肿瘤患者，通常都合并贫血，原因很多：缺铁、营养不良、肿瘤慢性消耗、隐匿性出血等。贫血对于肿瘤患者的影响也很大，会导致患者乏力、失眠、精神萎靡以及对药物副作用的耐受力下降等。因此，努力查明肿瘤患者贫血的原因，并及时给予针对性的治疗，意义重大。 在众多可能导致贫血的原因中，有一个不太常见的原因，是：自身免疫性溶血——这个词语，乍一看，怪怪的。但是，其实并不难理解：人体的免疫系统把血细胞，尤其是红细胞，当做了入侵的“坏分子”，进行攻击和破坏，导致红细胞裂解，血红蛋白丢失，因此导致人体贫血——红细胞、血红蛋白以及血红蛋白所携带的氧气，都是人体所必须的，人体的免疫系统为何为发神经、做出这样的“自杀”行为呢？ 可能的原因之一，或许是因为患者使用了PD-1抑制剂等药物。近期，法国的Magalie P. Tardy教授报道了一例由PD-1抗体O药导致的自身免疫性溶血的案例。 一个75岁的老年女性，2014年3月被确诊为IIIB期的霍奇金淋巴瘤。患者先接受了2个疗程标准方案（ABVD方案）化疗，2个疗程化疗结束以后做了PET-CT，结果提示部分缓解，患者依然有发热、盗汗、体重下降等症状。因此，主管医生换了一套化疗方案：新药“苯达莫司汀”+靶向CD30的抗体耦联药物brentuximab vedotin，做了4个疗程。累计6个疗程的化疗结束，患者依然还有病灶残余：纵膈0.6cm的转移性淋巴结。这时候，患者发热、盗汗、体重下降等症状已经完全缓解。然后针对纵膈淋巴结，又做了放疗（36Gy）。患者的治疗就基本告一段落，回家休养了。 半年后，肿瘤卷土重来：横膈以及脾脏出现了病灶。2015年6月，主管医生给予了PD-1抗体O药治疗。注射前，患者的血红蛋白是123g/L，肝功能基本正常。 用药2次后，患者的肿瘤已经开始缩小（是的，PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤就是起效比较快，而且有效率比较高的）。注射O药第二针后的第13天，患者到医院接受定期的抽血化验，一查血红蛋白只有63g/L——相比于基线，下降了一半！同时患者的胆红素升高（总胆红素：26μmol/L、间接胆红素24μmol/L），此外LDH升高。这几项联系在一起，患者出现了溶血，是基本确定的。接下来，患者又接受了一系列的检查（直接试验和间接试验，都查到了自身免疫性的抗体），证实是自身免疫性溶血。 赶紧启动针对性的治疗：2mg/kg（属于大剂量）的泼尼松+输血+其他对症支持。10天后，患者的血红蛋白恢复到了100g/L。此后，激素的剂量逐步减低，并于2015年10月，彻底减停。三四个月没有接受抗癌治疗，复查影像学，自然肿瘤是进展的。 由于一开始病人接受O药才打了一两针就起效了，其他治疗方案又很少，况且自身免疫性溶血已经痊愈。患者及其家属强烈要求再试一试O药，主管医生同意了。在严密和定期的监测下，患者又接受了6次O药治疗，自身免疫性溶血未再发生。   参考文献： [1]Autoimmune hemolytic anemia after nivolumab treatment in Hodgkin lymphoma responsive to immunosuppressive treatment. A case report. Hematol Oncol 2016; 1–3

没你想象那么好，但也没想象那么糟。

  在咚咚肿瘤科收到的各类咨询中，来自家属的咨询远比来自患者的咨询要多。这些咨询里，最常见的就是：“医生，我家人刚刚查出癌症，我们都在想办法瞒着他/她，现在有什么好的治疗方法或者新药可以治疗的吗？” 在中国，情况大抵如此。确诊癌症后，往往医生会首先通知家属，而不是患者。癌症家属面临的第一个难题就是：应该不应告诉他/她们？ 罹患肿瘤是否应该告诉患者？今天和大家聊的主题或许会帮你做出判断。 肿瘤患者的压力会导致靶向药物药物提前耐药！ 提起“压力致癌”，大家应该并不陌生。在生活中我们经常听到类似“隔壁老张就是工作压力大，年纪轻轻就患了肺癌！”这样的判断。到了朋友圈各类养生热文里，更是把压力当作致病的第一杀手，百病之源。 关于压力与疾病的关系，文献中少有提及，并没有直接的证据证明压力是癌症明确的致癌因素。要真正搞清楚到底什么东西会诱发癌症，关注世界卫生组织公布的明确致癌物列表会是更明智的选择。 ‍ 茅台防癌，红酒养生？错了！你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险！ 中草药不要乱吃：可能致癌，还好几种！ 那么，压力对癌症患者无害吗？答案是否定的。除了压力诱发的一些副产物（例如吸烟、饮酒、失眠等）会直接增加癌症的发病率，压力本身对已经患上癌症的群体也会产生直接危害： 压力（应激）激素不仅促进肺癌细胞的生长，还促使非小细胞肺癌的TKI耐药的产生。 在一项国际级癌症研究中，研究者发现了压力（应激）激素促进肺癌细胞耐药的机制，还发现治疗心血管疾病的常用药β受体抑制剂，可有效阻断这一过程，解除癌细胞的此类耐药。 EGFR-TKI是常用的治疗NSCLC的药物，但患者最终都会产生耐药，大部分耐药与T790M突变相关。但有些患者耐药与T790M突变无关。该文解释了非T790M耐药的其他机制并提供了一些超前的临床提示。 研究者建立了EGFR-TKI应激素耐药细胞模型，利用一代的厄洛替尼处理细胞，筛选出不含有T790M突变的耐药细胞，这些细胞对吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼都具有抗性。并发现这些细胞中白介素6（IL-6）表达显著增高。 研究者对应激激素导致的IL-6升高所涉及的信号通路进行了研究，并发现β肾上腺素受体抑制剂普萘洛尔能够抑制IL-6的表达，研究者又用不同的β肾上腺素受体激动剂处理肺癌细胞，又发现使用沙丁胺醇可以增加IL-6的表达，提示应激激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。 研究者将筛选出不含有T790M突变的耐药细胞分别种植到正常小鼠和压力模式小鼠上，发现压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。 那么是否在人体身上也存在类似情况？ 回顾分析在Ⅲ期临床试验Z‍EST，在使用厄洛替尼的患者中，血浆IL-6浓度高的患者较浓度低的患者总生存期（OS）显著缩短，分别为4.8个月和11.5个月。 回顾分析LUXLung3研究，未使用β受体阻滞剂的患者中，阿法替尼治疗者中位无进展生存期11.1个月；试验中碰巧接受了β受体阻滞剂治疗的患者中，EGFR-TKI获益更多，阿法替尼组中位PFS分别为13.6个月，疾病进展风险下降了75%。 ‍ 该研究从分子通路上解答了压力（应激）激素导致肿瘤细胞耐药的原因。简单说就是：压力（应激）激素与β受体结合，导致IL-6表达增高，激活下游通路，导致非T790M的耐药，而这种通路能被β受体抑制剂阻断，延长TKI的使用时间。 ‍ 这是一个好消息，因为β受体抑制剂既便宜又容易入手，还能延长EGFR-TKI的效果。 但是这终归是一个细胞与动物上的研究，临床的结果也仅仅是回顾性的分析，缺乏进一步直接的临床试验，并且非T790M的耐药原因远不止这一条，还请病友们理性看待。 作为一项初步研究，压力（应激）激素是针对癌症治疗非常好的一个课题。压力（应激）激素与情绪有关，但压力（应激）激素的来源除了患者因患病而导致的心理、生理压力外，还可能与其他一些生理反映都存在关系。 回到文章开头的话题，是否应告诉患者罹患肿瘤的事实？在日本的一项研究中，85%-90%的患者都希望清楚了解自己的病情，而在美国，如果患者不知道自己的病情，医生做任何治疗都是违法的。 对各位家属而言，根据患者的承受能力，根据病情决定是否告知全部真相，把治疗的决定权交给患者。会是最好的应对方式。   参考文献： Nilsson M B, Sun H, Diao L, et al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers[J]. Science Translational Medicine, […]

