结直肠癌

免疫治疗给癌症患者带来了新的希望，甚至一些晚期患者也能通过免疫治疗实现临床治愈。但伴随而来的还有一个幸福的烦恼——什么时候可以停药？停药后会不会复发？   最近MD安德森癌症中心发布的一组数据可以成为各位免疫治疗停药患者的定心丸。这一研究纳入了64位因不良反应或用满两年而停止免疫治疗的dMMR/MSI-H结直肠癌患者，自停药之日起中位随访22.6个月，数据截止时： 88%的患者仍未出现疾病进展，中位无进展生存期53.9个月； 其中一位患者仅接受1.3个月免疫治疗就因不良反应停药，停药14个月后也未复发或进展； 进展的8名患者有7人重新开始免疫治疗，疾病全部得到控制。   dMMR/MSI-H结直肠癌是一类较为特殊的结直肠癌，肿瘤突变负荷高，免疫细胞浸润充分，特别适合免疫治疗。 在III期临床试验KEYNOTE-177中，接受K药治疗的晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者大约有一半以上无进展生存期超过了两年。其它dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗临床试验大多也实现了类似的长期疾病控制。 而目前接受免疫治疗并持久获益的dMMR/MSI-H结直肠癌患者，大多也都会在2年的时候停止治疗。2年的治疗是否足够？停药后肿瘤会不会复发？这些都没有明确的答案。 为了解答这个问题，MD安德森癌症中心对64名免疫治疗后没有进展而停药的患者进行了研究。这些患者中，有48人是用满了2年免疫治疗而停药，16人是因为不良反应停药。他们使用的免疫治疗种类包括PD-(L)1单药治疗（48人）和PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗（16人）。 停药前，这些患者中位接受了17.6个月的免疫治疗，其中因不良反应停药的患者中位接受7.2个月的治疗。而在停药时，有28名患者实现了影像学上的完全缓解，另外36人则病情稳定或部分缓解。 自停止免疫治疗中位随访22.6个月后，全部64位患者中有56人（88%）仍未疾病进展。出现进展的8名患者有7人是用满2年停药，1人因不良反应停药。停药原因与是否复发并没有显著关联。 88%的患者没有复发，复发风险与停药原因无关 在研究中还有一名仅接受1.3个月免疫治疗后就因不良反应停药的患者，停药时肿瘤有所缓解但并未消失，在停药14个月后也依然没有再次进展。而出现疾病进展的8名患者中，有7人再次接受了免疫治疗，疾病全部得到控制。 根据研究人员统计，全部64位患者的整体中位无进展生存期将达到惊人的53.9个月，1年、2年和3年无进展生存率分别估计为98%、91%和84%。一直到数据截止时，整个队列有2人死亡，其中1人并非死于癌症，总生存期数据尚无法估计。 64位患者整体中位PFS达53.9个月，中位OS尚未达到 进一步的分析还发现，KRAS/NRAS突变、BRAFV600E突变、肝转移、腹膜转移和远处淋巴结转移与停药后的复发风险无显著关系，PD-(L)1单药治疗还是PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗也与是否复发无关，但肺转移则与停药后复发风险升高5.1倍相关。 研究人员强调，研究中大部分患者在停药时并没有实现影像学上的完全缓解，在停药后也没有复发。影像学上没有完全缓解的患者，如果通过免疫治疗实现了长期的疾病控制，或许也可以停药而不增加复发的风险。 参考文献： [1]. Simmons K, Thomas J V, Ludford K, et al. Sustained Disease Control in Immune Checkpoint Blockade Responders with Microsatellite Instability-high Colorectal Cancer after Treatment Termination[J]. Cancer Research Communications, 2023, 3(12): 2510-2517.  

长期获益可以说是免疫治疗最吸引人的一个特点，哪怕是晚期癌症患者，在使用免疫治疗后依然有一定几率能够治愈。 那免疫治疗的长期获益有多长期？可以有50多个月。 最近MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心联合进行的一项研究中，被纳入研究的153名dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，整体的中位PFS达到了惊人的51.6个月。 而其中，女性患者、右侧结肠肿瘤患者、没有肝肺转移的患者，还要更容易获得长期获益。 dMMR/MSI-H结直肠癌是结直肠癌中较为特殊的一个类型，占比一般不到10%。但由于可以使用免疫治疗，这类患者的疗效往往要比其他类型的结直肠癌好不少。几项临床试验中，dMMR/MSI-H结直肠癌一线免疫治疗的ORR普遍都在40%以上，二线治疗也在30%以上。 不过临床试验毕竟和真实世界还存在一定差距，特别是体力状况较差，ECOG PS评分≥2的患者基本都被各项临床试验排除在外。在真实世界中，dMMR/MSI-H结直肠癌的免疫治疗效果如何呢？ 研究一共纳入了在MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心接受免疫治疗的153位dMMR/MSI-H结直肠癌患者，中位年龄60岁，男性占52%，使用的免疫治疗方案包括K药或O药的单免疫治疗，以及O药+伊匹单抗的双免疫治疗。 中位随访26个月后，这153名患者整体的中位PFS达到51.6个月，超过4年；而中位OS更是达到94.5个月，接近6年。 其中42名患者（27.4%）实现完全缓解，47名患者（30.7%）部分缓解，客观缓解率达到58.1%。同时研究人员也发现了一些影响免疫治疗效果的因素。 153名患者的整体中位PFS达51.6个月 PART/1   免疫治疗药物  研究中使用O药的患者中位PFS为21.2个月，使用K药和O药|伊匹单抗的患者中位PFS均为达到。相比单免疫治疗，双免疫治疗并未显著降低患者疾病进展的风险，但O药+伊匹单抗相比O药单药，显著降低了58%的疾病进展或死亡风险。     PART/2   ECOG PS评分  ECOG PS评分反应了患者的体能状况，绝大多数临床试验都只纳入了评分为0~1，体能状况基本正常的患者。本次研究中，有15名ECOG PS评分为2~3的患者。相比评分为0~1的患者，他们疾病进展或死亡的风险并没有显著增加，但也存在增加的趋势。   PART/3  癌胚抗原（CEA）水平    CEA是提示肺腺癌和结直肠癌等消化道肿瘤的广谱肿瘤标志物。研究中发现，在开始免疫治疗前CEA水平正常的患者疗效更好，疾病进展或死亡风险较CEA升高的患者降低了55%。   PART/4  肿 瘤 转 移    肿瘤转移也是也是影响疗效的一个重要因素，发生转移的部位和数量均有影像。研究中，肝转移和肺转移分别会让患者疾病进展或死亡风险升高1.35倍和1.30倍，腹膜转移和淋巴结转移则无明显影响，而≥3个转移部位也会让疾病进展或死亡风险升高2.11倍。   PART/5  肿瘤原发部位    结肠癌可以分为左侧结肠癌和右侧结肠癌，两者存在一定差异，免疫治疗的效果也有不同。研究中，右侧原发的患者相比左侧，疾病进展或死亡风险降低44%。   PART/6    其   它      性别也是影像dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果的一个重要因素，研究中的男性患者相比女性患者，疾病进展或死亡风险升高67%。而dMMR/MSI-H结直肠癌中常见的BRAFV600E突变和RAS突变则均不会显著影响免疫治疗的效果，与转移部位等其它因素也没有交互作用。 在进一步的多变量分析中，肝转移和肺转移依然会显著增加患者疾病进展或死亡的风险，而其它因素的影像则不再显著。这两项或许也是决定dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果最关键的因素。 未来，如果全身的免疫治疗与针对肝转移灶、肺转移灶的局部治疗相结合，或许还能获得更好的免疫治疗效果，实现更长的中位PFS和中位OS。 参考文献： 1. Stemmer A, Margalit […]

每年初，美国癌症协会都会发布美国癌症的统计数据，并估计当年的新发癌症病例数和癌因死亡人数。今年的癌症统计中，发病率数据截止到2020年，死亡率数据截止到2021年，疫情的影响被全面纳入。   太长不看版： 【1】疫情影响下，2020年新诊断癌症病例显著降低，年龄标准化癌症相关死亡率连续两年（2020、2021）上升； 【2】年轻人癌症谱显著变化，结直肠癌成50岁以下男性第一、女性第二的癌症死亡原因； 【3】所有癌症整体5年生存率69%，甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌和黑色素瘤最高，胰腺癌、肝癌、食管癌和肺癌最低； 【4】预计2024年美国将新增200万例癌症，61万人因癌症死亡，男性和女性终生患癌率分别上升至41.6%和39.6%。 疫情影响 新冠疫情当属2019年底最大的黑天鹅事件，受疫情影响，当时国内很多癌友都遇到了各种各样的就医难题。大洋彼岸的美国，癌症相关死亡人数也出现了明显的上升。 相比于2019年，2021年时所有癌症的年龄标准化癌症相关死亡率均有所上升，平均每年升高1.6%。其中，前列腺癌平均每年升高5.1%，血液癌症平均每年升高4.8%，是上升最为迅速的两类癌症。 除了影响癌症患者的治疗，疫情也对癌症的诊断造成了很大的干扰。相比于2019年，2020年新诊断的癌症病例减少了9%，减少的主要是相对不太致命的、无症状的癌症，如男性的黑色素瘤诊断量降低了16%，女性甲状腺癌诊断量下降了18%。 2020年癌症诊断量（右侧圆点）大幅降低 癌症诊断量的下降并非是癌症发病的减少，而是疫情下很多人推迟体检导致的。2020年少诊断的癌症，都会在将来以更加晚期、更加恶性的形式重新出现。 年轻癌症变化 癌症的年轻化是全世界都在面临的一个问题，而在美国的统计数据中，年轻人中常见的癌症种类在过去20年间发生了很大的变化。 1998年时，肺癌是50岁以下成年男性最主要的癌症死亡原因，是第4名结直肠癌的2.5倍。而到2021年，这一人群中结直肠癌造成的死亡人数几乎达到肺癌的两倍，成为50岁以下成年男性最主要的癌症死亡原因。 50岁以下成年男性和女性中癌症死亡变化 女性中的情况也类似。1999年时，结直肠癌仍居50岁以下成年女性第4常见的癌症死亡原因，2021年时同样超过肺癌，成为50岁以下成年女性中仅次于乳腺癌的第2常见癌症死亡原因。另外，宫颈癌自2019年来有所上升，成为50岁以下成年女性中的第3常见癌症死亡原因。 不过在更为年轻的20~24岁女性中，随着HPV疫苗于2006年获FDA批准，宫颈癌发病率呈加速下降趋势。从2012年到2019年，这一年龄段女性浸润性宫颈癌发病率降低了65%，而之前的2005~2012年间只降低了24%。随着时间的推移，宫颈癌死亡率上升的趋势可能很快就会得到遏制。 癌症5年生存率达69% 在2013~2019年间，所有癌症的整体5年生存率达到了69%，相比去年发布的2012~2018年间数据再次提高1个百分点。 目前5年生存率最高的癌症是甲状腺癌（99%）、前列腺癌（97%）、睾丸癌（95%）和黑色素瘤（94%），最低的是胰腺癌（13%）、肝癌（22%）、食管癌（22%）和肺癌（25%）。 癌症生存率的提高一方面是治疗方法的进步，尤其是免疫治疗和靶向治疗的功劳。在这两类新疗法的影响下： ● 慢性粒细胞白血病的5年生存率从1970年代中期的22%上升到2013~2019年间的70%； ● 远端转移黑色素瘤的5年生存率从2009年的18%增加到2015年的38%； ● 非小细胞肺癌的3年生存率从2004年的26%增加到2017年的40%，但同期小细胞肺癌的提升较小，仅从9%增加至13%。 另一方面，诊断技术的进步也为癌症生存率的提高做出了贡献。针对乳腺癌、肺癌、结直肠癌的筛查是这些癌症生存率提高的重要因素，但对甲状腺癌等惰性癌症的诊断，除了拉高癌症生存率数据外，可能并没有实际的意义。 2024年预测 在2024年中，研究人员预计美国将新增2001140例癌症病例，平均每天新增5480例。其中男性最常见的癌症是前列腺癌、肺癌和结直肠癌，女性中则是乳腺癌、肺癌和结直肠癌。无论男女，位列前三甲的癌症加起来都能占到全部癌症的一半左右。 终生患癌率方面，研究人员估计男性一生中被诊断患有浸润性癌症的概率为41.6%，女性为39.6%，相比去年的估计数值（40.9%和39.1%）略有上升。 2024年预计的新增癌症病例和死亡癌症病例 研究人员还预计2024年美国将有611720人死于癌症，平均每天1680人因癌症死亡，预计造成死亡人数最多的是肺癌、结直肠癌和胰腺癌。 其中，2024年预计死于肺癌的将有125070例，是第二名结直肠癌的2.5倍。而肺癌死亡病例中将有101300例（81%）由直接吸烟引起，3500例由二手烟引起。在控烟成果显著，肺癌发病率持续降低的今天，烟草的遗毒依然会持续很久。 参考文献： [1].https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21820  

