患上肝癌,到如今已经整整十年了。大家都常说十年就算人生中的一个坎,您在这10年里面有些什么感悟,或是想法呢?   小张:用一句话形容,我的这10年既是幸运的,又是不幸的,对我来说这是一个「一体两面」的综合状态。   首先是目前咱俩还能坐在这里,还能这么愉快的聊天,我就是幸运的。这么多年我也接触了非常多的肝癌病友了,但在我们的病友群中,有人离开,有人加入,我慢慢都成为“元老”了,甚至可以说见证了肝癌治疗的几个时代。这本身就是一种幸运。   再说不幸的地方,其实我在最初的几年一直没法和自己和解。我才26岁就患上肝癌了,我不酗酒,没有乙肝,也没有家族遗传史。别的年轻人还在挥洒青春,而我只有一遍一遍的往医院跑,前后三次复发四次手术,这真的很让人难以接受。再说现在,很多人觉得我生活很健康,那是因为我不敢抽烟,不敢喝酒,也不敢熬夜,癌症康复者这个角色让我失去了很多乐趣。   最后,其实我相信很多患者都面临和我一样的问题:癌症康复者这个角色,重新融入社会会有很多难度。   举个例子,现在我几乎会推掉所有的应酬,因为我无法主动开口,告诉别人我是个癌症康复者,所以我不能喝酒;在疫情期间,为了保证我每两周一次往返西安与河南,我辞去了自己的工作,只为了治疗的延续……   而在实际生活里,相信很多患者都会面临比我更难的局面:社会如何看待癌症康复者的,工作岗位/同事是如何看待我们这些癌症康复者的,这都是很难解,但不得不去面对的事情。   问 【4】在这十年的抗癌经历里,你一定有很多难忘的片刻与瞬间,可以和我们分享一下最难忘的瞬间吗?可以是某段话,也可以是某个时刻,也可以是某段时间等等……   小张:用句文艺点的话来说,我这十年真的是:「十年抗癌,如履薄冰」,最难忘的时刻其实还是不断梦回当年确诊的经历。   你想想,26岁的小伙子,从来没想过会和癌症扯上什么关系。而且当初发现病灶的时候足有10cm*10cm那么大,甚至连我在当地医院的主治医生都不认为这是个肝癌。所以直到我在两个月后看到病理检测发现真的患上肝癌以后,对我带来的冲击是巨大的。 […]

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癌症疫苗+PD-1,肝癌消失!两大免疫疗法通力合作,晚期肝癌缓解率30.6%

癌症疫苗+PD-1,肝癌消失!两大免疫疗法通力合作,晚期肝癌缓解率30.6%

免疫检查点抑制剂和癌症疫苗当属现在癌症免疫治疗的两大流派,它们一个给免疫系统松绑,另一个帮助免疫系统识别肿瘤。当两者合作的时候,就连有着“癌中之王”称号的肝细胞癌,也能被完全消灭。   近日,美国Sidney Kimmel综合癌症中心使用个性化癌症疫苗联合PD-1抑制剂治疗了36名晚期肝细胞癌患者,其中3人肿瘤完全消失,实现完全缓解,另有8名患者部分缓解,整体客观缓解率达到30.6%。 免疫联合疗法已经成为肝细胞癌的标准治疗方法之一,特别是“王炸”组合、“TA”组合等PD-(L)1抑制剂和抗血管靶向药的联合,让晚期肝癌的治疗前进了一大步。但其实从肿瘤特征来看,肝癌并不是一类非常适合PD-(L)1抑制剂的肿瘤。 这是因为肝细胞癌通常肿瘤突变负荷较低,基因突变产生的新抗原较少,T细胞很难去认出肝癌细胞。因此肝细胞癌中浸润的T细胞一般很少,单独使用PD-1等免疫检查点抑制剂时缓解率只有12%~18%左右。 而另一个癌症免疫治疗流派——癌症疫苗,解决的就是免疫细胞无法认识癌细胞的问题。特别是个性化癌症疫苗,相当于医疗团队通过仔细的观察分析,总结出了癌细胞的特征,手把手教免疫系统如何揪出体内的癌细胞。当它与PD-1抑制剂联用时,恰好就在肝癌的命门上补了一刀。 个性化疫苗制备过程   本次研究共纳入了36名接受过多酶抑制剂(如索拉非尼)治疗的晚期肝细胞癌患者,针对每位患者生成了包含40种新抗原的DNA质粒疫苗,接种到皮下,并局部注射IL-12增强免疫效果,再用PD-1抑制剂K药给免疫系统松绑。 数据截止时,除2名患者因与治疗无关的严重不良反应终止治疗外,另外34名患者完成了疗效评估: 3人完全缓解,8人部分缓解,9人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别达到30.6%和55.6%。有2名部分缓解的患者肿瘤还在持续缩小; 中位无进展生存期4.2个月,中位总生存期19.9个月; 有1名患者在肿瘤缩小后完成了手术切除。 个性化疫苗+K药的客观缓解率达到30.6%   此前,K药单药治疗晚期肝细胞癌的KN-240研究客观缓解率只有17.0%,个性化疫苗的加入确实让免疫治疗的效果有了很大的提高。 而在安全性方面,个性化疫苗的表现也堪称完美。研究中最常出现的治疗相关不良反应(TRAE)是疫苗注射部位的局部反应(包括疼痛、红肿、瘙痒等),而且均为1~2级,未出现≥3级的TRAE。整个研究过程中仅有1人因TRAE停止使用K药,无人因TRAE停止个性化疫苗治疗。 目前,这一疗法已准备开始进行更大规模的临床试验。不过作为一种个性化疗法,对每一位患者逐一分析新抗原,制造癌症疫苗的成本恐怕也不会低,上市后或许也将是一种“天价药”。期待将来AI技术的发展能让个性化癌症疫苗的制造过程自动化,让每位癌症患者都能用得起。     参考文献: [1]. Yarchoan M, Gane E J, Marron T U, et al. Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-10.  

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免疫治疗生效,竟与季节相关!春夏季开始免疫治疗,效果比冬季提升一倍!

免疫治疗生效,竟与季节相关!春夏季开始免疫治疗,效果比冬季提升一倍!

一天有24个小时,一年有12个月份,我们的生理活动无时无刻不在受着自然节律的影响。 比如癌症的免疫治疗,我们之前就介绍过昼夜节律对它的影响,下午4点前注射PD-1抑制剂疗效会更好(涨知识: 免疫系统也有「生物钟」, 掌握时间规律用药疗效倍增!)。 那春夏秋冬四季轮回的年节律,对免疫治疗是否也存在某些影响呢? 4~9月开始免疫治疗 疗效或许更好 2022年,丹麦的国家癌症免疫治疗中心对本国黑色素瘤患者展开了一项回顾性研究,分析了他们开始治疗的季节和生存期的关系,结果十分有意思[1]: BRAF突变型患者,无论是接受BRAF抑制剂治疗还是PD-1免疫治疗,生存期和开始治疗的季节都没有显著关系; BRAF野生型患者,在4~9月(夏季)开始治疗的310人中位生存39.7个月,而在10~3月(冬季)开始治疗的388人只有21.3个月。   夏季开始治疗的BRAF野生型患者,生存期接近冬季开始治疗的患者的2倍!   夏季开始免疫治疗的BRAF野生型患者生存期更长 对于这一差异,研究人员认为可能和很多因素有关。 丹麦地处北欧,夏季阳光宜人,冬季寒冷黑暗,1月份平均每天只有2.15小时的日照时间。在这种条件下,冬季的丹麦人外出活动难免更少,食物中水果蔬菜的多样性也会大幅降低,这些因素还有可能进一步引起肠道菌群的变化。 不过在与丹麦相距不远气候类似的荷兰进行的一项相似研究却给出了不一样的结果,无论是BRAF突变型还是野生型,接受PD-1治疗还是BRAF抑制剂治疗,在冬季和夏季开始治疗的患者生存期都没有显著差异[2]。 丹麦人中免疫治疗效果的季节变化或许还要寻找更深层面的原因。 不良反应,初冬最多 除了疗效,免疫治疗不良反应的发生率也跟季节有一定关系。 澳大利亚一项研究统计了澳大利亚(南半球)和瑞士(北半球)接受PD-1+CTLA-4双免疫治疗的黑色素瘤患者在不同季节的免疫相关不良反应(irAE)发生率,发现: 7种irAE在冬季最为常见,包括皮疹、结肠炎、胰腺炎、胃肠炎、肾炎、神经毒性和“其它”; 5种irAE在秋季最为常见,包括肝炎、甲状腺炎、垂体炎、肌炎和细胞因子释放综合征; 2种irAE在夏季最为常见,包括关节炎和肺炎; 2种irAE在春季最为常见,包括白癜风样色素脱失和糖尿病; 另外,葡萄膜炎和心肌炎常见于春季和夏季,结节样免疫反应常见于春季和秋季。   总体来说,秋冬季的irAE发生率要明显高于春夏季。其中irAE发生率最高的是初冬(北半球的12月和南半球的6月),而最低的是早春(北半球3月和南半球9月)。   不同irAE的好发季节不同 中国地处中纬度地区,四季分明,我们的饮食运动也常常会受到季节的影响。 另外,流感、水痘等传染病的流行,以及花粉等免疫原性物质的暴露也和季节有关。这些都有可能影响到免疫治疗的效果,中国接受免疫治疗的患者中是否存在一定的季节规律,需要更多的研究数据来阐明。 但需要注意的是,中国幅员辽阔,不同地区气候风俗差异巨大,各地免疫治疗的季节规律是否一致也是个需要深思的问题。     参考文献: [1]. Ellebaek E, Schina A, Schmidt H, et al. Seasonal variation in effect of anti‐PD‐1 initiation on overall survival […]

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国产抗癌药,出海「收割」美国资本:一盒抗癌药海外最高18万,价格涨超30倍

国产抗癌药,出海「收割」美国资本:一盒抗癌药海外最高18万,价格涨超30倍

相信最近大家一定关注到我们自研5G芯片诞生的新闻了。   2023年8月,在华为新品发布会上,「遥遥领先」的中国自研5G芯片麒麟9000S登场,经历了1566天的无理制裁和封锁后,华为成功带来了我国的首款5G芯片,打破了一直以来海外的技术垄断。不管是不是华为的粉丝,我们都值得为之振奋与喝彩。     而就在最近,我们的国产抗癌药物也迎来了相同的高光时刻!而且取得的成绩更加辉煌:国产抗癌药成功「出海」在美国获批,在美售价比国内涨超了30倍!   国产抗癌药出海收割,价格涨超30倍 2023年10月29日,君实生物宣布:其自主研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗获批在美国上市,这是美国FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药; 无独有偶,2023年11月8日,和黄医药宣布:自主研发的抗肿瘤新药呋喹替尼经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,适应证是成人转移性结直肠癌。   更重要的是,这两者的在美国的定价都大大超乎了我们的想象。美国一盒5mg*21粒的呋喹替尼定价为25200美元,合计人民币约18万元;而特瑞普利单抗在美的价格为8892.03美元/支,折合成合成人民币约6.36万元/支。   而在中国,这两种药物目前均已纳入医保,在医保报销前的价格分别为呋喹替尼7500元/盒,特瑞普利单抗1912.96元/支。两种药物在美的售价分别是国内价格的24倍与33倍!   这就是我们药物研发能力迎头赶上,原研药的出海能为我们带来的自豪!我们也真的能有这份底气,告诉全世界我们的新药研发能力可以站在世界的最前端,中国人能享受到最先进的医疗水平!   PD-1抑制剂价差反转,是强大的药物研发能力给我们带来的底气 如果我们面前有一位“资深”的癌症患者,那他一定会告诉你在过去,癌症患者们想用上一款抗肿瘤新药有多难。 2014年,第一款癌症免疫治疗药物PD-1抑制剂于美国与日本上市,为癌症患者们带来了划时代的惊艳疗效。但受限于新药准入制度,直到2018年第一款PD-1才在中国获批上市。 在PD-1抑制剂真空的这四年间,我们的癌症患者及家属们为了“救命”,不惜远赴香港、日本等地的「黑市」,以每月8万元人民币的高昂价格购买PD-1抑制剂,为此还要百般与海关的官员沟通解释,规避药品走私的风险。而即便是在它真正在中国上市以后,最初的治疗费用同样不菲,高达2-3万元/月。 对于正常家庭而言,无论是每月8万元,还是每月2-3万元,都是一笔沉重到难以负担的开销。「望药兴叹」成为了那个阶段癌症患者们的常态。 情况的转变,是从第一个国产的原研PD-1抑制剂获批上市开始的。随着越来越多的原研PD-1抑制剂在国内获批上市,我们终于迎来了负担得起的「抗癌神药」。 2019年11月,首个PD-1抑制剂正式纳入医保基药目录,让PD-1抑制剂的价格降至每月2000余元。“抗癌神药”真正飞入寻常患者家,为患者带来实实在在的治疗获益。 而现在,我们迎来了国产原研抗癌药第三个阶段:扬帆!出海!在海外,我们的原研抗癌药可以设定更高的价格,来为后续更多的药物创新与研发积蓄力量,形成一个正向的良性循环。 特瑞普利单抗做到了,呋喹替尼也做到了,相信在未来,还会有更多的原研国产抗癌药扬帆出海,这是我们强大的药物研发能力给我们带来的底气。 只有掌握了核心医疗的核心技术,我们才能把握生存的权利 我们把内容再发散一点,拥有新药原研能力的重要性毋庸置疑,它的不断进步,一定是我们最核心的技术——一切的科技都基于人的不断努力创新,而医药的进步,才能保障我们作为“人”的基本权利,生存。关于这一点,我们可以从一个故事说起: 在非洲存在一种致命的传染性疾病,被当地人称作“昏睡病”:患者的中枢神经被感染之后,会导致患者精神错乱、突发昏迷,最终死亡。这个致命疾病威胁着数百万人口的生命。 幸运的是,一家法国制药公司在研发抗癌药物时,无意中发现一种叫“依氟鸟氨酸”的药物成分,可以用于治疗“昏睡病”,被非洲患者群体誉为“复活之药”。 依氟鸟氨酸化学式 但由于这种治疗方法漫长而昂贵,除了少数有钱人,大部分穷人都用不起。更糟糕的是,由于“昏睡病”只发生在最贫穷的非洲地区,患者虽多,买的起药的人却很少,持有专利的原研药生产商干脆停止了生产。这回连少数非洲的有钱人也用不上药了,只能无奈“等死”。 有药不生产,眼看着这种疾病威胁着几百万患者的生命,制药厂却对药物生产置之不理——生产需要成本,但生产之后根本卖不出去。患者们和慈善机构都对此无能无力。 可很快,药厂忽然恢复了这种药物的生产,因为又有另一个研究机构发现了这种药物的其他用处——加入护肤品中,它可以控制女性脸部的毛发生长。数百万条患者的生命,比不上女性护肤品中的一点点美容作用。从这个故事来看,“生命无价”这个定义,只是资本面前一个“正义的悖论”。 对这些非洲人民来说,只有真正掌握了原研药物的核心专利技术,才能真正保障人民生存的权利。同样的,对我们也是如此,这个道理放之四海而皆准。 如果胜利有颜色,那它一定是中国红! 原研药物如此重要,我们想必都认识到了。但与之矛盾的是,原研药物的研发需要具备大量基础科学的进步与雄厚的研发资金。在过去,中国始终不具备这样的研发能力,能做的就只有承受高额的药价与待药物专利保护期过后进行仿制药的制作。但20年的时间差,却是所有患者生命不能承受之痛。 幸运的是,中国的医疗领域没有让我们等待太久!这群无双的“国士”,中国的医药研究者们仅花费了短短二十年时间,就做到了发达国家们百年底蕴才可完成的工作。从2011年中国第一个自主研发的小分子靶向药物埃克替尼问世,再到如今我们已经成为了全球最顶尖癌症学术会议,诸如ASCO会议、ESMO会议的常客,我们的临床数据能让世界都为之喝彩,这也正是我们的底气。 中国制药企业起步晚,但我们看得到它的进步,近些年来的成果和成就,充分体现了中国学者的智慧,也标志着民族医药企业已经从仿制走向了创新,为我们的患者带来了全球最顶尖的治疗药物。 中国的药物研发水平如今已经迎头赶上世界领先水平,可以骄傲的说,我们的原研药物也已经属于世界的顶尖水平。无论在哪一个领域,如今我们终于可以充满底气的说上一句:如果胜利有颜色,那它一定是中国红!  