  随着人均预期寿命的不断延长，70岁以上甚至80岁以上老年肿瘤患者越来越多（1949年新中国刚成立的时候，全国的人均预期寿命大约只有45岁；而目前在北上广深等一线城市，人均预期寿命已经接近80岁）。 于此同时，临床工作中也时不时能遇到一些基础疾病较多的肿瘤患者，高血压、糖尿病、冠心病、脑梗塞、慢性肝炎、慢性肾衰竭……合并较多基础病的肿瘤患者，在抗癌药物的选择上需要考虑诸多因素，需要权衡多个角度的利弊。 此外，还有一类晚期肿瘤患者，经过多个疗程、多种方案的治疗后，体力、体能等每况愈下，每天一半左右的时间需要卧床或者坐着休息，稍微走几步路就有些喘憋……这样的身体状态，显然是无法耐受静脉化疗的。 对于上述三种情况，‍年老、病多、体弱的晚期癌症患者，副作用较小的靶向药或者免疫治疗药物是可以考虑的，但是如果实在是没有合适的靶向药物，那么，节拍化疗——超小剂量化疗药物，连续口服——是另外一个不错的选择。 节拍化疗，大约从20年前开始流行，用低剂量（常规剂量的1/10-1/3）、高频率、持续性给药方式来治疗晚期癌症；目前，在头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、卵巢癌、肺癌和前列腺癌等多种肿瘤中，均有一定的成功案例。此外，近年的研究提示，节拍化疗可以抑制肿瘤血管生成，可以促进肿瘤血管正常化，可以刺激抗癌免疫反应。 下面，分享两项成功的节拍化疗研究： 意大利的Manlio Mencoboni教授，在70岁以上确诊晚期非小细胞肺癌的患者中，开展了一项口服小剂量长春瑞滨治疗的临床研究。一共入组了76名患者，中位年龄为79岁，平均合并2种基础病（慢性阻塞性肺部、冠心病、高血压、糖尿病等）。所有患者接受每天50mg长春瑞滨治疗，每周口服三次（周一、周三、周五，其他时间都休息）。 治疗的安全性方面：53名患者出现了1-2级轻微的副作用，主要是呼吸困难、贫血、恶心、腹泻等。8名患者出现了3级副作用，1名患者出现了4级不良反应（腹泻）。总体而言，安全性尚可。 治疗的有效性方面：11名患者出现了肿瘤明显缩小，27名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为50%。中位无疾病进展生存时间为3个月，而中位总生存时间为8个月。其中，从节拍化疗中获益的病人，中位生存期为12个月，而节拍化疗无效的病人中位生存期只有5个月。 无独有偶，Marco Colleoni教授开展的一项利用长春瑞滨、环磷酰胺和卡培他滨三药联合口服的节拍化疗二期临床试验，入组了43名未接受过其他治疗的晚期乳腺癌患者和65名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者。治疗的有效率为35%（肿瘤缩小超过30%的比例），而临床获益率在两组分别为81%和74%。一线治疗组的中位无疾病进展生存时间为25.1个月，而其他治疗失败后接受节拍治疗的患者，中位无疾病进展生存时间为11.2个月。两组中2年的生存率分别为91%和83%。   参考文献： [1]Safety of First-line Chemotherapy with Metronomic Single-agent Oral Vinorelbine in Elderly Patients with NSCLC. doi:10.21873/anticanres.11679 [2]Safety and efficacy study of metronomic vinorelbine, cyclophosphamide plus capecitabine in metastatic breast cancer: A phase II trial. http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2017.01.027

  2017年，美国FDA破纪录的批准了46个新药上市。其中，肿瘤药领域最具有划时代意义的批文是如下两个： 其一，2017年5月批准PD-1抗体K药用于所有dMMR/MSI-H的实体瘤（详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤），这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物，不管是肠癌、胆管癌、胃癌还是食管癌，只要经过检测，属于MSI-H/dMMR类型，就可以考虑用PD-1抗体K药进行治疗，这是历史性的进步。 其二，2017年8月和2017年10月，美国FDA批准了两款免疫细胞治疗CAR-T技术上市，分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。CAR-T技术融合了免疫治疗、细胞治疗和基因治疗的三重突破，是一种活的细胞产品，进入病人体内后可以自主的繁殖和扩增，是一种全新意义上的抗癌产品。以前上市的不管是化疗药、小分子抑制剂还是大分子单抗，毕竟都是药企在生产车间里生产好的、规格和性质均一稳定的药品；CAR-T则是活的细胞，不同的病人都要私人订制，而且到了病人体内后还可以自主地扩增、繁殖和活化，是完全不同的一类新药新技术（详见：里程碑：全球首个CAR-T细胞疗法上市在即，有效率高达83%！）。 和第一个思路不谋而合，2017年另外一个闪亮全场的广谱抗癌靶向药是NTRK抑制剂Larotrectinib。这个新药在2017年6月召开的美国临床肿瘤学大会上，宣布了一项小规模临床试验结果：55位NTRK基因融合突变的患者（包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等13种肿瘤），接受Larotrectinib，100mg每天2次治疗后，42位患者肿瘤缩小超过30%，有效率76%，包括12%的患者肿瘤完全消失（详见：13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手）。这么劲爆的疗效，引得众多超级大药企垂涎欲滴、纷纷希望收购这家创新药企；美国FDA也宣布给予这个新药突破性疗法资格认定…… 但是这些，距离病友都太遥远了，病友们最关心的问题是，这个药如何才能用上。近日，研发Larotrectinib的公司宣布启动三项全新的临床试验：   第一项临床试验，是一个I期临床试验，计划招募NTRK融合突变的成人（18岁以上）晚期癌症患者，计划招募108名志愿者。 招募机构主要是美国的8家顶尖医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02122913?cond=NCT02122913&rank=1   第二项临床试验，是一个I/II期临床试验，计划招募的是NTRK融合突变的儿童和青少年（21岁以下）患者，计划招募84名志愿者。 临床试验的地点是美国的10家顶尖医院，以及澳大利亚、法国、意大利、德国、西班牙的几家医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02637687?cond=NCT02637687&rank=1   第三项临床试验，是一个II期临床试验，计划招募的是NTRK融合突变的青少年和成年（大于12岁）患者，计划招募151名志愿者。 临床试验的地点在欧美、韩国以及新加坡等国的36家医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576431?cond=NCT02576431&rank=1   有效率近80%的广谱抗癌神药，如果基因检测发现自己有NTRK融合突变的病友，千万不要犹豫，赶紧去联系上述的机构，获取免费的临床试验机会哦。如有困惑，也欢迎咨询咚咚肿瘤科的客服和专家团队。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-24/threepronged-program-investigates-larotrectinib-in-diverse-patient-population [2]Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers. J Clin Oncol. (suppl 36; abstr LBA2501). meetinglibrary.asco.org/ […]