无需运动，不需主动限制饮食，每周打一针就能轻松减肥20斤！“减肥针”司美格鲁肽凭借神奇的减肥效果在今年夏天爆红网络。而最近又有一项研究发现，“减肥针”可能还有预防结直肠癌的作用。   美国凯斯西储大学医学院的科研人员分析1221218名2型糖尿病患者的病例发现，其中使用司美格鲁肽等GLP-1激动剂的患者，结直肠癌风险比使用二甲双胍的患者低25%，比使用胰岛素的患者低44%。   而且无论患者是否超重或肥胖，GLP-1激动剂都显示出了对结直肠癌的预防作用，在超重/肥胖患者中的预防作用更加明显。     结直肠癌是世界上最常见的癌症之一，美国癌症协会估计，它的发病率在男性和女性中都能排到第3位。而结直肠癌的发病，其实和肥胖、糖尿病等代谢问题关系很大。 目前，治疗糖尿病的药物种类繁多，除了最被人熟知的胰岛素和二甲双胍外，还有： ● 抑制碳水化合物吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖； ● 提高内源性GLP-1水平的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，如西格列汀； ● 抑制肾脏重吸收葡萄糖的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，如达格列净； ● 刺激胰岛素分泌的磺酰脲类，如格列美脲； ● 增加胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类，如罗格列酮； …… 各类机制不同的降糖药 而最新出现的司美格鲁肽等GLP-1激动剂，除了控制血糖外，还有比上述各类药物都强的减肥作用。那GLP-1激动剂是否也能更好的预防糖尿病患者中高发的结直肠癌呢？ 研究人员分析了美国50个州1221218名2型糖尿病患者的病例，比较了他们糖尿病药物使用情况和诊断糖尿病后15年内结直肠癌的发病率。结果显示，GLP-1激动剂相比大多数其它降糖药，确实有更好的结直肠癌预防作用： 相比胰岛素，GLP-1激动剂可以降低44%的结直肠癌风险； 相比二甲双胍，GLP-1激动剂可以降低25%的结直肠癌风险； 相比SGLT2抑制剂，GLP-1激动剂可以降低23%的结直肠癌风险； 相比磺酰脲类药物，GLP-1激动剂可以降低18%的结直肠癌风险； 相比噻唑烷二酮类药物，GLP-1激动剂可以降低18%结直肠癌风险； 相比α-葡萄糖苷酶抑制剂和DPP-4抑制剂，GLP-1激动剂也有降低结直肠癌风险的趋势。 而在超重或肥胖人群中，GLP-1激动剂对结直肠癌的预防作用更加明显，相比胰岛素、二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、磺酰脲类和噻唑烷二酮类分别可以降低50%、42%、23%、32%、37%和27%的结直肠癌风险。 不过研究人员也强调，虽然在超重或肥胖人群中预防效果更加明显，但GLP-1激动剂对体重正常的2型糖尿病患者也有预防结直肠癌的作用。这可能表示GLP-1激动剂除了减肥之外，还存在其它预防结直肠癌的机制。未来，研究人员还计划进一步研究GLP-1激动剂能否预防其它肥胖相关的癌症。 参考文献： [1]. Wang L, Wang W, Kaelber D C, et al. GLP-1 Receptor Agonists and Colorectal Cancer Risk in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes, With and Without Overweight/Obesity[J]. […]

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，我国的调查数据显示，约83%的结直肠癌患者确诊时已经发展至中晚期，有约半数患者在疾病进程中会发生转移。近年来，种类繁多的靶向治疗药物以势如破竹的姿态成为恶性肿瘤治疗的重要方法。以多学科诊疗（Multidisciplinary-Team，MDT）为核心的治疗模式有利于精准选择靶向药物，对改善患者的预后十分关键。《医师报》与大家分享一例发生在复旦大学附属中山医院结直肠癌MDT讨论中的典型病例——精准检测指导下的精准治疗，重新挽救年轻小伙的生命。 患者是位32岁年轻小伙，事业刚刚起步，家庭刚刚组建。然而1年之前，噩耗传来，他被确诊为回盲部恶性肿瘤。不幸中的万幸，当时肿瘤还未发生转移，小伙在外院接受右半结肠癌根治术，术后恢复顺利。病理：中低分化腺癌，浸润浆膜下层，淋巴结（3/29），pT3N1M0，pMMR，RAS/BRAF全野生。术后按诊疗规范接受FOLFOX辅助化疗。 在辅助治疗进行到第七周期时，噩耗再次袭来，2021-12-4外院复查腹部MRI提示：肝内多发异常信号灶，转移瘤可能性大。手术不足半年，还在做辅助治疗期间就出现了转移，意味着小伙的疾病分期一下子成为了IV期（晚期），且一线治疗已经失效。这消息如同晴天霹雳，小伙对人生彻底失去了信心。在家人的劝说与陪伴下，抱着试一试的心态来到我院。 考虑到小伙年纪很轻，但病情凶险，我院MDT专家十分重视，在充分讨论之后慎重建议：于我院再次完善原发灶病理及基因检测。结果显示：结肠癌根治标本，pMMR，RAS/BRAF全野生型，HER2 阴性。 综合检测结果，依据现有指南，MDT给出建议：辅助治疗期间发现肝脏多发转移，暂不考虑手术，先行标准二线治疗：FOLFIRI+靶向治疗，4次后评估是否可行肝脏手术。 很快，4个周期的治疗结束，进行了第一次疗效评估，结果显示：肝转移较前增大、进展。肿瘤指标较前明显升高。 二线治疗前后肝转移灶对比 二线治疗前后肿瘤标志物对比 这是所有人都不愿看到的结果，二线治疗的失败意味着平均生存期仅有不到1年。面对年轻的小伙，我院MDT专家不愿放弃，综合评估后建议行肝动脉化疗栓塞术（TACE）+肝穿刺活检，行二代测序基因检测（NGS），寻找可能的治疗靶点。 不幸中的万幸，NGS检测结果出现了一丝曙光。NGS检测提示：TP53突变，RAS/BRAF野生，MSS，TMB-high。 肝穿刺活检标本NGS检测结果 经MDT讨论，建议尝试FOLFIRI+贝伐珠单抗+PD-1抑制剂的“靶+免+化”治疗。经过4个周期的治疗，又到了MDT评估的时候。这次复查结果终于看到了曙光，肝内多发转移灶，较（22-2-8）前片缩小。MDT疗效评估部分缓解（PR），建议手术治疗！ “靶+免+化”治疗前后肝转移灶对比 2022年7月28日，对于小伙无疑是个重要的日子，按照预期，他接受了腹腔镜肝转移灶切除手术。术后病理提示：病灶彻底凝固性坏死，未见肿瘤组织（pCR）。术后按照MDT的建议，小伙开始了半年的口服化疗维持和1年的免疫治疗巩固。今年7月停药，10月复查，均未见肿瘤复发征象。 在三十多岁的年纪罹患晚期肿瘤，无疑是不幸的；但在MDT框架下，以“精准检测”指导“精准治疗”，使小伙战胜晚期肿瘤，无疑又是不幸中的万幸。这样的例子，在中山医院结直肠MDT，还有很多很多。在手术、药物等综合治疗手段不断进步的今天，我们越来越有理由相信，没有什么肿瘤是不可战胜的！ 稿件来源：复旦大学中山医院大肠癌诊疗中心、新民晚报、医师报肿瘤频道    

去年年初，炙手可热的靶向药新星Sotorasib在结直肠癌中遭遇一次滑铁卢，客观缓解率仅9.7%，未能达到预先设定的有效性阈值，试验宣告失败。参考：靶向新药sotorasib挑战最难癌基因Kras折戟, Kras未来仍可期待！ 过去近两年后，这次Sotorasib又带着帮手回来了。 近日，顶级医学期刊NEJM近日发布了Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗KRAS G12C突变化疗难治性结直肠癌的III期临床结果，其中960mg组患者客观缓解率26.4%，中位无进展生存期5.6个月，疾病进展或死亡风险较对照组降低51%[1]。 靶向药的出现让癌症的治疗体系出现了不小的变化，特别是一些泛癌种靶向药，不管是什么癌，只要有相应的靶点就能有效。就比如首个泛癌种靶向药——NTRK抑制剂拉罗替尼，一个药就能治17种癌，参考：“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症，有效率80%！ 然而，对于另一些靶向药来说，在不同的癌种中面对同一个靶点，却会有完全不同的表现。像首个KRAS靶向药Sotorasib，在KRAS G12C突变的肺癌中单药治疗效果很好，但到了结直肠癌里就遭遇了滑铁卢。 这是因为结直肠癌细胞本身有较高的受体酪氨酸激酶激活水平，面对Sotorasib时很容易通过EGFR通路绕过KRAS的抑制，产生耐药性[2]。 那如果将Sotorasib和EGFR抑制剂联用，是不是就能克服结直肠癌对Sotorasib的耐药？ 结直肠癌细胞通过EGFR信号绕过KRAS抑制   本次临床研究一共纳入了160位KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者，分为三组： ● 960mg组53人，使用Sotorasib（960mg/天）联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗； ● 240mg组53人，使用Sotorasib（240mg/天）联合帕尼单抗治疗； ● 对照组54人，其中37人使用氟尿苷+替吡嘧啶化疗，14人多酶抑制剂瑞戈非尼治疗，另有3人未接受指定疗法。 数据显示，Sotorasib和EGFR抑制剂的组合确实产生了更好的治疗效果。研究中，960mg组、240mg组和对照组的客观缓解率分别为26.4%、5.7%和0%，中位无进展生存期分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。960mg组有一名患者的肿瘤完全消失。 相比对照组，960mg组患者和240mg组患者疾病进展或死亡的风险分别降低了51%和42%！ 960mg组和240mg组的无进展生存期均长于对照组 安全性方面，960mg组、240mg组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为94.3%、96.2%和82.4%，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%。Sotorasib联合帕尼单抗最常见的不良反应是低镁血症、痤疮样皮炎和皮疹。 目前，研究人员计划进一步将Sotorasib+帕尼单抗的组合推向结直肠癌的一线治疗，并进一步探究结直肠癌对这一组合产生耐药性的机制。而除了Sotorasib之外，现在还有Adagrasib和Divarasib等其它KRAS G12C靶向药，它们与EGFR抑制剂联用或许也能有更好的效果。 参考文献： [1]. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Amodio V, Yaeger […]

今年到目前为止，FDA 已批准了十种新型抗癌疗法，用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病等。  美国癌症研究协会最近的一份报告显示，在过去三十年中，创新疗法、医学研究、预防保健和癌症早期检测方面的进步使癌症死亡率降低了 33%，挽救了超过 380 万人的生命。。 ZS 负责人克里斯蒂娜·科里登 (Christina Corridon) 告诉BioSpace：“随着我们对肿瘤生物学、致癌驱动因素和不同患者基因组构成的了解越来越多，我们发现有更好、更个性化的方法来治疗患者。” Corridon 预计，肿瘤学领域将随着细胞疗法而蓬勃发展，尤其是旨在通过个性化方法影响一系列血液和实体瘤癌症的单一产品。 “我对‘治愈’这个词感到非常兴奋，”科里登说。“我们正在看到这一点正在实现。它越来越处于前沿，而不仅仅是一个愿望。” BioSpace着眼于即将进行监管审查的关键癌症适应症的十种顶级治疗候选药物。 肺癌 根据疾病控制与预防中心的数据，在美国死于肺癌的人数比死于任何其他类型癌症的人数都要多。 默克公司的 Keytruda（pembrolizumab）仍然是该领域的领导者，已在多种非小细胞肺癌（NSCLC）亚型中获得批准。Corridon 说，像 Keytruda 这样的检查点抑制剂对于出现炎症迹象的“热”非小细胞肺癌肿瘤效果很好。 然而，这款重磅药物也有其局限性，一项 III 期试验的数据表明，它对于之前接受过表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EFGR-TKI) 治疗的转移性非鳞状 NSCLC 患者效果不佳。 因此，多家公司正在竞相挑战Keytruda的主导地位。  阿斯利康的 Tagrisso 第三阶段 Tagrisso（奥西替尼）是第三代 EGFR-TKI，旨在治疗肿瘤完全切除后的早期 EGFR 突变 NSCLC 患者。 今年 1 月，阿斯利康公布了 III 期 ADAURA 试验的结果，显示接受 Tagrisso 治疗的患者五年后总体生存率达到 88%，死亡风险降低一半。 Tagrisso 于 2018 年获得 FDA 批准，用于一线治疗经 […]

根据阿尔伯塔大学发表在《免疫学前沿》上的新研究，肠道细菌在消化过程中产生的代谢物可用于引发针对结直肠癌细胞的免疫反应，该研究指出了一种针对最致命的癌症之一的潜在治疗方法。   研究小组发现，这些代谢物会激活癌细胞表面的一种分子，该分子会吸引免疫细胞，称为 T 细胞。这些代谢物还能够进入癌细胞的细胞核并改变其DNA，这进一步吸引了免疫系统的注意。 “我们看到的是，这些产品调节 T 细胞直接与之相互作用的肿瘤细胞上的关键分子，因此它为 T 细胞提供了一种检测肿瘤细胞是否存在、存在问题以及它们想要检测的方法。消除它，”肿瘤学、医学微生物学和免疫学系副教授克里斯蒂·贝克（Kristi Baker）解释道。 “这些产品还改变了细胞的基因表达，从而协调癌细胞和免疫系统之间的相互作用，”贝克说。 根据加拿大癌症协会的数据，结直肠癌是男性第二大致命癌症，女性第三大致命癌症，估计 2022 年有 9,400 名加拿大人死于结直肠癌。 贝克的实习生 Courtney Mowat 领导了这项研究，并在三名本科生的帮助下完成了这项研究。 “我们经常听说高纤维饮食非常有益，并且可能预防癌症，因此我们要问的部分问题是纤维如何有助于预防癌症，”贝克解释道。 研究小组测试了肠道细菌在消化膳食纤维时产生的两种最丰富的代谢物——丁酸盐和丙酸盐。研究人员将小鼠结肠中的癌细胞暴露于代谢物中，以观察其持久影响。他们还在实验室中测试了人类癌细胞的代谢物以证实结果。 贝克指出：“我真的很惊讶，反应如此强烈，而且重复性如此之高。” 贝克计划继续她的研究，以更好地了解参与反应的机制，希望有一天能看到这项研究用于开发预后测试或新的癌症治疗方法。她将测试不同浓度的代谢物，并将它们与免疫疗法结合起来，看看它们对不同类型的癌细胞有多有效。 “例如，如果我们发现一名患者没有大量自然产生这些特定代谢物的细菌，也许他们可以服用一种基本上可以打开这些相同途径的药丸，以增强免疫反应，”她解释说，并指出仅仅吃更多膳食纤维可能无法产生足够的目标代谢物。 更多信息： Courtney Mowat 等人，短链脂肪酸促进结直肠癌细胞激活抗肿瘤免疫，免疫学前沿(2023)。 DOI：10.3389/fimmu.2023.1190810 期刊信息： 免疫学前沿    