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粪便微生物胶囊、PD-1和抗血管靶向药让85%晚期肠癌有了临床治愈的机会

粪便微生物胶囊、PD-1和抗血管靶向药让85%晚期肠癌有了临床治愈的机会

由于咱们国家的物质生活水平的提高,结直肠癌的发病率也是逐渐升高。2020年,我们国家新诊断的结直肠癌病例和相关死亡病例占到了全球三分之一,这其实给国家和患癌家庭都造成了沉重的经济负担。 虽然现在有各种结直肠癌的筛查套餐,但是由于咱们国家恐癌的文化,所以25%的患者确诊为结直肠癌的时候处于晚期,晚期结直肠癌的5年生存率仅为14%,所能使用的治疗方案多数是化疗、抗血管生成靶向药等等,但是这些治疗让晚期肠癌的中位生存时间仅能改善6个月。免疫治疗的出现给了结直肠癌患者很大的益处,但仅有15%的肠癌患者是微卫星高度不稳定性肠癌,也只有这部分患者使用PD-1抑制剂获益比较好,其他的肠癌患者只能说是找点其他的办法让免疫起效。 粪便移植可以改善肠道菌群提升免疫治疗效果,2021年一项一期临床试验显示粪便移植可以改善黑色素瘤患者使用PD-1的效果,此外还有科学家在动物模型试验发现单独服用梭状芽胞杆菌混合物可以成功治疗结直肠癌,而不需要依赖PD-1药物,基于这些发现,咱们国家云南省肿瘤医院(昆明医科大学第三附属医院)结直肠外科的专家开展了一项研究,研究成果发布在国外学术期刊,癌度将这个研究编译一下,如果希望尝试这个治疗请找下面的参考文献找相关的研究者咨询进一步治疗的可行性。 一、85%晚期肠癌可以参考的治疗策略 这是一个57岁的中国男性升结肠癌患者,他的微卫星为稳定型,进入医院治疗的时候肿瘤已经转移到肝脏。患者半个月时间以来,反复出现腹痛、大便形状异常。相关的肿瘤标志物CEA、CA19-9也异常升高。结直肠镜检查显示距离肝门边缘70厘米处有个结节状菜花状肿物。后面的影像学检查结果显示肿瘤已经转移到肝脏、腹膜淋巴结等位置。相关的基因检测显示KRAS、NRAS和BRAF为阴性突变。 这个患者的首次治疗是入组了一个二期临床试验,评估的是一个单克隆抗体CPGJ602联合化疗的治疗效果,这是一种类似EGFR的蛋白抗体药物联合化疗的治疗方案。但是治疗没达到预期的治疗效果,于是医生给患者使用了抗VEGF的抗血管生成靶向药联合FOLFOXIRI方案,但是由于严重的化疗副作用,患者决定接受第三种研究性治疗,也就是将抗VEGF靶向药、PD-1抑制剂和粪便微生物移植(FMT)胶囊联合使用。 具体的用药是国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗,VEGF抗血管生成靶向药贝伐单抗,以及微生物胶囊,在不同的治疗周期还会采集粪便样本进行宏基因组分析。详细的用药剂量和用药次序大家可以搜索下载本文的参考文献研读。总体上这么操作患者获得了益处,CT影像学检查结果显示肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。在经过8个治疗周期之后,结直肠和肝部病灶的缩小程度非常好,患者进行了根治性手术切除,肝部病灶进行了微波消融治疗。手术后的相关检查显示未见癌组织,患者达到了病理完全缓解。没有什么比这更好的结果了。 不同治疗阶段肿瘤病灶的大小变化情况 二、讨论和启示 对这个内容的选题部分上来自对一个结直肠癌患者的回应,当时他在医院做了一份基因检测报告,基因检测结果与本文的患者差不多。KRAS、BRAF、PIK3CA这些基因突变状态都是阴性,关键的是微卫星不稳定性是属于稳定型的,这个时候怎么治疗我们没有什么更好的办法。现在发生在国内的这个治疗案例可以给到这类病友参考。 也许您可以去咨询本文的研究者寻求就医思路,也许可以和主治医生沟通参考研究者使用的药物治疗方案。当然由于篇幅所限我们没有全面翻译参考文献的所有内容,具体的粪便微生物胶囊不会是特别简单,是不是简单买来口服和其他两种药物组合治疗就效果杠杠的了,这个还是需要更多临床试验证据,但也许很多病友可能等不到更全面详实的临床试验证据。但上面的治疗案例其实可以考虑参考。也许治疗的奇迹就可以出现。 参考文献: Xiaoshuo Cheng, et al., Successful Treatment of pMMR MSS IVB Colorectal Cancer Using Anti-VEGF and Anti-PD-1 Therapy in Combination of Gut Microbiota Transplantation: A Case Report,Cureus. 2023 Jul 24;

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用来治疗癌症的药,严重地伤害了患者自己,死亡率高达68.7%,警惕PD-1引发的肝衰竭

用来治疗癌症的药,严重地伤害了患者自己,死亡率高达68.7%,警惕PD-1引发的肝衰竭

药物引起的肝衰竭是欧洲和美国急性肝衰竭的最常见原因,而病毒感染(主要是甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒)是发展中国家急性肝衰竭的主要原因。在许多引起肝衰竭的病例中,最为常见的致病药物是对乙酰氨基酚(扑热息痛)。对于肝衰竭,早期肝移植可能是一个重要的治疗选择,因为只有50%到60%的药物性肝衰竭患者在不进行肝移植的情况下存活。 PD-1抑制剂是最近最为常用的抗癌药物,这些药物最早表现的不良反应是皮疹,其他后期的副作用包括腹泻和结肠炎。但是PD-1抑制剂也会导致肝损伤(用药后的8-12周时间出现)。下面我们通过一个治疗案例来了解PD-1抑制剂导致的肝损伤,这个整体的治疗能给到我们大家什么的启发。 一、药物性肝损伤,不可粗心大意 这是一名51岁的女性病人,因为不明原因的肝病前往门诊就医。6个月之前她被诊断为局部晚期胃癌,对于这个胃癌她使用了6个周期的新辅助治疗(氟尿嘧啶、奥沙利铂、多西紫杉醇)。6个新辅助治疗周期的5个周期医生给加入了PD-1抑制剂纳武利尤单抗。随后她进行了手术治疗。 患者的治疗周期和用药情况 如上图所示,手术之后包含2个周期的化疗,由于患者出现了血糖升高。这个时候就开始怀疑抗体诱导的血糖,所以术后辅助治疗没有使用PD-1抑制剂。尽管这个患者没有相关的慢性肝病病史,但是在距离最后一次PD-1使用的2个月之后,她的肝脏相关指标升高了。 患者在住院期间出现了持续的癫痫状态,需要进行机械通气。随后出现流量爆发性肝衰竭。随后医生对肝部活检显示严重的肝损伤,伴随有广泛的融合性实质坏死,综合患者的治疗经过,在排除其他原因之后,最后判断为免疫检查点抑制剂诱导的肝炎。尽管采取了包含皮质类固醇和血浆置换在内的积极干预措施,患者在ICU病房进行了最大程度的抢救治疗,但是最后还是因为肝功能衰竭而去世。 肝部损伤的相关检查 二、讨论和启发 由于PD-1抑制剂已经是很常见的肿瘤药物了,所以我们大家必须对不良反应引起相关重视。一项包含20128名患者的汇总分析表明,66%的患者至少出现一种不良事件,内分泌功能、皮肤和消化道最容易受到影响。上面的这个患者也是最开始出现内分泌功能异常,具体表现为血糖升高。肝脏的副作用首先表现为肝炎,随后则可能会出现肝衰竭和潜在的肝性脑病。神经系统症状包括持续性非惊厥性癫痫和警惕性降低。 从目前汇总的分析来看,使用PD-1抑制剂之后肝炎和高胆红素血症的风险增加。但从不良事件的时间线来看,早期的相关症状往往是结肠炎和肝毒性。肝炎一般发生在治疗开始后8到12周,也有21周出现转氨酶升高和肝炎的报道。美国人做的相关统计数据表明,仅有0.19%的患者会出现肝功能衰竭,而且仅有一部分与PD-1治疗相关,但是一旦发生患者的预后很差,死亡率高达68.7%。一般来说爆发性肝衰竭唯一确定的治疗选择是肝移植,但这对供体要求很高,且治疗费用昂贵,因此是不适合大部分患者的。 要是说怎么预防和避免,其实我们也没从这篇文献里找到作者描述的办法。总之大家治疗的时候多加小心。也许最后不是因为肿瘤,而是因为治疗的不良反应患者离开了人世,这是多么让人惋惜的事情。

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牛刀杀鸡,与市面上的PD-1等免疫药作用机制不同,广谱免疫抗癌药Mov18 lgE即将发威

牛刀杀鸡,与市面上的PD-1等免疫药作用机制不同,广谱免疫抗癌药Mov18 lgE即将发威

免疫药物层出不穷,不过这次的药物与之前的不同。下面的内容大家尽量尝试理解,主要的就是lgE类抗体药物与目前市面上的药物机理是不同的。 目前临床上批准上市的免疫抗体药物都是属于lgG类,lgG类单克隆抗体是人类血液里最为常见的免疫球蛋白,lgE类单克隆抗体的循环水平比lgG类单克隆抗体低,lgE类进化成了在组织中提供免疫监视的作用。相比lgG类抗体药物,lgE类抗体药物可以介导对癌细胞更有效的免疫反应。具体的机制上这篇文献介绍的比较枯燥专业,有一点是:对某些免疫效应细胞的亲和性能提高100倍到1000倍。以及为何我们用“牛刀杀鸡”来比喻这种药物。 一、lgE类抗体药物的初步治疗效果 目前报道的这个临床试验结果涵盖的患者数量不多,入组的患者要进行免疫组化检测,招募的患者有卵巢上皮癌(21名患者)、输卵管癌(3名患者)、子宫内膜癌(2名患者)。这24名患者在皮内或皮肤点刺测试后,接受了lgE的药物治疗。需要说明的是这些患者之前都至少经过了标准治疗后病情进展,有的患者经过了多种治疗后进展。 Mov18 lgE这款药物在这些患者进行了安全性测试,摸索出了安全性的药物剂量。病人的大多数不良事件均为低级别,最常见的不良反应是局部皮肤毒性,包括荨麻疹、瘙痒和皮疹。这些皮肤不良反应似乎是与药物的使用剂量有关。其中荨麻疹在给药后数小时内消退。 lgE抗体药物表现出的抗肿瘤活性 治疗效果方面上,对常规疗法没有反应的卵巢癌患者的肿瘤,使用Mov18 lgE药物后缩小。如上图所示,可评估患者的肿瘤标志物CA125变化情况。在治疗前病情进展的患者中,给予Mov18 lgE这个药物后,CA125显著但短暂降低。6周以后,患者每周给药改为每周间隔给药后,CA125开始反弹。在影像学上,患者使用Mov18 lgE抗体药物6周时间后,腹膜肿瘤表现为缩小。 二、讨论和启示 Mov18 lgE是一款刚刚纳入一期临床试验的药物,还没什么具体的名字。但是这将可能是免疫治疗的第二春。现有的所有用于癌症的抗体药物都是属于lgG抗体类型,而lgE抗体之前从未在人体中进行过抗肿瘤测试。 这两种免疫抗体在人体的生物学功能是不同的,lgG抗体参与攻击人体内的细菌和病毒,而lgE抗体则进化为针对蠕虫和吸虫等寄生虫,攻击的范围和威力更大,用来攻击比寄生虫小很多的癌细胞可比作牛刀杀鸡。这项研究的主要发起者James Spicer教授介绍:“lgE是一种全新形式的抗体疗法,目前的研究证实了安全性,具有抗肿瘤效果,这些结果为开发一种全新抗癌药物铺平了道路。” MOv18 IgE 介导的细胞毒性机制 lgE抗体的生物学功能是针对人体的寄生虫的,所以相比针对细菌和病毒的lgG可能威力更大,有可能会引发特别强大的免疫反应。目前研究者准备启动进一步的临床试验,招募不同种类的癌症患者。相信国内也会有这类药物的临床试验,大家可以关注这个方面的研究进展。相比只在lgG类抗体药物捣鼓和组合来说,也许lgE类抗体药物能给为耐药无治疗措施的患者新的希望。 参考文献: James Spicer et al, Safety and anti-tumour activity of the IgE antibody MOv18 in patients with advanced solid tumours expressing folate receptor-alpha: a phase I trial, Nature Communications (2023).