常常听到心慌这个词，诱因也各不相同。饿了会心慌，喝咖啡时偶尔也会。心慌是到底是一种什么样的感觉？肿瘤患者的心慌又会和什么有关系？ 了解心慌 心慌是一种主观感觉，在医学上又称为心悸，主要是指心脏跳动时的不适感（在安静情况下，能明显感受到心脏跳动）或心慌感，下面统称心悸。 心悸时，我们会觉得心跳快或心跳慢、心脏搏动有力，另外可能有时伴有胸口的不适、头晕、气喘的症状。 要知道心悸其实是一种常见症状，每个人在剧烈运动或精神过度紧张时、抑或在饮酒、浓茶、咖啡后都有可能出现。 大多数情况下，心悸不会对身体健康带来危害，它更是种机体对外界环境或自身变化的反应，经过休息后往往就不再发作。 哪种心慌需要求救 虽然是一种常见症状，多数情况不需要紧急就诊，但如果有下列情况，需要立刻就诊： 1）突发心悸，继而意识丧失；  2）心悸伴有胸痛，尤其是胸痛较剧烈，持续不能缓解，如半小时以上； 3）心悸伴有呼吸困难，不能平躺，需要坐起； 4）心悸伴有头晕、眼前发黑； 5）心悸伴有大汗淋漓、面色苍白。 以上列出的这些情况，很可能与心脏病、心脏骤停、中风相关，这些疾病的抢救时间极其宝贵，不可耽误治疗时间，建议立即拨打120急救。 如非急救情况，因心脏问题与医生交谈时，也要注意传递关键信息，如： 1）发作诱因、时间、频率 2）是否有疼痛、发热、头晕、头痛、晕厥、抽搐、呼吸困难、消瘦及多汗、失眠、焦虑等相关症状 3）是否有心脏病、内分泌疾病、贫血性疾病、神经症等病史 4）是否有喜欢浓茶、咖啡、烟酒情况，有无精神刺激史 肿瘤与心脏不适 如果说是心悸发生的一般情况，那以心悸为代表的心脏问题会不会与肿瘤相关呢？ 在《癌症与心脏》这篇文章中，MD Anderson的两位心脏病学专家处理并评价了数千位肿瘤患者所遇到的心脏问题。 大部分肿瘤患者都接受了不同程度的放疗、化疗，而这些治疗很可能产生非立即的心脏毒性反应。 对于较晚期的患者，在传统治疗（手术、放化疗）失败的情况下，开始使用超前治疗，如靶向治疗、免疫治疗等。 而这些新的治疗方案以调节肿瘤细胞或免疫细胞的信号转导、复制、死亡等的分子通路为靶点的同时，也同样作用于心肌细胞的分子通路转而对心脏产生影响。 如果在肿瘤过程中出现心脏不适持续没有缓解，且治疗之前并未有心脏不适的基础病，建议向医生及时反应心脏不适的频率、时间、伴随症状等。 医生会按需确认是否需要进一步检查，如心电图、心脏彩超等无创检查来辅助诊断和治疗。   文章来源：瑞弗健康 资料参考 1.http://dxy.com/faq/4142 2.《癌症与心脏》，2010，人民卫生出版社  

  经过大量的临床实践和研究，我们已经发现相较于米托蒽醌来说，多西他赛和卡巴他赛能够有效的提高转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间。那么是否能够找到新的药物组合进一步提高多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间呢？ 库司替森（OGX110），这种能够抑制聚集素表达的第二代反义寡核苷酸类抗癌药物进入了研究人员的视线，将它加入到前列腺癌患者的药物治疗方案中能否有效提高治疗效果呢？近期，Beer TM等人发表了他们使用库司替森联合卡巴他赛和强的松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的Ⅲ期临床实验结果，或许能够为今后前列腺癌的治疗提供更多的帮助。 在此项研究中，患者分别来自8个国家的95个肿瘤治疗中心，均通过影像学确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌患者，适合使用化疗，且卡式评分大于70分。受试病人被随机的分配到两组中，分别接受两种方案的治疗，方案一仅使用卡巴他赛和强的松进行治疗（卡巴他赛25mg/m2每3周静脉给药1次，强的松每天口服10mg），方案二在方案一的基础上同时给予库司替森治疗（在第1、8和15天的时候静脉注射640mg，加上之前3次的剂量），治疗过程一直持续到病情持续恶化、出现严重的不良反应或者是一直完成10个疗程。 从2012年9月9日到2014年9月29日，研究者们共筛选了795名病人，共有635名病人符合研究条件并被纳入到该项试验中，其中按方案一治疗的共有318人，按方案二治疗的共有317人。方案一（控制组）的中位随访时间为29.8个月（四分位间距为25.3-35.2个月）方案二（试验组）的中位随访时间为28.3个月（四分位间距为24.4-34.5个月）。 就生存时间上来看，研究者们‍发现，添加使用库司替森治疗的方案二的中位生存时间为14.1个月，而方案一的中位生存时间为13.4个月，方案二的中位生存时间虽然长于方案一，但是差异并无统计学意义。 在最常见的不良反应方面，库司替森组（方案二）和控制组（方案一）的情况对比如下：中性粒细胞减少症（22%vs20%）、贫血（22%vs16%）、疲劳（7%vs6%）、虚弱（5%vs3%）、骨痛（5%vs2%）、发热性中性粒细胞减少（5%vs3%）。在严重的不良反应方面，库司替森组（方案二）也要高于控制组（方案一）（49%vs42%） 库司替森组（方案二）中有27名病人在治疗的30天内死亡，其中有7人的死亡被认为与治疗有关，相较而言，在控制组（方案一）中，有17名病人在30天内死亡，其中有8名与治疗有关。 从以上的研究结果中，我们不难看出，库司替森联合卡巴他赛和强的松治疗，并不能有效的延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间，甚至还有可能加重不良反应的发生，所以，在此类病人的治疗中盲目的添加其他种类额抗癌药物并不合理。就目前来看，对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说，在经过了多西他赛化疗后，卡巴他赛和强的松的治疗仍然应该是标准的疗法。   参考文献： Beer TM1, Hotte SJ2, Saad F3, Alekseev B4, Matveev V5, Fléchon A6, Gravis G7, Joly F8, Chi KN9, Malik Z10, Blumenstein B11, Stewart PS12, Jacobs CA12, Fizazi K13.Custirsen (OGX-011) combined with cabazitaxel and prednisone versus cabazitaxel and prednisone alone in patients with metastatic […]