结直肠癌有很多种，有高微卫星不稳定（MSI-H）适合免疫治疗的，有微卫星稳定（MSS）不适合免疫治疗的。但即使是MSI结直肠癌，如果携带了RAS突变，免疫治疗效果也不会很好。至于携带RAS突变的MSS结直肠癌，可以说是最难免疫治疗的一类结直肠癌了。 但这最难免疫治疗的一类结直肠癌如今也能免疫治疗了，使用的是度伐利尤单抗+替西木单抗+FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），双免疫+化疗的豪华5药组合[1]。 在最近公布的II期研究结果中，48位接受治疗的RAS突变MSS结直肠癌患者客观缓解率和疾病控制率分别达到64.5%和93.7%，中位无进展生存期（PFS）8.2个月。以往类似患者仅使用FOLFOX化疗时，中位PFS在5~6个月左右。 结直肠癌中，MSS患者占多数 RAS是最早被发现的癌基因之一，大约有40%的结直肠癌携带RAS基因的突变，而且RAS突变型的结直肠癌往往预后更差，生存期更短。近年来，虽然诞生了Sotorasib等KRAS靶向药，但在结直肠癌中却遭遇了滑铁卢，II期临床研究没能达到预期目标[2]。 而对于免疫治疗来说，RAS突变同样有着不小的负面影响。 研究显示，RAS突变的结直肠癌中，HLA分子表达和CD8+T细胞浸润均明显减少[3]。这也导致在MSI-H结直肠癌免疫治疗的临床试验中，只有RAS突变的患者没有获得明显获益[4]。 但对RAS突变引起的免疫抑制，其实我们早就有应对的办法，那就是化疗。结直肠癌中常用的FOLFOX化疗方案中，就有两个药物能给免疫治疗提供助力： ● 奥沙利铂是一种免疫原性的化疗药，可以增加肿瘤中的T细胞浸润[5]； ● 氟尿嘧啶能选择性杀死骨髓源性抑制细胞，解除其造成的免疫抑制[6]； 免疫原性化疗使T细胞进入肿瘤，增强免疫治疗效果   本次临床研究共纳入了57名RAS突变结直肠癌患者，使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、CTLA-4抑制剂替西木单抗和FOLFOX方案联合治疗。其中48名患者确定为MSS，被纳入疗效分析。 在治疗后，48名患者中有6人完全缓解，25人部分缓解，客观缓解率64.5%，另有10人病情稳定，疾病控制率93.7%。中位随访36个月后，中位PFS为8.2个月。其中6个月、12个月和24个月时的PFS率分别为60.4%、26.9%和6.7%，OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%。 48位RAS突变的MSS结直肠癌患者中，6人完全缓解，25人部分缓解 安全性上，共有56名（98%）患者在治疗过程中发生了不良事件，其中38人（67%）发生了3级或以上不良事件，7名患者因不良事件停止治疗。研究中的大多数不良事件与化疗相关，主要为腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。而免疫治疗相关的不良反应主要为皮肤病变和内分泌病变。 进一步的分析显示，较高的肿瘤突变负荷、较低的基因组不稳定性和较低的上皮间充质转化都与较好的治疗效果相关。血液中能检出NY-ESO1和端粒酶特异性的T细胞的患者，通常也有较好的治疗效果。而肿瘤基质中较高的1型胶原蛋白含量则与治疗无效相关。 研究人员表示，虽然这项研究没有设置对照组，但相比以往使用FOLFOX方案治疗结直肠癌的数据，双免疫的加入明显延长了患者的PFS。这一方案或许能为MSS转移性结直肠癌患者带来更好的临床疗效。 参考文献： [1]. Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12. [2]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki […]

  癌症从某种程度上是一种基因病，而且随着人的年龄越来越大，人体的细胞发生癌变的概率就会增加，同时人体的免疫系统识别和杀死癌细胞的能力下降，这也导致为何癌症多数情况下发生在老年人身上。对老年的癌症病人治疗手段是很需要谨慎的，很多患者可能是不想让患者受罪，不仅仅是会拒绝手术，可能对化疗、放疗等治疗也不能接受，不想让病人因为接受这些治疗而经历不良反应。但是对患者体内的癌细胞我们还是要采取一些措施，不然这些癌细胞转移到全身多处脏器，患者后面的生活质量是很差的。 今天跟大家分享的是一个案例报道，一个102岁的结直肠癌患者接受手术治疗，而且手术使用的是无阿片类药物麻醉。 一、什么是无阿片类药物麻醉 无阿片类药物麻醉（简称OFA）是一种节省阿片类药物的技术，专注于多模式平衡镇痛，依靠非阿片类药物辅助或局部麻醉，可能不会影响手术期间的镇痛管理，也不会对患者的恢复产生负面影响。 超声引导下的区域神经阻滞是目前无阿片类药物麻醉的一个选择，不过目前没在高龄癌症患者上做过报道。下面的这个案例就是用这个麻醉来进行治疗的案例。 当然这里我们也需要说明一下为何避免阿片类药物麻醉，因为阿片类药物和挥发性麻醉剂对免疫有一定抑制作用。很多时候患者全麻状态下手术后几小时后才醒来，而且提前需要做很多准备，因为全麻患者脏器功能可能会发生意外，所以手术风险还是很大的。本文的这个102岁老人，意识和呼吸恢复较快，手术过程中生命体征稳定，手术后2分钟成功拔管。 二、102岁的老人被推向了手术台 这个102岁的老奶奶身高155厘米，体重59公斤。她因为腹痛一周而入院治疗，保守治疗了20多天后效果不佳。她具有慢性支气管炎、感染性支气管扩张、低氧血症、经常咳嗽和咳痰。在之前她没做过手术、麻醉。 在手术室里，最初的常规监测显示窦性心律失常，患者镇静之后，仰卧位局部麻醉下经前路采用1点法超声引导腰方肌阻滞（UI-QLB），然后将穿刺针皮下撤回，进行超声引导腹横肌平面阻滞（UI-TAP），每个阻滞点注射0.2%的罗哌卡因 + 地塞米松1.25毫克 + 0.9%NS 20毫升。4个阻滞点共80毫升。阻滞之后，使用针刺法评估第15分钟感觉阻滞。 非阿片类药物麻醉阻滞路径 整个的麻醉过程其实还是有很多专业术语，癌度就不给大家做那么枯燥的翻译和解释了。反正大家能理解有这么一种麻醉方式就行。手术结束的2分钟，拔除了气管导管，开始使用面罩吸氧。患者能够响应呼叫，能够活动肢体和深呼吸。半小时之后，患者在监护和氧气面罩下转入ICU病房，并没有观察到麻醉并发症。 三、讨论和启示 如果说本文能让大家记住点什么，那就是102岁的结直肠癌患者也可以接受手术治疗，所以咱们在评估患者的治疗方案的时候，也可以有一定参考。也许我们都是不希望让老人接受有创伤的治疗，但是如果在恰当的时机进行恰当治疗，我们就为后面的治疗和康复打下了很好的基础。所以年龄大的病人，我们可以认为手术或化疗是有一定风险，但是不能认为完全不能做这些治疗。 第二个是希望大家记住这个无阿片类药物麻醉，这种麻醉技术的具体原理咱们不用详细了解，只是知道这种麻醉技术对于一些高龄老人可能是合适的，尤其是带有一些慢性疾病的情况下，这种麻醉技术或者能让不能手术的患者能接受手术治疗。 最后，让我们向这个102岁的老人致敬！     参考文献：Jingwei Dai et al, Application of an OFA strategy to ERAS in a 102-year-old patient undergoing colon cancer surgery: A case report, Medicine (Baltimore). 2023 Jul 21;

去年的ASCO上，MSKCC分享的一项研究震惊四座，仅打半年PD-1就让12位局部晚期直肠癌患者全部完全缓解，连手术都省了。参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 不过到目前为止，能从免疫治疗中获益的结直肠癌患者，仅限于占比10%左右的微卫星不稳定（MSI）患者。而占比90%的微卫星稳定（MSS）患者，哪怕PD-L1阳性，免疫治疗也很难起效。MSS的结直肠癌患者，需要一些更猛的免疫治疗方案。 最近，加州希望之城综合癌症中心给出了一个MSS结直肠癌免疫治疗的“豪华三剑客”方案RIN，在39位转移性MSS结直肠癌患者中取得了27.6%的客观缓解率，4个月的中位无进展生存期和20个月的中位总生存期[1]。 MSI和MSS的肿瘤微环境差异很大 RIN方案总共包括三种药物：瑞戈非尼（R），伊匹单抗（I），O药（N）。 这里面，瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗难治性或转移性结直肠癌。在临床前模型中，瑞戈非尼还被发现和PD-1抑制剂有协同作用。 在2021年的一项研究中，瑞戈非尼与O药联合在MSS结直肠癌患者中取得了7.1%的客观缓解率，其中无肝转移患者的客观缓解率达到了21.7%。总体来说，瑞戈非尼联合O药的疗效是有的，但不多。为了进一步提升疗效，研究人员又向其中加入了伊匹单抗，形成了双免疫+靶向的RIN组合。 本次研究共纳入39名转移性MSS结直肠癌患者，中位年龄54岁，男性占41%。其中，29名患者采用了标准剂量方案（瑞戈非尼80mg/天，伊匹单抗1mg/kg/6周，O药240mg/2周），另外10名患者则采用剂量优化方案，在第一周期降低瑞戈非尼剂量到40mg/天，随后恢复到80mg/天。 在接受标准剂量方案治疗的29位患者中，8人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到27.6%和62.1%，中位无进展生存期与中位总生存期分别为4个月和20个月。 与瑞戈非尼+O药的方案类似，RIN方案也是在无肝转移的患者中疗效较好： ● 22名无肝转移的患者客观缓解率36.4%，疾病控制率为68.2%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期22个月以上； ● 7名有肝转移的患者中，患者客观缓解率0%，疾病控制率为42.9%，中位无进展生存期2个月，中位总生存期7个月。 标准剂量方案组中，全部患者、肝转移患者和无肝转移患者的PFS和OS曲线 在研究中，接受标准剂量方案的患者有11人出现了3级或以上级别的皮疹，但可通过短期中断瑞戈非尼和短期口服类固醇得到控制。另外，还有4人出现3级或以上的转氨酶升高，3人出现3级或以上的肌肉疼痛。 相比之下，剂量优化队列中不良反应发生率要低很多，只有1人出现3级或以上的皮疹，1人出现3级或以上的肺炎。除发生3级皮疹的患者和一名病情进展的患者外，其余8名患者都在第2周期开始将瑞戈非尼剂量加到了80mg。 不过，剂量优化方案的疗效似乎也差一些。10名患者只有5人病情稳定，无人得到缓解，无肝转移的患者中位无进展生存期只有2个月，中位总生存期10个月以上。 目前来看，肝转移是MSS结直肠癌免疫治疗的一个不利因素，而研究中得到缓解的8名患者中有4人都仅有肺部的转移。研究人员计划接下来探究其它转移部位对MSS结直肠癌免疫治疗的预测价值。 参考文献： [1]. Fakih M, Sandhu J, Lim D, et al. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, […]

消化道恶性肿瘤是全球肿瘤发病率、病死率的重要部分。在我国，消化道恶性肿瘤发病人数每年已超过200 万，消化道恶性肿瘤死亡人数超160 万，居我国恶性肿瘤发病率、病死率的首位，并呈逐年上升趋势。   与此同时，随着近年来医学技术的飞速发展，胃肠道肿瘤的治疗手段也日新月异，各种治疗方法层出不穷。笔者根据国家卫生健康委员会发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》，详细介绍一下目前用于消化道肿瘤治疗的新型抗肿瘤药物。   先看图：   一、索拉非尼 Sorafenib   制剂与规格：片剂：200mg   适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   合理用药要点：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、乏力、脱发、感染、皮疹。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1～2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂停用药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。 2.推荐剂量为400mg/次，每天两次，口服，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为400mg/次，每天一次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林联合使用时应定期检测INR值。 4.育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。 5.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 6.TACTICS研究（NCT01217034）首次证实TACE联合索拉非尼较TACE组获益更佳。 7.尚未确定索拉非尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。如经医师评估使用本品预期获益大于风险，推荐剂量为从80～120mg/次开始，每天两次，口服。   二、瑞戈非尼 Regorafenib   制剂与规格：片剂：40mg   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   合理用药要点：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg/次，每天一次，口服，建议在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg/次起始剂量逐渐递增，每天一次，连续服药。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能损伤（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联合使用CYP3A4强效诱导剂或抑制剂，瑞戈非尼及其活性代谢物为UGT1A1和UGT1A9抑制剂，联合使用伊立替康，可能增加伊立替康活性代谢物SN-38的全身暴露量。 6.建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测肝功能（至少两周一次）。   三、仑伐替尼 Lenvatinib   制剂与规格：胶囊：4mg、10mg   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   合理用药要点：   […]

普通人要不要定期体检做结肠镜，来降低结直肠癌发病风险？这个问题事关每一个人，其实是在问：结肠镜筛查到底能不能预防结直肠癌的发生和减少死亡？ 注意，这个问题以前是没有争议的，美国的多个指南强烈推荐普通人定期肠镜筛查，通常是从45岁到75岁，认为能明显减少结直肠癌发病率和死亡风险。 但是，2022年10月9日，如附图所示，新英格兰杂志发表的一项在欧洲进行的大型III期临床试验结果对此提出了质疑：认为结肠镜筛查在降低结直肠癌发病风险方面的作用可能被高估。 研究者在55-64的人群进行了一项叫做NordICC的研究，把4个国家的84585位受试者分入做肠镜筛查组和不筛查组。 结果是：随访10年后，做肠镜筛查组的结直肠癌相关死亡风险是0.28%，不筛查组是0.31%，没有统计学差异。两组的全因死亡率分别为11.03%和11.04%，几乎完全一致。但10年发生结直肠癌的概率是0.98%对比1.2%，下降了18%。 也就是说，欧洲的研究结果显示：普通人做结肠镜筛查可以下降结直肠癌的发病率，但比较有限，对于生存期获益几乎没有，和美国的研究结果并不一致，需要深思。 有多种解读方式，但我认为，有一个重要的原因是试验对象的不同。欧洲人和美国人存在差异。通常来说，越肥胖、运动越少的人群，结直肠癌的发生率会更高，做肠镜筛查结直肠癌就更有意义。 所以记住一点（也是我之前写过的推荐筛查的文章也经常指出的）：任何筛查的益处和不同人群罹患疾病的风险相关。 筛查的益处与人群患病风险相关 一位没有任何家族史、不吸烟、不喝酒、不肥胖、生活习惯良好、定期锻炼的人，患肺癌和结直肠癌的风险很低，筛查的益处就很小甚至没有。 一位有多个肿瘤家族史、又吸烟又喝酒又肥胖的人，筛查的重要性要高很多。 这就是今天想讲的道理，我知道很多人不想去做体检筛查，尤其是不想去做结肠镜，要注意：如果这些人中如果是风险很低的人，确实筛查意义极小，但如果真是又家族史和多个危险因素的人，还是强烈建议去体检筛查，包括结肠镜。

