2017年，中国食品药品监督管理总局（CFDA）累计批准了5个重磅抗癌药，在中国上市。其中，病友们期盼已久的AZD9291，获准上市的时间仅比国外晚了15个月，一时间好评如潮。 2017年国内上市5个抗癌药：独家盘点 展望2018年，我们有理由相信，会有更多的抗癌新药尽快与广大肿瘤病友见面，造福于更多的病患家庭。本文将独家预测那些极有可能会在未来的一年里，在中国内地上市的重磅抗癌药们。   ‍ ‍PD-1抑制剂：进口和国产药齐头并进，上市和降价双重好礼 PD-1抑制剂（包括PD-1抗体、PD-L1抗体），最早是在2014年9月，在日本和美国率先上市，已经在全球几十个国家陆陆续续上市，获批用于十几种癌症，疗效显著、副作用小。因此，3年多来，该类药物一直是国内病友翘首企盼的“抗癌神药”。 截至目前，PD-1抗体O药、国产的PD-1抗体（信达公司生产的信迪单抗）均已提交了在国内上市的申请。前者用于非小细胞肺癌，后者用于经典型霍奇金淋巴瘤。此外，PD-1抗体K药、国产的PD-1抗体（百济公司、恒瑞公司、君实公司等）也跃跃欲试，预计会在2018年陆陆续续提交上市申请。 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市——O药 神药不再天价！国产PD-1抑制剂即将上市，每月价格或不足万元——信迪单抗 那么，我们有理由相信，在2018年，至少会有2-3个PD-1抗体在国内上市。同时，鉴于白热化的竞争以及国内病友普遍的支付能力，各大厂商应该会大幅度降价。业内保守估计，相比于目前部分病友在港澳地区购买的PD-1抗体，明年在国内正式上市的PD-1抗体的价格至少会降价一半左右。   ‍ 三大国产小分子抑制剂：各有千秋，八仙过海 2018年恒瑞公司生产的新一代HER2抑制剂，吡咯替尼；正大天晴公司生产的抗血管生成药物，安罗替尼；和黄公司生产的抗血管生成药物，呋喹替尼——均有望顺利上市。 吡咯替尼，相比国外已经上市的拉帕替尼明显提高了有效率、延长了生存期，甚至相比于国外已经上市的同类二代靶向药来那替尼，也有副作用更小这样的优势（详见文章：国产抗癌药力压进口药：生存期延长2.5倍）。因此，该药物在国内外同步开展临床试验，数据不错，或将作为民族的骄傲，绿色通道，尽快上市。 安罗替尼，用于非小细胞肺癌的三线治疗，以及对部分特殊软组织肉瘤（比如腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉瘤等）有明确的优势，且副作用相对较小，2018年上市应该问题不大。 ‍呋喹替尼，用于晚期肠癌的三线治疗，对比安慰剂，获得了不错的总生存期的延长，因此2018年上市，也在预料当中。 关于安罗替尼和呋奎替尼的介绍，详见：四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！   三大进口靶向药：更新换代、造福中国百姓 PARP抑制剂，奥拉帕利，在国外上市已经3年多，主要用于卵巢癌的维持治疗，以及有望用于BRCA突变的乳腺癌。这个药物，在国内病友中呼声很高，而且疗效确切，预计2018年上市问题不大。 ‍ 一锤定音：奥拉帕尼延长5倍生存期 小分子抗血管生成药物，仑伐替尼（即E7080），在亚洲的肝癌患者中，已经做出了总生存期明显延长的数据，因此2018年上市用于晚期肝癌，应该算众望所归。 四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！ 二代ALK抑制剂塞瑞替尼，明年也有望在国内上市，作为克唑替尼耐药患者的一个备选；同时，也可以作为ALK突变患者的一线选择。不过ALK突变的新药层出不穷，塞瑞替尼虽然并未上市，但已经被后起的艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼等更新更强大的靶向药比下去了。 ‍ 60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 新一代抗癌药——Lorlatinib，有效率90%！ 以上是咚咚肿瘤科萝卜医生的独家预测，让我们在2018年的12月底，一起再来盘点和总结，看看萝卜医生猜对了几个！

  RAS基因有3个亲兄弟，KRAS，NRAS和HRAS，在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中，非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合，成功上市。 BRAF突变，在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前，已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市，用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌，但是在肠癌中效果欠佳。 今天，介绍一个新药，ERK抑制剂，Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游，因此靶向ERK的新药，可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药，同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周，该药物的I期临床试验结果，正式公布。 该临床试验分成2个部分：27人入组了剂量探索组，药物的剂量逐步提升，探索最佳的剂量；然后又招募了108人进行了剂量探索，初步看看该药的疗效；所有入组的患者，主要分成了5组：BRAF突变的肠癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、BRAF突变的肺癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、NRAS突变的恶性黑色素瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、MEK突变的实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）。 药物的剂量从10mg，每天两次；一直提升到750mg，每天两次。最终确定的比较合适的剂量，是600mg，每天两次。