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警惕,癌症患者都会用到的PD-1,54.4%的患者会经历感染

警惕,癌症患者都会用到的PD-1,54.4%的患者会经历感染

如果说恶性肿瘤的治疗有什么好办法,其实无外乎目前这几种常见的治疗策略。传统的化疗、放疗等,以及最近几年兴起的免疫治疗和靶向药治疗。靶向治疗是需要进行基因检测,很大一部分患者通过基因检测不到相应靶向药信息,摆在他们面前的可能就只有化疗和免疫治疗措施。 有很多癌度的群友咨询预测免疫治疗的相关指标,比如PD-L1表达低或者是阴性表达、肿瘤突变负荷TMB数值较低等等,这种情况下还能用免疫治疗吗?一般来说只有PD-L1表达的TPS评分超过80%可能单药PD-1效果才可以,大部分情况下患者都是需要使用化疗联合PD-1抑制剂,而联合治疗也是可以让PD-L1阴性表达的患者获益的。再者说来,已经没有了靶向药的治疗机会,只有PD-1抑制剂免疫治疗这条途径了,说什么也要去尝试的。但是有一点需要提醒大家,那就是免疫治疗会引发的相关不良反应,这可是会让病人失去生命的一种风险。 为什么免疫治疗期间会有感染风险? 目前有相关的研究证据表明,在免疫治疗期间如果出现了一些不良反应,患者可能是需要使用皮质类固醇治疗,以缓解各种不良反应引发的不适,很多患者使用皮质类固醇治疗的时间还不短。但是这也相应地导致患者出现机会性感染。 但是究竟是什么程度的感染?感染的具体比例是多少目前还不是很清楚,如果发生感染会在多大程度影响患者的生命?最近一篇研究总结了相关数据,下面癌度就为大家编译一下。希望大家在免疫治疗期间能引起重视,避免感染等情况的发生。 54.4%的感染风险,多半患者需要住院 这篇研究分析了2007年至2020年期间接受免疫治疗的非小细胞肺癌的相关数据,主要考察免疫治疗期间、免疫治疗停止后3个月内出现感染的概率。分析出这些患者感染的严重程度。 在总共298名患者中,有54.4%的患者出现了感染,这并不是一个小数字。正在发生感染的162名患者中,有96名患者(占比59.3%)需要住院治疗。其中15.4%的患者需要入驻重症监护室ICU病房,这可是会给患者及家庭造成巨大的经济开支。 免疫治疗期间出现的感染情况 在这些发生感染的患者中,最为常见的感染是细菌性肺炎。有12名患者出现了真菌性感染(占比7.4%)。此外还有一些患者出现了病毒性感染。需要提醒大家的是不同的感染治疗方式不同,比如真菌性感染就可能需要特别的治疗措施。 如果患者患有慢性阻塞性肺病(COPD),或者是近期使用了皮质类固醇、同时伴有治疗引发的不良反应,那么患者因为后面出现的感染就可能住院,而且还容易发生不同寻常的感染(如真菌感染),这将会为后面的治疗和康复造成隐患。 讨论和启示 从上面的整体内容来看,我们能比较清晰地理解免疫治疗和感染的对应关系。癌症患者因为使用PD-1抑制剂进行治疗,出现一些不良反应事件就可能需要使用类固醇激素,而类固醇激素的使用时间和剂量引发了相应的感染风险。一多半患者会出现相应的感染,部分患者会进入重症监护室ICU病房,可能患者从免疫治疗的获益在感染这个过程全部都损耗掉了。 这里我们也提醒部分患者一定不要放弃靶向治疗的机会。很多患者因为基因检测报告阴性就放弃了靶向治疗,但多数情况下肿瘤是存在相应的驱动基因的,比如突变概率高达50%的TP53基因,这个TP53属于抑癌基因,单独这个基因突变不足以驱动肿瘤的发生,没有强势的驱动基因突变往往不会引发癌症这种病。所以既然肿瘤这个疾病发生了,就一定要找到肿瘤的驱动基因,以真正明确自己是否有靶向药的治疗机会,因为如果将所有的希望押注PD-1免疫治疗,一则是治疗应答率不会很高,其次感染和不良反应等情况还是让大家比较担心,治疗过程也是如履薄冰。 参考文献: Matthew Z Guo, et al., Infectious complications in patients with non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors, Clinical Lung Cancer (2023),

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国内PD-1/L1药物这么多,大家都在用哪一种?

国内PD-1/L1药物这么多,大家都在用哪一种?

太长不看版: 国内上市的16种PD-(L)1抑制剂中,在医院内使用人数前三甲为:百济的替雷利珠单抗、信达的信迪利单抗和恒瑞的卡瑞利珠单抗。   目前,国内已经有16种PD-(L)1抑制剂上市,获批了包括肺癌、肝癌和胃癌等多种适应症。对患者来说,选择太多了,根本不知道选哪个。   所以,很多患者都关心:其他病友在用哪种药物?   根据IQVIA艾昆纬今年4月基于“IQVIA肿瘤动态信息数据库”最新数据显示[1],2022年下半年患者份额(所有癌种)占比如下:   “在所有PD-(L)1品牌中,基于OD数据库的病例数量来看,2022年下半年总体患者份额的前3位均为国产品牌,最高的是替雷利珠单抗,随后依次是信迪利单抗和卡瑞利珠单抗,前3位共占超过65%的患者份额”——IQVIA艾昆纬公众号《持续增长渗透:2022年下半年中国PD-(L)1市场回顾》   那么今年的情况如何呢? 一份来自可靠渠道的院内药品使用情况的报告或可提供一些参考。 需要注意的是: (1)该报告仅反映中国医院院内药品使用情况,通过院外途径购买的药物数量未被统计。 (2)由于该报告原数据仅提供药品使用数量,本文涉及的患者量是小编结合不同PD-(L)1抑制剂的标准用法用量换算而来,与现实情况可能存在一定偏差。 (3)由于不同PD-(L)1抑制剂获批的适应症有所不同,因此在特定领域的患者占比可能有所不同,本数据仅反映全部癌种用药患者的整体情况。 PD-1还是PD-L1? PD-(L)1抑制剂可以分为PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂两类,都能阻断PD-L1和PD-1的结合,激活患者免疫。 从目前全球临床应用来看,PD-1和PD-L1抑制剂在不同癌种上表现各有不同,但整体上由于PD-1抑制剂有更多的临床数据支持,获批的适应症也远超PD-L1抑制剂,因此在临床使用患者总数上PD-1抑制剂占了绝大多数。 在中国获批的PD-(L)1抑制剂中,也是PD-1抑制剂占了多数。国内上市的16种药物中,PD-1抑制剂占了10种,PD-L1抑制剂只有5种,另外还有一个同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。 在患者使用人数上,PD-1抑制剂更是占了绝对优势。基于数据分析发现,2023年一季度,平均98.9%的患者选择了PD-1抑制剂,使用PD-L1的患者只有1.02%。而最为特殊的双抗,获批较晚,适应症较少,只占0.08%。 国产药还是进口药? 我国的PD-(L)1抑制剂中,最先获批的是两个进口药——2018年批准的O药和K药。但到了2023年,中国自主研发的PD-(L)1抑制剂已经成为主流,在16个上市药物中占了12席。 2023年第一季度接受PD-(L)1抑制剂治疗的患者中,使用12种国产PD-(L)1抑制剂的患者合计占比96.8%,而选择4种进口PD-(L)1抑制剂的患者仅占3.19%。 国产PD-(L)1抑制剂的两极分化也很明显。前四位的替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗合计占比96.2%,而另外8种国产PD-(L)1抑制剂合计只占了0.61%,甚至远少于进口PD-(L)1抑制剂。 这里的主要原因可能在于医保。目前,PD-(L)1抑制剂里只有上面提到的前四位进入了国家医保目录,可以使用医保报销。而进口的PD-(L)1抑制剂通常只有一些价格昂贵的商业保险,以及沪惠保、京惠保等少数地方的补充医疗保险可以覆盖,患者使用时经济压力会比较大。 哪种药物患者使用人数最多?   在16种PD-(L)1抑制剂中,使用人数最多的是替雷利珠单抗,共获33.6%的患者选择。替雷利珠单抗也是目前获批适应症(11个)和纳入医保适应症(9个)最多的国产PD-1抑制剂,覆盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴瘤、以及一项唯一进入医保的泛癌种适应症。替雷利珠单抗在今年或许还能更上一层楼。 紧随替雷利珠单抗之后的是信迪利单抗和卡瑞利珠单抗,分别获得29.6%和24.8%的患者选择。目前信迪利单抗有6项适应症被纳入医保,卡瑞利珠单抗有8项适应症纳入医保,数量上虽然少于替雷利珠单抗,但都包含了多项一线治疗适应症。 而特瑞普利单抗目前被纳入医保的适应症较少,而且没有一线治疗适应症,只获得8.1%的患者选择,暂列第四。 需要说明的是,各种PD-(L)1抑制剂的占有率并不代表药物的好坏。药物的价格、适应症的多寡、是否进入医保、甚至医生的个人偏好,都可能影响每个药物的市场占有率。 例如,使用进口PD-(L)1抑制剂的患者中,可能大部分患者会通过院外途径购药,无法反映在本数据中。因此,请大家合理参考以上数据。     参考资料: [1]. 《持续增长渗透:2022年下半年中国PD-(L)1市场回顾》,IQVIA艾昆纬,2023-04-03    

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「音乐赤子」张恒远因黑色素瘤离世!这类隐秘而高危的癌症,我们应该如何战胜它?

「音乐赤子」张恒远因黑色素瘤离世!这类隐秘而高危的癌症,我们应该如何战胜它?

“夜空中最亮的星,能否记起……” 曾在中国好声音舞台唱响这首《夜空中最亮的星》的歌手张恒远,走了。   或许你没有听过张恒远这个名字,但多数人会记得那年夏天好声音的舞台,听过他的歌,听过他在《无法逃脱》、《蓝莲花》、《青春》、《夜空中最亮的星》、《追梦赤子心》等音乐中的呐喊……   根据媒体报道,带走这位“音乐赤子”的,是他一直与之奋斗的黑色素瘤。在好声音节目中张恒远曾经的导师汪峰也于今日上午发布微博,悼念这位曾经的学员。     如果不是张恒远的去世,我们或许很难接触到“黑色素瘤”这个特殊的癌种。它似乎从不出现在我们的生活中,上一次听说,可能还是在葛优参演的电影《非诚勿扰》中,李香山罹患黑色素瘤而黯然离场。 事实上,临床中黑色素瘤在中国也确属于一种罕见癌种,且中国与欧美国家有着巨大差异: 在欧美国家,皮肤癌(黑色素癌)是最常见的肿瘤类型,每年有几百万人被诊断为各种皮肤癌。而在中国,皮肤癌(黑色素癌)仅是一类罕见癌症,每年患病人数不足十万。 存在这个差异最重要的原因,就在于欧美人群并不在意日晒,甚至有日光浴的习惯。紫外线属于电离辐射,长期暴晒,会显著增加皮肤癌风险。这一点中国人对防晒有着狂热的追求,这点值得我们继续发扬。 但正因为发病率低,往往可能让我们忽略了它出现的征兆,从而被拉入疾病深渊。与其他癌症一样,“早发现,早治疗”也是我们应对黑色素瘤最重要手段之一。 临床中,早期皮肤黑色素瘤有一套“ABCDE法则”来进行辅助排查,关注我们身上黑痣的变化,则是防范它最好的方式。 ABCDE法则 A=非对称:色素斑的一半与另一半看起来不对称。 B=边缘不规则:黑色素瘤边缘不整或凹凸不平,有切迹、锯齿等,不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。 C=颜色改变:正常色素痣通常为单色,而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色,也有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同的颜色。 D=直径:黑色素瘤通常比普通痣要大,要留心面积忽然快速增长或直径>6mm的色素斑。对直径>10mm的色素痣最好进行活检评估。 E=发展变化:黑色素瘤可能出现上述任意一种情况,并且痣体可能不断变化发展。而普通痣或混合痣的情况基本保持稳定不变。   遗憾的是,由于我们对黑色素瘤认知的不足,很多人常常忽略这些现象的发生,当病情不可控制时才想到去医院就诊。这个时候,往往已经错过了最佳治疗时期,病情进展到晚期(出现转移)了。   黑色素瘤怎么治?免疫治疗横空出世,大幅提升患者生存期 对于黑色素瘤,过去我们对它有个别称叫做“癌中之王”。 这并不是危言耸听,而是人们面对难治的黑色素瘤时束手无策的无奈。除了进展快、易转移等特点,我们针对黑色素瘤缺乏有效的治疗手段也是一个重要原因。放化疗不敏感,仅有的几个靶向药物也只能覆盖部分患者,导致过去黑色素瘤患者的生存期较短,患者生存质量低。 这个尴尬的情况在近些年来出现了巨大的改变。以PD-1抑制剂为代表的癌症免疫治疗横空出世,为多个癌症种类的患者带来了史无前例的临床获益。黑色素瘤正是其中最为突出的代表,被称为免疫治疗的“试金石”。 01 随着免疫治疗研究的逐步推进,基于帕博利珠单抗单抗在中国黑色素瘤患者中开展的KEYNOTE151研究结果:帕博利珠单抗2线治疗中国不可切除/转移性黑色素瘤患者,客观缓解率16.7%,疾病控制率38.2%,中位总生存12.1个月。2018年7月,帕博利珠单抗获国家药品监督管理局(NMPA)批准在中国上市,用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤适应症上市。 02 同年12月,基于特瑞普利单抗在中国黑色素瘤患者中开展的研究取得的突出疗效:特瑞普利单抗用于既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者,客观缓解率17.3%,疾病控制率57.5%,中位总生存期22.2个月。特瑞普利单抗也获得NMPA批准上市,用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗,其也成为首个获NMPA批准上市的国产原研PD-1抑制剂。   可以说,免疫治疗的诞生,对黑色素瘤而言是一种颠覆性的进展。前一阵子,一则关于免疫治疗在黑色素瘤中取得“令人震惊”的案例,我们已经做了报道: ● 史上「最彪悍」临床试验:一针免疫治疗,巨大肿瘤迅速消失,原地留下肿瘤“空洞” 而咚咚也曾报道过一些患者运用免疫治疗攻克黑色素瘤难关的病例: ● 差点成为『断臂杨过』的她,写下1800天新生实录 最后,很遗憾以这样的方式提示大家要注重黑色素瘤的防治,也希望在2023年,癌症不会再以这样的方式带走我们的亲爱之人。  

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影响免疫治疗PD-1疗效差别3到6倍,这个重要因素多数人都不知道