2021年5月，全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌，一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症，让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。 2023年初，这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM，向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。 Sotorasib进军胰腺癌 要说跟KRAS突变关系最密切的癌症，其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌，而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中，接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”，不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。 本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者，中位年龄65.5岁，男性占76%。其中，14名患者做过胰腺切除手术，30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。 研究中，有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小，8名患者被确认为部分缓解，中位缓解持续5.7个月。数据截止时，已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。 8名患者确认部分缓解 美中不足的是，胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主，G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功，相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后，也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。 Adagrasib攻坚结直肠癌 结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症，大约50%的患者携带KRAS突变，其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前，Sotorasib也曾挑战过结直肠癌，但没能达到预设目标，遭遇了滑铁卢。 本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者，其中44人接受Adagrasib单药治疗，中位年龄59岁；32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，中位年龄60岁。 接受Adagrasib单药治疗的患者中，客观缓解率23%，中位缓解持续4.3个月，中位无进展生存期5.6个月，中位总生存期19.8个月。 安全性上，93%的患者发生了治疗相关的不良反应，34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，39%的患者因不良反应减少了药物剂量。 Adagrasib单药治疗，23%的患者部分缓解 而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中，客观缓解率46%，疾病控制率100%，中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。 安全性上，所有患者都出现过治疗相关不良反应，16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。 Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，客观缓解率46% 此前就有研究发现，结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性，本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前，更大规模的研究已经开始，期待能获得成功。  

KRAS是RAS家族中最重要的基因，也是多种肿瘤中最常见的致癌突变之一。大约有近半数的结直肠癌患者存在KRAS突变——最常见的KRAS基因突变为点突变，常见的突变形式包括KRAS-G12D突变、KRAS-G12V突变以及KRAS-G12C突变。针对这些位点可能产生针对结直肠癌的新的治疗方式。 近期，针对KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者，一款新的联合疗法再次获得FDA突破性疗法认定：Adagrasib（Krazati）联合西妥昔单抗（Cetuximab）治疗KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者的客观缓解率高达46%。本项临床试验结果也登上国际顶级期刊NEJM杂志。 Adagrasib是一种针对KRAS-G12C突变蛋白的口服小分子抑制剂，目前已经在多种实体肿瘤（包括结直肠癌）的预处理患者中显示出临床治疗活性。此前的多项临床前研究表明，将KRAS-G12C抑制剂和抗人表皮生长因子受体（EGFR）药物联合治疗可能是一种有效的临床治疗策略。因此在本次研究中，研究人员选择将Adagrasib同Cetuximab联合使用，治疗晚期KRAS-G12C突变结直肠癌患者。 在这项1/2期、开放标签、非随机临床试验中，研究人员接受了经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，患者分别接受Adagrasib单药治疗（600mg，每天2次，口服）以及Adagrasib（相同剂量）联合Cetuximab治疗； 研究主要评估患者用药后的客观反应率以及安全性。 截止到2022年6月16日，一共有44名患者接受了Adagrasib单药治疗，有32名患者接受了联合治疗，两组的中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。 接受治疗的两组患者的基线特征数据 研究结果显示：在单药治疗组中，一共有43名患者可以评估治疗效果，其中有19%的患者报告有治疗反应，中位反应持续时间为4.3个月；中位无进展生存期为5.6个月。 Adagrasib单药治疗患者的临床治疗情况 和单药治疗相比，联合治疗组的治疗效果有了明显提升：在反应率上，联合治疗组中可以评估治疗效果的28名患者的客观反应率达到了46%；中位反应持续时间也得到了有效延长，达到了7.6个月；患者的中位无进展生存期同样也提升到了6.9个月——不论是反应率还是整体的生存获益，联合治疗组相比单药治疗组都有提升。 联合治疗组患者的临床治疗情况 值得注意的是，在本次治疗中未观察到联合治疗组患者出现更高频率的不良反应事件：单药治疗组的3级及以上不良反应事件的发生率为34%，联合治疗组仅为16%。联合治疗方案对于患者来说安全可耐受，双药的联合使用未导致出现协同不良反应事件。 接受治疗的患者出现的不良反应事件汇总 研究人员表示，此次研究证实即使是经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，Adagrasib不论是作为单药使用还是联合治疗使用都具有抗肿瘤活性，并且大部分不良反应事件经过治疗后可逆转。 基于相关研究进展，目前Adagrasib联合Cetuximab治疗KRAS-G12C突变转移性结直肠癌的3期临床试验正在进行。相信随着更加精准的靶向治疗策略的诞生，将会有更多癌症患者在治疗后获得更长久的生存期。 参考资料： Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub ahead of print. PMID: 36546659.      

结直肠癌（ColorectalCancer，CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤。2020年数据统计显示，全球新发结直肠癌196万例；我国新发病例55.5万例，死亡病例28.6万例，平均每1分钟就有1人确诊结直肠癌，每2分钟就有1人死于结直肠癌；我国结直肠癌新发人数占全球28.8%，死亡人数占30.6%。从2010年到2020年，10年间，我国10年结直肠癌发病率增长126%，年均增长9.5%。 在结直肠癌中，基因检测应用可以分为以下三方面： 指导用药：在结直肠癌中，西妥昔单抗和帕尼单抗的使用与KRAS、NRAS以及BRAF基因突变息息相关。同时针对BRAF突变、NTRK1/2/3、HER2扩增均有相应的靶向治疗药物。在免疫治疗方面，MSI/dMMR在结直肠癌中应用最为广泛，多个PD-1/L1抗体药物获批基于此生物标记物。UGT1A1多态性和伊立替康毒副作用息息相关，MSI-H/dMMR型患者不能从术后5-FU辅助治疗中获益。 遗传筛查：在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。例如Lynch综合征致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。家族性腺瘤性息肉病由APC基因胚系变异导致。 预后评估：对于II期结直肠癌患者来说，MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复功能缺失）可以划分为低危。 今天，小编整理了目前国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 中国临床肿瘤学会CSCO指南是国内肿瘤诊治最权威的指南之一。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究，推动肿瘤诊断治疗的规范化，提高中国临床肿瘤学的学术水平。 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南推荐： 转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测（I级推荐），HER2状态和NTRK融合检测（III级推荐）； 所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测； 针对有结直肠癌家族史者推荐进行遗传基因的筛查。 指南提出：在II期结直肠癌患者中基因检测可以指导预后，所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测。MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复功能缺失）可以划分为低危。 在潜在可切除组治疗和姑息治疗组治疗中可以看到涉及到MSI/MMR、RAS和BRAF基因。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF： 只有在RAS和BRAF均野生型的情况下，原发灶位于左侧结直肠一线治疗推荐化疗联合西妥昔单抗治疗作为I级推荐。 当原发灶位于右侧或RAS/BRAF突变一线治疗推荐化疗联合贝伐珠单抗进行治疗。 在姑息治疗组二线治疗中，若BRAF发生突变（RAS野生型），指南推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼/MEK抑制剂治疗（2B）III级推荐。 检测基因MSI/MMR： MSI-H/dMMR的结直肠癌患者在姑息治疗中，帕博丽珠单抗作为I级推荐。 同时，在中国临床肿瘤学会CSCO指南中，对于MSI/MMR、RAS和BRAF、HER2和NTRK基因基因检测方法也做了推荐： 错配修复(MMR)蛋白的检测：免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表达。任何1个蛋白表达缺失为dMMR（错配修复功能缺陷），所有4个蛋白表达均阳性为pMMR（错配修复功能完整）。 微卫星不稳定(MSI)：建议采用美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个微卫星(MS)检测位点(BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250)。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致，也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于MSI-L或MSS。 RAS和BRAF基因突变检测：检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子及BRAF基因的V600E。结直肠癌原发灶与转移灶的RAS和BRAF基因状态一致性较好，基于样本的可获取性，原发灶及转移灶均可进行检测。当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时，建议对原发灶和转移灶都进行检测。除在转移性结直肠癌中具有疗效预测作用以外，RAS和BRAF 基因状态对结直肠癌患者也具有预后指导意义。基因突变检测可采用DNA直接测序法或ARMS法。通量更高、速度更快的高通量测序技术或称二代测序技术(NGS)也逐步运用于临床基因检测。使用NGS等定量检测方法检测RAS和BRAF基因突变时，建议以5%作为突变丰度的截断值。 在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态和NTRK基因融合的检测。HER2状态的检测方法类似于乳腺癌和胃癌，可以采用免疫组织化学和荧光原位杂交(FISH)的方法。目前结直肠癌HER2阳性的判断标准仅来自于临床研究，尚未建立经过权威机构认证的伴随诊断的判读标准。NTRK基因融合在结直肠癌中非常罕见，发生率约为0.35%，仅限于RAS和BRAF野生型的结直肠癌，且绝大多数为dMMR/MSI-H的结直肠癌。检测NTRK基因融合的方法有多种，免疫组织化学染色是一种快速、经济的初筛方法，但对NTRK基因融合仍需使用FISH或NGS方法进行验证。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。在NCCN指南中，相比于CSCO指南，推荐检测基因略有不同。指南推荐转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测，HER2、RET、NTRK融合检测。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF： 与CSCO指南仅指导西妥昔单抗不同，针对KRAS、NRAS及BRAF阴性，NCCN指南指导西妥昔单抗和帕尼单抗两个药物。对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者，指南更新推荐方案在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用。推荐BRAF抑制剂+EGFR抑制剂：BRAF抑制剂Encorafenib（康奈非尼）+EGFR抑制剂（西妥昔单抗/ 帕尼单抗）治疗。 检测基因HER2: 指导药物：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、DS8201（RAS和BRAF阴性） 检测基因NTRK1/2/3: 指导药物：拉罗替尼、恩曲替尼 检测基因RET： 指导药物：晚期或转移性结肠癌系统治疗-后续治疗RET抑制剂Selpercatinib。RET是刚被加入到NCCN结肠癌指南2022.V2版中，这与2022年9月21日FDA加速批准Selpercatinib用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者相关。 检测基因MSI/MMR： 指导药物：纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗 MSI检测除了指导PD-1抗体药物治疗外，对于II期结直肠癌患者提示预后较好但是无法从5-FU辅助治疗中获益。而对于遗传性肿瘤来说，可以辅助诊断林奇综合症（80%林奇综合症存在MSI现象）。 参考资料： 1.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2022 2.NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon  Cancer. 3.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021 年版） —家族遗传性结直肠癌    

mCRC化疗不敏感，层层进展，且看三线治疗如何突破困局 近年来，随着靶向药物及免疫药物不断研发和问世，肿瘤治疗的手段也越来越丰富，晚期肿瘤患者的生存期得以不断延长。在结直肠癌（CRC）领域，靶向治疗和免疫治疗不断取得新的突破与进展，特别是针对MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定型/错配修复基因缺陷）型CRC患者，免疫治疗显著获益。然而，MSI-H/dmmR型患者只占整个CRC患者的5%，剩下95%的MSS/pMMR（微卫星稳定型/错配修复基因完整）型CRC患者对于免疫治疗几乎不敏感[1]，治疗一度陷入困局。 随着临床研究的不断深入开展，小分子抗血管生成的靶向药物联合免疫检查点抑制剂的小样本研究在MSS型晚期CRC患者治疗中取得了较为不错的疗效，但在获益人群的筛选上目前仍在深入研究中。临床医生对于从免疫治疗中不能获益的MSS型晚期CRC患者,其方案决策与选择成为了临床实际诊疗的难点。借此契机，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”活动。有多位临床一线医生分享经典及疑难病例，多位专家参与总结与点评，为后续CRC诊疗提供一定借鉴和参考。演讲活动期间，来自东北西北站的吉林大学第一附属医院肿瘤中心的刘书含医生，带来了“行成于思，峰回路转，拨云见日——一例肠癌肝转移多线治疗的诊治思路及体会”病例，分享了她作为临床一线医生，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者进行诊疗管理的经验与思考。 病例回顾 ▎基本情况 女性患者，66岁； 现病史：2020年7月3日患者出现“间断右上腹疼痛伴间断便血4个月”，遂来我院就诊； 既往史：心绞痛病史，已行冠脉支架置入术2个月；其余基础病史、家族史无特殊； 查体：右上腹部有压痛，无反跳痛及肌紧张，可触及一5cm*5cm质韧包块； 实验室检查提示：CA199：49.13 U/mL；CEA：22.43ng/mL；血红蛋白：87g/L；血生化未见明显异常； 肠镜检查提示：结肠肝区可见一肿物伴溃疡，肿物大小6cm*5cm，周边堤样隆起，触之易出血，考虑大肠癌。病理提示：中分化腺癌； CT提示：结肠肝曲占位性病变，病变与邻近腹膜及十二指肠分界欠清，伴周围多发小淋巴结； 图1 CT影像 ▎诊疗经过 患者入院后完善术前相关检查，排除手术禁忌，于2020年7月5日行结肠根治术； 术后病理提示：结肠中分化腺癌，肿瘤大小为6cm*5.5cm*2.8cm，侵及浆膜下结缔组织，可见脉管及神经浸润。两切缘未见癌，浆膜侧可见癌，相连网膜未见癌，阑尾未见癌，肠周淋巴结可见癌转移（1/22枚）；分送（十二指肠壁）可见结肠腺癌累及 ；分送（大网膜） 未见癌； 免疫组化：结肠肿瘤：Ki-67（+60%），MLH1（+＞90%），MSH2（+＞90%），MSH6（+＞90%），PMS2（+＞90%），P53（+＞90%），十二指肠内肿瘤：Ki-67（+80%），CDX-2（+），CK20（+），CK7（-），P53（+＞90%）；   术后病理分期：T4bN1a（AJCC 2017）； ▎疾病诊断 结肠中分化腺癌（cT4bN1bM0，ⅢB期），MSS； ▎疗效评估 术后一月复查CT提示：肝多发占位（10枚），较术前CT对比为新发，考虑转移瘤。完善基因检测提示：KRAS基因第2外显子发生点突变，未检测到NRAS，BRAF，PIK3CA基因目标突变； ▎一线治疗（2020年8月5日——2021年1月15日） 经多学科团队（MDT）讨论，术后1月即出现多发肝转移，目前肝脏转移约10枚，大小不等，散在分布，缺乏局部治疗条件。同时基于患者双下肢静脉血栓及术后仅4周，未应用贝伐珠单抗； 表1 一线治疗进程及疗效评估表 图2 二线治疗CT影像对比 ▎二线治疗（2021年1月15日-2021年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者化疗后疗效不佳，根据CSCO结直肠癌指南推荐选用二线标准治疗方案； 治疗方案：FOLFIRI（伊利替康+奥沙利铂）化疗联合贝伐珠单抗治疗3周期； 不良反应：Ⅱ度血小板减少，Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，提示PD； 图3 二线治疗CT影像对比 ▎三线治疗（2021年3月8日——2022年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者二线治疗未能获益，根据患者基因检测结果，患者存在同时发生 TP53和KRAS 突变，可能从PD-1免疫抑制剂中获益[2]。根据CSCO结直肠癌指南推荐选用三线标准治疗方案中的呋喹替尼，最终选定抗血管生成联合免疫的治疗方案；   治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗14周期； 疗效评估：中间定期复查，肝脏靶病持续缩小，提示疾病缓解（PR），直至2022年3月8日肝脏靶病灶增大，提示PD； 图4 三线治疗CT影像评估 ▎四线治疗（2022年3月8日——2022年5月17日） 治疗评估：患者三线治疗获益时间12个月，2022年3月8日肝脏靶病灶出现增大，患者一般情况稳定，更换四线治疗； 治疗方案：TAS-102联合贝伐珠单抗2周期； 不良反应：Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，且肺部出现新发病灶，提示PD； […]