  昨日，罗氏公司宣布重磅消息：靶向HER2扩增的另一个重磅靶向药（第一个是曲妥珠单抗，商品名赫赛汀，已经在国内上市多年，并且去年进入中国医保范围）帕妥珠单抗，已经向中国食品药品监督管理局（CFDA）提交了上市申请，并且已经获得CFDA优先审批的资格。 帕妥珠单抗（Pertuzumab），最早于2012年6月，在美国上市，目前已经成为HER2‍扩增阳性的乳腺癌患者、全疗程的用药选择（术前新辅助可以用，术后辅助治疗可以用，晚期治疗也可以用）。帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗，相比于赫赛汀联合化疗，可以明显提高有效率、延长生存期。这个药在欧美已经上市5年多，终于在国内提交了上市申请，如果一切顺利，或许有望在2018年结束之前，与国内的患者朋友见面；今天，咚咚肿瘤科简单科普一下这个药物。   晚期肿瘤一线用：中位总生存期延长15.7个月   从2008年2月到2010年7月，累计入组了808名HER2扩增阳性的、未经过其他治疗的晚期乳腺癌患者，1：1分组，402人接受了帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗，406人接受了赫赛汀+多西他赛治疗。中期分析以后，帕妥珠组生存期明显延长，药物即在美国上市，随后该临床试验允许对照组的患者自愿交叉到帕妥珠组。最终有11.8%的对照组患者，交叉到了实验组，接受了帕妥珠单抗治疗。到2014年2月，中位随访了50个月。两组疗效和副作用数据，发表于NEJM上。 中位总生存期，帕妥珠组是56.5个月，而对照组只有40.8个月，相差15.7个月——晚期乳腺癌，一个药物的加入，让总生存期平均延长了1年多，堪称划时代的“奇迹”。两组1年、2年、3年、4年的生存率，分别是94.4% vs89.0%、80.5%vs 69.7%、68.2%vs54.3%、57.6%vs45.4%——到第4年的时候，两组的生存率就已经差除了十个百分点，此后差距还在越来越大。   局部晚期肿瘤术前用：病理完全缓解率提高1.6倍   417名局部晚期HER2扩增阳性患者，按照1:1:1:1分组，分别接受帕妥珠+赫赛汀+多西他赛，赫赛汀+多西他赛，帕妥珠+赫赛汀，帕妥珠+多西他赛新辅助化疗，4个疗程后安排手术。手术将肿瘤甚至乳腺完全切除后，如果在病理组织中无法发现有活性的癌细胞，则提示为病理学完全缓解。 4组病理学完全缓解的比例分别为：45.8%、29.0%、24.0%以及16.8%——相比于标准的赫赛汀联合化疗，帕妥珠单抗的加入，病理学完全缓解率提高了1.6倍；4组5年无疾病进展生存率分别为：86%、81%、73%、73%——相比于赫赛汀联合化疗，帕妥珠提高了5年无疾病进展生存率5个百分点。   早期肿瘤术后用：明显降低疾病复发转移率   一项纳入4805名早期HER2扩增阳性的超大型三期临床试验，1：1分组，2400人接受了帕妥珠+赫赛汀+化疗作为术后的巩固治疗，2405人接受了赫赛汀+化疗作为巩固治疗。 结果显示，帕妥珠单抗的加入，将3年无浸润性癌复发转移的概率明显提高（93.2%提高到了94.1%），尤其是在腋窝淋巴结阳性的高危人群中（从90.2%提高到了92.0%）；而且随着时间推移，两组的差异还在逐步扩大。   因此，不管是早期、局部晚期还是晚期HER2扩增阳性的乳腺癌，帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，都是明显优于赫赛汀+化疗的更合适的方案。   参考文献： [1]Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 February 19; 372(8): 724–734 [2]Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, […]

  传统类型的肿瘤疫苗，研究了几十年，屡战屡败、屡败屡战。原因有很多，比如：所选择的靶点不够特异，针对该靶点设计的肿瘤疫苗不能有效地激活免疫系统；比如，肿瘤疫苗虽然激活了抗癌免疫细胞，但是这些细胞到达肿瘤组织后，又遇到了PD-L1等“路障”，不能成功地杀伤癌细胞；比如，肿瘤免疫激活的免疫反应不够持久，癌细胞“狡兔三窟”，很快就通过基因变异等方式，成功逃脱了。 但是，科学界一直在努力，近期一款靶向WT1的多肽疫苗，Galinpepimut-S，又宣布了积极的二期临床试验结果。这个疫苗是由4段在体外试验中证实可以激活人体免疫反应的、结构与WT1蛋白类似的肽段组成，相当于“四重保险”，只要机体对任何1个肽段起了反应，那么就有可能起到抗癌的效果。这个疫苗使用的佐剂（辅助性的免疫刺激剂）是GM-CSF（升白针里的主要成分）和Montanide（一种由甘露醇和油酸等物质混合而成的油性物质，帮助注射进胳膊的多肽疫苗能停留在那个位置，有足够的时间激活抗癌免疫反应）。 这个II期临床试验，一共入组了41名手术治疗、及必要的术后辅助治疗（76%的患者接受了术后的放疗）后的恶性间皮瘤患者（因为WT1蛋白在恶性间皮瘤中高表达，而在正常组织中表达很低），1：1分组，20人接受完整的多肽疫苗“套餐”治疗（多肽疫苗Galinpepimut-S+GM-CSF+Montanide），21人单独接受佐剂（GM-CSF+Montanide）、不含有多肽成分。 安全性方面，还是不错的，主要是注射反应、乏力、恶心以及淋巴细胞减少，绝大多数不良反应都是轻微的、1级的，无需医学干预，自己就会好转。 20名接受了疫苗治疗的患者中，有11人有足够的合格标本进行抗癌免疫反应的检测。其中2名患者在干扰素释放试验中有明确的抗癌免疫反应激活，4名患者CD4阳性T细胞反应被激活。而对照组，没有1例患者检测到类似的反应。 两组的生存期。1年的无疾病进展生存率，疫苗组和对照组，分别是45%和33%，提高了12%；中位无疾病进展生存时间，疫苗组和对照组，分别是10.1个月和7.4个月，提高了2.7个月；中位总生存时间，疫苗组和对照组，分别是22.8个月和18.3个月，提高了4.5个月。当然，由于样本量有限，上述差别尚未达到统计学意义。   参考文献： [1]A Randomized Phase II Trial of Adjuvant Galinpepimut-S, WT-1 Analog Peptide Vaccine, after Multimodality Therapy for Patients with Malignant Pleural Mesothelioma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2169

  虽然，咚咚肿瘤科已经不厌其烦地推出了几百篇PD-1抑制剂相关的科普文章。比如，其中的集大成者：关于PD-1使用的十大问题 但是‍，病友们依然有源源不断的困惑和不解，其中最高频的一个疑问，是：目前上市了5个PD-1抑制剂（K药、O药、T药、B药和I药），那么，我到底应该选择哪一个？ 这个问题，有三种答案：   第一种，是最官方、最正宗、最滴水不漏的答案：看说明书、看指南、看FDA批文。   比如，你是晚期非小细胞肺癌患者，未经过任何治疗，打算选择PD-1抑制剂联合化疗，那么你应该选择K药，因为这种场景下，只有K药联合化疗获得了正式的批准。 比如，你是肝癌，做过手术、射频、介入，也吃过多吉美，现在有点耐药了，想试一试PD-1抗体，那么你应该选择O药，因为截至目前只有O药被正式批准用于肝癌的二线治疗。 再比如，你得了一种非常罕见的癌症，Merkel细胞癌，你再发愁应该怎么治，结果医生或者病友告诉你一个好消息，可以试一试PD-1抑制剂呀，那么你应该选择的是B药（avelumab），应该只有这个药是正式批准用于Merkel细胞癌的……   第二种，最调侃的、但其实不乏智慧的答案：抛骰子决定吧！   很多病友及其家属，会为了一些细枝末节的问题，纠结很久很久，甚至耽误了治疗。而往往这类病人还不愿意“轻信”医生的建议，喜欢网上东查查西看看，喜欢各个专家都问一问“货比三家”，到最后越搞越纠结、越来越焦虑——那么，这类病人，其实就适合“听从上天的旨意”，抛骰子吧。   第三种，最实用、最接地气的回答：从目前已有的临床试验数据以及国内外专家的经验判断，这几种药物差异很小，建议根据身高体重换算，哪个便宜就用哪个。   近期，一项纳入了3024名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的荟萃分析，再一次证实了这一点。 这项荟萃分析，一个纳入了5个直接比较PD-1抑制剂（K药、O药或T药）对比多西他赛化疗，治疗晚期非小细胞肺癌的临床‍试验。结果显示：在未经选择的人群中，PD-1抑制剂相比于化疗，平均延长了2-4个月的总生存期，疾病进展和患者死亡的风险降低了30%。其中PD-L1阳性的患者，获益更大，其疾病进展和死亡的风险降低了55%-60%。 此外，该研‍究还横向比较了3种PD-1抑制剂治疗肺癌的疗效，结果再一次提示，没有统计学差异，疗效差别很小。而且，不管是在PD-L1表达未经选择，还是PD-L1表达超过1%、超过5%、超过50%的亚组里，三者的疗效均无统计学差异。 因此，再一次强调：从目前已有的临床试验数据以及国内外专家的经验判断，这几种药物差异很小，建议根据身高体重换算，哪个便宜就用哪个！   参考文献： [1]Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer – A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.11.017

