非小细胞肺癌是肺癌最为常见的亚型，约占肺癌总数的85%。其中，肺腺癌是非小细胞肺癌的常见亚型，约占所有肺癌的40%。在肺腺癌中，大约13%的患者存在KRAS基因的G12C突变。 很长时间以来，由于缺乏特异性治疗方法，KRAS基因G12C位点没有受到足够的关注。但随后，一些针对该基因突变的靶向药物，如AMG510（Sotorasib）和MRTX-849（Adagrasib），开始逐渐出现。2021年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准了AMG510上市，适用于KRAS基因G12C突变的肺腺癌的二线治疗，也就是在病情进展后使用。但是，对于那些因为体力状况等原因不适合接受化疗或PD-1抑制剂治疗的高龄患者，能否直接使用AMG510？ 80岁的高龄肺癌患者 一位80岁的老奶奶，曾经吸烟，并且患有慢性阻塞性肺病。她之前接受过家庭氧疗，同时还有克罗恩氏病、高血压和心房颤动等病史。最近，她因为摔倒而肋骨骨折，导致了气胸，需要放置胸管。 在进行胸部CT检查时，偶然发现右肺内有一个直径为2.1厘米的结节。随后进行PET-CT检查，结果显示该结节具有吸收峰，SUV值高达28.6，符合恶性肿瘤的特征。此外，还发现了一些小的、性质不确定的胸膜结节。 该患者进行了CT引导的穿刺活检，组织样本的病理诊断结果显示为低分化非小细胞肺癌，同时第二代基因测序检查发现了KRAS基因的G12C位点突变，其他常见的驱动基因均为阴性。由于组织样本不足，无法检查PD-L1蛋白的表达情况。 由于患者存在慢性阻塞性肺病并且年龄已经达到80岁，虽然该患者最初被确定为早期肺癌（IA期），但手术治疗并不适合。因此，医生采取了根治性放疗方案。 三个月后进行复查，发现患者复发了，右侧胸膜结节达到了1.9厘米，影像学已经判断为病情进展。但幸运的是，脑核磁未发现转移。 由于患者年龄较大且身体状态较差，不适合接受含铂类化疗。此外，由于未能确定PD-L1的表达情况，加上其他慢性疾病，她也不是免疫疗法的潜在受益者。对于这样一位患者，治疗选择非常有限。 跨适应症使用AMG510，奇效 由于AMG510这种药物目前仅获得了二线适应症的批准，也就是说患者必须在接受一种标准治疗失败后才能使用。虽然一线使用AMG510的循证医学证据还比较有限，但她已经没有其他选择了。 患者开始每日口服960毫克的AMG510，她对这种药物的不良反应有很好的耐受，没有出现明显的毒性。 治疗三个月后，PET-CT影像学检查显示病灶已经消失，达到完全缓解。也就是说，所有影像学检查都看不到肿瘤病灶了。治疗六个月后，PET-CT检查仍然显示病情稳定。目前，她仍在接受AMG510的靶向治疗，耐受性良好，生活质量与患病前相比没有什么变化。 治疗不同时期PET-CT的检查 讨论和启示 CodeBreak 201试验正在评估AMG510在一线治疗KRAS基因G12C突变肺癌中的应用情况。虽然这个药物可能成为患者的一线治疗药物，但目前还没有批准一线适应症。因此，患者使用这种药物存在一些风险，包括医保报销问题。没有批准的适应症无法享受医保报销。 对于病人来说，因为病情恶化的风险，他们可能无法等待药物批准。他们可能不适合接受化疗和免疫治疗，只能直接使用靶向药物。总体而言，在AMG510获得批准并纳入医保之前，这种药物对于一般家庭来说价格昂贵。建议有条件的患者积极申请临床试验。 参考文献： Sindu Iska et al, Sotorasib as First-Line Treatment for Advanced KRAS G12C-Mutated Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Case Report, Case Rep Oncol 2023;16:177–181.
HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种重要的癌症相关蛋白质，如果基因发生突变，可能导致HER2的过度表达或激活，从而促进肿瘤的生长和扩散。今天给大家介绍非小细胞肺癌里针对HER2的一款靶向药：波奇替尼。 肺癌的HER2基因突变和泼奇替尼 2%-5%的非小细胞肺癌存在HER2基因突变，其中20号外显子插入突变会导致基因异常，这种基因突变类型表达出的HER2蛋白，使得一些传统的分子靶向药难以结合并发挥效果。 Poziotinib（波奇替尼）是一种新的分子靶向药，研究表明波奇替尼可以不可逆地抑制EGFR、HER2和HER4的信号传递，对HER2基因20外显子插入突变也有好的抑制效果。 在之前的一期临床试验里，每天一次每次16毫克波奇替尼，对于HER2基因20外显子插入突变肺癌的治疗应答率为27.8%，疾病控制率为70%，74%的患者肿瘤病灶缩小了。 研究者还发现，波奇替尼这款药在体内的半衰期是5.8小时，口服数小时之后就快速吸收了，因此相比每天一次每次16毫克用药，每天两次每次8毫克的用药方式似乎更好，患者血液里的药物浓度会更为稳定，或许还能降低不良反应。 二期临床试验的结论证实了什么？ 关于波奇替尼的最新的二期临床试验名为ZENITH20，在全球范围招募了80名有HER2基因20号外显子插入突变的肺癌患者，这些患者之前没有经过任何治疗。他们被分为两组，用两种不同的给药方式： 第一组有47名患者，每天给药一次，每次16毫克。 第二组有33名患者，每天给药两次，每次8毫克。 图、肿瘤患者的病灶缩小情况 如上图所示， 80%的患者经历了肿瘤病灶的缩小，评估的治疗应答率为39%，其中一名患者获得了完全缓解，也就是可见肿瘤病灶消失。30名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。27名患者病情稳定。9名患者的病情进展。总体的疾病控制率为73%。中位缓解持续时间达到了5.7个月。中位无进展生存时间达到了5.6个月。 不同突变位点、用药剂量、治疗的应答时间 从上面的图中我们可以看出，Y772_A775dup这个突变位点似乎是受益最好的，也就是说患者从波奇替尼获益的情况与突变位点是有关的。 在这些患者中，我们着重看看每天用药一次每次16毫克，以及每天用药两次每次8毫克的疗效情况。 每天用药一次每次16毫克，治疗应答率45%，疾病控制率75%。 每天用药两次每次8毫克，治疗应答率30%，疾病控制率70%。 两组患者的无进展生存期都是5.6个月，但从治疗应答率来看，还是每天一次给药疗效更好一些。 在安全性上，99%的患者有不适，83%的患者有三级以上不良反应。最常见的是皮疹（43%），19%的患者出现了口腔炎，18%的病人出现了腹泻。在最常见的不良反应发生时间上，每天一次给药的不良反应出现得更早。 讨论和启示 尽管上面的这个研究试图证明每天两次给药更安全，效率更好，但是从治疗应答率来看不一定是这样的。如果说不良反应可以耐受，估计更多的患者还是会选择每天一次的给药方式。相比受点罪，博一下治疗的效率更为重要。 有HER2突变的肺癌患者可以关注波奇替尼以及其他HER2靶向药的临床试验。由于这种类型的靶向药比较少，价格昂贵，适合使用这种靶向药的肺癌患者也不如EGFR突变的多。因此，通过参加临床试验获得免费的药物治疗，是非常必要和划算的。 参考文献： Cornelissen R, et al., on behalf of the ZENITH20-4 Investigators, Poziotinib in Treatment-Naïve Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-label […]