结肠镜检查是早期发现结直肠癌的最重要的方法，一次肠镜的收益，往往出乎您的意料。 95%的肠癌是由结肠息肉演变而来，肠道息肉从良性发展到恶性，一般需要15-20年时间。如果能在早期发现，用肠镜实施切除之后，治愈率可达到90%以上。   结肠镜检查还有一个巨大的优点，一旦发现肠道有息肉，或者小肿瘤，要么可以立即切除，要么可以顺便取活检。大量的研究表明，结肠镜筛查的敏感性高达90%以上。   柳叶刀：一次肠镜可使17年内肠癌风险降低30%！ 著名临床医学杂志《柳叶刀》曾发表一项研究，一次肠癌筛选检查可以使发生肠癌的风险降低超过1/3，并且可以挽救无数的生命。 这项研究历时近20年，是由英国的多家研究机构资助的。研究发现，检查大肠的下半部分可以预防35%发生在这个部位的肠癌，挽救41%的患者生命。该研究跟踪随访了17万多人，平均随访时间超过17年，其中4万多人接受了肠镜检查。这是历时最长的关于肠镜检查是否可以有效预防肠癌的研究。 使用肠镜筛查可以发现肠壁上的小息肉，如果不进行治疗，息肉可能变为癌变，而在肠镜检查期间发现并切除息肉可以避免它发展为癌症。 英国癌症研究所的肠道筛查专家、文章第一作者伦敦帝国理工大学的WendyAtkin教授说：“我们知道肠道检查对老年人有非常大的好处。虽然没有任何筛查是完美的，这项研究表明肠镜检查可以至少在17年里有效地减少癌症死亡。肠癌是可以预防的，而用肠镜筛查肠癌是减少肠癌的一个很好的方法，因此在有条件的情况下，不应该错过这么好的机会检查一下自己的肠道。”   内科学年鉴：一次肠镜可使患癌风险最高降低72%！ 医学界认为，若能及早发现，肠癌是最易治愈的癌症。最近发表于《内科学年鉴》的一项大型研究也证实了这一点——结肠镜检查能拯救生命。 该研究观察了大约25000位患者，他们所在的医疗体系普遍使用结肠镜检查，是50岁及以上的患者的主要筛查方法，因为这个年龄群体的结肠直肠癌患病率处于平均水平。在这群研究对象中，2002-2008年期间近20000名患者没有患癌症。大约5000名患者被诊断出结肠直肠癌，在2010年死于癌症。 研究分析发现，那些死于癌症的患者很大部分都没有进行结肠镜检查。   对比过去20年的筛查历史发现，结肠镜检查与死亡率降低61%有关，其中右侧结肠癌风险降低了46%，左侧癌症降低了72%。 这22种情况必须进行结肠镜检查 （1）有便血、黑便等症状者，或长期大便潜血试验阳性。 （2）大便有黏液、脓血者。 （3）大便次数多、不成形，或腹泻者。 （4）近期出现的排便困难或者大便不规律者。 （5）大便变细变形者。 （6）长期腹痛、腹胀者。 （7）不明原因的体重减轻、消瘦者。 （8）不明原因的贫血者。 （9）不明原因的腹部包块，需明确诊断者。 （10）不明原因的CEA（癌胚抗原）升高者。 （11）长期的慢性便秘，久治不愈者。 （12）慢性结肠炎，长期服药，久治不愈者。 （13）怀疑结肠肿瘤，但钡灌肠Ｘ线检查阴性者。 （14）腹部CT或其他检查发现肠壁增厚，需要排除结直肠癌者。 （15）下消化道出血，可找到出血病灶，确定出血原因，必要时可镜下止血。 （16）曾患过血吸虫病、溃疡性结肠炎等疾病患者。 （17）结直肠癌术后需定期复查肠镜。 结直肠癌术后的患者一般每6个月至1年需要复查一次结肠镜。 如果术前因为结肠梗阻，结肠镜未能检查全部的结肠，则手术后3个月时应当行结肠镜检查，以明确其他部位有无结肠息肉或结肠癌。 （18）已发现患有结肠息肉，需在结肠镜下切除者。 （19）结直肠息肉术后需定期复查肠镜。 结直肠息肉术后可能复发，应定期复查。 绒毛状腺瘤、锯齿状腺瘤和高级别上皮瘤变的息肉容易复发和癌变，建议每3-6个月复查一次结肠镜。 其他息肉建议一般每12个月复查一次结肠镜就可以了。 如果复查结肠镜检查为阴性，则3年后再复查。 （20）有结直肠癌家族史者要进行结肠镜普查。 如果家族中有一人得了结直肠癌，他的直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹）即使没有任何症状或不适，也应当体检做结肠镜检查。 大量的研究证明：如果有一人得了结直肠癌，他的直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹）得结直肠癌的概率是正常人群的2-3倍。 （21）有结直肠息肉家族史的人群也需要进行结肠镜普查。 （22）40岁以上的人，尤其是长期高蛋白高脂肪饮食和长期酗酒者，最好常规体检做一次结肠镜检查，以便尽早发现一些无症状的早期结直肠癌。 特别提示：便血不要当成痔疮！ （一）便血≠痔疮！   痔疮的发病率很高，而便血又是痔疮最常见的临床表现，所以很多人认为便血都是痔疮引起的。   这种观点是极其错误的，因为很多其他的疾病也可引起便血，如结肠癌、直肠癌、肛裂、直肠血管瘤等。 （二）便血是结直肠癌最主要的临床表现。 […]

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，我国2020年结直肠癌新发病例56万，在恶性肿瘤中排名第二，约29万人因结直肠癌而死亡，是第5大癌症死因。多数患者在确诊时已属于中晚期。 通过筛查可以预防和早期诊断结直肠癌。根据广州、上海、天津、北京对全市 50 岁以上及高危人群的结直肠癌筛查，结果显示结直肠癌发病率持续升高，通过筛查提高了早诊率，降低了病死率。主要方法包括根据年龄、家族史、粪便潜血检查等筛选出高风险人群，继而进行内镜筛查。  结直肠癌诊疗过程可能涉及手术、化疗、放疗、影像学评估、病理学评估、内镜等诊疗手段。 研究表明，多学科综合治疗（MDT）的模式可改善结直肠癌诊疗水平。为进一步规范我国结直肠癌诊疗行为，提高医疗机构结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生健康委员会特制定了《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》。 一、结直肠癌的诊断流程 *注：PET⁃CT不常规推荐 二、腺瘤恶变的处理流程 a 注：供再次手术时定位用 三、Ⅰ期结直肠癌的处理流程 a 注：直肠癌患者推荐辅助放化疗 四、Ⅱ/Ⅲ期结肠癌处理流程 五、Ⅱ/Ⅲ期直肠癌处理流程 六、可切除的同时性肝/肺转移处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 七、不可切除的同时性肝/肺转移处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 八、异时性转移的结直肠癌处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 九、可切除异时性转移的结直肠癌处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 十、转移灶不可切除的结直肠癌处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 十一、监测与随访流程图 十二、复发转移处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 结直肠癌筛查方法梳理 （一）粪便隐血试验（ FOBT） FOBT是结直肠癌无创筛查的最重要手段，包括化学法和免疫化学法。 1. 化学法粪便隐血试验： 愈创木脂粪便隐血试验（gFOBT）是目前最常用的化学法粪便隐血试验，具有价格低廉、检测便捷等优点，人群筛查参与率相对较高，研究证实其能降低结直肠癌的死亡率。但gFOBT检出结直肠癌及其癌前病变的敏感性较低，故无法显著降低结直肠癌的发病率。此外，其检测结果易受食物、药物等多种因素干扰，假阳性率相对较高。近年来已逐步被免疫化学法粪便隐血试验所取代。 2. 免疫化学法粪便隐血试验（FIT）： FIT利用人血红蛋白抗原抗体反应的原理进行检测，克服了化学法产品的不足，特异性、敏感性及阳性预测值明显提升，检测结果不受食物或药物的影响，更适用于人群筛查。FIT有多种检测方法，主要包括胶体金法、乳胶凝集比浊法以及酶联免疫法等，其中以定性的胶体金试纸在我国结直肠癌筛查中的应用最为广泛，且以连续两个粪便样本的FIT检测成本效益更佳，改善采样装置及检测模式有助于提升受检率。乳胶凝集比浊法可量化测定粪便中低浓度的血红蛋白，具有自动化分析、通量高、判读客观、阳性界值可灵活调整等优点，在西方发达国家使用较多，我国亦有小范围开展。目前推荐每年进行1次FIT检测。荟萃分析结果提示FIT筛检出结直肠癌的敏感性和特异性分别为79%和94%。在无症状风险升高人群中，FIT诊断结直肠癌的敏感性和特异性分别为93%和91%。FIT的主要不足是检出进展期腺瘤的敏感性偏低，一般仅20%~30%，在高危人群中亦不足50%。 （二）粪便DNA检测 粪便DNA检测主要针对结直肠脱落细胞的基因突变和/或甲基化等特征，有单靶点和多靶点方案，也可与FIT联合检测，具有无需特殊设备、无需限制饮食、无创等优点，有望应用于人群普查，近年来成为研究的热点之一。 近期一项大规模临床研究发现，对于结直肠癌的诊断，多靶点FIT-DNA联合检测（包括FIT与KRAS突变、NDRG4甲基化和BMP3甲基化）比FIT敏感性更高（92.3%比73.8%），特异性略低（86.6%比94.9%），可检出更多的进展期腺瘤及有意义的锯齿状病变，美国多个权威组织推荐将其应用于无症状人群结直肠肿瘤早期筛查，推荐周期为3年1次或1年1次。与国外相比，该技术在国内虽然起步较晚，但一直在不断探索中。如人类肠癌SDC2粪便基因检测试剂盒目前已获国家药品监督管理局批准用于肠癌检测，临床试验数据显示，该试剂盒可以检测出84.2%（315/374）的结直肠癌，特异性达97.9%（821/839），其中对于可根治的Ⅰ-Ⅱ期肠癌检出率达86.7%（137/158）。国内另一项多中心临床研究（共纳入500例患者，其中132例结直肠癌患者）显示，采用人类SFRP2和SDC2基因甲基化联合检测试剂盒（荧光PCR法）联合检测粪便中人源SDC2和SFRP2基因甲基化，诊断结肠癌和进展期腺瘤的敏感性分别达97.7%和57.9%，显著高于FIT法（69.7%和21.1%，P<0.05），区分良性息肉、其他肿瘤或非癌性结肠病变的特异性也显著高于FIT（90.5%比73.0%）。 粪便DNA检测用于人群早期结直肠癌筛查的主要缺点在于价格相对偏高，筛查间期尚不确定。目前国内尚无粪便DNA检测的大样本人群筛查数据，也缺乏多轮粪便DNA检测筛查的长期随访研究结果。今后值得在国内开展大样本人群筛查研究以明确粪便DNA检测在结直肠癌筛查中的确切价值，验证最适合国人的分子靶点，并推荐最适宜的筛查间期。 （三）结肠镜检查 结肠镜检查在结直肠癌筛查中占据独特而不可替代的地位，是整个结直肠癌筛查流程的核心环节。以美国为代表的少数发达国家采用结肠镜检查进行一步法筛查，大多数采用两步法的国家将其作为所有初筛阳性者的后续确证检查。结肠镜下活检或切除标本的病理检查是结直肠癌确诊的金标准，镜下切除癌前病变可降低结直肠癌的发病率和死亡率。 结肠镜可直接观察到结直肠腔内壁，是发现肠道肿瘤最敏感的方法，但结肠镜检查仍有一定漏诊率，主要发生在近端结肠，以锯齿状息肉和平坦腺瘤为主。获得良好的肠道准备，进行规范的结肠镜操作和精细耐心地镜下观察是降低病变漏诊率的重要措施。所以，结肠镜检查对受检者和内镜医师都有较高要求。由于结肠镜检查前需要进行饮食限制和严格的肠道清洁准备，未接受镇静/麻醉结肠镜检查的部分受检者需承受较大痛苦，导致其依从性不佳。另外，结肠镜检查的直接与间接费用也会影响人群参与筛查的意愿；而且结肠镜检查属于侵入性检查，有一定的并发症发生率，目标人群常由于畏惧而拒绝结肠镜检查。国内外研究数据显示，即使是FOBT阳性者，随后进行结肠镜检查的比例也仅有30%~40%。 即使在美国等发达国家也远未实现适龄人群的结肠镜普查，考虑到我国结肠镜资源匮乏且分布不均，直接结肠镜筛查可作为个体化筛查的重要手段予以宣传推广，但不适宜应用于大规模人群普查。将适龄人群进行有效分层和精准初筛，在充分浓缩的高危人群中进行结肠镜检查并不断提高受检依从性，是更符合中国国情的人群筛查策略。 （四）其他筛查方法 1. 乙状结肠镜筛查： […]