  2014年7月，第一款PD-1抑制剂在日本上市。随后，一股肿瘤免疫治疗的风暴席卷了全球。随着我们对PD-1抑制剂的研究进一步深入，这股免疫治疗风暴不仅没有平息，反而愈加炽烈。 截止2017年11月，PD-1抑制剂已经获批了十余种肿瘤适应症，将肺癌、恶性黑色素癌、肾癌、肝癌等一系列癌症患者的生存期成倍提升，使用PD-1抑制剂治疗的肺癌患者五年生存率甚至翻了4倍，达到前所未有的15.6%。 很多患者和临床医生都知道PD-1是个不错的抗癌药。但说起PD-1另一个关键问题，就连顶尖的临床医生也说不清楚。 ‍   PD-1的疗效预测   关于PD-1的有效率，我们一直强调：“神药”虽好，并不是每个人都有效。各项大型三期临床试验显示： 对于大部分实体肿瘤，PD-1抑制剂的有效率只有20%。另外，一些独特的副作用和非适用人群也需要特殊的指标来进行预测。关于PD-1的疗效预测问题，咚咚肿瘤科过去也进行了非常多的报道： 精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 越来越多的临床数据证明：目前，我们仍未找到一个可能精确预判PD-1疗效的临床指标，通过现有的单个预测指标，仅能有限地、局部地判断PD-1抑制剂有效的概率是否能升高。 对PD-1抑制剂疗效预测，或许，多项预测指标的综合预判会更精准，从而避免无效治疗，错过最佳治疗机会。   疗效神奇≠皆大欢喜，获益者≤20%   跟靶向治疗不同，PD-1/PD-L1抗体药物并不是直接作用于肿瘤细胞，而是通过恢复患者之前被“抑制”的免疫系统，来识别和杀死肿瘤细胞。目前肿瘤免疫用药的效果因人而异，还存在以下问题： 1：局限！获益患者不超过20% PD-1/PD-L1抗体疗效神奇，但并不是所有患者都会获益。在肺癌中，真正能获益的患者人数不超过20%[1]。同时药物价格昂贵，而且还面临见效周期长（一般两个月以上），期间难以评价疗效等问题，患者盲目试药、用药可能带来极大的经济负担和延误宝贵的治疗时间。但值得一提的是，PD-1/PD-L1药物治疗一旦获益，患者长期获益的可能性很高。 ‍2：尴尬！肿瘤没有缩小反而加速进展 据报道，部分患者存在用药后爆发进展的情况，使用PD-1/PD-L1抗体药物后肿瘤不但没有缩小反而加速增大。下图所示就是一例患者在使用PD-L1抗体药物之后肿瘤加速进展的真实案例[2]。用药前甄别出此类患者，避免用药，临床意义重大。 3：阳性无效！可能错失最佳治疗机会 在美国，FDA已经批准多个PD-L1伴随诊断试剂，可以作为患者用药前的参考。但是， PD-L1表达水平并不是一个完美的指标：PD-L1阳性患者用药不一定有效，阴性患者用药也可能有效。临床数据表明，PD-L1阳性患者中仍有部分患者无效，不仅给这部分患者带来经济损失而且还可能错过最佳治疗时机；另一方面，PD-L1阴性患者中仍有3%~32%的患者有响应。所以用PD-L1表达作为单一指标指导患者免疫用药，局限性大，精准度也不够。 ‍   精准诊断，判断你是不是那珍贵的20%！   上文中提道，对于PD-1的疗效预测，多项预测指标的综合预判会更精准，从而避免无效治疗，错过最佳治疗机会。 基于PD-1目前已明确可以作为预测指标的基因情况，裕策生物根据PD-1/PD-L1抗体药物的特点自主研发了国内首个基于多项指标专门评估PD-1/PD-L1抗体药物疗效的检测产品YuceOne™ ICIs。它可以在用药前把肿瘤患者分为潜在有效人群和无效人群，分别给予针对性的用药指导，帮助患者精准用药，降低盲目用药风险，帮助你了解是不是属于那珍贵的20%！ YuceOne™ ICIs严格筛选出10个用药敏感和用药风险指标，从多个角度和环节综合评估患者的肿瘤细胞和自身免疫系统，克服单一指标评估不全面的缺陷，准确得出患者获益概率。临床数据表明YuceOne™ ICIs相对于单一指标能更大提高预测的精准度。 ［注意］进行YuceOne™ ICIs的检测需要提供的样本   YuceOne™ ICIs各项指标对指导用药的意义   ‍1：PD-L1表达水平 PD-L1表达水平反映的是免疫系统被抑制的程度，PD-L1表达量越高，使用PD-1/PD-L1抗体药物获益概率越大。PD-1表达量低。 ‍2：2个指标反映免疫系统是否有功能性缺陷 ‍B2M和HLA基因是评价免疫系统是否有功能性缺陷，其中任一基因突变，肿瘤免疫循环功能受损，PD-1/PD-L1抗体药物的疗效都会减弱。 3：4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度 突变负荷（TMB）；肿瘤新生抗原负荷（TNB）；MMR基因突变及MSI稳定性；POLE/POLD1基因突变；这4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度。肿瘤突变负荷高，肿瘤新生抗原负荷高，MMR基因突变及MSI-H，POLE/POLD1基因突变都能帮助免疫系统识别肿瘤，提高PD-1/PD-L1抗体药物的疗效。 4：2个指标反映肿瘤超进展的能力 MDM2/4与DNM3TA基因扩增；这2个指标反映肿瘤超进展的能力，即部分携带DNM3TA或MDM2/4基因扩增的患者在使用PD-1/PD-L1抗体药物之后，肿块没有缩小反而加速进展。有临床研究表明这两个基因扩增与肿瘤免疫治疗后出现超进展呈正相关。   参与PD-1科普讲座，还有奖品拿！   2018年1月4日，咚咚肿瘤科APP内将开展关于PD-1综合疗效预测（即裕策生物YuceOne™ […]