肺癌是全球及我国60岁以上人群发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，晚期肺癌是导致死亡的主要原因。随着年龄增长，老年患者合并的基础疾病增多，同时伴有器官储备功能下降。老年患者生理机能的改变对药物的吸收、分布、代谢及清除等诸多方面都会产生影响，并可能导致老年患者对于治疗的耐受性下降。 既往研究显示：年龄65岁以上的老年患者化疗后粒细胞减少伴感染的发生率和死亡率显著升高。此外，黏膜炎、心脏及神经毒性等化疗不良反应（AE）发生的风险和严重程度也随着年龄的增长而增加。根据美国国立癌症研究所数据库（SEER）近40年的病例分析显示肺癌患者中老年人占比也有逐年增高的趋势。 WHO对老年人的定义为60周岁以上人群，美国国立综合癌症网络（NCCN）老年肿瘤指南中对于老年人的定义为65周岁以上的人群，并且这个标准自2006年一直沿用至今，进一步依据年龄把老年肿瘤患者分为如下三类：65岁-75岁为低龄老年人，76岁-85岁为老年人，>85岁为高龄老年人。 本文主要围绕老年晚期肺癌患者的评估以及治疗方式，包括化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等热点问题进行编写，以期能够为临床实践提供参考。 -01- 老年肺癌患者评估 问题1：老年肺癌患者是否需要进行老年评估？ 共识推荐：年龄≥65岁并且拟接受抗肿瘤治疗的肺癌患者应该进行老年评估。老年多维度评估有助于制定个体化的抗肿瘤策略，发现可干预的老年问题。 由于单一的年龄、KPS评分和ECOG PS评分均无法准确指导抗肿瘤治疗，因此对于拟接受抗肿瘤治疗的老年肺癌患者需要进行老年评估，评估的内容至少应包括躯体功能状态、合并症、跌倒史、抑郁、认知及营养状态等综合内容。老年评估能发现常规肿瘤评估中疏漏的老年问题；预测年龄≥65岁老年患者的化疗风险；有助于制定个体化的抗肿瘤策略。一项包含肺癌患者的系统综述显示经过老年评估，中位28%（范围8%-54%）的患者调整了抗肿瘤治疗方案，其中多数患者接受了更加和缓的治疗模式。此外，中位72%（范围26%-100%）的患者调整了营养及多重用药等干预。由于75%的研究显示老年评估组治疗完成率更高，55%的研究显示老年评估组AE更低，该系统综述提示老年评估可能有助于提高老年患者抗肿瘤治疗的耐受性。 问题2：哪些工具可用于评估老年肺癌患者的化疗耐受性？（附量表） 共识推荐：癌症及衰老研究组（CARG）化疗风险评估量表及老年化疗风险评估量表（ CRASH）等量表可用于预测老年肺癌患者的化疗耐受性。 问题3：老年肺癌患者药物治疗的注意事项？ 共识推荐：老年肺癌患者普遍存在多重用药，治疗过程中应注意药物间的相互作用及患者的肝肾功能，依据个体情况调整抗肿瘤药物的剂量。 治疗过程中应注意判断是否存在药物间的相互作用，药物与疾病的相互作用以及药物AE，例如： 卡铂、依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇和吉非替尼可增加华法林的血药浓度，导致出血风险增加； 顺铂可降低苯妥英钠的血药浓度，因而不利于癫痫的控制； 一代和三代EGFR-TKIs主要经CYP3A4/5代谢，卡马西平及苯妥英钠等强CYP酶诱导剂能加速一代和三代EGFR-TKIs代谢，降低其血药浓度，继而会影响抗肿瘤疗效； 伊曲康唑等强CYP抑制剂能增加一代EGFR-TKIs的血药浓度，而导致药物AE增加； 胃液pH值升高会减少一代EGFR-TKIs的吸收等。 基于SEER数据库的研究显示对于≥65岁的老年肿瘤患者，TKIs治疗期间联合应用质子泵抑制剂（ PPIs）的比例高达22%。厄洛替尼联合PPIs治疗的肺癌患者90 d内死亡风险增加21%，1年内死亡风险增加11%。吉非替尼的研究同样也提示联合PPIs治疗会增加患者的死亡风险。此外，有研究提示PPIs还可能影响免疫检查点抑制剂治疗的疗效。POPLAR及OAK研究的汇总分析提示免疫检查点抑制剂联合PPIs治疗的患者无论无进展生存时间（PFS）（1.9个月 vs 2.8个月，P=0.001）还是OS（9.6个月 vs 14.5个月，P=0.000,1）均显著缩短。 老年肺癌患者合并肝肾功能不全的比例增高，故对于经肝肾代谢的抗肿瘤药物需要调整剂量以降低其毒副反应。 需要依据肾功能调整剂量的药物包括：顺铂、卡铂、培美曲塞、依托泊苷、克唑替尼等。 轻、中度肝功能不全需要调整的药物包括：多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、布加替尼等。 重度肝功能不全需要调整剂量的药物包括：阿来替尼、塞瑞替尼、奥希替尼、培美曲塞、依托泊苷、长春瑞滨等。 -02- 老年晚期NSCLC的化疗选择 问题1：老年晚期NSCLC患者接受化疗是否能够获得临床获益？ 共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受化疗有临床获益，对于可以耐受化疗的老年患者，化疗优于最佳支持治疗。 问题2：老年晚期NSCLC患者常用的化疗药物及治疗方案的选择？ 共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受含铂双药治疗优于单药化疗，但需考虑患者身体状况选择不同的化疗药物及治疗方案并注意AE。 -03- 老年晚期NSCLC抗血管生成治疗 问题1：老年NSCLC患者抗血管生成治疗药物的应用及安全性如何？ 共识推荐：老年NSCLC患者可考虑采用与总体人群相似治疗剂量，安全性整体亦大致相似。但在应用抗血管生成药物期间需要对AE进行严密监测。 问题2：抗血管生成治疗药物在老年晚期肺癌患者中的治疗疗效如何？ 共识推荐：抗血管生成治疗药物单药使用或联合化疗、EGFR-TKIs或免疫检查点抑制剂等均在老年患者中显示出了一定的疗效，在老年肺癌患者中可根据病情及身体状况酌情应用。 -04- 老年晚期NSCLC靶向治疗 问题1：老年NSCLC患者驱动基因谱是否有别于其他年龄段患者？ 共识推荐：NSCLC老年患者驱动基因谱有其特点，但与非老年患者差异不显著。对于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者，应常规进行驱动基因检测；部分鳞癌患者，也可以考虑进行驱动基因检测。 针对携带驱动基因的老年NSCLC患者，多项研究表明，接受针对相应驱动基因的特异性靶向药物治疗，可以改善患者的预后、QOL，延长患者生存。靶向药物副作用相对小，耐受性较好，推荐老年晚期NSCLC患者进行驱动基因检测，靶向药物治疗是老年晚期NSCLC驱动基因阳性患者系统性治疗的首选。 中国NSCLC人群驱动基因分析结果显示，老年患者EGFR突变发生率与整体人群差异性不大，EGFR突变率在不同年龄段无明确的年龄相关性差异，在整体NSCLC人群EGFR突变发生率在39.2%-59.4%，其中腺癌患者EGFR突变发生比例更高；ALK融合基因在老年患者中的发生率低于年轻患者，为3.1%-5.9%；ROS1融合基因阳性患者较少见于60岁以上的肺癌患者，中位年龄56岁-59岁。MET外显子14跳跃突变在老年NSCLC患者中整体发生率约1.9%，高于年轻患者，在腺癌及肉瘤样癌发生率更高；针对MET基因治疗的相关临床研究提示入组患者中位年龄为69岁-74岁。其他的基因异常，例如KRAS突变、RET融合基因检测、BRAF突变、HER-2基因异常等，在老年NSCLC患者均有一定比例的检出率，但与年轻患者差别不大。综上，NSCLC老年患者驱动基因谱具有一定特点，但与年轻患者差异不显著。 对于老年NSCLC患者，所有含腺癌成分的NSCLC患者，应常规进行EGFR突变、ALK及ROS1融合基因检测，在有足够肿瘤组织标本的情况下，建议同时进行RET融合基因、KRAS突变、BRAF基因V600E突变、HER-2基因突变、NTRK融合基因、MET基因扩增及MET基因外显子14跳跃突变等驱动基因的检测。对于老年鳞癌患者尤其是不吸烟且为小标本活检确诊者，也可以考虑进行上述分子检测。在部分老年患者，如果难以获取足够的肿瘤组织样本进行驱动基因检测时，可采用外周血游离肿瘤DNA（cf/ctDNA）进行基因检测，以指导进一步的靶向药物治疗。 问题2：EGFR敏感突变的老年晚期NSCLC患者治疗方案如何选择？高龄患者是否从EGFR-TKIs中获益？ 共识推荐：EGFR敏感突变的晚期NSCLC老年患者，一线推荐EGFR-TKIs治疗，与总体人群具有相似的生存获益，即使高龄患者也可以从EGFR-TKIs中获益。 问题3：非EGFR驱动基因阳性老年晚期NSCLC患者治疗方案选择？ 共识推荐：ALK融合基因阳性老年晚期NSCLC患者，可首选ALK-TKIs治疗；MET外显子14跳跃突变可选择赛沃替尼作为靶向药物治疗；针对其他少见的驱动基因阳性患者，推荐选择针对性的靶向药物治疗。 […]