截至目前，结直肠癌（CRC）已经成为发病率居于全球第三位，死亡率居于全球第二位的恶性肿瘤[1]。面对CRC居高不下的发病率与死亡率，我国也着力创建CRC的规范化诊疗与全程化管理模式，力求为CRC患者带来更长时间的生存获益。落实CRC的一线到后线的规范化、全程化治疗，也给一线临床医生带来了新的要求与挑战。 为此，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”，邀请多位临床医生为我们分享临床一线经典诊疗案例，并邀请多位领域大咖参与点评，会议内容丰富详实。在8月6日的华北站中，来自首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤中心程瑜蓉医生带来的“‘肠路漫漫’一例“直肠癌的病例思考”引发众多大咖点评肯定，在此我们共同回顾精彩。 病例回顾 ▎基本情况 女性患者，40岁； 现病史：2019年5月患者无明显诱因出现“便后鲜血”，为进一步求诊，入院治疗。 个人史及既往史：无特殊； 查体：未见明显异常； 入院肠镜检查提示：至距肛门约12cm直肠可见一环全周生长菜花样肿物，表面凹凸不平，质脆，易出血，肠腔狭窄，镜身不易通过。完善病理检查提示：溃疡型中分化腺癌； 入院全腹CT提示：直肠近段局限肠壁增厚，局部肠腔变窄，肠壁异常强化及周围增大淋巴结， 考虑直肠癌淋巴结转移； ▎诊疗经过 患者入院后完善术前相关检查，于2019年5月19日行“直肠癌根治术”； 术后病理提示：（直肠）溃疡型腺癌，中分化，部分为粘液腺癌（占比5%），肿瘤大小为5cm*4cm*7cm，癌组织局灶侵犯浆膜层，可见神经侵犯，未见明确脉管内癌栓。余肠粘膜见高级别管状腺瘤一枚。 远端、近端及环周切缘均未见癌。肠周淋巴结可见转移性癌（1/16），及癌结节一枚； 免疫组化：MLH1（++），MSH2（+++），MSH6（+++），PMS2（++） HER2（1+），Ki67（60%+）； 基因检测：KRAS 2号外显子突变，NRAS/BRAF/PIK3CA未突变； ▎疾病诊断 直肠（高位）中分化腺癌（pT3N1cM0，IIIB期），pMMR，HER-2（1+），KRAS 2号外显子突变； ▎治疗方案及疗效评估 术后辅助化疗：XELOX8周期，末次化疗时间为2019年11月20日，无进展生存时间（PFS）达15个月； ▎病情变化 2020年7月，患者出现无明显诱因出现刺激性干咳，伴腹胀； 实验室检查：CA125：975.6 U/ml；CEA：34.95 ng/ml；CA199：112.08 ng/ml； 全腹CT：直肠癌吻合口旁异常强化结节，下腹部及盆腔囊实性肿块伴异常强化，腹膜及大网膜增厚，考虑转移，腹盆腔积液； 免疫组化：Calretinin（间皮细胞+），MC（少数间皮细胞+），D2-40（散在间皮细胞+）， WT-1（间皮细胞+），TTF-1（-），CK7（间皮细胞++）， NapsinA（-），CK5/6（间皮细胞+），CK20（散在+），Ki67（约3%+），CD68（组织细胞+），Vimentin（-）， CDX-2（散在个别+），Villin（散在+），SATB2（-）； 胸水细胞学：可见散在少量肿瘤细胞， 结合病史及免疫组化：肠道来源可能； 肠镜检查提示：距肛门10cm直肠粘膜充血、水肿；镜下诊断：直肠炎可能；病理提示粘膜慢性炎； 图1 2020年7月全腹部CT ▎一线治疗（2020年7月——2020年10月） 患者诊断为：直肠中分化腺癌（高位）术后IVB期，伴肺转移、胸膜转移、腹膜转移、卵巢转移，同时有癌性胸腔积液和中量腹盆腔积液。该患者目前年龄为41岁，ECOG 0分，器官功能好，无合并症，治疗态度积极。经多学科诊疗团队（MDT）讨论，给予患者胸腔灌注贝伐珠单抗以及4周期贝伐珠单抗+FOLFIRI一线治疗方案。 疗效评估 患者腹膜转移灶、胸腹腔积液达到部分缓解（PR），肺转移病灶疾病稳定（SD），卵巢转移病灶体积显著增大。 ▎二线治疗（2020年12月——2021年7月） 基于患者卵巢转移病灶明显增大，有肿瘤破裂风险，且卵巢转移灶对化疗不敏感。同时患者前期治疗耐受程度较好，治疗态度积极，经MDT讨论安排患者行：腹腔肿瘤减灭术（CRS+HIPEC），患者于2020年11月25日行双侧输卵管-卵巢肿瘤切除术+盆腔病损切除术+腹膜病损切除术+肠系膜病损切除术+阑尾切除术+腹腔粘连松解术+子宫肌瘤切除术；行腹腔热灌注治疗（DDP）1次，后继续全身治疗。 手术病理：卵巢肿物右、卵巢肿物左（送检肿物）为中分化腺癌，部分呈粘液腺癌，伴大片肿瘤性坏死，肿瘤大小26*21*4.5cm、11*8*4.5cm。结合免疫组化及病史考虑为直肠来源；（盆底腹膜）送检纤维脂肪结缔组织内可见少量中分化腺癌浸润，结合免疫组化结果及病史考虑为直肠来源； 基因检测：KRAS基因p.G12C突变，MSS，PD-L1（-）； 围手术期2020年12月-2021年4月，患者行8个周期的贝伐珠单抗+FOLFIRI联合治疗，2021年4月-2021年7月再行贝伐珠单抗+卡培他滨治疗。 疗效评估 疾病控制SD，随访期间患者肺部出现新发结节。 ▎三线治疗（2021年8月——病例汇报截止时间） 2021年8月30日影像学评估提示：患者肺部出现新发结节，且原先稳定结节出现增大，提示肺部出现疾病进展（PD），经MDT讨论，为患者更换呋喹替尼三线治疗方案。起始呋喹替尼剂量为5mg，期间患者出现少许蛋白尿及轻度高血压，后调整为4mg后耐受性较好；2022年4月行胸部CT后发现 右肺上叶空洞性病变伴邻近斑片影，余未见明显变化。 图2 […]

—消化系统肿瘤流行病学—   在整理有关消化系统的资料，想找一张汇总消化系统的结构图，搜索大半天，发现下图，美的不要不要的，遂增加了自己想为其窜一部幻灯的想法。但聚焦消化系统肿瘤，又因食管癌的免疫进展特别快，但战吗？战啊！ 消化系统(维基共享资源) GLOBOCAN 2020 中国癌症数据 中国消化系统肿瘤数据 我国的消化道肿瘤发病率处于高位，在排名前10的高发肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌； 我国的消化道肿瘤死亡率处于高位，在排名前10的死亡肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。 —胃癌免疫治疗进展— 胃癌，一直都是化疗占据主导的治疗地位。随着ICIs在临床中诸多实体瘤领域取得突破性进展，相较于进展迅速的肺癌和食管癌，异质性强的又具有亚洲特色的胃癌，免疫治疗进展缓慢，失败者多，成功者少。但也在艰难摸索中实现了晚期胃癌一线的治疗突破。我们再来回溯下整个免疫推进的历程。 晚期胃癌免疫治疗进展 晚期胃癌三线 纳武利尤单抗单药方案，在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益，获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。 帕博利珠单抗单药方案，在KEYNOTE-059研究中，能够显著延长DOR，并OS获益，在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。 晚期胃癌二线 KEYNOTE-061研究，PD-L1阳性人群，胃癌二线，帕博利珠单抗对比紫杉醇，OS不获益，失败。 晚期胃癌一线 纳武利尤单抗 ATTRACTION-04研究中，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。 CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。 对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下： CM-649与ATTRACTION-04试验异同 O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。 晚期Her2+胃癌一线 帕博利珠单抗 KEYNOTE-062研究，PD-L1阳性人群，胃癌一线线，帕博利珠单抗单药对比化疗，非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗，OS不获益，整体是失败的结果。 帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处，在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗（KEYNOTE-811，上述图片未展示）。 综上，纳武利尤单抗在胃癌领域，试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗，则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验，前移到胃癌一线，却出现了失败的结果，还是比较尴尬的，单药非劣效于化疗，单药联合化疗，PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中，KEYNOTE-811研究有获益。整体而言，胃癌免疫探索还是非常艰难的，去除化疗，目前看是不可能的。而另辟蹊径的K药，在HER2阳性胃癌领域，会带来怎样的影响呢？拭目以待。   —肝癌免疫治疗进展—   相较于胃癌治疗的艰难拓展，在既往化疗和靶向药物治疗时代，药物进展更加缓慢的高度异质性的肝癌，免疫却带来了实质性的突破。T+A（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗）依托IMBRAVE150研究的成功，打破了索拉非尼在肝癌领域的垄断统治地位，也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。 肝癌领域，CM040、KN224为II期试验，基于当时的单臂研究加速批准，只在美国获批，在随后的 CM459和KN240，虽趋势向好，但没有达到统计学差异的预设值，失败告终。 目前是保留了K药二线适应症，否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是，IMBRAVE150的横空出世，也让FDA否决了可乐组合（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）在晚期IL肝癌领域的加速审批通道，可乐组合的LEAP-002 III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。 而O药走的更命运多舛，基于II期研究的漂亮数据（CheckMate 040中，在未经sorafenib治疗的患者，nivo组OS达到20个月以上），直接上III期试验硬刚索拉非尼，而且是优效性设计，虽然整体OS获益是向好的，但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些，按照先设计为非劣效试验，取得阳性结果后再循序渐进，看能否转换为有效检验？会否也早已批准了适应症？毕竟在CM459研究中，ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜，历史不容假设。 2021版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班，A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案，索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降，免疫联合抗血管生成药成为新的霸主，那目前，中国真实的临床实践中，仑伐替尼联合PD-1抗体因为起效快，也成为主要的治疗方案。但LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。 无疑对于目前上的仑伐替尼联合PD-1抗体造成了巨大的冲击。也是鉴于此，后续开展的晚期HCC一线的研究，众多企业都是非常谨慎的状态。 […]

结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症，也是癌症死亡的第二大原因，2020年约有结直肠癌新病例193万和死亡病例94万[1]。CRC的负担与社会经济地位密切相关[2]。近年来，经济的发展和生活方式、饮食习惯的改变增加了中国CRC的发病率和死亡率。 “医学界肿瘤频道”对比了中美欧的结直肠癌症生存数据的差异，分析了筛查在CRC患者在其中的作用：筛查的检测出CRC的患者预后要比非筛查检测出CRC要好吗？ 流行趋势大不同，中国行动刻不容缓 全球癌症观察（GLOBOCAN）2020估计显示，CRC发病率在中国和欧洲排名第三，在北美排名第四[1]。 中国的年龄标准化发病率（ASIR）（23.9/10万）高于世界平均发病率（19.5/10万），而欧洲和北美的ASIR更高（分别为30.4/10万和26.2/10万）。 图1a.中欧CRC年龄标准化发病率比较图1b.北美CRC年龄标准化发病率 中国的CRC年龄标准化死亡率（ASMR）（12.0/10万）和欧洲（12.3/10万）均高于世界平均水平（9.0/10万）。北美（8.2/10万）的ASMR略低于世界平均水平。 图2a.中欧CRC年龄标准化死亡率比较图3b.北美CRC年龄标准化死亡率)、 图3、图4[3]列出了过去20年CRC发病率和死亡率的详细时间趋势，考虑到发病率和死亡率的趋势模式，将纳入的国家分为三类。 CRC发病率上升或稳定但死亡率下降趋势：加拿大和大多数欧洲国家目前正经历的。 CRC发病率和死亡率均呈下降趋势：美国和奥地利、捷克、德国等一些欧洲国家的。 CRC发病率和死亡率均增加：在中国，男性和女性发病率平均年百分比变化（AAPC）分别为1.6和0.0，男性和女性死亡率的AAPC分别为1.3和0.6。 图3二十年中、欧、美CRC发病率和死亡率的详细时间趋势，中国呈增长趋势 图4C.2003-2012年中国男性结直肠癌发病率图4F.2003-2012年中国女性结直肠癌发病率ASIRW，世界标准人口年龄标准化发病率 得益于医疗技术的发展进步，三地区5年生存率均有增长。 在中国，2012-2015年CRC患者的年龄标准化5年相对生存率，男女合计为56.9%，自2003年开始呈持续上升趋势[4]。 在欧洲，2000-2007年结肠癌和直肠癌的平均年龄标准化5年相对生存率分别为57.0%和55.8%[5]。 在美国，CRC的5年相对生存率从20世纪70年代中期的50%增加到2009-2015年的64%[6]。 总体而言，相较欧美发达国家，我国CRC的患病率、死亡率、5年生存率的表现都要更差一点，且患病率和死亡率存在上升的趋势，5年生存率均有所提升。 高患病率与我国人口众多、经济快速发展、人口老龄化等有关，而发达国家已经经历了这一过程，探索了一些的筛查方案，筛查是否与欧美地区的CRC发病率死亡率降低趋势有关呢？ 筛查好不好？数据来了！ 欧洲一项从9个欧洲国家的16个基于人口的癌症登记处获得的CRC患者数据的大型研究结果展示了筛查检测到CRC患者与非筛查检测到CRC的生存数据比较。结果显示筛查检测到CRC的患者预后更好[7]。 图5论文首页截图 与未筛查检测到的CRC患者比较，筛查检测到CRC患者的癌症I期的检出率更高（43.0%vs18.6%）；IV期的检出率低更低（7.6%vs18.6%）（图6）；癌症各分期的预后也更好（图7）。 图6筛查检测的CRC患者癌症分期早期更多，晚期更少 图7各分期筛查检测CRC患者预后均优于总体CRC患者 不论其筛查检测的方式如何，筛查检测到的CRC患者的总生存期大大高于未筛查检测到的癌症患者和所有患者的总和。（图8） 图8筛查检测出CRC与非筛查检测出CRC五年生存率比较 虽然此项研究其存在各种偏倚，并非是证明筛查能有效降低CRC负担。 但由数据明显可见，筛查出CRC的预后比不是经过筛查而诊断的CRC的预后要好更多。 并且目前CRC在年轻成人（＜50岁）中呈上升趋势且筛查诊断CRC的预后效果良好，一般人群应该被鼓励去做CRC筛查。 如何进行科学合理的早期结直肠筛查呢？ 作者结合《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020,北京）》[8]给读者详细介绍前驱症状、筛查工具、筛查策略、风险因素和保护因素。 ▌ 前驱症状 结直肠癌的前驱症状包括腹痛、黑便血便（消化道出血）、腹部肿块、消瘦、排便习惯改变等。40%左右CRC患者无明显症状，因此指南推荐一般人群40岁-75岁接受结直肠癌风险评估。 （推荐评估为中低风险的人群在50~75岁接受结直肠癌筛查；推荐评估结果为高风险的人群在40~75岁起接受结直肠癌筛查；且如果有1个及以上一级亲属罹患结直肠癌，推荐接受结直肠癌筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属中最年轻患者提前10岁。） ▌ 筛查工具 结直肠镜和免疫法粪便隐血试验（FIT）是指南强推荐的两个工具。 结直肠镜：在当前的研究和临床实践中，结肠镜是结直肠癌筛查普遍应用的金标准，内镜医师在可视镜头下可以完整地检视整个结直肠的情况，对于发现的可疑病变可以取组织活检进一步明确病理诊断。目前推荐每5~10年进行1次高质量结肠镜检查。 FIT：是结直肠癌无创筛查的最重要手段。FIT的主要技术原理是通过特异性的抗体检测粪便标本中的人体血红蛋白，进而提示可能的肠道病变。目前推荐每年进行1次FIT检测。 图9《指南》强推荐结肠镜和FIT ▌ 筛查策略：一评分两问卷＋初筛实验 与国际上大多国家一样，我国实施两步筛查策略，结合高危人群识别（使用基于问卷的风险评估和免疫法粪便隐血试验）和随后的结肠镜检查；一般人群行定期随访的策略。 无症状人群结直肠筛查评分：基于我国无症状人群年龄、性别、吸烟、结直肠癌家族史、体重指数（BMI）和自诉糖尿病的评分系统可预测结直肠腺瘤、进展期腺瘤和结直肠癌的总体风险，评分为0~2分即为低风险，3~6分即为高风险。 表1 无症状人群结直肠筛查评分表 社区筛查问卷：普适性强，广泛社区筛查和自检 符合以下任何1项或1项以上者，列为高风险人群 一、一级亲属有结直肠癌史 二、本人有癌症史（任何恶性肿瘤病史） 三、本人有肠道息肉史 四、同时具有两项或两项以上者 1、慢性便秘（近两年来每年便秘在2个月以上） 2、慢性腹泻（近2年来腹泻累计持续超过3个月，每次发作时间持续在1周以上） 3、黏液血便 […]

