在2022年ASCO胃肠道肿瘤论坛中，有一段关于局部晚期食管鳞癌治疗的探讨，是基于论坛中两个相对重要的研究，因此将部分内容节选翻译如下。
主讲人：Nataliya Uboha (University of Wisconsin Carbone Cancer Center)
原文地址：meetings.asco.org/abstracts-presentations/204540/video
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我们认为局部晚期食管鳞癌的治疗想达到根治性的目的，单纯的手术切除通常并不足够。包含R0切除的多模式治疗以及按计划完成治疗对于最优化患者的生存至关重要。目前为止，复发时的远处转移依然是很大的挑战。
III期的临床试验CROSS建立了西方的治疗标准，试验对比了术前新辅助放化疗和单纯手术的方案。然而入组的患者中只有23%是食管鳞癌。对于食管鳞癌患者，术前新辅助放化疗让中位总生存、中位无进展生存和10年生存率全面得到提升，患者的pCR率能达到49%。
然而，经过十年的随访，我们发现不论是否进行新辅助治疗，都有相当一部分患者的肿瘤复发时存在远处转移，或许是因为放化疗中化疗的剂量过低，效果有限。事实上，CROSS中两组患者复发时的远处转移率没有差别。
更近一点的中国NEOCRTEC5010研究则仅入组了鳞癌患者。同样地，试验证明术前新辅助放化疗能够改善生存。复发时的远处转移率仍然显著，不过或许因为不同的化疗方案（长春瑞滨加顺铂）有了些许改善。
基于日本两项临床试验的结果，日本目前的标准治疗方案为术前新辅助化疗（顺铂加5-FU，简称CF方案），效果要优于术后辅助化疗。在此基础上，日本设计了代号为JCOG1109的III期临床研究，以术前新辅助化疗（CF方案）的标准治疗为对照组，分别与术前新辅助DCF方案化疗（CF方案加多西他赛）以及术前新辅助放化疗（CF方案）对比。值得注意的是，三组患者的化疗疗程不同，按顺序分别为两程的CF、三程（持续九周）的DCF以及同期放疗时每四周一次的CF。
该试验提出两个问题：1.强度更高的化疗是否能改善生存？2.新辅助治疗中加入放疗是否有益（因为目前还没有大型试验直接对比过术前新辅助化疗和新辅助放化疗）？
试验的结果，术前DCF比术前CF化疗有更好的总生存和无进展生存，或许是因为强度更高的化疗方案降低了远处转移的几率。然而，术前CF放化疗患者的生存却没有显著优于术前CF化疗的患者。我们该如何理解这个结果？
新辅助治疗中，放疗的作用是让肿瘤降期，从而提高R0切除率。试验中放疗的加入将R0切除率从90%提高到了98.9%。然而，90%的R0切除率已经足够高，放疗的加入或许难以再进一步显著改善总生存。因此，相比于R0切除本身，如何达到R0切除的方法可能没有那么重要。
意料之中的是，新辅助放化疗显著增加了pCR率。至于这为何没有转化成生存获益，目前还不容易找到答案。不过我想提出几个值得注意的方面。一是手术方式的影响，比起中国和西方的试验，日本试验中手术摘除的淋巴结数量要高得多，或许导致放疗（和手术一样是局部治疗）的意义没有那么大了。二是放疗提高了迟发的毒性，这尤其可能解释为何无进展生存延长了（数值上延长，未达统计学差异）但总生存没有。在新辅助CF或DCF化疗组中，去世的患者中约有80%的原因是和食管癌相关，但在新辅助放化疗组中只有63%，另有34%的去世患者的死因不明，这让人怀疑是否放疗的迟发毒性影响了试验结果。三是比起其它两组，新辅助DCF方案的毒性更大，治疗相关死亡率也更高，能够顺利完成治疗的患者数更少。
因此，总结来说，对于局部晚期食管鳞癌患者，新辅助DCF化疗要比新辅助CF化疗更好。新辅助放化疗尽管有延长无进展生存的趋势，却没有总生存获益，这让人关注放疗可能造成的迟发毒性。然而，DCF方案的毒性显著，可能会限制它的应用。
那么，我们能否既达到DCF方案的疗效，又能限制毒性？Checkmate577试验对比了术前新辅助放化疗加或不加O药的术后辅助治疗。入组的患者中有29%为食管鳞癌，O药的辅助治疗显著改善了这些患者的无进展生存，且毒性是完全可控的。因此我认为下一步应当尽量优化免疫检查点抑制剂的活性，因为它们的毒性更低。
如何让免疫治疗更加有效？我认为其中一个策略是基于新生抗原（neoantigen）的治疗。新生抗原是由肿瘤细胞基因突变所产生、能被免疫细胞识别并激活免疫系统的异常蛋白质。Battaglin博士的小组研究了来自上消化道肿瘤的多个样本，包括胃癌、胃食管交界处癌和食管癌。他们在三类肿瘤的样本中都找到一类特殊的肽（recurrent binding peptides），可能用于发展新的疗法，例如联合免疫治疗或即时可用的T细胞治疗。这种肽在微卫星不稳定性高的肿瘤中更常见，但在微卫星稳定的肿瘤中也能见到。
总的来说，术前DCF方案可考虑作为日本的标准治疗，但大范围应用仍有来自毒性、手术模式、放疗技术等的局限。术前新辅助放化疗加术后免疫辅助治疗则在改善生存的同时没有术前DCF方案所增加的毒性。新的治疗手段如基于新生抗原的疗法有进一步改善疾病控制的希望。
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