Repimune Group, Inc.是一家临床阶段的生物技术公司，率先开发了一类新型的肿瘤靶向溶瘤免疫疗法。该公司今天宣布，与罗氏公司就Repimune在结直肠癌(CRC)和肝细胞癌(HCC)中的RP2/3项目，签署了主临床试验合作与供应协议。两家公司将在三线 CRC和一二线HCC中开展合作。罗氏已获批的药物阿替利珠单抗(atezolizumab)和贝伐珠单抗(bevacizumab)将联合Repimune的RP3治疗2线HCC和3线CRC。罗氏还将为1线HCC联合RP3以及3线CRC联合RP2提供阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。每个队列将纳入约30例患者。Replimune将负责临床试验的实施。 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已获FDA批准，目前是不可切除HCC的一线治疗的标准治疗，而二线 HCC的治疗方案非常有限。RP3与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗可提高一线型疾病患者的缓解率和临床获益，为二线型疾病患者提供了急需的选择。尽管贝伐珠单抗已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)，与化疗联合用于一线或二线治疗，但晚期CRC仍是一个显著未满足的需求。 Replimune首席商务官Pamela Esposito博士说:“这一合作声明符合我们与肿瘤学和免疫疗法领域的行业领导者合作的理念，我们的免疫疗法有可能成为治疗的关键基石。”“我们的主要候选RP1已经与再生元和百时美施贵宝开展了类似的合作，我们相信，与胃肠道癌症领域的领导者罗氏公司的最新成本和供应共享合作，将有助于我们有效地推进RP2/3用于CRC和HCC的发展。” Replimune将在2023年上半年启动第二阶段的RP2/3开发项目。如前所述，该项目旨在包括头颈部鳞状细胞癌(SCCHN;局部晚期和复发/转移)、肝细胞癌(HCC;一线和二线)和结直肠癌(CRC;第三线)，并在适当情况下结合当前的标准治疗。 RP2的研究进展 RP2溶瘤治疗涉及基因工程病毒，旨在靶向和杀死癌细胞，同时保留正常细胞并激活宿主免疫以识别和攻击肿瘤。目前的RP2疗法利用单纯疱疹病毒（HSV），它作为一种多方面的基因治疗载体，携带在其基因组中编码免疫刺激分子的基因。HSV的溶瘤作用和病毒刺激的炎症反应为杀死肿瘤提供了助力。除了杀死肿瘤细胞外，RP2溶瘤疗法还诱导人粒细胞 – 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的产生，该因子已被证明可以促进小鼠和人类的抗肿瘤免疫。它还导致抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体样分子的产生，因为CTLA-4通过抑制宿主抗肿瘤免疫间接促进肿瘤进展。因此，CTLA-4功能的阻断促进免疫介导的肿瘤消退。 根据最近ESMO22大会上发表的研究结果，RP2溶瘤单药治疗在少数患者中以及与纳武利尤单抗联合使用可提供客观反应。在大会上讨论的1期开放标签试验中，PR2 被用作单一疗法，并与纳武利尤单抗联合用于 30 名纳武利尤单抗患者的队列，剂量为 240 mg，每周两次，从第二次 RP2 剂量开始持续 4 个月，然后每四周 480 mg，持续 20 个月。使用修改后的RECIST v1.1评估患者对治疗的反应。 RP2 单药治疗在 9 例患者中有 3 例出现客观缓解，其中包括黏液表皮样癌患者 1 例完全缓解超过 15 个月，1 例部分缓解，伴肝转移的食管癌 1 例部分缓解超过 18 个月，葡萄膜黑色素瘤伴肝转移部分缓解，在 15 个月时进展。RP2 联合纳武利尤单抗的客观缓解见于 44.4% 的皮肤黑色素瘤患者、25% 的葡萄膜黑色素瘤和 33% 的头颈部鳞状细胞癌患者。 肿瘤部位的免疫组织化学分析显示CD8 T细胞内流，PD-L1表达和CD8 / foxp3 […]
肿瘤治疗相关不良反应可能影响人体几乎所有的器官，而皮肤作为人体最大的器官，往往首当其冲。肿瘤综合治疗中的免疫治疗、靶向治疗、放射治疗等，都难免引起一些皮肤不良反应，如皮疹、干燥症、瘙痒症和手足综合征。有调查显示：80%的肿瘤患者在治疗过程中都会出现皮肤不良反应, 尽管绝大多数皮肤问题都不足以致命，但它的存在及发展严重影响了患者的生活质量，甚至可能导致肿瘤治疗的中断或终止。 PART 01 常见皮肤不良反应？ PART 02 如何应对皮肤不良反应？ 常规护理： 药物治疗： 由于外用药可直接作用于皮肤病变部位，显效迅速，常用预防、缓解皮肤不良反应。但临床上患者对于皮肤外用药的具体使用方法、用量往往并不熟悉。为便于理解记忆，简单把外用药分为药膏、药水两类。 药膏： 膏类药物的涂药量，推荐采用指尖单位法。一个指尖单位，是指挤出的药膏能覆盖食指指尖到第一节关节（长度2.5～3厘米），约合0.5克的药量，可涂2个手掌大小的皮疹面积。由于皮肤对药物的吸收能力有限，所以涂药量应适宜，并非越多越好。 用法：涂抹药膏时，可先将药膏挤在手指的指腹上，再将药膏在皮损区域抹开，然后轻轻打圈按摩，扩展到皮损以外3毫米到5毫米的区域即可，把药物揉入皮损，直至皮疹表面看不见药膏，便于尽快吸收起作用。由于药膏作用持久，每天早晚各用1次即可。 一般不建议用棉签涂抹药膏，一是棉签会沾附药膏，易使实际用量不足，疗效下降；二是难以起到吸收增效作用。 药水： 使用药水前，应先将液体摇匀，用小药刷或清洁手掌蘸取适量药液，轻轻涂在病损皮肤上。若用于头部治疗，可先洗净头发，再蘸取适量药液，涂抹于头皮上，按摩至吸收。 由于液体容易挥发而降低疗效，药水用药次数相对要多一些，一般每3h涂抹1次。 药水和药膏同时使用时，一般药水后药膏。 用药注意事项： 1. 用药物前皮肤准备：对脓性分泌物多或创面较大的皮损患处，应先用生理盐水或聚维酮碘棉球清洗后再涂药；有毛发的部位用药前应先剃去毛发，然后上药。 2. 两次间隔用药中，乳膏、软膏交替时不需要清洗皮肤；洗剂、酊剂、粉剂交替时可用温水清洗皮肤；泥膏、油膏交替用药时，可用植物油或液状石蜡浸泡后再轻轻揩去。 3. 当需要在同一皮损部位涂抹2种以上外用药时，建议涂完一种药膏后，间隔约2小时，再涂另一种药膏。如果药水与药膏都需要涂抹，应先涂药液，待药液干后，再抹药膏。涂完药膏后，最好让药膏停留2小时以上，最少不能少于半小时。 4. 不宜用热水和肥皂清洗，更不可强行剥离药物层。 5. 建议过敏体质患友在用药前进行皮肤过敏测试。 6. 软膏不用于糜烂、渗出或有水疱的皮肤处，否则会造成皮损炎症加重。 7. 皮质激素类外用药切勿自行长期使用。所以最好还是在医生的指导下应用，一般只需每日1次涂患处即可，且不可长期连续使用。 8. 过期的外用药或者开启后已经超过4周的外用制剂应停止使用。 9. 外用药贮存条件应适当，谨遵说明书。其中：生物制剂如贝复济（主要成分为重组牛碱性成纤维细胞生长因子），应贮存在2~8℃环境中，温度过高或过低都会导致药物疗效大幅度降低甚至失效。含凡士林的软膏、乳膏受温度影响较大，存放时要保持适宜的温度，室温较高时会发生成分迁移，室温较低时涂展性差。经常有患友冬天会问我们20%尿素，为什么你们的药那么硬啊？原因是存放温度过低导致的。遇到这种情况，可以适当用温水适当泡一下药膏，避免热水。此外，注意不能将冷藏药品放到冷冻环境中存放。低温会造成膏体乳化不均匀，甚至发生化学变化（有时会增加有害杂质）而失效。含有机溶剂的药水，要注意瓶身密闭性，存放在阴凉干燥处，否则溶剂会很容易挥发，影响药效。 参考文献 [1]万梦婕,唐梅娟,杨晓阳.抗肿瘤药物皮肤不良反应表现[J].实用肿瘤杂志,2021,36(01):94-97. [2中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会环境与职业性皮肤病学组.规范外用糖皮质激素类药物专家共识[J].中华皮肤科杂志,2015,48(02):73-7 [3]杨艳利,宁亮,宋宝美.特瑞普利单抗治疗相关性皮肤不良反应的护理[J].中西医结合护理(中英文),2020,6(06):137-139.