影响免疫治疗PD-1疗效差别3到6倍,这个重要因素多数人都不知道

PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂都属于免疫检查点抑制剂,虽然它们在多种肿瘤治疗中能显著提高总生存期,但只有少部分患者对治疗有应答。而对于那些没有可用靶向药物的癌症患者来说,免疫治疗就成了他们最关键的治疗机会。 为了预测和研究免疫治疗的效果,我们研究了很多生物标志物,如PD-L1蛋白表达、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星高度不稳定性(MSI-H)等。然而,我们仍然无法准确预测免疫疗法会对哪些患者有效。今天我们要给大家介绍一篇最新发布的文献,它讨论的是染色体缺失对免疫治疗效果的影响,这个指标在常规的基因检测报告中可能不会被检测到。 基因和染色体是什么? 我们经常听到基因这个词,但对染色体可能不太熟悉。实际上,人体的细胞中有数万个基因,它们分布在23对染色体上,每个基因都是染色体上的一段序列。如果一个基因发生突变或缺失,那只是一小段受影响,但如果发生了染色体缺失,那就失去了一大段,相当于一群基因都丢失了。 相比于我们人体正常细胞,癌细胞常常出现染色体数量的异常,可能是某个染色体多了一段或者少了一段。最近的研究表明,染色体数量的异常与免疫治疗效果不佳有关。下面这篇文章就详细阐述了当9号染色体的一段缺失时,患者使用免疫治疗的疗效会大打折扣。 为什么肿瘤细胞发生染色体缺失? 这项研究是在两个学术中心进行的,研究了接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的染色体状态和疗效的关系。通过基因检测技术分析这些患者肿瘤细胞的22条常染色体是否存在异常。如果发现一段染色体的70%区域发生了增加或删除,就认为该染色体的这一段发生了变化,量化这种变化的评分被称为FAA (chromosomal arm alterations)。 在研究中的2293名非鳞状非小细胞肺癌患者中,发现FAA的数值随着癌症分期的增加而增加。也就是说,随着肿瘤进展到晚期,癌细胞的染色体变得更加混乱。这可以理解,因为癌细胞往往通过异常突变来逃避免疫系统的攻击,以求生存和转移的机会。 另外,研究还发现,如果肿瘤细胞中PD-L1蛋白的表达量越高,FAA的数值就越低,也就是说癌细胞的染色体混乱程度降低。这意味着癌细胞通过过量表达PD-L1来抑制免疫系统,不需要进一步的异常变化来逃避免疫系统的压力。此外,研究结果显示肿瘤突变负荷(TMB)与FAA之间关系较弱。 染色体缺失,影线免疫治疗疗效 在这些患者中,有765人接受了免疫治疗。研究发现,随着染色体异常分数FAA的降低,治疗的应答率逐渐增高。应答率从最低的15.1%增加到28.4%,增幅接近一倍。此外,中位无进展生存时间和中位总生存时间也逐渐延长。这意味着染色体异常程度越高,免疫治疗的疗效就越差。 染色体改变分数影响免疫治疗效果 当肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1指标与染色体异常分数FAA结合时,它们能很好地预测免疫治疗的效果。例如,当PD-L1表达水平较低并且伴随染色体数量异常时,治疗的应答率仅为8%,这个治疗应答率甚至低于化疗的效果。 免疫治疗预测指标和染色体异常效果叠加 经过进一步研究,发现1号染色体和9号染色体的异常与免疫治疗的疗效相关。当9号染色体发生缺失时,治疗的应答率仅为7.8%,而没有缺失的情况下,治疗的应答率为28.1%,相差超过3倍。同样,治疗的中位总生存时间也相差了1倍多,分别为18个月和9.6个月。 有时候患者肿瘤PD-L1高表达,但免疫治疗疗效仍然不佳。这是为什么呢?答案可能在9号染色体上。在肿瘤PD-L1高表达的患者中,如果存在9号染色体缺失(154名患者),治疗的应答率仅为6%,而没有9号染色体缺失的患者(452名患者)的治疗应答率为43%,相差超过6倍。中位总生存时间也相差了1倍多,分别为30.2个月和14.3个月。 9号染色体异常严重影响PD-1治疗应答率 当药物治疗的效果相差一倍以上时,这代表着一种新药的治疗差异,因此上述数据的差异必须引起我们的重视。 怎么检测染色体缺失? 如何检测染色体异常呢?我们可以直接咨询可靠的基因检测公司,向他们的技术人员了解他们的检测原理和方法。通常情况下,检测染色体异常需要进行RNA测序。 对于那些PD-L1蛋白高表达的患者,如果治疗效果确实不理想,建议与癌度或基因检测公司联系,咨询染色体异常的检测方法。如果确实存在癌细胞染色体异常,例如9号染色体的缺失,那么就需要尽快寻找其他治疗方案,而不是一味坚持PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 此外,不要认为PD-L1高表达就必然会有良好的免疫治疗效果,我们对免疫治疗的认识才刚刚开始。从上述数据对比可以看出,452名患者中没有9号染色体缺失,而154名患者存在9号染色体缺失,这个比例接近3:1,并不是一个小概率事件。 希望本文能引起大家的重视,及时调整治疗措施。 . 参考文献: Alessi JV, et al., Impact of aneuploidy and chromosome 9p loss on tumor immune microenvironment and immune checkpoint inhibitor efficacy in non-small cell lung cancer., Journal of […]

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史上「最彪悍」临床试验:一针免疫治疗,巨大肿瘤迅速消失,原地留下肿瘤“空洞”

史上「最彪悍」临床试验:一针免疫治疗,巨大肿瘤迅速消失,原地留下肿瘤“空洞”

“不可思议的治愈速度” “看起来比手术更精准” …… 尽管免疫治疗带给我们的震撼与惊喜已经足够多了,但它的神奇疗效依然在不断刷新着我们的认知。 近期,一则来自全球顶尖的癌症医疗中心——纪念斯隆-凯特琳癌症中心在医学期刊《NEJM》中发布的一例癌症病例火了。 对于这位患者的报,媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”以及“快到不可思议”这样高调的新闻标题。这位女性黑色素瘤患者,确实在癌症治疗上经历了一次史上最快治愈的“过山车”。 口说无凭,先来看看这张疗效对比图: 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚,这是两张CT影像检查的结果。 其中,左图中我们做了红色标注的巨大灰色阴影,就是患者就诊时已经存在的黑色素肿瘤组织,同时还伴有乳腺内淋巴结肿大。如此巨大的肿瘤会对人体产生巨大的负担,患者在就诊时的状态已经非常糟糕了。 而右图中我们可以很明显的看到,这块黑色的阴影已经完全消失了,原地留下一个“空洞”。 影像学检查或许不那么直观,我们来看看患者实际的病灶图片:   【慎入!!左滑查看】       对于这个结果,网友们纷纷感到震惊:肿瘤消失的干干净净,堪比手术治疗的效果,堪称「史无前例」!在过去,无论是化疗还是靶向治疗,几乎没有抗癌药物能创造如此惊艳的疗效。   更让人感到不可思议的是:这位患者仅接受了一次免疫治疗,短短一个星期内肿瘤完全消失!周围的健康组织甚至来不及愈合,从而留下了一个肿瘤存在痕迹的“空洞”。   这样的神奇疗效,让老外们在社交媒体中直呼“Amazing”,而作者也在病例分享的末尾提示:   “现在,我们反而担心免疫治疗的效果太过激烈,反而产生严重后果。黑色素瘤常见的的转移部位包括结直肠或心肌部位。一旦出现分享病例的情况,肿瘤快速消退导致(肠壁及心脏)空洞可能出现严重后果。”   担心免疫治疗的效果太好反而造成隐患,对于患者们来说,这也算得上是“幸福的烦恼”了吧。   说回这位患者的治疗。双免疫联合疗法:PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂是带来这场治疗奇迹的主角。     4年前,这位患者被确诊为溃疡性黑色素瘤,随后进行了3次黑色素瘤复发结节的切除手术,但仍未彻底解决病情复发的问题。此次就诊前,患者的情况已经非常糟糕了:胸部出现了了一块巨大的带蒂坏死肿块,并伴有左侧乳腺内淋巴结转移。 在医生医生的判断下,患者的情况已经非常糟糕了。如何继续控制肿瘤,是个巨大的难题。幸运的是,黑色素瘤对免疫治疗极为敏感,医生为这位患者选择了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(1mg/Kg)和PD-1抑制剂(3mg/Kg)双免疫联合的治疗方案。 奇迹就这样发生了。如同上文中提到的,仅仅一次用药周期,短短一个星期,患者全身病灶消失,身体也从极为糟糕的状态中恢复,完全回归到了正常生活中。     事实上,这位患者所使用的「双免疫疗法」CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂联合治疗,我们并不陌生。   临床上,越来越多的癌症获批双免疫疗法,而从机制上讲,双免疫疗法可以在肿瘤免疫循环的多个维度,促进机体抗癌免疫反应的发生和维持,在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面,带来更大的优势。   接下来我们就给大家聊聊,双免疫疗法近期一些重磅的治疗数据。   1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验,入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者,1:1:1分组,一组接受双免疫治疗进行巩固,一组接受单药PD-1抗体进行巩固,一组接受安慰剂对照。167名患者参与了这样研究,中位随访28.4个月。 结果提示:三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说,在安慰剂对照组,86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移;在单药PD-1抗体组,58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移;而双免疫治疗组,只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体,双免疫治疗优势明显。   更重要的是,从生存曲线上看,双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了——也就是说,绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移,这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么,这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者,原本的临床治愈率只有15%左右,现在提高了接近70%——双免疫治疗,让临床治愈率提高了4倍! 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤,在皮肤型恶性黑色素瘤中,单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率,双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是,对于黏膜来源的恶性黑色素瘤,尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤,单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期,一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验,给出了略为正能量的答案: 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%,中位总生存时间为15个月,疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好,但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 […]

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癌症治疗大变天:免疫治疗早期用,临床治愈率大幅提升!

癌症治疗大变天:免疫治疗早期用,临床治愈率大幅提升!

都说免疫治疗早用早好,越早越好。晚期用不如早期用,术后再用不如术前就用。   最近又有2项研究证明了这一观点,在术前的新辅助治疗阶段就开始应用免疫治疗,不但疗效更好,还有可能能免掉手术。   黑色素瘤:3剂免疫挪术前,2年无事件生存率增加23个百分点   第一项研究是针对可切除的III期或IV期黑色素瘤。研究共纳入了313名患者,分为两组,两组患者总共都使用了18剂K药: ○ 新辅助治疗组154名患者,先用3剂K药进行新辅助治疗,手术后再用15剂K药辅助治疗; ○ 辅助治疗组159名患者,在术后使用18剂K药辅助治疗。   中位随访14.7个月后,新辅助治疗组共发生38起复发、死亡、疾病进展等不良事件,2年无事件生存率72%;辅助治疗组共发生67起不良事件,2年无事件生存率49%,明显低于新辅助治疗组。   新辅助组患者无事件生存率显著高于辅助治疗组   在新辅助治疗组中,还有一名患者在新辅助治疗后获得完全缓解并拒绝了手术,到数据截止时,他已持续随访了31.5个月,没有任何疾病复发的迹象。另外还有一名因不良反应无法接受手术的患者,持续存活且未复发65天。   安全性上,两种治疗方式之间并没有显著差异。在治疗期间,新辅助治疗组有12%的患者发生了3级或以上治疗相关不良反应,而辅助治疗组为14%。不过新辅助治疗组手术相关的不良反应会更多一些,特别是有11位患者发生了手术相关的4级谷丙转氨酶升高。   局部晚期直肠癌:新辅助免疫后免手术   去年我们曾经报道过免疫治疗药物dostarlimab让12位局部晚期直肠癌患者完全缓解,无需手术也无需放化疗。最近,dostarlimab的这一成绩被国产PD-1信迪利单抗复刻了。   信迪利单抗的这项研究共纳入17名有错配修复缺陷或高微卫星不稳定的局部晚期直肠癌患者,中位年龄50岁,65%是男性。   按照试验规则,这些患者要先接受4个疗程的信迪利单抗新辅助治疗,之后选择以下两种治疗方案之一:   01 全直肠系膜切除术,之后再进行4个周期的信迪利单抗或信迪利单抗+CapeOXygen辅助治疗。 02 再进行4个周期的信迪利单抗新辅助治疗,之后随访观察(仅限于完全缓解的患者)或进行根治性手术。   除1人失去联系外,其余16名患者中有6人接受了手术,3人达到病理完全缓解;9人达到完全缓解并选择随访观察;还有1人因严重的不良反应停止治疗。中位随访17.2个月后,这些患者目前全部存活且无一复发。   除患者15失联外,其余16名患者目前仍存活且无一复发 这两项研究再次强调了免疫治疗一定要尽早应用。而第一项研究中完全缓解后拒绝手术的患者,以及第二项研究中选择随访观察的9位患者,或许意味着手术这一最为古老的癌症治疗方式,真的不再是治愈癌症所必需的。  

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来了!最新医保目录价格公布!14种全新抗癌药纳入医保价格大幅下降,这类患者有福了!

来了!最新医保目录价格公布!14种全新抗癌药纳入医保价格大幅下降,这类患者有福了!

人民至上!生命至上!   每一年医保目录的更新与价格的公布,都是所有癌症患者最为关注的重磅消息。而近几年不断更新扩大的抗癌药物医保目录和价格,已经把曾经的“天价抗癌药”变为“平价抗癌药”,让昂贵的抗癌药物飞入“寻常患者家”。   就在2023年1月18日,国家医疗保障局召开新闻发布会,公布了2022年国家医保药品目录调整结果。调整将于2023年3月1日起开始执行,也就是说从3月1日开始,癌症患者们就可以正式享受新的医保目录和价格了! 本次调整中,共有111种药品新增纳入目录,包括了肿瘤、抗感染、罕见病,以及最新纳入医保的新冠感染治疗用药等。此次谈判和竞价新准入的药品价格平均降幅达60.1%。预计未来两年之内会为患者减负超过900亿元。   今年的医保谈判,最大的悬念无疑是究竟有多少新的抗癌药物可以纳入医保,另外现有的重磅抗癌药物能否延续去年的势头,继续新增抗癌适应症。   谜底揭晓并没有让大家失望:在全新医保目录中,共有14种全新抗癌药物全新纳入医保,同时有10款抗癌药物新增了医保适应症,为更多患者带来新的希望。   我们同步搜集展示了本次新纳入医保范围的14个抗癌新药的适应症:     另外,大家关注的另一个重点:PD-1抑制剂的医保适应症有没有增加,医保后价格到底是多少?我们也为大家带来了答案:本次我们重点关注的国产PD-1抑制剂等药物,也有全新的重磅适应症纳入医保范围。   值得一提的是,本次医保目录更新依然延续了去年的剧情,进口PD-1全军覆没。   本次续签的PD-1抑制剂全新适应症具体包括:   PD-1价格优势继续“狂飙”,适应症继续拓展,最便宜全面的PD-1在中国   此次医保目录更新最大的惊喜,就是国产PD-1抑制剂继续拓宽适应症范围,让更多癌症患者可以享受医保的光芒照耀。   随着近几年医保目录的不断更新,PD-1抑制剂进入医保已经不是新鲜的消息了,早在2020年,几个重磅的国产PD-1抑制剂就已经纳入了医保目录范围。   如今我们关注的重点,已经由PD-1抑制剂是否纳入医保目录转向了有多少新的PD-1抑制剂适应症纳入医保范围。   好在长达4个月的医保谈判持续给力,今年的全新医保目录,在PD-1抑制剂的癌症适应症上,给我们带来了大大的惊喜:   4款国产PD-1共9个新增适应症,大大增加了免疫治疗惠及癌症患者的深度与广度。新增适应症囊括了肺癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌以及MSI-H/dMMR的实体瘤等多种中国高发的癌症种类。   值得一提的是,在新的医保目录发布后,替雷利珠单抗以9个医保适应症暂时领跑四大国产PD-1抑制剂。且得益于多个医保适应症的“交叉覆盖”,在医保覆盖的癌症治疗领域,替雷利珠单抗还创造了这些突破:   ● 肺癌领域,实现了肺癌三大适应症全面纳入医保,初治及经治疗非小细胞肺癌患者医保全覆盖。(替雷利珠单抗独家覆盖了不可手术的非小细胞肺癌患者,同时独家获批联合白蛋白紫杉醇方案一线治疗肺鳞癌的医保适应症) ● 肝癌领域,成为了唯一一个不限定经治方案,各线治疗均可实现医保覆盖的PD-1抑制剂。 ● 突破了癌种限制,成为独家纳入医保目录中针对MSI-H/dMMR实体瘤的PD-1抑制剂,涵盖了结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种实体瘤,都可以实现医保报销,这称得上是癌症医保目录拓展的一大重要突破。   除了暂时领跑的替雷利珠单抗以外,特瑞普利单抗、信迪利单抗及卡瑞利珠单抗也各有斩获,实现医保覆盖的新突破。   就在医保目录与价格公布的这一刻,覆盖范围最广、最便宜的PD-1在中国诞生了!它将惠及到更多更广泛的癌症患者群体。   肺癌、乳腺癌成为医保目录更新最大赢家,医保药物趋于“全覆盖”   作为中国发病与死亡率最高的两种癌症,在本次医保目录的更新中成为了最大赢家,迎来了不少全新的抗癌药物与适应症。   肺癌 ● 新增2个ALK靶向药物(洛拉替尼、布格替尼); ● 新增1个MET靶向药物(赛沃替尼); ● 新增扩展BRAF […]

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II-III期肺癌PD-1抑制剂新辅助治疗,ORR达76.0%,R0切除率100%!