相信大家对于抗血管生成药物——贝伐珠单抗都不陌生，其广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。   然而，尽管这款抗肿瘤血管生成药物已经成为医生治疗肿瘤的一个强有力的重要武器，它的不良反应仍然不容小觑！究竟有哪些不良反应？临床医生应当如何处理呢？ 一、高血压 贝伐珠单抗的副作用大多与其作用机制相关，一般而言，这些副作用都是可耐受的，其中最常见的就是高血压。   要知道，肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成，因此抑制肿瘤新生血管的生成能起到抑制癌细胞增殖的效果，贝伐珠单抗就是以此机制来发挥其药效的，但当贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子VEGF的活性时，还会使血管收缩，从而导致血压升高。 但值得庆幸的是，贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。临床研究表明，85% 的高血压能得到了缓解，而在出现高血压后，89% 的患者仍能持续贝伐单抗的治疗，只有 4% 的患者需停药。 处理原则： 在用药前，监测基线血压。如有高血压病史，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，目标血压为140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），针对高危患者，则需控制血压为130mmHg/80mmHg。 用药期间，加强血压监测。降压药物可选择：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。 若患者发生中度以上的高血压（血压高于160 mmHg/100 mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗。 二、出血 出血也是贝伐珠单抗治疗期间发生率较高的一个副作用，在贝伐单抗的相关实验中，发生≥3级咯血的发生率为1.0%～4.4%。 由于肿瘤血管排列紊乱，在使用贝伐珠单抗后周围的肿瘤组织也易出现结构异常，从而导致血管结构失去支撑，因此会有出血现象的发生。临床中可观察到的常见出血事件有皮肤黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及脑出血等。 ‍ 处理原则： 用药前筛查出血高风险人群： 伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC； 长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者； 原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者； 既往具有动脉硬化症病史的患者； 具有消化性溃疡的患者等； 近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度； 3个月内发生过肺出血、咯血（＞3ml的鲜红血液）的患者禁用。 用药过程中：①发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等；②发生2级出血事件，需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物；③发生≥3级出血事件，应该永久停用。 三、蛋白尿 除了高血压之外，蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。贝伐珠单抗是通过抑制肿瘤血管的新生和再生来起到抗癌效果的，当它在抑制VEGF活性时，会破坏肾小球滤过屏障，引发蛋白尿。 按严重程度来分，蛋白尿可划分为4个等级，从1到4级依次为临床无症状、一过性、微量蛋白尿和肾病综合征，其中临床无症状的患者较为多见，而肾病综合征较为罕见。   但实际上，仅3%出现蛋白尿的患者需永久停用贝伐珠单抗，因此出现蛋白尿的现象也是可控的。在IV期临床试验SAiL研究中，79%的蛋白尿事件能得到解决或改善，其中93%的患者仍可以继续贝伐珠单抗的治疗。 处理原则： 用药前应进行尿蛋白的检测 24 小时尿蛋白定量：尿蛋白水平在 ≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2g/24h。 用药过程中出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整药物的使用：尿蛋白 1+～3+ 或 24 […]

结直肠癌 (CRC) 是第三大常见癌症，占全球所有新癌症病例的 10%，是全球癌症相关死亡的第二大原因，导致 2020 年近 100 万人死亡。我国结直肠癌的新发病例已从2015年的38.8万例增加到了2020年的55.5万例，正以每年7.4%的速度增加快速攀升，已然成为全球结直肠癌年新发病例最多的国家。转移性结直肠癌 (mCRC) 的年生存率为 15%。并且预后不佳，二线治疗中的中位总生存期 （OS）小于16 个月，亟待拯救！ 2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。 随着技术的不断更新与成熟，免疫强强联合又会碰撞怎样火花？在先前治疗的 MSI-H/dMMR mCRC 中，纳武单抗加易普利姆玛在 4 年的随访中显示出持久的益处！《Annals of Oncology》更新4年随访结果中“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ CheckMate 142 是一项正在进行的 II 期、多队列、非随机研究，对先前治疗或未治疗的 MSI-H/dMMR 或微卫星稳定 (MSS)/MMR-熟练 (pMMR) mCRC 患者进行基于 nivolumab 的治疗。在接受过一种或多种先前治疗（二线或以上 [2L+]）的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中，纳武单抗（3 mg/kg）加低剂量（1 mg/kg）易普利姆玛每 3 周一次（Q3W） （4 剂，随后每 2 周 3 mg/kg 纳武利尤单抗单药治疗 [Q2W]）证明了持久的临床益处！ 根据研究者的评估，65% 的患者（n = 77；95% […]

今天曾医生来讲一讲女性防癌体检应该做哪些项目、怎样做，让你少走弯路，少花钱，避免一些不必要的检查。   第一，乳腺癌。乳腺癌是女性所患的恶性肿瘤中发病率排在第一位的恶性肿瘤。乳腺癌应该怎么筛查呢？对一般人来说，应该从40岁左右开始筛查，推荐每两年做一次乳腺X射线摄影（俗称钼靶摄影），每年做一次彩超，一直筛查到70岁。70岁以后，如果你估计自己还能活10年以上，那么你还可以每年接着做筛查。如果你具有乳腺癌的相关高危因素，比如乳腺癌家族史（家族里有多人患过乳腺癌或者卵巢癌之类的癌症），那么你要听医生的话，可能要将筛查的年龄提前。 第二，肺癌。肺癌的发病率在女性所患的癌症里排在第二位。对于肺癌的筛查，《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南（2018年版）》建议，筛查的年龄是50～74岁。 先做一次肺部低剂量螺旋CT检查，一定要记住是低剂量螺旋CT，因为这个CT比普通CT的辐射剂量更低，更安全一些。实际上，因为肺癌的发病率越来越高，所以很多胸外科医生建议从40岁左右开始就可以考虑做一次肺部低剂量螺旋CT检查，看看有没有问题，再决定之后复查的频率。 第三，结直肠癌。对普通人来说，结直肠癌的筛查一般也是从40岁左右开始做，一直做到74岁。筛查的方式首选做肠镜。做一次肠镜，如果肠镜显示没有问题，那么以后可以每5～10年再做一次肠镜，因为肠息肉发展到肠癌的时间非常漫长。如果觉得做肠镜很不舒服，不想做肠镜，那么你可以每年做一次粪便隐血试验或者粪便DNA检测。这两种筛查方法也是《中国结直肠癌癌前病变和癌前状态处理策略专家共识》推荐的，非常简单，只要留取一点大便即可。 如果这两个检查发现了问题，你就需要做肠镜检查来进一步诊断。 第四，甲状腺癌。虽然甲状腺癌高发，但是很可惜国内目前没有明确的筛查甲状腺癌的指南。在美国，医生也不建议对甲状腺癌进行筛查，他们发现虽然筛查可以发现很多早期的甲状腺癌，但这么多年来，甲状腺癌患者的生存率并没有得到提高。也就是说，虽然你把早期的甲状腺癌患者筛查出来了，但甲状腺癌可能发展得非常缓慢，可能几年、几十年都没有明显的变化。即使你做手术把早期甲状腺癌组织切掉，甲状腺癌患者的生存率也没有明显提高。也就是说，早期切除甲状腺癌组织并不能明显提高生存率，早期发现的意义不大。所以对于没有症状的非甲状腺癌高危人群，美国医学界不建议做甲状腺癌的筛查。如果你想检查，每年做一次甲状腺彩超就可以了。 如果你出现了以下症状，比如脖子肿大，脖子上出现会随着吞咽而活动的肿物，以及声音嘶哑、喉咙不舒服、颈前区不适、两侧颈部不对称等，就要去医院做检查。主要的检查就是做甲状腺彩超，甲状腺彩超的诊断价值非常高，准确率很高。 第五，胃癌。我们国家是胃癌高发国家，所以建议大家从40岁左右开始做胃镜检查。如果做胃镜检查没有发现问题，那么你下一次做胃镜检查的时间间隔可以适当地拉长，比如每2～3年做一次；如果做胃镜检查发现有问题，那么短时间内你可能就要复查了。 第六，宫颈癌。宫颈癌是女性中常见的癌症，它的筛查方法在《2020美国癌症协会ACS宫颈癌筛查指南》中已经有了很明确的说明：25岁以下的女性是不建议做筛查的； 25～65岁的女性建议每5年做一次HPV病毒筛查（首选）， 或者每5年做一次宫颈细胞学检查和HPV病毒的检测。如果不想做HPV病毒的检测，那么每3年做一次细胞学的检查也可以；65岁以上的女性，如果前面的筛查结果都是阴性，且没有高危因素，那么可以不做筛查了。   第七，肝癌。我们国家也是肝癌高发国家，因为我们国家的乙肝、丙肝等慢性肝炎患者比较多。对于肝癌，建议大家从40岁左右开始筛查，主要看这两项筛查手段：一个是抽血查甲胎蛋白；另外一个是做肝脏彩超，建议每半年查一次。这两个检查都要做。如果你有慢性乙肝、丙肝，或者酒精性肝炎、肝硬化，就要定期监测你的肝功能、乙肝DNA定量，这两项也是非常重要的。 第八，食管癌。食管癌也是我们国家高发的癌症，建议大家从40岁左右开始做筛查，筛查到75岁。食管癌的筛查方法和胃癌的筛查方法是一样的，首选也是做胃镜，因为做胃镜不仅可以看到胃，还可以看到食管，这个筛查方法是非常好的。同样，可以根据第一次筛查的结果来决定以后复查的频率。 第九，子宫内膜癌。子宫内膜癌也是女性中比较常见的一种恶性肿瘤。同样很可惜的是，对于子宫内膜癌，我们国家还没有建立非常明确的筛查指南，但是我看到一个草稿。子宫内膜癌的高危人群是45岁及以上，同时有肥胖、糖尿病、高血压、不孕等疾病，长期使用激素治疗，或者有卵巢癌、乳腺癌家族史的人。建议这些人做子宫内膜癌的筛查，每年做一次。最推荐的方法是刮宫和细胞学检查，即从子宫内膜上取一些细胞，拿去化验，看看有没有问题。同时，女性还可以每年做一次阴式彩超，阴式彩超也有一定的提示作用。 以上就是女性中常见的9种恶性肿瘤及相关筛查方法，希望我讲明白了，大家也听清楚了，可以按照以上的说明做筛查，在体检时少走弯路，少花钱。