  长期以来，合并远处转移，尤其是多发转移的实体瘤患者，均被认定为晚期癌症，是不可根治、不可治愈、不可手术治疗的。 然而，这个观念，近年来不断受到挑战，尤其是随着“转化治疗”（conversion therapy）的兴起，越来越多的医学家尝试通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、局部微创治疗，让全身肿瘤缩小，让全身的病灶减少，让病人的症状改善，从而创造手术等根治性治疗的机会。目前，转化治疗，在晚期肠癌等实体瘤中，已经积累了一定的成功经验。 而今天，本文要分享的是一例，晚期胰腺癌，万癌之王，经过成功的转化治疗，长期生存的正能量故事。 一个73岁的老年男性，因为腹痛就诊。这个老爷子，伴随着一身的基础病：糖尿病、高血压、高血脂以及前庭施旺细胞瘤（注：一种良性肿瘤）。腹部CT检查提示：胆囊增大、胰腺肿物与肝总动脉、肠系膜上动脉、门静脉分界不清。患者的腹痛是由于肿瘤压迫导致的急性胆囊炎。因此，本着先处理急症的原则，医院先安排了腹腔镜下胆囊切除术。随后，该患者被转诊到了著名的日本东北大学附属医院。 一系列检查发现：患者所有的肿瘤标志物（包括CEA、CA19-9等）都是正常的、没有肝转移。但是由于肿瘤很大，且与多条重要的大血管分界不清，直接手术的难度非常大。因此，专家团队给出的治疗意见是：先打化疗，然后做远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。化疗方案安排的是：吉西他滨+替吉奥。2程化疗后，肿瘤保持稳定，不大也不小，直径约2cm左右。 随后，超常规的手术就紧锣密鼓的安排起来了：手术前3天，先进行肝总动脉和胃左动脉的弹簧圈栓塞（逐步锻炼肝脏、胃对缺血的适应力）。3天后，进行了开腹手术：远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。术中发现肝脏表面已有一个3毫米的转移灶，术中冰冻提示：转移性腺癌。胰腺癌合并肝转移了，手术做不下来，止止血，关腹——这种转移灶，实在是太小了，术前的检查没有发现，病人比预想地要严重，手术开进去，做不下去了。这种事情，其实是不少见的，国内外，你看，都不能避免。 接下来，病人又接受了3个疗程的吉西他滨+替吉奥的化疗。化疗结束后，完善了CT、MRI以及PET等多种影像学检查，未见新发的转移灶。于是，专家们建议再尝试一次手术。在高度怀疑胰腺癌半年之后，手术终于顺利做了下来，这个手术足足做了429分钟，近8个小时，术中出了1150毫升的血。术后病理确诊：高分化胰腺癌，分期是T1N1M1，IV期。 术后患者一度出现了较为严重的胃排空障碍，经过积极治疗后好转，病人住院3个月后顺利出院。此后，患者隔日口服替吉奥巩固治疗，为期半年。半年后，彻底停药，定期复查。目前，老爷子已经79岁高龄，确诊胰腺癌后5年，依然健康生活着——祝福老爷子，长命百岁！ ‍ 晚期胰腺癌，尤其是合并肝转移的胰腺癌，近年来也是转化治疗积极探索的对象。术前的化疗、放疗、局部微创治疗（肝脏的射频、介入等）可以将一部分不可手术的患者，转化为可手术的患者，从而获得长期生存。这方面，包括复旦大学附属肿瘤医院在内的国内几所顶尖肿瘤专科医院，已经积累了较为丰富的经验。   参考文献： [1]A long-term survival case treated with conversion surgery following chemotherapy after diagnostic metastasectomy for pancreatic cancer with synchronous liver metastasis. Surgical Case Reports20173:132

今天要讲三件事。 首先，同一个基因，不同的突变，意义可能是截然不同，甚至完全相反的。 用EGFR基因突变举例说明， 19外显子缺失突变、L858R点突变，对意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等一系列EGFR抑制剂敏感； 而T790M突变，意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂耐药，却提示患者对AZD9291等第三代EGFR抑制剂敏感； 而EGFR 20号外显子的突变，除了S768I点突变外，绝大多数突变对目前已有的EGFR抑制剂均耐药。 你看，就一个EGFR基因，不同的点突变，意义就相差那么多。因此，要真正理解和看懂一份基因检测报告，其实还是非常复杂的：不同的基因，意义不同；同一个基因，不同的位点，意义不同；同一个基因同一个位点，不同的突变形式，有时候意义也不一样。比如，著名的BRAF突变，在600号氨基酸位置，最常见的突变是V600E，但是也有其他类型的突变，V600K等，对靶向药的敏感性还是有差异的。 其次，这几年，学术界、工业界和医学界对一些少见突变，其实已经投入了很大的研究，这极大地推动了肿瘤的精准治疗。 意大利Pilotto S教授领导的国际多中心团队，就曾报告过一个回顾性的临床研究数据，纳入了35例携带EGFR少见突变的肺癌患者，其中主要是G719X和L861Q，发现这些突变接受第一代靶向药治疗的有效率只有25.7%，中位无疾病进展生存时间只有5.19个月，中位总生存时间为14.49个月。这其中，最难治的就是EGFR 20号外显子插入突变的患者。   最后，一物降一物，只要持续的研究和创新，总能找到相应的特效药的，这点“盲目”自信和革命乐观主义精神总是要有的。 针对EGFR 20外显子插入突变（这类突变占所有非小细胞肺癌患者的2%左右），近年来poziotinib显示了其良好的疗效。 2017年的世界肺癌大会上，安德森癌症中心的教授展示了如下的临床试验结果：11名患者接受了poziotinib的治疗（16mg，每天1次），8名患者肿瘤缩小超过30%，其中包括1名脑转移、1名脑膜转移的患者，有效率为73%，疾病控制率近100%；疗效维持时间最长的患者已超过半年。主要副作用是：腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等。   此外，在另外一项2期临床试验中，39名接受过常见EGFR抑制剂治疗并出现耐药的非小细胞肺癌患者，接受了poziotinib的治疗。这39名患者中，包括19名携带T790M突变的患者，2名携带PIK3CA突变的患者。结果提示：3名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解，携带T790M突变（不管是组织、还是血液）和PIK3CA突变的患者，疗效更差——这么看来，poziotinib没准会成为专门用来治疗携带EGFR少见突变的患者，但是对常见突变以及常见的耐药突变，并不是特别合适。 尺有所短，寸有所长。靶向药，就要选对靶点，合适的基因突变对应合适的药物！   参考文献： [1]Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104 [2]https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/10/drug-yields-high-response-rates-for-lung-cancer-patients-with-ha.html

PD-1抗癌原理小视频，一看就懂！

新年伊始，咚咚自主制作的第一个视频在腾讯视频火热上线！为您揭秘PD-1抗癌的独门绝技！ PD-1是什么？抗癌原理是什么？ 相比传统疗法，它有哪些不可比拟的优势？ PD-1 后来居上，成为最热门抗癌明星的秘诀是什么？ 今后我们还会制作一系列类似的科普短片，将艰涩难懂的专业知识变得通俗易懂，呈现给大家。 如果你们有感兴趣的话题和内容，也可以在评论区留言告诉我们，说不定会被选中成为下一期的视频素材哦。