II-III期肺癌PD-1抑制剂新辅助治疗,ORR达76.0%,R0切除率100%!

我国是一个“肺癌大国”,每年因肺癌死亡人数60余万。II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后目前仍然较差。而且放化疗和靶向治疗的价值有限,仅能轻微提高患者的生存率。 程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂具有很好的抗肿瘤作用,其在新辅助治疗中的价值已在可切除的IB-IIIA NSCLC中得到证实,病理反应显著改善。新辅助治疗也可以降低最初不可切除的NSCLC,转化为可切除的疾病(RD),并显著提高接受手术的患者的生存率。 辅助治疗是指在根治术后进行的治疗,治疗的目的在于治疗切缘残余肿瘤病灶、残余的阳性淋巴结以及微小转移灶,从而控制疾病进展,避免术后出现复发,进一步延长生存时间。 新辅助治疗是在根治治疗前进行的治疗,其治疗目的还有重要的一点,即降低患者分期、缩小肿瘤体积、提高手术切除率等有利于根治手术进行的目标。也使部分肿瘤局部进展、本来不具备手术条件的患者获得根治手术的机会。 目前,在非小细胞肺癌新辅助治疗领域,美国食品药品管理局(FDA)于2022年3月批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与含铂双药化疗联用,作为新辅助疗法,治疗可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者,不论患者PD-L1表达情况如何。同时,NSCLC美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中,推荐了纳武利尤单抗联合化疗(每3周一疗程,最多3个疗程)作为NSCLC的新辅助治疗策略。 近日,由同济大学附属上海肺科医院张鹏教授团队开展的,特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期非小细胞肺癌患者的LungMate 002研究在BMC Med杂志发表,标题为:“Safety and effectiveness of neoadjuvant PD-1 inhibitor (toripalimab) plus chemotherapy in stage II-III NSCLC (LungMate 002): an open-label, single-arm, phase 2 trial ”。 研究结果显示:特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC客观缓解率(ORR)为76.0%,其中完全缓解(CR) 8例(16.0%);R0切除率100%,主要病理缓解(MPR)为55.6%。 研究共纳入50例患者临床II-III期、EGFR/ALK野生型NSCLC。患者接受2~4个周期特瑞普利单抗(240mg,3周1次)联合以卡铂为基础的化疗。在第2个治疗周期后,所有患者由多学科团队重新评估。符合手术条件的患者接受手术;否则,患者接受其余治疗周期。主要研究终点为安全性和主要病理缓解(MPR)。次要研究终点为R0切除率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 结果显示: 50例患者中,12例(24.0%)为可切除性病变(RD),38例(76.0%)为潜在可切除性病变(PRD)。 客观缓解率(ORR)为76.0%,其中完全缓解(CR)8例(16.0%),部分缓解(PR)30例(60.0%),稳定(SD)10例(20.0%),进展(PD)2例(4.0%)。 12例(100%)RD患者可手术,25例(65.8%)PRD患者可手术,1例(2.0%)PRD患者拒绝手术。36例接受手术治疗的患者均达到R0切除(100%);20例(55.6%)获得MPR,其中10例(27.8%)获得病理完全缓解(pCR)。 入组患者与样本流程图 安全性方面,48例(96.0%)发生了治疗相关不良事件(TRAEs)。3例(6.0%)发生严重TRAE,包括骨髓抑制、药物性肝损伤和咯血相关死亡。 治疗相关不良反应 另外,研究发现基线肿瘤样本的CHI3L1表达可预测治疗反应(AUC=0.732)、OS (P=0.017)和PFS (P=0.001),比PD-L1表现出更好的预测能力。 基线肿瘤样本差异表达分析。a在基线肿瘤样本中,应答组和无应答组之间的差异表达。b基线肿瘤样本中CHI3L1的表达比PD-L1表现出更好的治疗反应预测能力。cd基线肿瘤样本中CHI3L1 IHC评分高和低之间的OS差异和PFS差异。e无应答组和应答组在基线肿瘤样本中CHI3L1免疫组化表达的比较。f不同反应组CHI3L1的代表性IHC图像 与基线相比,治疗有效组(CR+PR)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均增加,而无应答组(SD+PD)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均无增加。 基线和处理后样品的差异表达分析。a无反应组中基线和治疗后肿瘤样本之间的表达差异。b无反应组基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。c反应组中基线和治疗后肿瘤样本的表达差异。d反应组中基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。 在术后辅助治疗领域,PD-1抗体的应用也获批了相应适应症: 在国内,阿替利珠单抗获中国NMPA批准单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞(TC)PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗;在美国,阿替利珠单抗获美国FDA:作为手术和铂类化疗后的辅助治疗,用于治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的成人II-IIIA期非小细胞肺癌。 手术仍然是可切除NSCLC最主要的治疗手段,局部晚期患者术后出现复发和转移的概率较高可能与术前已经出现微转移病灶有关。术前新辅助治疗可缩小瘤体,使肿瘤降期后达到R0切除,并清除患者机体内的微转移病灶,推迟复发或转移的时间,有效延长患者的生存期。PD-1/L1抑制剂联合化疗则有望为局部晚期NSCLC患者术前新辅助治疗或术后辅助治疗提供新的治疗思路。 参考资料: DOI:https://doi.org/10.1186/s12916-022-02696-4

玉米
肠道菌群与PD-1免疫治疗疗效的关系

肠道菌群与PD-1免疫治疗疗效的关系

近五年,众多里程碑式的研究进一步表明,肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键,也让基于肠道微生物的疗法可以帮助更多患者对免疫疗法做出更好的响应,这成为几十年来癌症治疗的最大突破之一,也成为全球癌症领域的研究热点。   一、《Natune》重磅!粪菌移植助力癌症治疗,已有患者完全缓解!       近期Nature最新公布的一项研究再次让医学界振奋!肠道菌群已经成功帮助癌症患者获益于免疫疗法,达到完全缓解!   大约5年前,Levy 被诊断出患有黑色素瘤,幸运的是,接受一种名为nivolumab(PD-1,O药)的免疫药物治疗后,最终他获得了完全缓解。   以色列特拉维夫大学医学中心(全球享负盛名的医学中心)的一位专家找到他,询问他是否愿意捐献自己的粪便以及其中的微生物来帮助其他对治疗没有反应或癌症已经产生耐药性的癌症患者。那时,Levy已经无癌生存3年多,并且成为首个黑色素瘤粪菌移植实验的捐赠者,他说“我很自豪我能拯救生命。这是我最好的“遗产”!如果有机会我希望能再做一次”。医生对 Levy 的粪便进行病原体检测-稀释-均质化-离心分离并筛选成精制的微生物液体,冷冻干燥并装入胶囊中。   随后,震惊全球的首个粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验启动了。       这项I期研究是美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心和以色列特拉维夫大学医学中心联合进行的,首批实验共治疗了26名患者。其中以色列的研究招募了 10 名经过PD-1等免疫检查点抑制剂治疗后无效的,几乎没救的难治性转移性黑色素瘤患者。        结果让研究人员非常振奋,接受粪菌移植和PD-1治疗的患者有3名部分缓解,其中1名患者还达到完全缓解,肿瘤全部消失。这三名患者都接受的是Levy的粪菌。并且这种治疗相对安全,接受粪菌移植后仅有部分患者出现腹胀等不适,没有出现其他不良反应。       下面这张图清晰的展示了晚期黑色素瘤患者全身密密麻麻的黑点(肿瘤病灶)在接受治疗后全部消失! 以色列一名试验参与者的扫描显示转移灶在治疗后完全消退。来源:EN Baruch等人。/Science   二、生存期提升超400%!“特定”益生菌有望成为免疫治疗助推器!     2022年2月,一项发表在国际知名期刊《Nature Medicine》上的文章首次证明了口服益生菌药物制剂能够改善癌症患者的肠道菌群稳态,并增强患者的免疫治疗反应。   CBM588是一种含有丁酸梭菌的益生菌制剂,能够抑制肠道内“坏菌”的生长、促进肠道上皮组织细胞的再生和修复、恢复肠道中Akk菌等“好菌”的稳态等。 此项研究共纳入30例尚未接受任何治疗的转移性肾细胞癌(mRCC)患者,按照2:1的比例随机分为益生菌制剂(CBM588)+O药+Y药组和O药+Y药组进行治疗。 结果显示,联合使用益生菌制剂CBM588,能够极大改善mRCC患者的中位无进展生存期(PFS)和缓解率。   中位无进展生存期(PFS): O药+Y药组2.5个月VS益生菌制剂+O药+Y药组12.7个月,提高近400%!   客观缓解率(ORR):O药+Y药组20%VS益生菌制剂+O药+Y药组58%,提高近3倍! 我们期待这款益生菌制剂能够获得更多临床数据,早日获批上市助力癌症治疗。 此外,国际上还有众多“特定”菌株联合免疫疗法的研究:   1.BMC128是一种经过“精准设计的微生物群”口服型胶囊。作为一种活细菌产品,包含了4种独特的细菌菌株,这些微生物可以帮助恢复患者微生物群落的多样性和特定功能,从而提高他们对免疫疗法的反应。正在与纳武单抗联合用于非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤和肾癌患者验证联合治疗的效果。   2.Vedanta Biosciences 开发了 […]

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惊喜:接种新冠疫苗或能提高PD-1抗癌疗效

惊喜:接种新冠疫苗或能提高PD-1抗癌疗效

近期,新冠疫情如潮涌,各大城市逐个攀高峰,越来越多的医护人员和肿瘤病友“羊了个羊”——有人调侃,2022年的冬天,全国的平均气温可能是零下几度,而全国人民的平均体温却是38.5℃。   在这样的背景下,一个老话题变得异常火热:肿瘤病人,尤其是正在接受治疗的肿瘤病人,能不能打新冠疫苗?打了新冠疫苗,会不会有效果,有多大副作用,会不会影响抗癌治疗的疗效…… 这一系列问题,实在是非常复杂,没有统计的答案。今天只回答其中一个更小的问题:接受PD-1免疫治疗的肿瘤病人,适不适合打新冠疫苗? 首先,目前已有的初步研究显示:正在接受PD-1抗体免疫治疗的肿瘤病人,接种新冠疫苗是有一定效果的,尽管效果可能比普通人略打折扣。 一项来自欧洲的多中心回顾性研究,分析了240名在确诊新冠3个月内接受过PD-1抗体治疗的晚期癌症病人,这些病人大多数是老年、有基础病且合并晚期难治性癌症的病人,因此感染新冠病毒后的病死率高达23.6%。 240名患者中,有42人接种了至少2针新冠疫苗,这部分病人相比于那些从未接种新冠疫苗的病人,病死率明显下降(分别是28.1%和4.8%),因新冠肺炎导致住院的比例也明显下降(分别是63.2%和27.5%),因新冠肺炎导致需要吸氧治疗的比例也明显降低(41.5% vs 15.8%)。 将两组之间基线特征进行均衡之后,上述结论依然维持不变。 事实上,类似的研究还有多项,均显示:对于接受PD-1抗体治疗的肿瘤病人,假如没有其他禁忌症或者特殊情况,积极接种新冠疫苗是有益处的,可以显著降低万一感染新冠病毒后导致的重症率和死亡率。 其次,接受PD-1抗体免疫治疗期间接种新冠疫苗,发生新冠疫苗相关的不良反应,总体上和普通人群是类似的,此外接种新冠疫苗也并未加重PD-1抗体免疫治疗导致的副作用。 一项从2021年1月28日到2021年9月30日,汇总了我国83个医院2048例接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者的回顾性分析,初步证实了上述结论。 最后,接受免疫治疗期间打新冠疫苗,是否会影响抗癌的疗效? 之前大多数研究显示:新冠疫苗不影响PD-1抗体的疗效。不过近期一项最新研究显示:打新冠疫苗,似乎还能提高PD-1抗体的疗效。 全国23家医院1537名接受PD-1抗体治疗的晚期鼻咽癌患者,纳入了一项回顾性分析,其中有373名患者接受过新冠疫苗接种,另外的1164名未接种过新冠疫苗,接种过疫苗的病人从疫苗接种到接受PD-1抗体治疗的中位时间间隔是105天,间隔最长的病人是154天,还有一部分病人是先接受了PD-1抗体,然后再打的疫苗。 相比于未接受过疫苗的病人,新冠疫苗接种显著提高了PD-1抗体治疗晚期鼻咽癌的疗效,客观有效率从38.8%提高到了59.0%,疾病控制率从74.7%提高到了80.2%。 综上所述,正在接受或者打算接受PD-1抗体免疫治疗的病人,如果病情稳定,且没有其他禁忌症,是可以酌情接种新冠疫苗的。 长按识别二维码填写 新冠疫情究竟对癌患家庭造成了什么样的影响? 现咚咚发起疫情期间肿瘤患者健康状况的调研,希望您能抽出2分钟填写这个问卷,发出属于我们癌患群体的声音。 后续我们会将调研结果以报告形式发布,感谢您的参与~         参考文献: [1]. Immune checkpoint inhibitor therapy and outcomes from SARS-CoV-2 infection in patients with cancer: a joint analysis of OnCovid and ESMO-CoCARE registries. J Immunother Cancer. 2022 Nov;10(11):e005732. [2]. […]

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创造历史:双免疫抗癌「王炸」来了!副作用小,患者最高无复发生存率达100%