目前中国肺癌发病在男性癌症患者中处于首位，女性癌症患者中列于次位。由于各种原因，在医院就诊的患者中大多已是晚期，但晚期肺癌并不能直接等同于死亡。随着医学的高速发展，晚期肺癌的治疗手段已从单纯的化疗时代变为靶向、免疫等综合治疗，各种治疗手段的相互结合，促成了个体化诊疗的趋势，也极大的提高了晚期肺癌患者的生存率。 免疫治疗篇 新的临床研究证据进一步确立了PD-（L）1单抗联合化疗作为标准治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的地位，；在驱动基因阴性晚期NSCLC的后线治疗中， PD-（L）1单抗联合靶向/免疫新药初步显示了较好的疗效；对于驱动基因阳性晚期NSCLC的后线治疗，若EGFR-TKI耐药，则采取PD-（L）1单抗联合化疗和抗血管治疗的综合治疗策略，若EGFR发生罕见突变，应使用PD-（L）1单抗联合抗血管治疗。 免疫单药 目前，中国获批晚期NSCLC一线单药治疗的PD-1/PD-L1包括帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种，NCCN指南推荐的免疫单药带包括cemiplimab。 帕博利珠单抗 根据 3 期 KEYNOTE-042 研究 （NCT02220894） 的 5 年随访结果显示，与铂类化疗相比，一线帕博利珠单抗单药治疗与PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者相比，OS更长，且无EGFR / ALK改变。无论PD-L1 TPS如何，总生存期（OS）结局都有利于帕博利珠单抗。 阿替利珠单抗T药在国内拿下晚期NSCLC一线治疗的适应症主要是基于全球多中心III期临床试验IMpower110的研究结果。与化疗相比，阿替利珠单抗组可以显著降低41%的死亡风险！无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月，HR=0.59(95%CI：0.43,0.81)，P=0.0010。在安全性方面，无论是严重不良事件（AEs）还是3-4级AEs发生率上，阿替利珠单抗都明显更低，3-4级免疫相关性肺炎2.4%；3-4级治疗相关不良反应仅14.3%，远低于化疗。 西米普利单抗 2021年2月22日，FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。成为了继K药、T药后又一款即将获批单药用于PD-L1高表达人群的免疫药物。 此次获批使基于Ⅲ期EMPOWER-LUNG1研究（NCT033088540）。在ITT人群中,与化疗相比，西米普利单抗在OS方面有所改善，分别为22.1个月（95％CI，17.7，NE）和14.3个月（95％CI，11.7-19.2）（HR，0.68；95％CI，0.53-0.87; P = .0022）。Cemiplimab也比化疗改善了PFS，中位PFS分别为6.2个月（95％CI，4.5-8.3）和5.6个月（95％CI，4.5-6.1）（HR，0.59; 95％CI，0.49-0.72; P <.0001）。 免疫联合化疗 在无较好的靶药可用时，最新NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）一线的优选治疗方案。FDA也在短短近半年内，相继批准了免疫联合化疗的三项适应症： Keytruda+铂类+培美曲赛一线治疗晚期非鳞NSCLC；Keytruda+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC；阿特珠单抗（Tecentriq）+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC。此外更有另外两项适应症已受理：Tecentriq+化疗一线治疗广泛期SCLC或晚期NSCLC。 免疫联合抗血管 免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后）随机分为三组：A组(ACP)，PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗；B组（ABCP），ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗；C组（BCP），卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。 结果显示，在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。 免疫联合免疫 2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。 2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。 靶向篇 目前针对EGFR、ALK、ROS1等基因靶点的靶向药物已在晚期NSCLC患者中证实了其卓越的疗效与安全性，显著延长了该突变晚期患者的生存时间。随着一代又一代靶向药的诞生，与肺癌共同生存超过5年的患者越来越多，如今肺癌变得已不再那么可怕。 EGFR： 一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变，首选方案：奥希替尼（1 类）；其他方案：厄洛替尼（1 […]
脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移？ 1.穿过一级屏障： 大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障： 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。 而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！ 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状： EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。 ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）； ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼； 上述基因阴性，可采用全身化疗； 有症状： 脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT； 脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，近日，一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。 OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。 该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（脑转移RR）。 根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ P […]
PREFACR 前言 胃癌是世界第三大癌症相关死亡原因，2020年全球新增超过100万例胃癌患者，超过76.8万人死亡。我国胃癌发病率尤其高，位居所有瘤种第二位，也是我国癌症相关死亡的主要原因之一。据GLOBOCAN统计，2020年我国新发胃癌患者高达48万，中国胃癌发病率和死亡率分别占全球的44%和62%。由于胃癌早诊疗率低，预后较差，胃癌患者生存期较短，转移性胃癌中位生存期不到1年。 胃癌早期诊断与治疗市场潜力巨大，临床需求在很大程度上未被满足，虽然化疗仍然是胃癌的主要治疗方案，但近几十年发展迅速的靶向药物已经成为治疗胃癌的新希望。例如，在HER2阳性胃癌患者中，一线化疗中加入曲妥珠单抗可提高生存率。在二线药物中，可以使用血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂雷莫芦单抗作为单一药物或与化疗联合使用，免疫检查点抑制剂派姆单抗获批用于胃癌三线治疗。 以下我们总结针对胃癌的靶点以及相应的靶向药物。 01 Anti-HER2 HER2，也被称为红细胞病致癌基因B2（ERBB2），是由第17号染色体上的ERBB2编码的原癌基因。其蛋白产物是一种膜结合的酪氨酸激酶受体，促进细胞增殖和抑制凋亡，导致肿瘤的发生。约13-22%的胃癌中存在HER2蛋白过表达和/或基因扩增（HER2阳性）。 1.1 曲妥珠单抗（Trastuzumab） 曲妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的重组人源化IgG1单克隆抗体。该药物高亲和力结合、阻断her2介导的细胞信号通路，针对过表达HER2的肿瘤发挥细胞介导抗体依赖的细胞毒效应。 2010年，III期ToGA（曲妥珠单抗胃癌）试验证明，在her2阳性（IHC3+或FISH过表达）局部晚期、复发或转移性胃腺癌患者的一线化疗中增加曲妥珠单抗能改善mOS（13.8月vs11.1月），有效率（ORR）为47%，而单纯化疗组为35%，两组不良事件（AE）发生率相似。2010年，FDA批准曲妥珠单抗作为her2阳性胃癌患者联合化疗的一线治疗药物。 1.2 T-DM1（Trastuzumab emtansine） T-DM1是一种ADC药物，由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂伊美坦辛稳定连接剂连接而成。该药物针对her2阳性肿瘤细胞，通过胞内释放细胞毒性伊美坦辛诱导有丝分裂停止和细胞凋亡。 一项（GATSBY）纳入415名HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的国际随机、开放标签、2/3期研究（二线采用T-DM1或紫杉醇治疗），T-DM1和紫杉醇治疗组的中位总生存期分别为7.9个月和8.6个月，中位无进展生存期分别为2.7和2.9个月，3和4级不良事件发生率分别为59.8% 和70.3%，结果表明T-DM1疗效并不优于紫杉醇。 1.3帕妥珠单抗（Pertuzumab） 帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，其作用机制与曲妥珠单抗相似，只是HER2受体蛋白上的表位结合位点不同。在2018年的III期JACOB试验中，既往未治疗的her2阳性转移性胃癌癌患者未能显示OS改善。 1.4 拉帕替尼（Lapatinib） 拉帕替尼是一种有效的ATP竞争抑制剂，可抑制表皮生长因子受体（EGFR）和HER2。 2011年，SWOG对晚期her2阳性胃癌患者进行了拉帕替尼作为一线治疗药物的II期试验，发现单药响应率为9%。随后启动的一项大型III期LOGiC试验，将未经治疗的晚期her2阳性GEJ腺癌随机分配给化疗（卡培他滨和奥沙利铂）+拉帕替尼与化疗+安慰剂。结果显示，拉帕替尼的加入没有改善OS（12.2个月vs10.5个月）。2014年，针对亚洲人群的her2扩增晚期胃癌二线治疗 的TyTANIII期试验，同样显示在加入拉帕替尼后，OS没有改善。 1.5 DS-8201 （Trastuzumab deruxtecan） DS-8201是一种新型her2靶向ADC药物，由人源化单克隆抗体经过可裂解肽连接到拓扑异构酶I抑制剂负载组成。2019年完成DS-8201在her2晚期胃癌或GEJ癌中的安全性、耐受性和活性的I期研究。 基于DESTINY-Gastric01临床试验结果，DS-8201在多个国家被批准用于治疗接受过至少接受过两种治疗方式并出现进展（包括含铂类化疗或者是曲妥珠单抗等）的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。实验结果显示，DS-8201 mOS为12.5个月，ORR为40.5％ ,mPFS为5.6个月，mDOR为11.3个月，死亡率降低了41%。 2022年ESMO公布的II期DESTINY-Gastric02研究结果，进一步验证DS-8201的临床获益，使得DS-8201向HER2阳性胃癌二线标准疗法再进一步。 […]