下面，我们重点关注一下疗效： 在剂量探索组，27人入组，25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者，肿瘤明显缩小，其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者，这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是，这位患者是在服药13.5个月（1年多呀）后才第一次达到了客观缓解的标准，最终肿瘤缩小的最大幅度，接近80%；从开始服药到目前，该患者已经维持了38.4个月，超过了3年（下图为该患者CT图像）。此外，还有6位患者疾病稳定超过6个月；一位细支气管肺泡癌患者，疾病稳定超过了26.2个月。 我们再来看，人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价，11人肿瘤明显缩小（肿瘤缩小超过30%），其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤（1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌）。此外，BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者， 也有一小部分患者服药后，脑转移得到了控制。 副作用方面：腹泻、乏力、恶心和皮炎，最常见。   参考文献： [1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119 [2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. […]

我翻了你一年的朋友圈。

  如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展，“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义，PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门，有学者甚至断言：在这一刻，人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火，自2014年上市起，仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样？用一句话概括就是：它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道：它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉： 上市仅三年，它就征服了最难缠的美国FDA，被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤，成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提高至16%，增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈，从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年，全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验，这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴，还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，成为了名副其实的“总统药”，从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台，PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年，我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末，我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章，能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案，获得更佳的治疗效果，甚至达成长期生存的目标。   PD-1显著延长生存期，部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统，来杀死肿瘤细胞，具有免疫记忆性。因此，PD-1抑制剂药物的一个优势是：一旦起效，患者有可能获得长期生存5-10年，甚至更久。也就是说，PD-1抑制剂药物，能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点： 2017年11月，PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据，涉及黑色素瘤患者107人，肾癌患者34人，非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式，Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍，这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 2017年9月，BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据：经过近三年的随访，经过PD-1抑制剂治疗之后，大约20%的患者可以长期生存。 首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ 以上，都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是，PD-1抑制剂作为一线治疗药物，也显著的提高了生存期： 2017年9月份，默沙东更新了Keynote-024的临床数据：经过25.2个月的随访，PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。 数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 同样也是在9月份，有一个耀眼的研究成果：在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   PD-1联合治疗，大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存，但是，也有一个巨大的缺陷：有效率低！ 