由美国癌症协会（ACS）和美国国家癌症研究所（NCI）每三年合作发布的重磅统计数据Cancer treatment and survivorship statistics， 2022于6月23日在线发表于CA：A Cancer Journal for Clinicians（图1）[1]。 这份报告统计美国癌症发生率和生存现状，并介绍目前的治疗模式和癌症生存数据以及有关生存问题的信息。今年更提到2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行给癌症治疗领域带来的挑战。 “医学界肿瘤频道”对比了中美双方的癌症治疗与生存数据，分析两国之间癌症诊疗的差异。   图 1 统计报告6月23日在线发表于CA 中美5年生存率，69% vs 40.5%   2022年，美国有超过1800万名有癌症病史的患者幸存，这一数据与2019年的统计报告[2]相比继续增长。但值得注意的是，只有31%的癌症幸存者确诊癌症不足5年，这意味着近7成幸存者已跨过5年大关（表1）！ 反观中国的数据，据国家癌症中心统计分析的中国癌症生存率研究[3]，从2003-2005年到2012-2015年，癌症总体5年生存率从30.9%显著增加到40.5%。 表 1 确诊后生存的时间 2022年，美国男性中幸存者人数最多的3种癌症为前列腺癌、皮肤黑色素瘤、结直肠癌，女性中则为乳腺癌、子宫体癌和甲状腺癌 （图2）。甲状腺癌和皮肤黑色素瘤的排名上升，或分别反映了过度筛查和紫外线辐射暴露的影响。 图2 2022年癌症幸存者超过1800万人   据赫捷院士团队在近日发表的《2016年中国癌症数据》[4]显示，中国男性最常见的癌症为肺癌、肝癌、结直肠癌和食管癌，女性最常见的癌症则是乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌。随着我国经济发展，人民生活水平提高，癌症谱也与西方发达国家趋于同化，CA报告的“现在”或许也是我们的“未来”。   各癌种5年生存率仍存较大差异   ▌1.乳腺癌   在2022年，美国有超过400万名女性有浸润性乳腺癌史，仅2022年就有28.7万名女性新确诊乳腺癌。乳腺癌幸存者的年龄分布比其他常见癌症（肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌）幸存者更年轻，主因是诊断时的中位年龄更低（例如，乳腺癌vs肺癌为63岁vs 71岁）。 在中国，乳腺癌也是女性发病首位的恶性肿瘤，2016年新发病例数为30.6万例，占女性新发总癌症数的16.72%[4]。预计2022年，我国将有多达42.9万女性确诊乳腺癌[5]。 图4 美国不同分期乳腺癌患者的治疗手段 在乳腺癌的治疗上，“老大难”三阴性乳腺癌虽进展落后于其他分子亚型，但免疫联合化疗治疗早期和转移性乳腺癌、抗体-药物偶联物（ADC）治疗转移性乳腺癌以及靶向药物治疗BRCA胚系突变肿瘤的积极探索，都为这些患者蹚出新路。 分析显示，美国乳腺癌患者的5年生存率从1970年代中期的75%上升到2011年至2017年的90%，I期患者接近100%，但IV期患者仅28%。 在中国，乳腺癌患者的5年生存率从2003-2005年期间的73.1%稳步上升至2012-2015年的82.0%。这主要得益于内分泌治疗的进步和乳腺癌早筛的普及。相比美国，我们进步的空间还很大，期待未来会有进一步的改善。 ▌2.肺癌   肺癌在中国是第一大癌，占据了男性癌症发病率首席和女性癌症发病率第二的位置，死亡率更是高居两性之首。在中国，2016年肺癌新发病例高达82.81万，占到了新发癌症总人数的20%以上，其中男性54.98万例，女性23.70万例。 美国目前共有65.5万名肺癌幸存者，其中2022年新诊断的病例为23.7万例。肺癌的5年生存率相对较低，超过一半（55%）的幸存者至今距离诊断不超过5年。 图7 肺癌在中国，前列腺癌则在美国[6] 近年来外科治疗的进展，如改进的分期手术和电视胸腔镜手术，改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的生存率。靶向和免疫治疗药物，如抗血管生成药物、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，也可用于治疗NSCLC。免疫疗法在2015年才被美国食品和药物管理局（FDA）批准，但其临床应用进展迅猛；到2018年已有约33%的新诊断IV期NSCLC患者接受免疫治疗，而2016年只有12%。（图8） 图8 美国不同分期NSCLC患者的治疗手段 自上世纪90年代初以来，早期发现和治疗手段的发展使5年相对生存率几乎翻了一番，从13%增加到2011年至2017年的22%。然而，由于早期的肺癌通常没有症状，大多数肺癌诊断时已是晚期的，只有30%的病例被诊断为I期（图4），其5年生存率为65%，而IV期则下降至5%。 美国的肺癌数据已经不怎么好看，中国的数据则更惨一些。2003-2005年肺癌患者的5年生存率仅为16.1%，一直到了2012-2015年也仅爬升至19.7%。   […]

大约90%的结直肠癌是由腺瘤性息肉演化而来，因此发现和切除腺瘤性息肉是预防结肠癌的最为重要的手段。 然而，并不是做过一次肠镜、切除掉息肉就可以一生无忧，还需要根据息肉的性质、大小、数目等决定如何复查。 针对这个问题，美国结直肠癌多学会工作组（U.S.Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer）发布了最新更新。 2020年3月，著名杂志Gastroenterology（胃肠病学）在2020年第158卷第4期上发布了美国结直肠癌指南的最新更新。 本建议假设的前提是实施了高质量的基线结肠镜检查，其定义是对盲肠的检查全面、肠道准备充分、由腺瘤检出率高的结肠镜医师实施检查以及注意将息肉完全切除。 具体的随访方案简要翻译如下： 1、结肠镜检查结果正常的人或有20个以下＜10 mm的增生性息肉的患者应在10年内接受监测。 2、有1～2个＜10 mm的腺瘤的患者应在7～10年内接受结肠镜监测。 3、有3～4个＜10 mm的腺瘤的患者应在3～5年内接受监测。 4、有5～10个腺瘤、≥10 mm的腺瘤，或腺瘤有绒毛成分或高度不典型增生的患者应在3年内接受监测。 5、有10个以上腺瘤的患者应在1年内接受监测，并根据腺瘤负荷、年龄和家族史考虑进行基因检测。 6、如果对≥20 mm的腺瘤进行了分块切除，应在6个月内接受结肠镜监测，并在1年后和3年后再次接受检查。 7、有1～2个＜10 mm的无蒂锯齿状息肉（SSP）的患者应在5～10年内接受结肠镜监测。有3～4个＜10 mm的SSP或≥10 mm的增生性息肉的患者应在3～5年内接受监测。 8、有5～10个SSP、≥10 mm的SSP、SSP伴不典型增生或传统锯齿状腺瘤的患者应在3年内接受监测。 评论 此份2020版指南比前一版更为复杂，但对患者做出了更加详细的划分，这有助于医师提出更为个体化的建议，尤其是对于有小息肉的患者。 一个显著的可喜变更是对于有1～2个＜10 mm的腺瘤的患者，将监测间隔期延长至7～10年，而不是5～10年； 并且对于有3～4个＜10 mm的腺瘤患者，将监测间隔期延长至3～5年，而不是3年。 面对指南制定的新间隔期，许多内镜医师很可能倾向于保守的一面，但降低对低危病变的监测密度是朝着正确的方向迈出了一步，尤其是在实施高质量结肠镜检查的机构。 新的证据表明，在＜10 mm的腺瘤这一类别内，我们可能可以实现进一步个体化：检测出1～2个很小的（＜6 mm）腺瘤似乎与新发晚期肿瘤风险显著增加不相关；因此可考虑10年的间隔期。 延伸阅读：我国建议的肠镜复查方案 临床上通常根据结肠镜病理检查结果、切除完整性、肠道准备、健康状况、息肉家族史和既往病史等来决定复查时间； 对于低中风险息肉切除术后复查时间建议在1~3年内； 对有下列情况时建议短期在3~6月内复查一次肠镜： （1）肠道准备欠佳，影响检查视野者； （2）因各种原因上次未能完成全结肠检查者； （3）一次切除息肉总数超过10个者； （5）大于1 cm的广基息肉采用分片切除者； （6）大于1 cm绒毛息肉伴重度异型增生； （7）息肉已局部癌变未达黏膜下层或超过黏膜下层不愿追加手术切除者。 同时，如果曾经有结肠息肉病史、家族史的病人，也应该加大复查频度。 单发息肉切除、病理证明是良性的，刚开始每年只需查一次肠镜，连续2-3年检查不复发，之后可以改为每5-10年查一次。 这里有一个表格，您可以参考一下！（点击图片放大了看）

由于生活水平提高，生活和饮食习惯西化，结直肠癌发病率有明显上升趋势。 目前，已有结直肠癌术前营养状况调查发现，有50%的患者术前即出现体重丢失，约 20%患者术前已存在营养不良。而体重明显丢失（＞3 kg）患者病死率较体重丢失不明显组上升 2 倍。良好的营养干预和治疗不仅可以提高患者对手术的耐受度、降低手术并发症发生率、节约住院花费、缩短住院时间。因此，对于营养不良的结直肠癌患者需要给予科学规范的营养治疗。    目前普遍认为结直肠癌的发生是饮食、环境、生活方式和遗传因素共同作用的结果。大量研究证实，超重/肥胖、膳食结构不合理（缺乏水果蔬菜、经常食用红肉和加工肉）、过量饮酒、缺少体育锻炼、久坐生活方式、吸烟以及遗传因素等是结直肠癌发病的高风险因素。其中饮食因素是至关重要的危险因素，通过改变饮食和生活习惯，能有效降低结直肠癌的发生风险，如美国结直肠癌的发病率已从 1976 年的 60.5 人/10 万人下降到 2005 年的 46.4 人/10 万。     结直肠癌患者往往早期缺乏特异性症状，部分早期癌和几乎所有中、晚期结直肠癌患者可出现便血、排便习惯改变、腹痛、体重下降、贫血，甚至发生肠梗阻。   在临床手术和放化疗治疗过程中，往往出现以下营养问题：  1. 腹痛或排便习惯改变  超过 90%的腹腔手术患者都会发生一定程度的腹腔粘连，主要表现为腹痛或腹部不适，便秘或腹泻等排便习惯的改变。化疗或腹部放疗的胃肠道毒副作用也可导致患者出现痉挛性腹痛、腹泻等，严重影响营养素的摄入、消化及吸收。部分患者会出现慢性放射性肠炎，甚至发生慢性肠梗阻或肠瘘等并发症，而这一系列并发症又促进和加重了营养不良的发生和发展。 2. 恶心、呕吐    临床上治疗结直肠癌主要采用以手术为主的综合治疗，胃肠手术后恶心、呕吐的发生率高达 70%~80%。化疗常见的不良反应为胃肠道的毒性，可导致黏膜炎、口腔干燥、恶心呕吐等。腹部放疗可通过直接和间接的方式损伤肠道黏膜屏障功能，导致恶心、呕吐等症状。  3. 营养不良    结直肠癌患者易出现营养不良。大多患者早期症状不明显，发现时已属中晚期，因此营养不良的发生率较高，增加了术后的并发症和病死率。有研究报道，50%结直肠癌患者可出现体重丢失，20%结直肠癌患者出现营养不良。2015 年美国外科医师协会与国家外科质量改善项目（ACS-NSQIP）报道，结直肠癌患者术后病死率与术前低白蛋白血症、低体重指数（BMI）小于 18.5 显著相关。   一、营养原则 结直肠癌高风险人群应改善生活和饮食习惯，控制总能量摄入，维持标准体重，避免超重或肥胖。研究表明，膳食纤维可被人体肠道菌群分解，产生短链脂肪酸，从而降低肠道 pH 值，还可增加粪便量，从而改善肠道内环境，减少结直肠癌发病风险。   因此，应提倡科学的饮食结构，适当增加富含膳食纤维和维生素的蔬菜和水果的摄入。同时，高风险人群应减少高脂食物的摄入，适当增加饮水量，避免吸烟、过量饮酒、 久坐等不良生活习惯。   对于手术和放化疗患者应注意以下营养原则：  1. 能量  对于进食情况、营养状况良好的超重或肥胖结直肠癌患者，应注意控制体重和减肥，减少能量摄入。对于进食情况较差、具有营养风险或者营养不良患者，则应尽早开始肠内营养或肠外营养治疗。 2. 脂肪  脂肪摄入量应控制在总能量的 […]

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，通过特异性靶向结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF与其受体结合，抑制了肿瘤的血管形成，减少了肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应，从而抑制肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗于2004年获美国食品药品监督管理局批准上市，并于2010年获准进入中国市场。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗目前已经被应用于多种恶性肿瘤的治疗。 1、适用疾病   国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 除上述六大说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 2、用法用量 3、不良反应及处理方法 4、毒理研究 5、药物相互作用 与舒尼替尼联用可能会发生微血管溶血性贫血的风险。 6、常见问题 （1）关于贝伐珠单抗用药期间出现高血压问题处理。 高血压是贝伐珠单抗用药期间最常见的不良反应，在用药期间可以参照以下管理流程处理（图1）。如果血压>160/100mmHg，应暂停贝伐珠单抗使用，建议进行药物干预，按下列管理步骤进行干预治疗（图2），每增加一种药物需至少2周后应重新测量血压进行评估。（注意：维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制剂可能与贝伐珠单抗产生药物相互作用，影响疗效，不建议使用。） 图1 贝伐珠单抗治疗期间的血压(mmHg)管理流程（图源 参考文献[1]） 图2 初次服用降压药患者的治疗步骤（图源参考文献[1]） （2）关于贝伐珠单抗是否可以用于癌症维持治疗的问题。 临床研究显示，贝伐珠单抗单药或联合其他化疗药物维持治疗可以有效改善晚期非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、转移性结直肠癌、晚期乳腺癌等的PFS和OS，建议临床医生充分权衡患者的临床获益、不良反应、生活质量及经济情况，根据个体化原则及时调整治疗方案。 （3）关于贝伐珠单抗用药期间施行小手术的安全问题。 国外研究显示，在贝伐珠单抗用药期间，如果需要施行小手术（包括中央静脉置管/导管移除、胸腔引流、口腔手术、活检等），术前可能需要16-17天的停药过渡，术后如果继续贝伐珠单抗治疗，则需要9-14天的手术恢复期。 参考文献： [1] 唐欣颖, 匡泽民. 接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》:2019英国专家建议解读. 中国合理用药探索, 2020; 1: 11-15.

结直肠癌及其肝转移的相关基因检测  1. RAS 检测 推荐所有结直肠癌肝转移的患者均进行KRAS 第2、3、4外显子以及NRAS 第2、3、4外显子的检测。   RAS基因是否突变不仅具有预后意义，更是预测抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗有效性的重要生物学标记物（1a 类证据，A 级推荐）。 2. BRAF 检测 推荐结直肠癌肝转移患者进行 V600E 突变检测；作为预后的评估指标（1b 类证据，A 级推 荐）以及疗效预测因子，以指导治疗方案选择。 3. 错配修复基因（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）检测 推荐结直肠癌患者均进行检测（2b类证据，B级推荐）；以便更精准地制定治疗策略。 采用PCR方法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异检测微卫星状态，是MSI检测的金标准。免疫组化检测MMR蛋白表达（包括MLH1、 MSH2、MSH6和PMS2），因简便快捷已成为目前最常用的检测方式，可达到与PCR检测90%~95%以上的一致率。 4. UGT1A1检测 UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性 。非野生型 的 UGT1A1 患者接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险（2b类证据，B级推荐）。  5. HER2 检测   在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者 中抗 HER2 治疗逐渐受到重视，建议转移性结直肠癌患者进行 HER2 检测；为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据。   HER2 检测可采用免疫组化和荧光原位杂交（FISH）或者二代测序（NGS）的方法，但其在结直肠癌组织中阳性的判断标准目前没有经过权威机构认证，可参考乳腺癌相关评估流程及标准进行。  6. 其他 二代测序（NGS）检测肿瘤突变负荷（TMB）、PD⁃L1 、NTRK融合基因等，均可作为潜在的预测免疫治疗或靶向药物治疗疗效的生物标志物。    结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别。对于无法获取肿瘤组织进行检测时，可考虑液态活检技术。   参考文献： 中华胃肠外科杂志2021年1月第24卷第1期 《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 （V2020）》