创造历史:双免疫抗癌「王炸」来了!副作用小,患者最高无复发生存率达100%

癌症最让人头疼的当属复发了。如果癌症不会复发,治疗起来可就容易的多了。最近,就有一项临床试验实现了0%的1年复发率。 这一研究使用的药物是两种免疫治疗药物O+R的组合:PD-1抗体O药联合Lag-3抗体relatlimab。参与研究的30位可切除的局部晚期黑色素瘤患者中,70%出现了不同程度的病理缓解。出现病理缓解的患者,1年无复发生存率100%,2年无复发生存率也达到了92%。 而且,相比于以往PD-1+CTLA-4双免疫疗法中73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术延误率[2],O+R的组合仅有26%的患者在辅助治疗阶段出现严重的免疫相关不良事件,无人因不良反应推迟手术。O+R堪称双免疫治疗中的“王炸”组合。 O+R“王炸”组合 免疫治疗已经成为癌症治疗的一个主要方法,在早期癌症的术前新辅助治疗、术后辅助治疗,以及晚期癌症的治疗中均有使用。比如在局部晚期的黑色素瘤中,在辅助治疗阶段单独使用PD-1就能将患者的复发风险降低一半左右[3]。 而将免疫治疗的开始时间提前到术前的新辅助治疗阶段,并将只使用PD-1的单免疫治疗改为同时使用PD-1和CTLA-4的双免疫治疗,还可进一步增强疗效,病理完全缓解率能达到一半左右,但伴随而来的是73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率。 当然,双免疫治疗并不是专指PD-1和CTLA-4的组合,新兴的免疫检查点Lag-3也可以加入进去。Lag-3是一种存在于效应T细胞和Treg细胞表面的免疫检查点分子,具有控制T细胞反应、激活和增殖的功能。 而且有研究发现,在PD-1治疗耐药的患者中,Lag-3的表达水平明显更高,Lag-3正是肿瘤逃避PD-1治疗的一个主要“后门”,Lag-3抑制剂或许能跟PD-1抑制剂配合的更好,那么PD-1+Lag-3的O+R组合效果怎么样呢? Lag-3阳性与PD-1治疗效果较差相关 本次研究共纳入了30名可切除的局部晚期黑色素瘤患者。所有患者都先间隔4周接受了2剂次的O+R新辅助治疗治疗(剂量分别为480mg和160mg),在第9周进行手术,之后再接受10剂次的O+R辅助治疗。 研究中,除1人出现远处转移没有进行手术外,其余29名患者都接受了手术。其中17位患者达到了病理完全缓解,2人接近病理完全缓解,2人病理部分缓解,病理完全缓解率57%,病理缓解率70%。 中位随访24.4个月后,全部30位患者的1年和2年无复发生存率分别为97%和82%,其中达到病理缓解的21名患者的1年和2年无复发生存率更是分别达到了100%和92%,而无病理反应的患者的1年和2年无复发生存率也分别达到了88%和55%。 病理缓解患者和未病理缓解患者的无复发生存率 安全性上,新辅助治疗阶段没有发生3级或以上的免疫相关不良事件。除1位患者因远处转移取消手术,和2位患者分别因与治疗无关的心肌炎和新冠疫情推迟手术外,其余27位患者全都按计划进行了手术。 而在辅助治疗阶段,也只有26%的患者出现了严重(3级或以上)的免疫相关不良事件,33%的患者因不良反应选择停止辅助治疗。相比于PD-1+CTLA-4双免疫治疗中,73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率,O+R的组合也有了长足的进步。 论文作者Rodabe Amaria表示:“我们很高兴看到O+R的组合平衡了安全性和有效性,没有导致任何手术延误。我们希望为患者提供一种新的治疗选择,这将有助于降低手术后癌症的复发风险。” 参考文献: [1]. Amaria R N, Postow M, Burton E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022: 1-6. [2]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab […]

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2022医保谈判倒计时,K药、O药看淡“医保生死”?

2022医保谈判倒计时,K药、O药看淡“医保生死”?

  卷也卷不赢,躺又躺不平。这或许是众多PD-1企业的心里话。 对于PD-1而言,要实现进院速度和销售放量的双提升,医保谈判这场以小博大的“赌局”,企业必须要应对。 进,必须考虑降低的影响;不进,无力进行有效的推广。 对此,K药、O药等“大咖”,早已经看淡“医保生死”。 2022医保谈判倒计时,凭一己之力搅动医药市场的“明星宠儿”、300亿市场的PD-1,会花落谁家? PD-1/PD-L1 类药物: 7个国产药物参与本次谈判 目前,国内已上市的PD-1/PD-L1 类药物累计15款,其中国产11款,进口4款。 白热化的竞争,让PD-1/PD-L1 类药物一直处于风口浪尖。 本年度通过医保目录初步形式审查的PD-1/PD-L1 类药物共有7款,占上市产品比例不到50%。 其中,4个进口PD-1/PD-L1类药物有资格参与本次医保谈判,但不在通过初步形式审查的名单中。 进口药物拒绝降价进医保,早有先例。 作为全世界最著名的PD-1,默沙东K药(帕博利珠单抗)一直未纳入医保,慈善赠药后年费用约为32.5万元。 类似K药、O药这些“大咖”,似乎早已看淡“医保生死”。 深究原因,这些进口药大多因为有有雄厚的经济实力、强大的销售网络,往往可以凭借学术推广等环节来抵消降价影响。 国产PD-1/PD-L1类药物中,有既往已在目录中的,包括恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物等4 家; 以及新通过初步形式审查的康方生物PD-1/CTLA-4双抗、复宏汉霖PD-1 单抗、恩沃利单抗PD-L1 单抗。 不参与本次医保谈判的有康方生物/中生制药PD-1 单抗、基石药业PD-L1 单抗、誉衡生物PD-1 单抗、乐普生物PD-1 单抗。 其中,康方生物/中生制药、基石药业、誉衡生物的3 个产品均有资格参与本次医保谈判(在2022 年6 月30 日获批上市),但不在过通过初步形式审查的名单中,而乐普生物的PD-1 单抗则因获批上市时间晚于2022 年6 月30 日无资格参与本次医保谈判。 对于销售团队刚刚组建、家底不厚的本土创新药企来说,上市后研究需要钱、学术推广也需要资金,没有足够的利润支撑,是否进入医保谈判,成为两难的选择。 进,必须考虑降低的影响;不进,无力进行有效的推广。 表1 PD-1/PD-L1 类药物 2022 年医保谈判情况梳理 资料来源:医保局,CDE,安信证券研究中心 进一步分析,本轮国家医保谈判新增和续谈的四款目录内PD-1单抗中,恒瑞的卡瑞利珠单抗将有8个适应症参与,信达的信迪利单抗将有6个适应症参与,百济神州的替雷利珠单抗将有9个适应症参与,君实生物的特瑞普利单抗将有4个适应症参与。 在适应症高度重合的大背景下,今年PD-1/PD-L1领域的医保谈判可能面临更为激烈的竞争。 表 2 国产 PD-1/PD-L1 类生物药 获批及进入医保情况分析 […]

玉米
拉长间隔、增大剂量:PD-1用药又有「神逻辑」,新方案登场会带来什么优势?

拉长间隔、增大剂量:PD-1用药又有「神逻辑」,新方案登场会带来什么优势?

癌症治疗效果好不好,除了跟使用哪种药物有关外,跟药物的用法也有很大关系,药物的剂量、给药间隔等等都有可能影响最终的疗效。 就拿免疫治疗来说,每种免疫治疗药物都有各自不同的用法,比如: ○ PD-1抗体K药,一般是2mg/kg,3周一次;或者固定剂量200mg,3周一次。 ○ PD-1抗体O药,是3mg/kg,2周一次;或者固定剂量240mg,2周一次;或者固定剂量480mg,4周一次。 ○ PD-L1抗体T药,则是固定剂量1200mg,3周一次。 ○ PD-L1抗体I药,则是固定剂量1500mg,3周或者4周一次。 但从患者的角度来说,频繁的用药肯定会给生活带来不便。特别是这些免疫治疗药物都是不能口服的大分子,每次用药都要跑去医院注射。万一再碰巧赶上疫情封控,去趟医院会更加麻烦。那能不能延长给药间隔,同时增加每次用药的剂量呢? 在这方面,O药走在了前头。2018年4月FDA就批准了O药480mg/4周的给药方案,后续研究也证明O药这一给药方案的疗效不差于240mg/2周的方案。 2020年4月,K药400mg/6周的给药方案也获得了批准,到2021年1月,这一方案的采用率稳步上升到了32.6%,它的疗效怎么样呢? 2020年4月获批后,采用6周方案的患者比例持续稳步增加 近日,佛吉尼亚大学的Garth W. Strohbehn就对美国退伍军人队列中,使用K药的癌症患者进行了回顾性分析。 这一研究共纳入了835名癌症患者,中位年龄70.9岁,由于是退伍军人队列,男性占了绝大多数。其中676名患者采用了标准的3周间隔给药方案,而其余159名患者采用了6周间隔的给药方案。 中位随访373天后,采用3周间隔方案的患者中位停药时间是127.5天,6周方案的患者位168天,两种治疗方案没有显著差别。在人数最多的非小细胞肺癌患者中,3周方案和6周方案的中位停药时间分别为112天和170天,同样没有显著差异。 在全部患者和非小细胞肺癌患者中,2种给药方案均无显著差异 在不良反应上,两种给药方案同样没有显著差异。采用3周方案的患者中,有12.4%因甲状腺损伤需要补充甲状腺激素,21.0%需要使用糖皮质激素控制不良反应。而在采用6周方案的患者中,这两个数字分别为13.8%和20.1%。 密歇根大学的肿瘤专家Zachery Reichert博士表示:“这个观察性数据集进一步证明了2种给药方案在临床上是等效的,建议鼓励更多的患者咨询6周的给药方案。”  

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白发转黑,「返老还童」:抗癌神药PD-1还有抗衰老的神奇作用?

白发转黑,「返老还童」:抗癌神药PD-1还有抗衰老的神奇作用?

2017年,美国医学会皮肤病杂志上发表了一个PD-1抑制剂的奇葩副作用——14位接受PD-1治疗的肺癌患者,出现了不同程度的头发变黑等“返老还童”的现象[1]。 莫非抗癌神药PD-1还能成为一个抗衰老的秘方? 最近,PD-1让头发变黑的原因解开了,它还真是具有抗衰老的作用。东京大学的Makoto Nakanishi等人就发现,PD-1阻断可以促进免疫系统清除体内的衰老细胞,减轻衰老相关分泌表型带来的各种组织炎症[2]。或许,PD-1抑制剂真能用来抗衰老。 一位在PD-1治疗后头发变黑的患者 衰老是每个人都要经历的一个过程,随着年龄的增长,人的反应会变慢,力量会下降,癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等老年病的发病率会不断增高。而从生物学角度来看,整个人体衰老的背后是细胞的衰老。 在我们人体中,大多数的组织细胞都是在不断更新的,新的细胞不断通过分裂产生,而老的、受损的细胞逐渐被替换掉。但是人体的细胞是有分裂极限的,随着不断地分裂,端粒不断缩短,最终失去有丝分裂能力,进入衰老的状态。另外,细胞基因组受到损伤,或者癌基因被意外激活,也都有可能导致细胞衰老。 衰老的细胞功能衰退,代谢低下,分裂停止,但却能抵抗凋亡,成为不死不灭的僵尸细胞。如果仅是这样倒也罢了,更关键的是衰老的细胞会形成一种特殊的衰老相关分泌表型(SASP),不断向周围组织中分泌炎性蛋白,引起组织炎症,损伤周围组织。 衰老细胞会分泌多种炎性物质,造成周围组织损伤 SASP造成的组织损伤,是很多老年病的重要原因。 就拿癌症来说,虽然衰老细胞自己失去了分裂能力,不会癌变,但它周围受SASP影响的健康细胞癌变几率会大幅上升。心血管疾病、中风、痴呆、骨关节炎、骨质疏松、糖尿病等许多老年病,也都被发现和SASP有关[3]。 衰老细胞的危害这么大,自然有科学家去研究怎么清除衰老细胞。其中最有名的一个当属梅奥诊所研发的Senolytic。在小鼠试验中,Senolytic可以预防、缓解或推迟癌症、痴呆、心血管疾病、代谢疾病等40多种年龄相关疾病[4],效果十分神奇。 Senolytic是通过外来药物清除衰老细胞,而我们人体内也有一套自己的清除衰老细胞的途径,那就是免疫系统。研究显示,T细胞、NK细胞等多种免疫细胞,都会参与衰老细胞的清除[5,6]。那作用于免疫系统的PD-1抑制剂也有可能影响衰老细胞的清除。 衰老细胞中PD-L1表达增加 事实也确是如此,Nakanishi等人发现,在衰老细胞上,PD-L1分子的表达会显著增加,帮助衰老细胞逃避免疫监视,就像癌细胞一样。随着年龄增加,其它衰老细胞不断被免疫系统清除,而PD-L1阳性的衰老细胞会在身体中积累起来。 而且,PD-L1阳性的衰老细胞危害还特别大。本来衰老细胞SASP引起的局部炎症,会把免疫细胞引到衰老细胞周边,清除掉衰老细胞。衰老细胞被清除后,SASP引起的局部炎症自然也就消失了。 但PD-L1阳性的衰老细胞,在通过SASP引起局部炎症的同时,自己还不会被引来的免疫细胞清除,造成更为持久和严重的炎症损伤。 那使用PD-1抑制剂是不是可以破坏PD-L1阳性衰老细胞的免疫逃避策略,达成抗衰老的效果? 研究人员尝试给衰老的小鼠使用PD-1抑制剂进行治疗,结果显示小鼠体内的衰老细胞数量确实有了显著下降。而且,小鼠的肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握能力、运动能力等衰老相关症状也都得到了改善。 PD-1治疗改善了老年小鼠的肺泡容积率 不过就目前而言,免疫系统清除衰老细胞的过程尚不完全清楚,其中还可能涉及抗原提呈细胞等调节性免疫细胞的作用,长期使用PD-1也会增加自身免疫病的风险。在PD-1从抗癌进军到抗衰老之前,仍然有很多工作要做。 参考文献: [1]. Rivera N, Boada A, Bielsa M I, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer[J]. JAMA dermatology, […]

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重磅!“诺奖”级癌症研究成果,每天8元的膳食补充剂,或可让免疫系统「返老还童」,大幅提升治疗效果!

重磅!“诺奖”级癌症研究成果,每天8元的膳食补充剂,或可让免疫系统「返老还童」,大幅提升治疗效果!