在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 所以，全世界的医生和科学家们都在研究：如何提高PD-1抑制剂的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据，联合治疗是一个不错的选择，比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。   联合IDO抑制剂：有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明：IDO抑制剂联合PD-1抑制剂，可以在多种肿瘤中提高有效率，副作用也可控。 2017年9月，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。 另外，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   联合E7080：控制率接近100% E7080，也叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗；E7080在肝癌中的临床数据不错，有效率高，副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示，PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错，针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤，控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤，控制率逼近100%！ 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了   联合化疗：有效率55%，FDA已批准   1：肺癌 今年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！   2：胃癌 […]

  合成致死（synthetic lethality），是最近几年里抗癌药研发的全新思路，是一个很棒的理论突破。长话短说，简单概括：不要再一个药，一个药地去试，看能不能杀灭癌细胞；而是应该组团，没准A药和B药单独都没啥太大的抗癌效果，但是A+B却可以很好的杀灭某种甚至全部的癌细胞——这就是所谓的合成致死，最通俗的解释。 根据合成致死原理，研发出来的最著名的药物就是PARP抑制剂。对于有BRCA等基因突变的肿瘤组织，由于本身的细胞周期调控缺陷，再遭受一轮PARP抑制剂的攻击，很快就完蛋了；而正常细胞，由于本身具有多一重的防护，对PARP抑制剂耐受性良好。因此，用奥拉帕尼这类药物，抗癌疗效显著。 今天要介绍另外一个全新的抗癌药，M6620，这是一个ATR抑制剂。ATR是一个负责DNA错误修复的重要蛋白。我们已经介绍过好多个参与DNA错误修复的蛋白了：MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，BRCA以及POLE等蛋白也深度参与了DNA错误的修复。 今天要介绍的ATR，又是一个参与DNA错误修复的重要蛋白质——人体为何要有这么多蛋白质负责DNA错误修复呢？这不明摆着的么！DNA就是遗传物质，遗传物质是一个人区别与其他人最根本的不同，是爹妈给的。万一出错了，就会各种各样神奇的疾病，包括癌症。因此，进化过程中，人类就产生了多种多样的办法和蛋白质负责修复DNA的错误，努力维持遗传物质的稳定性。 M6620，是一个ATR抑制剂，也就是说会干扰细胞对DNA错误的修复。但是，因为正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复，你单独阻断ATR，应该来说问题不会太大；而且，绝大多数正常细胞，不再进行分裂和增殖，因此没有太多机会“犯错误”。癌细胞则不同，一直在分裂和增殖，因此有更多机会犯错误。拓扑替康，是一个拓扑异构酶抑制剂，是一种常用的化疗药，常用于肺癌等实体瘤的治疗。这个化疗药抗癌的机制，就是跑过去干扰DNA的复制，去捣乱，让DNA发生错误——M6620+拓扑替康，一个是让癌细胞的DNA发生错误，一个是干扰癌细胞对DNA的错误进行修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后就挂掉了。 这样一个组合，上周公布了正式的临床试验数据。从2016年9月到2017年2月，一共招募了21位晚期实体瘤患者，接受M6620+拓扑替康的治疗，包括6位小细胞肺癌患者，4位恶性间皮瘤，2位非小细胞肺癌，2位直肠神经内分泌瘤，1位宫颈癌，1位卵巢癌，1位胸腺癌，1位低分化癌，1位子宫内膜癌。 ‍ 治疗的剂量，是一个梯度上升的安排：拓扑替康的剂量从1mg/m2上升到1.25mg/m2，而M6620的剂量从140mg/m2每疗程1次，上升到140mg/m2每疗程2次，最终上升到210mg/m2每疗程2次。一个疗程是3周，具体安排如下： 疗效数据：19人疗效可评价，2位患者肿瘤缩小超过30%，疗效维持时间分别超过了18个月和7个月，8位患者疾病稳定——总的疾病控制率为53%。 这其中，疗效最好的是小细胞肺癌。一共有5位患者疗效可评价，均为铂类化疗耐药的、难治性的晚期小细胞肺癌患者，其中3位患者出现明显的肿瘤缩小，1位患者达到了客观缓解的程度，疗程维持时间均超过了半年。下图展示的是这3位患者治疗前后的影像学对比图： 最常见的3-4级不良反应：贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，均为骨髓抑制。而这些副作用，目前均有药物可缓解：升白针、升血小板的针或者输血即可。   参考文献： [1]Phase I Study of ATR Inhibitor M6620 in Combination With Topotecan in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2017 Dec 18. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915.