  201‍8年刚刚到来，在这个辞旧迎新的特殊时刻，我们决定聊一个扎心的话题：肥胖、糖尿病与癌症发生的密切关系。新的一年，你的减肥计划还得继续。 聊起肥胖，聊起减肥，大家的第一个念头多半是减肥就是为了看起来更协调，更加符合审美。这一点在女同胞们身上体现的尤为明显。然而，你不知道的是，除了影响你的颜值以外，肥胖已经被认为增加多种疾病的患病风险，尤其是糖尿病，同时还包括心脑血管疾病等数十种疾病。 如今，肥胖及其容易引发的糖尿病又添新危害：近期一篇名为《由糖尿病和高体重指数（BMI）引起的全球癌症负担：比较风险评估》统计了2012年175个国家和地区12种癌症类型共14067894（一千四百万病例，可以说是非常全面客观了）新发癌症病例，得出了结论：792600（5.6%）份的癌症病例归因于糖尿病和高BMI。 ‍   “肥胖”到底怎么界定？   肥胖到底怎么界定？不同人心中都有不同的标准。于是我们设计了BMI指数来评估一个人的胖瘦情况。 BMI指数是全球常用的评估胖瘦程度的标准，是用体重公斤数除以身高米数的平方得出的指数。比方说，一个体重65公斤、高1.75米的人，BMI=65÷1.75÷1.75≈21.22kg/m^2。 而这篇论文将高BMI定义为大于25 kg/m^2，对这个标准来说，可能很多中国人都要躺枪了。而事实确实如此，2016年，知名医学杂志《柳叶刀》发表的全球成年人体重报告指出：肥胖是一种世界范围内最为广泛的不良状态。目前世界上胖子的数量已经超过了瘦子，而中国是肥胖重灾区之一：就肥胖人口而言，中国已经超越美国。当然，这与中国人口基数大也有关系。 论文到底说了些什么？肥胖、糖尿病是如何影响癌症发生率的？作者基于统计学方法排除了其他能够增加患癌风险的因素，计算人群归因分值（population attributable fraction，PAF），PAF可以简单的理解为某个因素（如肥胖）增加患癌风险的程度。举个形象的例子，众所周知的致癌因素：吸烟的PAF大概为21%（统计于2000年），如HPV病毒、乙肝病毒等常见感染的PAF大概为15.4％（2012年）、而这次统计出的糖尿病与高BMI联合PAF大概为6%。别看这个数值比吸烟小了3.5倍，吸烟是癌症的最大影响因素，6%的数值也不可小看。   中国所在地区受影响的癌症患者多达十九万人   图1 可归因的癌症数量   上图用不同颜色表示了各个地区可归因于这四个因素的癌症患者数量。我们主要关心的是中国所在的东亚和‍东南亚地区，可以看到中国所在地区受两个因素组合（单独的）影响的人数多达十九万人，仅次于高收入西方国家的三十二万人。 图2 基于糖尿病的PAF分布   如图2所示，中国因糖尿病致癌的风险算是中等水平。 图3 基于高BMI的PAF分布   如图3所示，中国因高BMI致癌的风险算是比较低，可能的原因是中国高BMI比例本身就比较低。   糖尿病更容易导致肝癌、肥胖更容易导致乳腺癌   图4 不同癌症可归因于糖尿病、高BMI的数量   男性因糖尿病和高BMI联合导致的肝癌高达126700人，接下来就是结肠直肠癌（63200人）；女性中最高的则是乳腺癌，多达147400人，其次是子宫内膜癌。单独来看，糖尿病更容易导致肝癌、肥胖更容易导致乳腺癌。在东亚、东南亚地区，糖尿病和高BMI对肝癌的影响尤其明显！   ‍糖尿病和高BMI的PAF增加是因为两者患病率增高   在2012年，归因于糖尿病的癌症病例中的26.1％，是由于1980年至2002年糖尿病患病率增加所致（统计2002年之前是因为估计糖尿病要产生致癌作用要多达十年以上），而31.9％的高BMI导致的癌症病例是由于同期肥胖人群普遍增加。过去三十年来，中低收入国家的糖尿病患病率和高BMI人群显着增加，而欧洲部分地区和高收入亚太地区的患病率则更为稳定。 这也是土豆想通过本文所表达的，随着生活水平的提高，大家更应该注意饮食健康，保持良好的生活习惯，经常运动。对于BMI没有超标的人也是如此哦，很多瘦的人缺乏运动一样会有脂肪肝。

目前，已经有很多指标可以预测PD-1抑制剂疗效了，最常见有：PD-L1表达、MSI/dMMR、肿瘤基因突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）： PD-L1表达，需要拿肿瘤组织切片做免疫组化； MSI，微卫星不稳定，需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测； dMMR，需要拿肿瘤组织切片做4个蛋白的免疫组化，4个蛋白质中至少有一个缺失，即代表dMMR阳性； TMB，需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测； TIL，需要拿肿瘤组织切片做免疫组化染色（如CD3、CD4、CD8等）…… 上述指标，单独使用，均可以一定程度预测PD-1抗体的疗效，但是区分度并不是100%。也就是说，PD-L1阳性的患者并不是100%有效，而PD-L1阴性的患者，也并不是100%无效。此外，上述指标在不同癌种各有侧重。比如，肺腺癌，PD-L1表达和TMB检测意义更大，而MSI检测绝大多数都是阴性的；反之，消化道肿瘤，MSI检测更合适；而目前的研究提示，对于乳腺癌等少数肿瘤而言，TIL或许是最值得探索的。 单个指标，既然有这样那样的弊端，近期越来越多的科学家主张多个指标联合；但是，多个指标联合，就要求纳入的指标尽可能简单，否则检测的成本就会大幅度上升，其可行性就会下降。 近期，JCO发表的一篇论文，用PD-L1表达和肿瘤大小这两个指标，就实现了较为理想的预测效果。 495名晚期恶性黑色素瘤患者，接受PD-1抗体K药治疗，中位随访了43个月。根据病人PD-L1表达情况，可以分为2类：PD-L1阳性、PD-L1阴性。根据病人肿瘤直径大小，可以分为3类：直径小于5cm、直径在5-10厘米之间、直径大于10cm。综合这两个指标，就可以把所有患者分成6类： （1）PD-L1阳性、直径小于5cm； （2）PD-L1阳性、直径5-10cm之间 （3）（4）（5）…… （6）PD-L1阴性、直径大于10cm。 分别统计这6类人群接受K药治疗后，肿瘤完全缓解、部分缓解的概率，发现差别显著。其中疗效最棒的一组，也‍就是第（1），完全缓解率42.7%，有效率66.7%；疗效最差的一组，完全缓解率1.9%，有效率18.5%——两者完全缓解率之差，差20多倍！ 此外，由于肿瘤直径测量起来毕竟还是有一定的难度（很多医院影像科医生，懒得在报告里给出肿瘤的大小；而广大病友自己又普遍不会拿尺子量，因为毕竟不知道到底片子上那个地方是肿瘤）；因此，该研究团队还给肿瘤直径找了一个很接近的替代指标，那就是未接受治疗前的LDH值（抽血查肝肾功能，都会有LDH这个数值）。根据LDH值，可以分为三类：LDH正常范围，LDH超标1-2倍，LDH超标2倍。这样基本和肿瘤直径的分类，可以媲美。 这样就很明确了，肿瘤直径较小（LDH正常范围内）、PD-L1阳性的恶性黑色瘤患者， 最适合接受PD-1抑制剂治疗。至于其他癌种，或许也会有类似的组合指标陆陆续续推出，敬请期待！   参考文献： [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in […]