近年来，随着精准治疗的不断发展，越来越多的药物获批上市，肝癌患者的治疗选择也不断增加。但是，肝癌的耐药性仍然是影响患者长期身存的重要因素。目前，肝癌的治疗仍围绕在一线、二线治疗，暂未有获批的标准三线治疗药物。研究人员正在探索许多有希望的假设，基于靶向免疫检查点抑制剂(ICIs)的内在和外在耐药性的机制，以推进肝癌(HCC)患者的护理。联合方案结合ICIs和抗血管生成治疗，利用新药物克服耐药机制或成肝癌治疗的研究新方向。 免疫耐药机制及探索方向 在ICI进展后，临床对新疗法和组合有巨大的需求，应该研究一线和后线治疗的耐药机制。肿瘤耐药的内在因素包括抗原性不足或缺乏新抗原，干扰素-γ信号缺陷，主要组织相容性复合体的丢失，以及致癌信号逃逸机制。肿瘤的外部因素，如肿瘤微环境中T细胞的缺乏和免疫抑制细胞(如treg)的存在，也有助于耐药性的产生。 肝细胞癌中ICI耐药的另一个肿瘤外部因素——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，它已经成为患者的危险因素。在HCC小鼠模型中，抗PD-1治疗与NASH驱动的HCC增加相关。在一项接受PD-1/PD-L1治疗的HCC患者的META分析中，结果显示，NASH驱动的HCC患者的OS改善较差。 目前，关于免疫耐药后的治疗方案主要有两个相关的探索方向：对于PD-1耐药患者，后续可选用PD-L1/CTLA-4抑制剂，反之亦然；PD-1/PD-L1耐药后，联合抗血管生成/局部治疗组合联合治疗方案！目前，针对这两种方案都有相关研究数据公布，疗效都不错。 晚期肝癌一线阿替利珠单抗耐药后 继续联合贝伐珠单抗仍可获益 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已在国内批准上市，且中国亚组数据明显优于全球数据！那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者，再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗？ 在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。研究主要终点为PFS，次要终点为ORR、DCR和OS。研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。Arm F1组患者交叉前和交叉后的mPFS分别为1.9 vs 5.4个月。从这项研究可以看出，50%从Arm F2转到Arm F1的患者最佳反应均为SD（疾病稳定）。这也提示我们，对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。 可以看出，免疫耐药后，联合治疗可成为患者治疗的候选项。在免疫联合获批肝癌一线治疗后，针对联合治疗耐药后暂无标准的方案。基于这一研究的优异数据，或许在免疫联合的基础上联合局部治疗（如放疗、TACE、HAIC等）也不失为一个不错的方案，毕竟现在也有多款三联方案在晚期肝癌患者进行研究，其安全性和有效性得到了初步的验证。 研究人员在临床试验中探索三联疗法疗效的主要方法是将免疫检查点抑制剂与肝脏定向疗法相结合。目前还在研究几种替代方法，包括靶向替代的新检查点抑制剂途径、髓系激活途径和致癌信号途径。Morpheus-Liver (NCT04524871)就是这样一项评估多种免疫治疗联合治疗的安全性和有效性的试验。 免疫治疗失败后 再度接受免疫治疗持续反应超2年 为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月，p<0.001。 在长达37.7个月的随访后，ORR为16%，mOS达10.9个月。其中的3例患者达到了完全缓解（CR）。这些结果令人鼓舞，因为大多数被分析的患者都因预后不佳而经过多种系统治疗。 除了上述两种疗法外，肿瘤疫苗和溶瘤病毒也是另一种促进肿瘤免疫原性和解决耐药性的方法。然而，探索这一策略的使用的调查工作还很早，目前只有少量的患者病例，暂时没有临床数据可供讨论： 《溶瘤病毒大作用，联合治疗晚期肝癌总生存超2年，更可实现肝癌根治》 尽管发现了克服耐药机制和早期疗效，在确定这些治疗的最佳作用方面仍存在很多挑战，比如分辨联合治疗的协同作用和疗效的叠加。研究人员需要确定第三种药剂是否引发了真正的协同效应，而不是“纯粹的叠加效应”。另一个挑战是，克服耐药和协同效应的机制可能与肿瘤微环境有关，研究人员可以使用生物标记物来匹配临床终点，以及识别生物标记物，将有助于识别可能受益于或不受益于三联疗法的亚群。 参考来源： https://www.onclive.com/view/investigators-look-to-overcome-resistance-in-advanced-hcc-with-triplet-combinations
文章来源：基因药物汇 2021年似乎是一个前沿医疗科技井喷式发展的年份。这种发展不仅体现于技术水平的提升、新药的问世，体现于原本没有治疗精准手段的癌症开始被纳入靶向治疗的适应症覆盖之下，也同样体现于癌症患者以及非患者人群对于前沿新药、新技术的关注度大幅提升。 越来越多的非患者群体开始关注这些前沿的医药科技，开始关注免疫药、单克隆抗体，开始关注放疗的技术进步；患者们也有了更多的渠道去了解那些与自身治疗息息相关的新药，就比如五月底、六月初最大的热点新闻之一——全球首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG-510）的震撼上市。 但Sotorasib的上市并非最后终点，紧随其后的还有许多项针对KRAS突变患者的重磅研究，就比如刚刚开启了临床试验的一项“靶向+免疫”方案，以及为数众多的同靶点新药。 今天，小汇将带领大家共同学习这些在KRAS突变非小细胞肺癌的治疗中占据了“一席之地”的重磅研究，和大家一起来了解一下，目前KRAS突变有哪些最前沿的治疗手段？除了已经上市的药物以外，还有哪些KRAS突变患者可以期待的新药？ 简单的KRAS介绍：关键性“枢纽” 我们常说的KRAS是一种基因的名字，属于RAS家族，而它编码合成的蛋白质名称为K-ras。在整个细胞生长的信号调控中，RAS家族基因合成的蛋白质起着枢纽的作用。 KRAS的上游通路 在上游，EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4等位于细胞表面的受体，需要依赖RAS家族的蛋白质将外界的信号传递入细胞内。 这样的信号传递机理，导致的正是KRAS突变患者对于EGFR抑制剂原发耐药的结果。以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 KRAS的下游通路 在下游，RAS家族的蛋白质能够将信号传递给许多条重要通路，包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。 如此关键性的地位，直接导致的结果是，因(K)RAS突变导致的癌症，不仅种类非常多，在所有癌症当中的占比也很高。有统计结果认为，近三分之一的人类癌症因KRAS突变导致。 至此，KRAS突变及其治疗的重要性尽显。 KRAS的治疗：三十年磨一剑，一剑创出新路！ 笼统地说，既然KRAS的地位相当于一个“枢纽”、沟通内外，那么抑制它的作用效果、并且杀伤这部分因KRAS突变而癌变的细胞，自然也就有至少五类思路。 第一，限制它的上游通路。 这样的思路在KRAS突变癌症的治疗中并没有发挥理想的效果，EGFR抑制剂等甚至被证实，对于KRAS突变患者的疗效更差。 第二，限制它本身。 尽管KRAS突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史，KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。 01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。 03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。 04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 第三，限制它的下游通路。 以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路为例，当上游（RAS或RAF）发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。 基于这样的思路，研究者们进行了使用MEK抑制剂、PIK3CA抑制剂等药物治疗KRAS突变患者的临床试验，收获了一定的效果。 […]