在电视剧《西游记续》中有这样一个画面,一个女妖在与孙悟空交手后元气耗尽,备显老态,喝了碗年轻人的血后又立马重焕青春。   西游记只是神话传说,但年轻人的血液中,确实有一些神秘的“年轻”因子,亚精胺正是其中之一。 最近,日本科学家本庶佑研究发现,亚精胺简直可以说是免疫系统的“十全大补丸”。它不但能给衰老的免疫系统恢复元气,让年老体弱、免疫治疗无效的癌症小鼠对免疫治疗重新敏感,还可以不断为T细胞提供充足能量,防止PD-1阻断下T细胞不断干活被活活累死[1]。 这个本庶佑不是别人,正是他发现了PD-1分子,并因此获得了2018年的诺奖。这次,本庶佑算是给自己开创的肿瘤免疫治疗找到了一个最佳搭档,而且这个搭档还很便宜,作为膳食补充剂,一天只要8块钱。 亚精胺膳食补充剂 2005年,斯坦福大学的几位科学家做了个“可怕”的试验——把一只年轻老鼠的血管和另一只年老老鼠的血管接了起来,一老一小两只老鼠共享血液循环。一个月后,神奇的事情发生了,年老的老鼠返老还童,活动变敏捷了,肌肉、肝脏等组织受损后的修复速度也堪比年轻小鼠[2]。 这个试验极大的激发了人们对血液中神秘的“年轻因子”的热情,甚至在2017年就有一家美国公司迫不及待地出手年轻人的血浆用于输液,售价高达每升8000美元。这一行为很快就被FDA以缺乏临床证据为由叫停,但关于血液中“年轻因子”的研究一直没有停止。 亚精胺就是被人们找到的一种血液“年轻因子”。研究显示,老年小鼠血液中的亚精胺浓度显著降低,而补充亚精胺不但可以延长小鼠寿命,还能降低心血管疾病、神经退行性疾病等一系列年龄相关疾病的发病率[3]。 癌症也是一种跟年龄相关的疾病,总体来说年纪越大,患癌风险就越高。这里面一方面是细胞中的基因突变不断积累,越来越容易癌变,另一方面还跟衰老后免疫力下降,对体内癌变细胞的监控减弱有关。甚至于在一些年老体弱患者中,由于自身的免疫力太差,哪怕用上了“抗癌神药”PD-1抑制剂也难以激活抗癌免疫,消灭肿瘤。 而本庶佑等人发现,在抗癌后备军——幼稚的CD8+T细胞中,老年小鼠的亚精胺浓度也远低于年轻小鼠,几乎只有年轻小鼠的一半。似乎亚精胺的减少也是免疫系统衰老的关键因素之一。 为了测试亚精胺在免疫系统衰老中的作用,研究人员尝试用亚精胺治疗了老年的癌症小鼠,结果十分有趣,单独使用亚精胺对癌症并没有治疗效果,但在与PD-L1抑制剂联用时,亚精胺却能让那些年老体弱、免疫治疗无效的小鼠对免疫治疗重新敏感。 单独使用亚精胺无治疗效果,但亚精胺可让老年小鼠对免疫治疗重新敏感 而且本来PD-1阻断疗法虽能激活T细胞的抗癌功能,但也会让T细胞十分“劳累”,更容易进入衰竭状态,T细胞的寿命也会明显缩短。但有了亚精胺,T细胞却可以在PD-1阻断下持久的保持抗癌活性和增殖能力,堪称T细胞的“十全大补丸”。 进一步研究显示,亚精胺可以直接结合线粒体三功能蛋白,增强其脂肪氧化酶的活性,让T细胞线粒体的脂肪氧化活性快速提高,促进T细胞的代谢重编程,产生类似于禁食的效果。而线粒体脂肪氧化活性的提高,也让T细胞有了充足的备用呼吸能力,可以提供充足的能量,避免T细胞在PD-1阻断时不断干活而被活活累死。 同时,线粒体脂肪氧化活性的提高也是形成记忆细胞所必需的,亚精胺和PD-L1抑制剂联用时小鼠肿瘤的引流淋巴结中,记忆细胞数量明显提高,将亚精胺和PD-1阻断疗法联用或许还能提高持久的抗癌能力。 不过目前这一研究还只局限于小鼠,亚精胺在人类患者上是否能起到同样的效果,还要看临床研究的结果。希望能有科学家尽快进行亚精胺联合免疫治疗的临床试验,让癌症患者们多一种便宜好用的抗癌药物。 参考文献: [1]. Al-Habsi M, Chamoto K, Matsumoto K, et al. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice[J]. Science, 2022, 378(6618): eabj3510. [2]. Conboy I M, Conboy M J, Wagers A J, et al. Rejuvenation […]

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PD-1使用成本降低16倍,疗效依然显著!到底怎样做到的?

PD-1使用成本降低16倍,疗效依然显著!到底怎样做到的?

印度,可以说是所有癌症患者的另一个乌托邦。 作为一个颇为“魔幻”的国家,我们可能对印度有着很多的刻板印象。但对癌症患者们来说,印度只有一个标签——仿制抗癌药的“全球工厂”。 受益于印度特殊的专利制度,药企们可以通过极低的成本生产全球最前沿的抗癌药。几年前热映的电影《我不是药神》就讲述了印度仿制靶向药的故事——原版2万一盒的抗癌药物格列卫,印度仿制版只要200一盒,成为了很多中国癌友的救命药。 印度的仿制药几乎涉及了所有抗癌药物的领域,称得上抗癌药省钱的“内卷先锋”。 但印度的医学从业者们省钱的脚步没有停歇。靶向药的价格打下来了,免疫药物的价格也要打下来: 最近,印度塔塔纪念医院的Kumar Prabhash等人研究发现,把PD-1抑制剂O药的剂量降到推荐剂量的6%,疗效依然优异[1]。 这个数据给人的感觉非常不可思议。O药原本的推荐用量是240mg/2周,但在临床实验中,研究者采用了每3周20mg的O药联合节拍化疗,就能将接受姑息治疗的晚期头颈鳞癌患者的1年生存率从16.3%提高到43.4%。 药物用量减到了推荐剂量的6%,药费自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊发的评论文章中写到:“免疫疗法对某些癌症非常有效,但对于贫穷国家的大多数患者来说却遥不可及。随着剂量和成本的降低,许多死亡是可以避免的。也许超低剂量的抗癌药物将为这些患者提供急需的解决方案。”[2] Kumar Prabhash博士 1 O药剂量多少合适? 抗癌治疗中,药物剂量的大小是一个很关键的问题,剂量低了怕杀不死癌细胞,剂量高了又担心副作用太大,患者耐受不了。 目前的药物研发,大多要先确定一个最高耐受剂量,之后的疗效评估乃至临床应用,都以这个最高耐受剂量为基准。但治疗癌症真需要这么高的剂量吗? 比如说免疫治疗药物O药,目前获批的剂量有两种:3mg/kg体重/2周和240mg/2周。但药代动力学数据显示,从0.1mg/kg体重到10mg/kg体重,O药的受体占有率和反应率并没有随药物剂量变化出现明显波动[3],而且哪怕是在0.3mg/kg体重的低剂量下,将O药的给药间隔拉长到3周也足以维持治疗所需的血药浓度[4]。所以,PD-1药物或许存在降低剂量和延长使用时间的空间。 2 头颈癌姑息治疗 低剂量O药疗效显著 Prabhash等人分析了低剂量O药在接受姑息治疗的头颈癌患者中的疗效。研究共纳入151名复发或晚期头颈鳞癌患者,其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗(TMC组),另外76名患者在节拍化疗的基础上,额外接受低剂量O药治疗(TMC-I组)。 研究中所用的O药剂量是20mg/3周,只相当于推荐剂量(240mg/2周)的6%。 中位随访10.9个月后,共有99名患者死亡。其中: ● TMC组患者死亡58人,1年生存率16.3%,中位总生存期6.7个月,中位无进展生存期4.6个月,3级以上不良事件发生率50%; ● TMC-I组患者死亡41人,1年生存率43.4%,中位总生存期10.1个月,中位无进展生存期6.6个月,3级以上不良事件发生率46.1%。 相比于单纯的节拍化疗,仅仅是6%推荐剂量的O药,就让患者的死亡风险减少了45%,不良反应也没有增多,可以说疗效十分优良。 低剂量免疫治疗显著降低患者死亡风险 3 其它癌症 低剂量免疫治疗未来可期 除头颈癌外,目前还有一些其它癌种中低剂量免疫治疗的研究: ○ 一项O药治疗非小细胞肺癌的小规模研究中,20mg/3周和100mg/3周的混合低剂量组客观缓解率16.7%,而3mg/kg体重/2周的标准剂量组客观缓解率只有13.8%[5]。低剂量组的客观缓解率甚至在数值上比常规剂量还高,但这一差距没有达到显著性要求。 ○ 一项对接受O药治疗的肾细胞癌患者的真实世界分析中,以2.15mg/kg体重为界划分的低剂量组和高剂量组在客观缓解率上无显著差异,总生存期和无进展生存期反倒是低剂量组更长,甚至免疫相关不良反应也是在低剂量组中发生的更多[6]。 ○ 一位在骨髓移植后复发的霍奇金淋巴瘤患者,在0.5mg/kg体重/3周的O药治疗下部分缓解[7]。 在不少癌种中,低剂量免疫治疗都显示出了不弱于常规剂量的疗效,希望将来能有更多低剂量免疫治疗的研究,进一步证实低剂量免疫治疗的效果,降低患者的负担。 另外,目前的药物规格也不适合低剂量使用。比如O药,最小规格是40mg,是低剂量使用时单次剂量的2倍。而且O药不含防腐剂,开封后只能保存24小时,如果找不到人一起拼团,剩下的一半药品恐怕就只能浪费了。也希望制药公司能推出更小规格的药品,方便低剂量应用。 但话说回来,制药公司真会违背自己的经济利益来做这些吗? 参考文献: [1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy […]

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抗癌史上最强对决:双免疫首次击败双靶向

抗癌史上最强对决:双免疫首次击败双靶向

过去二十多年里,晚期实体瘤治疗领域最大的突破就是靶向治疗和免疫治疗,并且随着彼此药物研发的不断进步,目前已经开始出现越来越多的组合疗法:靶向药联合靶向药、免疫治疗联合免疫治疗、靶向药联合免疫治疗、免疫/靶向治疗联合传统治疗。   一系列强强联合的组合疗法中,双靶向治疗(如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、双HER2单抗联合、EGFR抑制剂联合MEK抑制剂等)和双免疫治疗(如PD-1抗体联合CTLA-4抗体、PD-1抗体联合LAG-3抗体等),是其中最亮眼的组合模式。   一直以来,“看热闹不嫌事大”的专家和病友们,都在期待这样的临床试验,能够直接回答:如果某种实体瘤既能接受双靶向治疗,又适合接受双免疫治疗,那么到底哪个组合更强?   毕竟双靶向和双免疫,堪称目前能找到的TOP组合拳了,这两者巅峰对决,自然能激起学术界和病友圈极大的八卦心理。   近日,《JCO》杂志公布了全球首个直接头对头比较双靶向和双免疫治疗的三期随机对照临床试验数据——首个回合,双免疫治疗胜!   这是一个针对晚期、未经任何治疗的BRAF突变的恶性黑色素瘤患者开展的多中心三期临床试验,这类患者既可以接受双免疫治疗PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药,也可以接受双靶向药治疗BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼,那么O+Y组合 vs 达拉非尼+曲美替尼,到底哪个疗效更好呢?   265例患者入组参与了这项随机对照临床试验,1:1分组,133接受了双免疫治疗,132人接受了双靶向治疗。当然假如疾病发生进展,可以交叉到另一种治疗,截止目前27例原本接受双免疫治疗的病人疾病进展后交叉到了双靶向治疗组,有46例原本接受双靶向治疗的病人疾病进展后交叉到了双免疫治疗组。   经过这样的治疗和随访后,结果显示: 两组治疗模式的有效率很接近(46% vs 43%),但是正如大多数专家预期的那样,双免疫一旦起效疗效维持时间会更长(未达到vs 12.7个月),双免疫治疗这一组的总生存期会更长(2年的生存率分别是71.8% vs 51.5%;3年生存率分别是66.2% vs 44.8%)。 因此,不出所望,双免疫治疗组完胜,2年生存率提高20个百分点。 此外,从上述生存曲线还可以发现一个之前已经被多次证实的规律:不管是双免疫治疗还是针对BRAF突变的双靶向治疗,在治疗满3年左右,生存曲线都会出现平台期,意味着那些治疗后满3年都没有出现疾病进展反弹的病人,很有可能已经实现了临床治愈(尤其是下图的无疾病进展生成曲线,依然看到了类似的平台期)。     那么从上图的生存曲线大致估计,双免疫治疗的5年生存率大约在60%(临床治愈率在30%),双靶向治疗的5年生存率大约在40%(临床治愈率大约在15%)。   作为第一个头对头比较双免疫治疗和双靶向治疗的3期随机对照临床试验,上述研究的更多结果,未来逐步揭晓以后,势必增加学术界对实体瘤诊治的深刻认知。   接下来最值得期待的巅峰对决将是双免疫治疗(PD-1抗体联合CTLA-4抗体)vs免疫联合靶向治疗(PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药)在肾癌、肝癌等实体瘤中的疗效差异。     参考文献: [1]. Atkin MB, Lee SJ, Chmielowski B et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients […]

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推荐收藏:PD-1单抗纳武利尤单抗(Nivolumab)--O药的各种知识

推荐收藏:PD-1单抗纳武利尤单抗(Nivolumab)–O药的各种知识

纳武利尤单抗(Nivolumab)是我国首个获批上市的免疫治疗药物,也被称之为O药; 目前,纳武利尤单抗在我国获批了多个适应症: 1. 非小细胞肺癌(NSCLC)    单药适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。    2. 头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)    单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1表达阳性(定义为表达 PD-L1 的肿瘤细胞≥1%)的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN)患者。   3. 胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌(GC,GEJC 或 EAC)    联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接 部癌或食管腺癌患者。    4. 胃或胃食管连接部腺癌    用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食 管连接部腺癌患者。    5. 恶性胸膜间皮瘤(MPM)    联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。    6. 食管癌(EC)或胃食管连接部癌(GEJC)  用于经新辅助放化疗(CRT)及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗。   7. 食管鳞状细胞癌(ESCC) 联合氟嘧啶类和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。 纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗的推荐剂量和输注时间 与伊匹木单抗联合治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 无论是纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗还是与伊匹木单抗联合治疗,只要观察到临床获益,治疗应该持续进行,直至患者不能耐受(对于特定适应症,可持续进行至最大治疗时间)。  有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后 肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。 纳武利尤单抗(Nivolumab)单药或与伊匹木单抗联合治疗推荐的治疗调整方案 注:按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版(NCI-CTCAE v4)确定毒性分级。  a 在联合治疗后的第二阶段纳武利尤单抗单药治疗期间,如果发生3级腹泻或结肠炎,则永久停用。  […]

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二线治疗也有惊艳数据!免疫联合治疗刷新肺癌患者「天花板」,有效率、生存率双双翻倍!

二线治疗也有惊艳数据!免疫联合治疗刷新肺癌患者「天花板」,有效率、生存率双双翻倍!

去年,国际癌症研究机构(IARC)发布了全球最新癌症数据,结果显示:从2006年以来的14年间,全球新增癌症患者人数逐年递增。2020年全球新增癌症人数1,929万人,中国患者占比23.7%(中国人口约占全球17%),是全球癌症新增人数最多的国家。其中,肺癌仍是中国发病率最高的癌症,据估计2020年中国新增肺癌病例高达81万。   好在癌症治疗技术也在不断进步。最重要的就是免疫治疗带来的多重惊喜。从一线治疗到早期癌症,患者的生存期实现了数倍的提升。   然而,由于很多客观原因,许多晚期非小细胞肺癌患者并未在一线治疗中使用免疫治疗。对于这些患者,在二/三线治疗中如果能有机会使用免疫治疗并获益,无疑是对患者的好消息。   最近,好消息传来了!肺癌患者的二线治疗数据再次刷新“天花板”——2022年8月18日,国际顶尖杂志《Clin Cancer Res》发表了PD-1抑制剂O药联合化疗药物多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌的研究数据。惊艳的数据让人们眼前一亮:   研究证实,对于二线非小细胞肺癌而言,PD-1抑制剂O药+多西他赛联合治疗实现了患者总有效率41.8%,疾病控制率80.0%,中位无进展生存期6.7月,6月无进展生存率56.3%,中位总生存期23.1月。 对于二线治疗的肺癌患者而言,这无疑是一个非常惊艳的数据,对照组使用O药单药治疗的患者数据为总有效率14.0%,疾病控制率49.1%,中位无进展生存期3.1月,6月无进展生存率26.4%,中位总生存期14.7月,与联合治疗差异巨大。   这个临床研究的名字叫做TORG1630研究,是在日本进行的一项随机、开放性、多中心的II/III期临床试验。临床共有128例经治的晚期或复发性非小细胞肺癌患者参与,有意思的是,这些参与临床的患者之前均未接受过免疫治疗。     临床试验分为两个组别。A组为PD-1抑制剂O药,240mg/二周;B组为PD-1抑制剂O药/二周联合化疗药物多西他赛(剂量为60mg/m2)/四周。直至疾病进展或无法耐受不良反应。   研究时间截至到2021年6月。临床数据差异显著:   相比单药免疫治疗而言,O药联合化疗药物多西他赛都实现了巨大的获益。   另外,值得一提的是,PD-1抑制剂联合化疗也很好的解决了一直困扰我们的——“EGFR基因突变肺癌患者免疫治疗疗效不佳”的魔咒。   在所有受试者中,共有27例EGFR基因突变的肺癌患者。其中A组14例,总有效率7.1%,中位无进展生存期1.8月,中位总生存期11.0月;B组有13例,总有效率30.8%,中位无进展生存期3.7月,中位总生存期20.6月。   对于联合治疗组来说这也是非常不错的数据。   TORG1630研究结果的成功,为我们国内的肺癌患者带来了新的希望,相信免疫治疗将在未来让更多的中国癌症患者全面获益,实现更好的治疗目标!  