  PD-1抑制剂，一旦起效，到底要用多久，一直是学术界和病友们，十分、非常、急切关心的问题。学术界关心这个问题，主要是为了探究免疫治疗的持久性、抗癌免疫反应记忆性、免疫治疗耐药和肿瘤异质性等理论问题；病友关心这个问题，主要是切身利益，一个月几万块的花销、捉摸不定的副作用以及药物用的时间太长万一导致耐药的担心，都是实实在在的顾虑。 上周，JCO杂志发表了一篇重磅研究论文，初步回答了部分答案。这是一项对PD-1抗体K药最早的一项超大规模临床试验的二次分析。PD-1抗体K药，当年为了尽快上市，“剑走偏锋”，完全不走寻常路，安排了一‍个超过一千人的I期临床试验，入组了各种各样的晚期肿瘤病人（一般I期临床试验也就二三十人，II期临床试验不过百余人左右，III期临床试验一般不过几百人）。这个超级大型的I期临床试验，边做边调整，试验方案修改过好几回（当然每一次都要重新获得有关部门专家组和伦理委员会的同意）。最终入组的病人中，包括655名晚期恶性黑色素瘤患者，在后期的临床试验中，有过这样一个条款：接受K药治疗时间超过半年，肿瘤已经达到完全消失（CR）状态，达到CR后至少又接受过2次K药巩固治疗的病友，可以自愿选择停药。 这篇论文就重点随访和研究了那些达到CR的病友，研究了那些选择或者未选择停药的病友的临床结局。非常有意思。 655人接受K药治疗，经过中位43个月的长期随访，一共有105人获得了CR这样的神效，占比16%——PD-1抗体单独使用，就可以让16%的晚期恶性黑色素瘤患者，肿瘤完全消失，这实在是辉煌的战绩。不过，PD-1抑制剂起效是慢的，表现在：PD-1抗体中位起效（达到肿瘤缩小超过30%的程度）的时间为3个月，而到达CR的中位时间是12个月——也就是说，并不是用了PD-1抗体几天，几周就能让肿瘤完全消失的，这批患者平均花了1年才让肿瘤完全消失！ ‍ 105名患者实现了CR，随访三四年后，截止目前依然有92名患者维持CR，占比87.6%，很高的比例！105名患者中，截至目前已经有91名患者停止使用PD-1‍抗体，也就是说绝大多数患者都已经停药；其中，有67名勇士，停止PD-1抗体后，接受了定期观察，不再接受其他任何抗癌药物治疗！经过了两三年时间，我们来说说这67位勇士，目前战况如何： 1：首先，振奋人心的消息是，依然有61位战友，目前依然保持CR，占比91%——PD-1抗体起效，并实现CR后，巩固两针后停药，不再接受任何抗癌治疗，绝大多数患者可以超长期保持疗效！ ‍ 2：有2名病友遗憾离世，但是都和肿瘤无关：1人是心脏病发作去世、1人是由于其他疾病穿刺意外去世——“天干物燥，小心火烛”，人活着风险无处不在，没了肿瘤也要当心其他问题。 3：有4位病友已经出现了疾病复发，分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现的疾病复发。这4人中，有3人再次接受了K药治疗。这3人中：第一位再次接受K药治疗4个月后，疾病再次进展，但是截至目前依然健在；第二位再次接受K药治疗后，再次起效，目前疗效已经维持了15个月；第三位再次接受K药治疗的病友用药9个月后，疾病再次进展，并最终去世——这几位病友的故事告诉我们，CR后停药，万一发生疾病复发，可以考虑再次使用PD-1抑制剂，不过要当心其中的耐药成分，要多想想其他路子。 全部655位病友，各自的治疗结果图如下，欢迎学有余力的病友仔细琢磨：   参考文献： [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who […]

很多病友都会认为，胰腺癌是万癌之王，是恶性程度最高的癌症。其实不是的，和胰腺挨着的隔壁邻居——胆道系统（胆囊和胆管），一旦癌变，更加可怕，恶性程度更高，生存期更短。 绝大多数胆道系统肿瘤发现的时候已经失去了手术机会，通常以放化疗为主，目前尚无任何一款特定的靶向药被批准用于胆道系统肿瘤。不过，如果患者MSI为不稳定型，或者肿瘤突变负荷较高，也可以尝试PD-1抑制剂等免疫治疗。 最近几年，学术界一直在努力研发胆道系统的靶向药。一项纳入600多例胆道系统肿瘤的基因组分析显示：FGFR扩增、IDH突变、HER2信号通路和MAPK信号通路异常激活等，是胆道系统肿瘤最常见的驱动突变。因此，靶向FGFR的新药BGJ398和ARQ 087正在开展临床试验，初步数据可圈可点。而IDH基因突变，在28%的肝内胆管癌中出现，同时也可在其他类型的胆道系统中出现，因此也是一个很诱人的靶点。今天介绍一个专门靶向IDH突变的新药AG-120。 在I期临床试验中，AG-120显示出了不俗的战绩。I期临床试验分成两个部分：剂量探索期（24人）和剂量拓展期（49人）。其中，男性24人，女性49人，平均已接受过2套治疗方案失败的难治性的IDH突变的实体瘤患者（其中绝大多数为胆道系统肿瘤）。 经过剂量探索期的摸索，AG-120的最佳剂量是：500mg，每天一次。主要的副作用是：乏力、恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、味觉障碍等。73人中，只有2名患者出现了3级的副作用：乏力和低磷。 72人疗效可评价：4名患者肿瘤明显缩小，40人肿瘤不再进展，总的控制率是62%。半年的中位无疾病进展生存率为40%，其中8名难治性胆道系统肿瘤患者疗效维持时间超过了1年。目前，AG-120用于IDH突变的胆道系统肿瘤的三期临床试验（ClarIDHy研究），正在如火如荼的进行中；感兴趣的病友，可以咨询咚咚肿瘤科的医生们。 此外，该药物在IDH突变的难治性、急性髓系白血病中疗效惊艳，肿瘤完全消失的概率高达30%，有效率高达42%；已于昨日向美国FDA提出了上市申请。一旦AG-120因为在白血病中疗效优异而上市，那么这个药就可以在美国以及港澳地区买到了，那么或许对于一部分IDH突变的、无药可治的胆道系统肿瘤患者而言，也是一个备选的好方案。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-23/adjuvant-therapy-for-biliary-tract-cancers-advance?p=1 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4015

有时候，一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变；尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友，这种情况非常常见。比如，同时有EGFR突变和HER2扩增，同时有ALK重排和BRAF突变，同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么，这种情况下，或许把针对这些靶点的靶向药联合使用，效果会更好一些。道理很简单，这座土匪窝，有两三个带头的匪首，那应该想办法，把这两三个带头大哥一起干掉；否则，只干掉其中一个，其他的人又顶上来，继续为非作歹。 此外，针对同一个驱动基因突变，有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意：靶向EGFR突变的靶向药，第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠，但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的，只是不同厂家生产的类似药物，这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药，有两大类：一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体，作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分，常用的有赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗等；另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂，作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分，常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点，同一个驱动基因，有两类靶向药，那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用，或许也能提高疗效。 近期，JCO杂志发布了一项有趣的临床试验，同时检验了上述两个理论，得出了不错的试验结果。这个临床试验，招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌，对应的“靶向药“，其实就是内分泌治疗，比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦，统称芳香化酶抑制剂（AI）。而对付HER2扩增的靶向药，上文已经提及，有大分子单抗，有小分子抑制剂。 因此，这个临床试验，把病人分成3组：赫赛汀+拉帕替尼+AI，赫赛汀+AI，拉帕替尼+AI。355名患者入组，第一组120人，第二组117人，第三组118人。结果显示：相比于第二组，第一组的无疾病进展生存时间明显延长（11.0个月 vs 5.7个月，几乎翻倍），疾病进展风险下降了38%！第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外，有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组，就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗，三者强强联合！ 第一组联合方案主要的副作用是：腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎；绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献： [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824