文章来源：基因药物汇 小细胞肺癌是一种治疗相对困难的肺癌亚型。即使是当今医疗水平下进展如此迅速的新药研发，面对小细胞肺癌时都不得不“慢下脚步”。 总结这两年内被人们视为“新希望”、最后却遭遇了“滑铁卢”的新方案和新药，小细胞肺癌占了不小的比例。曾经得到FDA加速批准上市的方案，也有可能因为后期数据不具备显著优势而被召回，等待进一步的研究，争取正式批准的机会（比如派姆单抗）。 即使癌症精准治疗的发展如此的迅速，小细胞肺癌患者的治疗手段，与十年、二十年前相比，也鲜见足以被成为“颠覆性”的突破。 有没有哪些治疗方案，能够为小细胞肺癌的治疗，点燃一朵“希望的火种”呢？ 化疗：改写二线治疗标准方案，卢比卡丁写入NCCN指南！ 长期以来，拓扑替康一直作为小细胞肺癌的二线推荐治疗方案受到各大指南推荐并应用于临床，但患者的应答率仅有约5%~24%。新药鲁比卡丁（Lurbinectin，Lurbinectedin，Zepzelca）的问世，终于为小细胞肺癌二线治疗翻开了崭新的一页。 鲁比卡丁于2020年6月获得了FDA的加速批准，并于2020年7月被写入NCCN指南推荐。这是一款RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程，正在进行有丝分裂的细胞发生畸变、凋亡，因此具备抗癌的效果。在Ⅱ期篮子试验（NCT2454972）中，所有患者均为一线铂类化疗后的患者，并在试验中接受鲁比卡丁单药治疗。 结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，提升了两倍以上！ 研究随访共17.1个月，患者中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月；6个月生存率67.1%，12个月生存率34.2%。 研究同时观察了患者化疗与复发并接受新疗法治疗之间的间隔时间对于患者缓解率的影响。间隔＜90天的患者，整体缓解率22.2%，疾病控制率51.1%；间隔≥90天的患者，整体缓解率45%，疾病控制率81.7%。 这说明，对于那些复发更早的患者来说，鲁比卡丁二线治疗的疗效并不如一线治疗方案疗效维持更久的患者。这样的结果也从侧面反映出了初治疗效对于患者治疗全程及后续生存水平的重要意义。 鲁比卡丁还有哪些尚未被充分发掘的潜力？听听专家怎么说 从机制上来说，鲁比卡丁不仅能够影响癌细胞的转录，还会对人体正常的体细胞内的转录过程造成影响。比如，在肿瘤组织微环境中的巨噬细胞同样会受到这一影响。 现有的研究数据显示，受到鲁比卡丁影响的巨噬细胞，白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达水平降低。IL-6和IL-8属于促炎性细胞因子，根据已有的临床研究证据[1]，其表达水平上升会导致人体内的自然杀伤细胞（NK细胞）的功能受损。 NK细胞在人体的先天免疫阶段发挥免疫功能。其功能受损，可能导致人体抗癌能力下降。 因此，专家指出，鲁比卡丁的这一“额外影响”，让它成为了免疫治疗甚至细胞免疫治疗的一个有潜力的“搭档”。我们期待更多联合方案的研究结果，有力发掘鲁比卡丁这一方面的潜力。 免疫治疗在曲折中发展，两项方案脱颖而出！ 免疫治疗一直被视作小细胞肺癌治疗最值得期待的方向，多款药物“进军”这一领域，分别取得了一些进展。 但小细胞肺癌也是免疫治疗发展最为“曲折”的适应症之一。几款药物虽有进展，但与现有方案相比，优势远不如其它癌种（比如非小细胞肺癌）那么明显。 话虽如此，对于几乎没有靶向方案可选的小细胞肺癌患者们来说，免疫治疗也仍然称得上是“救命”的手段，为治疗增添了一些希望。 01 得瓦鲁单抗：进军一线！获批中国上市！ 2021年7月14日，得瓦鲁单抗正式获得中国药监局（NMPA）批准上市，联合依托泊苷及铂类化疗（卡铂或顺铂），作为小细胞肺癌一线新疗法！ 该批准基于Ⅲ期CASPIAN试验的结果。该试验结果显示，接受得瓦鲁单抗+化疗方案治疗的患者，中位总生存期为13.0个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 单看这一数据，差异可能不够明显。但如果我们将随访的时间线延长就会发现，接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，12个月生存率为53.7%，18个月生存率为33.9%，显著超过了化疗的39.8%和24.9%。 在无进展生存方面，两种方案治疗的患者中位无进展生存期相似，但接受得瓦鲁单抗+化疗的患者12个月无进展生存率为17.5%，接受化疗的患者仅为4.7%。 在响应率方面，得瓦鲁单抗治疗同样展现出了优势。接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，整体缓解率为68%，仅接受化疗的患者为58%。至接受治疗12个月时，得瓦鲁单抗治疗的患者中仍有22.7%保持响应，而仅接受化疗的患者为6.3%。 免疫+化疗，还是双免疫+化疗？看看这项研究的结果 随着免疫治疗的研究日渐深入、发展日趋完善，越来越多的研究者开始将目光投向了“双免疫疗法”这种将两款免疫药物的“力量”联合起来的治疗手段。 得瓦鲁单抗也尝试过这条道路，它选择的“搭档”是一款全新的CTLA-4抑制剂Tremelimumab。追随着“O+Y”（纳武单抗+伊匹木单抗）的脚步，得瓦鲁单抗+Tremelimumab这对组合同样也尝试了包括小细胞肺癌在内的各类适应症。 从结果上来说[2]，双免疫+化疗的效果并没有想象中出色。多加了一款免疫治疗药物，得到的疗效和单纯化疗方案的效果差不多。 接受双免疫+化疗的患者中位总生存期为10.4个月，仅接受化疗的患者为10.5个月，而接受得瓦鲁单抗+化疗的患者为12.9个月。 从安全性方面来说，多加一款药物还导致了不良事件的显著增加。双免疫+化疗方案治疗的患者严重不良事件发生率为45%，明显超过了得瓦鲁单抗+化疗的32%和单纯化疗的36%。 显然，双免疫方案在小细胞肺癌的治疗中有些“用力过猛”，反而得不偿失。研究者们还需要再接再厉，继续寻找一些新的突破口。 02 阿特珠单抗：进军一线！长期疗效优势比较显著 另一款获得FDA批准用于小细胞肺癌治疗的免疫方案来自阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）。2019年3月19日，FDA批准了阿特珠单抗与依托泊苷和卡铂的联合用药方案，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。 该批准基于Ⅲ期IMpower133研究的结果。该研究结果显示，接受阿特珠单抗+化疗的患者，中位总生存期为12.3个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 同样，阿特珠单抗方案在生存率方面取得了一定的优势。接受阿特珠单抗+化疗的患者，6个月无进展生存率为30.9%，12个月无进展生存率为12.6%，均显著超过了仅接受化疗患者的22.4%和5.4%。 两项成功的方案，有什么相同之处？ 由于没有查到类似的权威分析和研究结果，因此小汇斗胆来自己归纳、总结和猜测一下。 ①PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂，哪种更合适？ 两款进军一线成功的免疫治疗药物均为PD-L1抑制剂，这让人不得不猜测，也许PD-L1抑制剂在小细胞肺癌的治疗方面，会多出那么一丝丝的优势。当然，没有临床试验就没有说服力，也许在找到更加合适的治疗方案之后，各大PD-1抑制剂也能展现出相似的、或者更显著的优势也说不定。 […]
文章来源：国际肝胆资讯 根据III期IMbrave150研究结果，在既往未接受过治疗的不可切除的肝癌患者中，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，与索拉非尼相比，总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)明显更好，并在国内外都获批用于肝癌一线治疗，这也使得免疫联合靶向治疗成为现今肝癌治疗的主流。 信迪利单抗是一款国产PD-1单抗，III期ORIENT-32研究也评估了信迪利单抗联合IB305作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。在此，研究人员旨在分析信迪利单抗联合多种多靶点激酶抑制剂（TKI）在最初不可切除的HCC患者中的安全性和有效性。 这是一项单臂研究，旨在评估信迪利单抗+TKIs在现实世界中不可切除的肝癌患者中的疗效和耐受性。研究共入组60例患者，分别接受信迪利单抗200mg，每3周一次+口服TKI药物（索拉非尼/仑伐替尼/瑞戈非尼/阿帕替尼）。大多数患者为乙肝相关性HCC，10%的患者有Child-Pugh B级肝功能储备。其中用于全身性一线、二线、三线、四线联合治疗的患者分别为44例(73.3%)，9例(15.0%)，6例(10.0%)，1例(1.7%)。共53例患者同时接受PD-1抑制剂和TKI治疗，另外7例患者首先接受了TKIs治疗，随后接受了PD-1抑制剂治疗。 01 信迪利单抗+TKIs联合治疗 整体DCR高达83% 中位随访时间为10.4个月。所有患者的中位OS尚未达到，中位无进展生存期为8.9个月。总的来说，21例(35.0%)患者继续接受联合治疗，15例(25.0%)患者表现出持续的肿瘤反应。 按照RECIST 1.1标准，ORR和DCR分别为36.7% (95% CI: 24.9 48.5%)、81.7% (95% CI: 71.9 91.5%)；按照mRECIST标准，ORR和DCR分别为52.8% (95% CI: 39.1 66.5%)、83.0% (95% CI: 73.2 93.8%)。最佳的客观反应为2例完全反应（CR）和20例部分反应（PR）。 接受联合治疗作为一线治疗的患者的ORR (41.3% vs 21.4%，P=0.18)和PFS(8.6 vs 9.1个月，P=0.77)与其他接受联合治疗作为二线至四线治疗的患者相似。 TKIs治疗后接受PD-1抑制剂信迪利单抗的患者与同时接受两种系统治疗的患者相比，有相似的ORR (42.9% vs 35.8%， P=0.718)和中位PFS(7.4 vs 8.9个月，P=0.68)。 在器官特异性反应方面，基线时分别有51、11、10和8例患者有可测量的肝、肺、淋巴结和其他腹腔内转移。腹腔内病变包括腹膜、肾上腺及脾脏转移。肝脏肿瘤和肺、淋巴结、腹腔内转移的器官特异性ORR分别为35.3%、16.7%、40.0%和25.0%。1例脑转移患者在仑伐替尼+信迪利单抗联合治疗2个周期后，脑病变出现PR，同时甲胎蛋白(AFP)水平下降。 总而言之，46例(76.7%)患者报告了不良事件(AE)，其中有8例(13.3%)患者因严重不良事件(SAE)而终止了联合治疗。最常见的AE包括疲劳、食欲不振、高血压、手足综合征。Child-Pugh B级患者3/4级不良事件发生率明显高于Child-Pugh A级患者(83.3% vs. 5.6%，P<0.01)。 02 系统联合治疗后接受局部治疗疗效如何？ 36例HCC合并多结节性肝细胞癌或局部晚期肝细胞癌合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的患者中，11例患者在联合系统治疗前约1周~1个月接受了TACE治疗，3例患者在首次给予PD-1抑制剂后1个月内接受TACE治疗。其余22例患者未接受LRT治疗。 1:1倾向评分匹配后，匹配24例患者。TACE组与非TACE组60岁(25%)、男性(83.3%)、Child-Pugh B(8.3%)、BCLC C(50%)患者比例相同。与非TACE组相比，TACE组患者PFS较长(中位数10.1个月vs. 9.1个月，P=0.73)，但无显著差异。两组间的ORR (50% vs. 66.7%，P=0.41)和SAEs发生率(37.5% vs. 15.4%，P=0.33)具有可比性。 […]