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免疫治疗宜早用,最好早到手术前!临床数据显示术前使用免疫治疗,死亡风险降低37%!

免疫治疗宜早用,最好早到手术前!临床数据显示术前使用免疫治疗,死亡风险降低37%!

免疫治疗早用早好,这个“早”要早到什么程度?是在疾病早期应用就可以了,还是哪怕是早期疾病也要尽量早用免疫治疗?   近日ESMO大会上,MD安德森癌症中心的S. Patel等人的一项研究给出了答案:越早越好。仅仅是将黑色素瘤患者手术后共18剂次K药治疗中的3剂次挪到手术之前,就可以将患者发生不良事件的风险降低42%,死亡风险降低37%[1]。      行军打仗要讲天时地利人和,治病也是如此。   比如说免疫治疗,它需要调动患者自身的免疫力,如果用的太晚,患者的身体状况已经在疾病折磨下大幅下降,免疫力本就不强,哪怕用上了免疫治疗也不一定能把患者的免疫功能调动起来。   正因如此,免疫治疗的应用时机自诞生以来不断提前。从最开始用于无药可治的晚期患者,到用于晚期患者的一线治疗,再到用于早期患者手术后的辅助治疗乃至手术前的新辅助治疗。   近日ESMO年会上公布的S1801研究就再次位免疫治疗的及时应用添一力证。   这一研究一共纳入了313名准备接受手术的IIB~IV期黑色素瘤患者,分为两组: ● 辅助治疗组159人,直接进行手术,术后使用18剂K药; ● 新辅助治疗组154人,先使用3剂K药再进行手术,术后再使用15剂K药。   研究中两组患者都总共接受18剂次的K药治疗,但疗效却完全不同。   中位随访14.7个月后,辅助治疗组中有51%的患者在2年内发生了复发、死亡或者无法按计划接受治疗等不良事件,而新辅助治疗组中只有28%的患者在2年内发生了这些事件。相比于辅助治疗,新辅助治疗让患者出现不良事件的风险降低了42%,死亡风险降低了37%。     具体而言,截止到手术完成时,新辅助治疗组和辅助治疗组分别发生了14例和20例不良事件,差距并不大。而术后的辅助治疗阶段两组分别发生了24例和47例不良事件,差异明显。术前的新辅助治疗不但不会增加术前发生不良事件的风险,反而大幅减少了术后的不良事件。   Patel博士表示:“根据S1801的研究结果,高危黑色素瘤患者应在手术前开始免疫治疗,以在大部分黑色素瘤和抗肿瘤T细胞完好无损的情况下产生免疫反应。未来的研究可以探索手术和辅助治疗的降级策略,以及对新辅助治疗无反应的患者的治疗方法。”     参考文献: [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/neoadjvuant-versus-adjuvant-pembrolizumab-for-resected-stage-iii-iv-melanoma-swog-s1801  

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抗癌治疗新指标:DRD阳性带来抗癌新希望,靶向免疫均敏感!快看看你有这类基因吗?

抗癌治疗新指标:DRD阳性带来抗癌新希望,靶向免疫均敏感!快看看你有这类基因吗?

DRD(DNA repair deficiency),和另一个常见的词汇DDR(DNA damage repair),其实是相似的意思,指的都是DNA修复机制缺陷。 具有这类特征的肿瘤病人,对PAPR抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂等靶向药敏感,同时也有更大的概率从PD-1免疫治疗中获益。 为什么会这样呢?其背后的原理其实也很简单: 人体正常细胞为了维护作为遗传物质的DNA的稳定性,进化出一整套、十几个甚至是几十个基因(蛋白质)用于修复如辐射、致癌物质摄入、烫伤等各种因素导致的DNA损伤; 另一方面,要从正常细胞变成癌细胞,一定要积累足够的致癌突变,既然是突变,从另一个角度解读就是正常结构和序列的DNA要发生改变,这样的改变势必会激活DNA损伤修复机制。 那么,癌细胞为了自己的生存和发展,必然要想尽一切办法,尽可能阻止这些DNA损伤修复机制的正常功能,否则癌细胞辛辛苦苦积累起来的致癌突变,都被修复了,就无法发生癌变了。 因此,在众多实体瘤中,DNA损伤修复机制的缺陷,是非常常见的,携带这些DNA损伤修复机制缺陷的病人,就是DRD(DDR)阳性的病人。 为何DRD(DDR)阳性的肿瘤病人,会对PARP抑制剂或者PD-1抗体治疗敏感呢? PARP抑制剂会进一步抑制细胞内的DNA损伤修复机制,从而让癌细胞内的基因突变彻底失去控制,当一些维持细胞功能最基本的基因也由于变异而失去功能的时候,癌细胞自身也就走向了凋亡和坏死——这就是“欲使之灭亡,必先使之疯狂”,本身就携带DNA损伤修复机制缺陷的肿瘤组织,又遇上了进一步促进DNA突变发生的PARP抑制剂,就正式开启了疯狂突变的不归路。 同样道理,DRD(DDR)阳性的病人,容易累积更多的突变,从而有更高的肿瘤突变负荷(TMB),因此对免疫治疗更敏感。 上述这些理论分析和预测,近期也越来越得到临床数据的支持。近日,一项在尿路上皮癌种开展的随机对照临床试验,再一次证实了上述论断。 这项临床试验检测了248名手术根治的尿路上皮癌患者的标本,发现其中74人(30%)DRD阳性,其中的40名患者经过知情同意后正式参加了这项临床试验,随机分成2组,实验组在手术后辅助化疗完成后接受了PAPR抑制剂卢卡帕尼治疗,对照组在手术后辅助化疗完成之后接受安慰剂治疗。 结果显示:卢卡帕尼维持治疗,让手术根治后的局部晚期尿路上皮癌患者的无疾病进展生成期翻倍,从15.1周提高到了35.3周。 尿路上皮癌,并不是像卵巢癌、三阴性乳腺癌这样公认的DNA修复机制缺陷高频发生的实体瘤,也不是之前已经有过报道的前列腺癌、胰腺癌,但是经过改良后的DRD检测,阳性率依然达到了30%,并且有随机对照数据显示,这类患者可以从PARP抑制剂维持中获益——这实在是可喜可贺的学术进步。 无独有偶,近日另一项DDR抑制剂联合PD-L1抗体的前瞻性临床试验,同样得出了阳性的结果。 这是一项在PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者中开展的挽救性治疗:30名PD-1抑制剂单药或者联合治疗失败的晚期恶性黑色瘤病人,入组接受了PD-L1抗体英飞凡联合新型DDR抑制剂AZD6738治疗。 结果显示:31%的患者肿瘤明显缩小,63.3%的患者肿瘤得到了控制,疗效维持的中位时间是8.8个月,患者的中位总生存时间为14.2个月。 同样的联合治疗方案,在晚期难治性胃癌患者中,也有不俗的表现:31名患者入组,22.6%的患者肿瘤明显缩小,58.1%的患者肿瘤得到了控制。 最后说一点干货,到底哪些基因是DRD/DDR相关的基因呢? 下面15个是比较公认的:ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L——赶紧翻开自己的基因检测报告,看看有没有中奖吧。 参考文献: [1]. A Randomized, Double-Blind, Biomarker-Selected, Phase II Clinical Trial of Maintenance Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibition With Rucaparib Following Chemotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 12;JCO2200405. [2]. […]

小D
抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

PD-1抗体免疫治疗已经在绝大多数实体瘤中获得成功,各国批准的各类适应症也是接踵而至:晚期状态下的一线、二线治疗,早中期状态下的新辅助治疗和辅助治疗,局部晚期状态下的巩固治疗等等。 不过,依然有几大高发的实体瘤,对PD-1抗体几乎绝缘。比如: ● 乳腺癌中,只有三阴性乳腺癌中的一部分似乎对免疫治疗敏感,而三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的比例只有15%; ● 结直肠癌中,只有MSI-H或者dMMR的病人,对免疫治疗敏感,而这部分大约只占10%上下; ● 前列腺癌、胰腺癌,至今没有发现其中真正够得上比例的亚型,对免疫治疗敏感,堪称免疫治疗最难攻克的癌种。不过,前列腺癌本身有较多的内分泌治疗,疗效也很好,就算免疫治疗不起作用,也没啥太大的遗憾。 最难的还是癌王胰腺癌,本身治疗手段就少,好不容易出一个诺贝尔奖级的抗癌新思路,结果免疫治疗对它几乎没啥作用,实在是令人沮丧。 不过,希望还是要有的,努力奋斗、不屈不挠的精神也是要有的。学术界一直没有放弃研发胰腺癌的免疫治疗新方案,近日一项2期随机对照临床试验,发布了一个有趣的结果:在某些特殊的胰腺癌病人中,CTLA-4抗体伊匹木单抗可能比PD-1抗体更有效。 这个临床试验设计的非常巧妙,入组的是那些对铂类化疗相对而言敏感的病人,要求曾经接受过含有铂类的化疗,且疗效至少维持了4个月,之后出现了疾病进展(出现疾病进展后更换为其他治疗,再一次出现进展的病人也可以),然后入组到该临床试验,1:1分组,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1抗体O药治疗,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合CTLA-4抗体Y药治疗。 一共91位病人参与分组,46个人接受了O药联合尼拉帕利治疗,45人接受了Y药联合尼拉帕利,一共有84人疗效可评价: O药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是20.6%;而Y药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是59.6%,两者相差近乎3倍;而两组的中位总生存时间也是Y药组更长,分别是13.2个月和17.3个月。   既往历史数据显示这类一线化疗失败的晚期胰腺癌患者,二线治疗的6个月无疾病进展生存率大约在40%上下。尼拉帕利联合Y药组达到了60%,超过了历史数据;而O药联合尼拉帕利只有20%,甚至还不如常规治疗。 因此,未来在一线含铂化疗敏感的人群中,尝试进行CTLA-4抗体联合PARP抑制剂,是值得进一步探索的方向。 当然,胰腺癌的免疫治疗,除了PD-1和CTLA-4两个比较老的作用靶点之外,近年来在CXCR4抑制剂、OX40激动剂方面也有不俗的进步。 比如CXCR4抑制剂motixafortide联合PD-1抗体K药及后线化疗,用于一线化疗抵抗和耐药的晚期胰腺癌病人,可以实现34.5%的控制率;而在一线治疗的人群中,该组合方案可以取得高达63.2%的有效率。以下是一个治疗相对比较成功的案例: 胰腺癌的确是难治的,但是希望还是要有的。我们坚信随着生物医药技术的不断进步,在不远的将来,一定会诞生可以降伏胰腺癌的新药新方案。 参考文献: [1]. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1009-1020 [2]. https://www.onclive.com/view/maintenance-with-niraparib-and-ipilimumab-demonstrates-pfs-benefit-in-pancreatic-cancer [3]. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and […]

小D
K药摊牌了......

K药摊牌了……

这两天国谈医保初审的名单出来了,让人看的眼花缭乱,总共加一起344个品种,但进口PD-X一个也没有。 K药:我不装了,摊牌了,不陪你们完了 这究竟是树的不挽留,还是风的追求?Joe哥猜大概是因为进了还赚个球……   01 进医保是个经济账 不是所有产品进医保都能赚钱的,当然有很多产品进了医保后,销量直接起飞。 但这并不代表所有的产品进医保后,都是能赚钱的。 这主要取决于价格和销量之间的平衡,说是技术都是往小的说了,说是艺术也不过分。 要算出进医保后大概的销量,然后还要算出这部分销量是否能弥补降价以后的利润的减少。 不仅是自己的情况,也要计算竞品进医保对自己产品带来的影响。 其实这个还是挺难算的,所以才说这个医保谈判是艺术….. 不同的市场地位决定了不同的他们策略,还是以PD-1为例,后上市的,肯定拼了命的想进医保,这几乎是唯一出路。 自己进入市场时,市场格局已经基本形成,想要打破这个格局,一定要借住外力,医保当然是最好的外力。 但可怕的就是,医保不带你玩儿。国产PD-1当中,后上市的誉衡、基石、康方的PD-1都没进入初审目录。 Joe哥个人认为这是国家释放的信号,告诉剩下的人,没上市的差不多就撤吧,上来也给你进不了医保,白玩儿。 不过确实也是,已经有这么多,国产PD-1进入医保了,你要不是有一个非常突出的疗效,真的没必要再进来了。 所以这次没进入初审的国产PD-1,明年可能真的很难了,除了价格这个决定因素外,患者的感受也非常重要。 你有在医保的PD-1不给我用,非给我用不在医保的,患者一旦抓着这点不放,客户是很难解释的。 02 外企不陪跑了 往年进口PD-1还象征性的谈判一下,陪陪跑。今年直接不装了,摊牌了…… Joe哥觉得外企摊牌主要以下几点原因: 首先,基本格局已经形成。各自群体的患者画像已经基本清晰明了,各回各家,各找各妈。 你国产的大部分患者可能是使使劲儿用进口的产品,比如k药。但k药的患者可能很少会用国产产品。 在各行各业都是这样,高价值产品有向下兼容的能力,但低价值产品并没有向上兼容的能力。 所以大家进水不犯河水,各干各的。医保那是国产竞品之间的卷,对于现有市场格局可能影响真的不大。 外企衡量一下降价和未来的销量,可能不进医保才是更好的选择,搭配赠药更灵活。 现在PD-1的格局,基本没有什么大的方法能搅动了,进医保只是国产PD-1的内卷,外企根本不参与。 下一个能改变市场格局的唯一因素就是进口PD-1进医保,但这个可能要等到很久以后了。 所以明年PD-1市场格局可能跟今年变化不大,甚至那些没进医保的可能有的扛不住要退出。 PD-1真就是一个剩者为王的市场!

半夏
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