文章来源：基因药物汇 抗体-药物偶联物（ADC）又被称为“生物导弹”，基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经有多款靶向治疗药物获得批准上市，主要集中于HER2这一靶点。 除了已经上市的药物，目前临床上还有多款ADC药物，在其适应症的治疗中，较既往方案疗效显著提升。根据一项最新公开的研究结果，一款靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（U3-1402），在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常显著的疗效。 接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70%！ 在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。 这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%！ 这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。 多类机制耐药患者，同样有效！ 根据研究者的分析，在这部分受试患者当中，存在多类耐药机制。包括对第一代EGFR耐药的T790M（53%）、MET扩增（8%）、HER2突变（4%）、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。 即使是对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，同样有希望从U3-1402的治疗中获益！ 我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。 除了备受期待的第四代EGFR抑制剂以外，各类其它靶点的药物以及联合用药方案也受到了重视。在此次的临床试验当中，HER3靶点ADC药物U3-1402取得的疗效非常出色，有望成为EGFR突变患者后续治疗的良好选择。 除非小细胞肺癌以外，结直肠癌也是EGFR突变检出率较高且EGFR抑制剂有希望取得一些疗效的癌种。U3-1402的另一项Ⅱ期临床试验（NCT04479436）预计验证这款药物治疗曾经接受过2项全身方案治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要针对已经接受过EGFR抑制剂或VEGF抑制剂（抗血管生成抑制剂）治疗耐药的患者。我们会密切关注研究的进展，并及时为大家带来最新信息。
正如环境对一个人的影响很大，肿瘤微环境（TME）对肿瘤生长、代谢、转移等有非常重要的影响，甚至影响抗癌药物的治疗效果。近年来针对肿瘤微环境中组分进行肿瘤治疗的研究也逐渐增多。下面就让小编带您认识一下复杂多变的肿瘤微环境，以及如何靶向肿瘤微环境进行抗癌治疗。 肿瘤微环境里的“家庭成员” 肿瘤微环境非常复杂，包含多种细胞和组分。 1） 免疫细胞：T、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、中性粒细胞、髓系来源抑制性细胞（MDSC）等。 2） 基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAF）、周细胞、间充质基质细胞等。 3） 细胞外基质（ECM）和其他分泌分子：生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外小泡（EV）等。 4） 血液和淋巴血管网。 肿瘤常常利用微环境里的细胞和分子，维持一个免疫抑制性微环境，让免疫系统没法消灭它们。要消灭肿瘤细胞，常常得从肿瘤微环境着手。 图1. 肿瘤微环境里的“家庭成员” 靶向肿瘤微环境的各个组分 ——“分而治之” 肿瘤微环境中不同的细胞亚群具有不同的功能，通过多种机制影响肿瘤发展。靶向不同的细胞亚群就需要采取多样的策略，将免疫抑制的微环境转变为不利于肿瘤生长的微环境，控制肿瘤的生长。 一. T细胞 T细胞，特别是杀手T细胞，可谓是抗肿瘤免疫的中流砥柱。目前靶向T细胞的免疫治疗有两种途径，一是通过抑制免疫检查点增强T细胞的抗肿瘤能力，也就是常被提及的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂疗法，二是通过强化和改造T细胞(嵌合抗原受体CAR-T，或者T细胞受体的基因编辑)来增强其抗肿瘤作用。今天我们主要介绍第一种途径。 1) PD-1/PD-L1抑制剂。这可能是大家最为熟知的免疫疗法。PD-1本是杀手T细胞的“刹车”机制，杀手太厉害，不能不受管制，以免误伤自身。而正是这一点被狡猾的肿瘤细胞利用：杀手T细胞本来接到指令，准备执行任务；但肿瘤细胞用自己的PD-L1去结合T细胞表面的PD-1，将之“封印”。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除杀手细胞的封印，好让它们重新执行任务，消灭肿瘤细胞。 图2. PD-1/PD-L1抑制剂作用机制 目前多款PD-1/PD-L1抑制剂药物都已经被批准用于临床治疗。 2) CTLA4抑制剂是另一增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力的途径。利用单克隆抗体ipilimumab进行CTLA4阻断，在近2000例的临床试验中能够使癌症病人受益，尤其是黑色素瘤病人。 3) 其他靶点。除了PD1/PD-L1/ CTLA4，还有很多免疫靶点，抑制它们可以激活T细胞，帮助杀伤肿瘤，比如LAG3、TIM3、TIGIT等，它们的高表达都与较差的预后有关。相关的抑制剂也都在研发中，不少早期临床试验显示出不错的效果。 二. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 巨噬细胞是我们身体的清道夫，可以吞噬和清除细胞碎片，维持组织稳态和抵御感染。而在肿瘤微环境中，巨噬细胞常常会“黑化”，帮助肿瘤生长和转移，逃避杀手细胞的追杀。这种“黑化”的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 临床数据显示，TAMs越多，通常病人预后越差，并且TAMs和治疗耐药性也有关系。这表明TAMs可作为预后生物标志物和治疗靶点。 目前靶向TAMs的药物主要是清除肿瘤微环境中的TAMs，或者阻断TAMs的抑制性功能。事实上，巨噬细胞的靶向治疗不仅能够阻断TAM对癌细胞的帮助，而且可以增加向杀手T细胞的抗原呈递，从而增强抗肿瘤效力。 巨噬细胞的靶向治疗研究包括： 1）CSF1R抑制剂，删除TME中的TAMs和/或改变其功能； 2）CCL2或CCR2抑制剂，阻断单核细胞向TME的招募，减少TAMs的数量； 3）CD47/SIRPα复合物拮抗剂，抑制CD47介导的“不要吃我”信号，增强TAM对癌症细胞的吞噬作用； 4）共刺激分子如CD40，TAMs上表达的CD40是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要调节分子，添加CD40可增强T细胞的激活； 5）蛋白PI3Kγ和TREM2的抑制剂，PI3Kγ和TREM2都是TAMs发挥免疫抑制功能的重要调节因子，抑制它们可让TAMs停止“黑化”。 三. 树突状细胞 树突状细胞是免疫系统的信号兵兼教练，可以摄取和处理肿瘤或者病原体等抗原，将抗原递呈给T细胞，并且激活它们。 树突状细胞能帮助诱导出较强的持久性抗肿瘤免疫： 1）在淋巴器官和非淋巴器官之间的迁移能力； 2）交叉呈递肿瘤相关抗原给杀手T细胞，增强抗肿瘤效应； 3）释放趋化因子和细胞因子，调控整体的免疫反应和T细胞招募。 事实上，肿瘤微环境中树突状细胞增加与卵巢癌、肺癌和乳腺癌病人较好的预后具有相关性。所以，树突状细胞可作为令人期待的肿瘤免疫治疗靶点。不过，肿瘤也通过多种机制干扰树突状细胞的功能。 目前靶向树突状细胞的研究旨在增加肿瘤内树突状细胞数量，并恢复其功能。 目前的策略有： 1）使用FLT3L诱导树突状细胞在体内的扩增和存活。FLT3L对树突状细胞的分化和存活是必需的。 2）通过GM-CSF调控树突状细胞的活性，GM-CSF可促进树突状细胞的增殖、成熟和存活。 3）通过树突状细胞疫苗，强化对肿瘤抗原的呈递能力，促进T细胞和NK细胞的招募，从而强化抗肿瘤免疫。 四. 靶向肿瘤相关的间质细胞和血管系统 肿瘤里细胞过度增殖，需要额外的血管来运输氧气和营养，因此可以通过抗血管生成药物靶向肿瘤血管系统来抗癌，比如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、阿帕替尼和安罗替尼等。 细胞外基质由多种大分子组成，包括胶原、糖蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白和蛋白多糖，它们由细胞分泌到细胞外空间。与健康组织相比，肿瘤的细胞外基质的覆盖度、密度和硬度都增加了。肿瘤的细胞外基质不仅为肿瘤生长提供结构上的支撑，而且能调控肿瘤和微环境内的各种细胞，例如，组织内硬度的增加可促进肿瘤细胞的转化，与肿瘤的侵袭和转移有关。相关的靶向药物主要是降解细胞外基质（例如胶原酶或透明质酸酶），或者抑制细胞外基质的合成关键因子（抑制LOX酶）。 总结 肿瘤微环境的靶向治疗一直被认为是非常有前景的抗癌策略。靶向血管系统的药物、免疫检查点抑制剂和T细胞治疗的临床获批让很多病人受益。但是肿瘤微环境因为其复杂和多变性，单一靶向或不足以控制肿瘤的进展，多种方法的联合治疗能够发挥出更好的治疗效果，从而让更多的病人受益。加入癌度App，同病友交流，获取最新抗癌进展。 […]
文章来源：基因药物汇 我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的“两大支柱”，共同撑起了晚期癌症患者的生存期的“天花板”。 而随着靶向治疗和免疫治疗研究的深入，越来越多的“靶向+免疫”，以及“双免疫”（比如纳武单抗+伊匹木单抗）和少部分“双靶向”（比如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案的效果在临床实践中得到了认可。其中，“免疫+靶向”的方案应用最为广泛、研究最多。 但目前为止，最常见的“免疫+靶向”方案，其实大都属于“免疫+抗血管生成”方案。大部分作为搭档的靶向治疗药物，都是VEGF/VEGFR抑制剂这一类特殊的“抗血管生成抑制剂”，我们极少见到其它靶点的靶向治疗药物参与其中。 是免疫治疗与其它类型的靶向治疗药物联合应用效果不佳吗？还是因为这些复杂的组合会造成更加严峻的安全性风险、或者风险与疗效的获益不如单独的免疫或靶向治疗方案？ 就在近期，一项使用免疫检查点抑制剂纳武单抗、伊匹木单抗和EGFR抑制剂帕尼单抗三联方案治疗转移性结直肠癌的临床试验公开了最新研究结果，针对上述问题，给出了一个初步的答案。 三联方案治疗，中位总生存期27个月 作为一种新方案的尝试，两个阶段的Ⅱ期LCCC1632研究（NCT03442569）共纳入了50例患者。这些患者均为微卫星稳定（MSS）患者，且不存在RAS（包括KRAS和NRAS）或BRAF突变，同时已经接受过1~2种前线方案治疗，但未接受过EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。 其中49例患者能够在影像学检测中观察到足够清晰的病灶组织，疾病可评估。在治疗第12周时，这些患者中有35%达到了临床缓解，43%的患者疾病控制稳定，22%的患者疾病进展。 整体来说，49例接受治疗的患者整体缓解率为41%，此外还有39%的患者保持疾病稳定，20%的患者疾病进展。 患者的中位无进展生存期为5.7个月，即至5.7个月时，有一半的患者保持无进展生存；目前的中位总生存期为27个月，但数据尚不成熟，仍有大部分受试患者存活，未来还有进一步延长的可能。 在安全性方面，最常见的3~5级治疗相关不良事件包括低镁血症（11％）、皮疹痤疮（11％）、脂肪酶升高（9％）和淀粉酶升高（7％），此外，分别有5%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、低磷血症或斑丘疹。 帕尼单抗：结直肠癌的关键性“克星” 帕尼单抗属于EGFR（HER1，ERBB1）抑制剂，在结直肠癌的治疗史上算是一款“老药”，最早于2006年获批用于EGFR突变的转移性结直肠癌。这也是第一款将KRAS作为预测疗效的生物标志物的单克隆抗体，将KRAS阴性作为一条硬性指标写入了适应症当中。 2017年，帕尼单抗再次扩展适应症，与FOLFOX化疗方案联合用于RAS阴性的转移性结直肠癌一线治疗。从此，帕尼单抗的应用不再局限于EGFR突变，而是拓展到了除RAS（尤其是KRAS、NRAS）突变以外的各类型结直肠癌患者中。 在Ⅲ期PRIME研究的RAS阴性患者亚组中，接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为10.1个月，中位总生存期为25.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的20.2个月和7.9个月。 即使是仅考虑KRAS阴性患者，帕尼单抗同样显著延长了患者的生存期。接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为23.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的19.4个月和8.0个月。 可以看出，除了难以治疗KRAS突变阳性的患者，帕尼单抗在转移性结直肠癌的治疗中潜力非凡。 O+Y：结直肠癌治疗的另一个希望 纳武单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）的双免疫联合方案于2018年7月获批了结直肠癌适应症，主要用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。 根据Checkmate 142试验的结果，接受“O+Y”治疗的结直肠癌患者，整体缓解率高达54.6%，疾病控制率85%；患者1年无进展生存率71%，1年总生存率高达85%。 这一疗效可以说是非常振奋人心的，但MSI-H和dMMR的限制条件也将大量的患者“挡在了门外”。如何拓展这种疗法的适应症，或者说，如何找到一个合适的“搭档”，合力推开这扇限制的“门”，成了研究者们的新研究重点。 免疫+靶向：“老”药开新“花” 对于癌症的治疗来说，免疫和靶向就像是“两条腿”，只有默契配合、齐头并进，才能让患者的抗癌之路走得更稳、更远。 免疫与靶向联合的方案是目前新型研究的一大主流方向。但纵观各类免疫+靶向的临床试验，参与其中的通常都是一类比较特殊的靶向治疗药物——抗血管生成抑制剂。 这类靶向治疗药物通过抑制VEGF/VEGFR的功能来限制新血管的生成，从而破解肿瘤病灶增长以及癌细胞复制时“私自”合成新血管的过程、以限制其生长，或通过破坏癌细胞的养分供给来达到抗癌的效果。这类药物的应用非常广泛，且已经在多种临床试验中被证实能够与免疫检查点抑制剂发挥良好的协同作用，提高疗效。 但免疫检查点抑制剂与像帕尼单抗一样的其它靶点的靶向治疗药物联合的临床试验却是凤毛麟角，双免疫疗法与非抗血管类靶向药物的联合更是罕见。 此次“O+Y”+帕尼单抗的成功，为“不限突变”的抗癌方案开辟了一个全新的思路。帕尼单抗的加入使“O+Y”同样可以在治疗微卫星稳定（MSS）的患者中发挥非常出色的治疗效果；“O+Y”的组合又有望使帕尼单抗方案的疗效登上一个新的台阶。 不难想象，在未来的研究中，会有更多类型的靶向治疗药物参与到各类联合治疗方案中，“老”药开新“花”，进一步提升疗效，让癌症患者长期生存的愿望成真。我们期待更多的临床试验项目落地，让患者们获得更多的选择机会。
“医生，请用最好的药，难受一点我也不怕。”患者很多时候很勇敢，但在很多药物用上之后，很快身体就跨了，有时候肿瘤病灶幸运的缩小了，大家都很有自信，但为何过了一段时间肿瘤又再次复发？肿瘤为何会那么聪明？刚刚发布在顶级学术期刊《Cell》的一篇报道揭示了其中的秘密。 像“狗熊”一样冬眠的癌细胞 我们都知道狗熊会在冬天冬眠，以躲避严寒的冬季。冬眠的狗熊身体代谢下降，能量消耗少。至于为何狗熊找到了“冬眠”这个办法，进化是重要的推动因素。 很多研究表明，肿瘤细胞也会这样。这些癌细胞通过特定的基因表达，进入一种缓慢生长和分裂的状态，以度过由化疗药物、靶向药物所造成的恶劣环境。 尤其是化疗的时候，由于化疗药物不能区别正常细胞和癌细胞，只对增殖活跃的细胞进行击杀，癌细胞通过进入“冬眠”这种状态而躲避起来，而正常的细胞get不到“冬眠”这个技能包，还再不断分裂、增殖、被化疗药物杀死的更多的是正常细胞。患者受罪很大，但癌细胞杀死的比较少。 最后不能耐受化疗了，停止治疗后癌细胞就卷土重来了，这种情况非常常见，也是治疗失败的主要原因。 有一个很有意思的问题是，治疗时究竟只有部分癌细胞进入了“冬眠”，还是大多数癌细胞都进入了“冬眠”呢？ 这个问题非常重要，因为如果只是部分癌细胞进入冬眠，那么肿瘤细胞的多样性降低，这会让后续的治疗省心很多，部分科学家的研究结论是只有部分癌细胞能进入“冬眠”，且这部分癌细胞后续会再次生长，填充肿瘤病灶。 但最近发布的一项研究结论与之相反，认为大多数的癌细胞都具有“冬眠”的能力。 癌细胞的可逆药物耐受性持久性（DTP） 是怎么回事？ 今天给大家介绍的这篇研究，引入了一个概念。如癌细胞通过“冬眠”躲避化疗或靶向药物的治疗，那就称之为可逆药物耐受性持久性（DTP）。为什么癌细胞会这么聪明地进入这个状态，究竟是那些基因起作用呢？ 图1 找出影响癌细胞对化疗及靶向耐受性的基因 与之前使用商业化癌细胞的研究不同，研究者使用源自结直肠癌患者的癌细胞，在体外进行标记，形成癌细胞的条码库，然后将这些癌细胞抑制到模式生物老鼠身上，然后使用化疗药物来处理老鼠，同时使用空白对照做参比。过一段时间之后，提取相应的样本进行相应的检测和分析。 结果表明，很多癌细胞都具有进入“DTP”的能力，大白话就是进入“冬眠”躲避化疗和靶向治疗的能力。肿瘤病灶复发的时候并不是仅仅剩下小部分亚群，是几乎所有的癌细胞都具有“冬眠”的能力。 而且相应的基因分析表明，癌细胞劫持了一种生物学进化保守的“滞育”的能力。滞育是动物受环境条件所诱导的所产生的静止状态，通常发生于一定的发育阶段，比较稳定，这使得有机体在不利环境和时期更容易生存。 人体细胞有这些基因，癌细胞则劫持了这些基因来度过药物形成的选择压力。 图2 癌细胞进入“滞育”来躲避化疗 如上图所示，快速增值的癌细胞在感受到环境恶劣时，就通过下调mTOR信号通路，上调自噬信号通路来进入“滞育”。进入滞育的不仅是一种癌细胞，很多种癌细胞都可以进入“滞育”，等到治疗停止之后，这些癌细胞就都跑出来继续作恶。 治愈癌症，先解决癌细胞的“滞育” 从这一重磅学术期刊的研究来看，要想治愈癌症，或者达到长期生存的目的，我们有更好的药，更便宜的药这些都是基础。患者勇敢、乐观和坚强都是必要的。但我们必须认可和理解癌细胞的“滞育”能力。它们就是那么聪明里利用了古老的进化机制躲避了治疗。如果我们按住一个药一直吃，一直打，这终究不是治疗癌症的终极办法。 图3 科学家使用抗自噬药物阻止癌细胞进入冬眠状态 研究者使用了一种巧妙的办法。也就是进入“滞育”状态的癌细胞启动了自噬信号通路，那么就添加一种小分子药物来阻止自噬，结果表明癌细胞不能正常进入“滞育”状态。而更容易被化疗药物杀死。 这给了我们下面两点启示： 1、 未来可能很多临床试验会涉及到组合用药，可能会将看起来八竿子打不着的药物组合来用，比如化疗或靶向药物和抗细胞自噬药物组合。这往往可能达到更好的治疗效果。很可能远远不是“1+1＞2”，而是大很多倍。 2、 第二点，我们看到这个报道了。但现在用不到啊，那里找抗自噬的药物呢？如暂时没有，那么我们就学习着，先缓和现在正在犯的错误。比如一个化疗药物方案打个没头没尾。一个靶向药物吃的耐药后加量吃。如果癌细胞进入“冬眠”了，我们能不能骗一下这些“小混蛋”。暂停一下治疗，或者换一个其他机制的治疗药物。过一段时间再猛地杀一个回马枪。 希望本篇研究可以给到大家治疗上一些启示，提醒大家，防癌抗癌知识和信息是无比重要的。 参考文献： 1.Rehman et al.,Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy，2021, Cell 184, 226–242 2.https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancer-cells-hibernate-evade-harsh.html
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