  PD-1抑制剂抗癌谱不断延伸，PD-1抑制剂的种类不断丰富，PD-1抑制剂联合治疗的搭档越来越多，这是过去一段时间里肿瘤免疫治疗最大的特色。 距离上一次，咚咚给大家汇总PD-1抑制剂抗癌临床试验数据，又过去了快2个月。在过去的时间里，尤其是在过去的1个多月里，顶尖学术杂志，又发表了5项PD-1抑制剂抗癌的最新成果，让我们一睹为快。   PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的鼻咽癌：有效率25.9% 这项Ib期临床试验，入组的都是不可手术的、全身转移的、标准治疗失败的PD-L1阳性（癌细胞或者浸润淋巴细胞上PD-L1表达超过1%）的晚期鼻咽癌患者。一共入组了27名志愿者。中位年龄为52岁，70.4%的患者已经接受过至少3套不同治疗方案，均告失败。因此，入组的患者的确是一群非常难治的复发转移性鼻咽癌。 结果显示：7位患‍者肿瘤缩小超过30%，14位患者疾病稳定。总的有效率为25.9%，疾病控制率77.7%。   PD-1抗体O药用于晚期胃癌三线治疗：3期临床试验，大获全胜 2014年11月到2016年2月，累计入组了493名至少2套标准方案治疗失败的晚期胃癌或者晚期食管胃结合部癌的志愿者。2:1分组，330名患者接受O药治疗，163名患者接受安慰剂治疗。随机双盲设计，国际多中心执行。 中位随访8个多月，O药明显延长了总生存期（5.26个月 vs 4.14个月，有统计学差异）。12个月的生存率，翻了一倍还多（26.2% vs 10.9%）。 ‍ 目前，美国FDA已经批准PD-1抗体K药用于晚期胃癌的治疗，但是K药用于晚期胃癌二线治疗的三期临床试验惨遭失败。因此，学术界普遍认为，结合上述数据，O药有望被批准用于胃癌，而且有一定机会和K药“一决雌雄”，毕竟O药的三期临床试验已经成功。   PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的食管癌：有效率30% 83名患者报名筛选，其中37名患者PD-L1阳性，然后再结合其他指标，最终成功入组了23名PD-L1阳性的晚期食管癌患者。中位年龄为65岁，78%为食管鳞癌，87%的患者至少接受过2套标准治疗（已经宣告失败）。 中位随访7个月‍，治疗的有效率为30%，疗效维持的中位时间为15个月。此外，研究者发现，高干扰素γ信号通路表达的患者，有效率更高、疗效维持时间更久。   PD-L1抗体T药治疗尿路上皮癌：3期临床试验，悲喜交加 从2015年1月到2016年2月，国际198个中心入组了931位晚期尿路上皮癌患者，1:1分组。467人接受T药治疗，464人接受标准化疗。结果显示，即使在PD-L1阳性的患者中，T药相比于化疗，尚未明显延长总生存期（11.1个月 vs 10.6个月，尚未达到统计学差异）。两组的有效率也差不多，23% vs 22%。不过，T药维持的时间似乎更长，15.9个月 vs 8.3个月。而T药相比于化疗，副作用是明显的更少。3-4级的不良反应发生率，T药组是20%，而化疗组是43%。化疗组18%的患者无法耐受而退出试验，T药组只有7%。 目前，T药已经被批准用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，但是这样一个三期临床试验结果让这项批准“岌岌可危”，尤其是K药已经证实它可以明显延长尿路上皮癌的生存期，患者和医生会怎么选。   PD-L1抗体Avelumab治疗尿路上皮癌：I期临床试验，小试牛刀   2014年9月到2016年3月，一共入组了249名晚期尿路上皮癌患者，中位随访了9.9个月。其中161名患者是铂类化疗失败的难治性患者，有效率为17%，包括6%的患者肿瘤完全消失+11%的患者部分缓解。副作用方面：8%的患者出现严重的不良反应，1例患者死于免疫性肺炎。   参考文献： [1]Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 […]

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，组成黄金搭档，已经斩获了不少成绩。截至目前，该组合方案，已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗，同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周，该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可，被授予优先评审资格，用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说，双靶向药不仅可以用于晚期病人，还可以用于手术后的病人，用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予，是基于一个著名的三期临床试验数据，该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验，一共入组了870名BRAF突变（主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变，其他“乱七八糟”的突变不算，这一点非常非常重要：不是所有的基因突变都和癌症相关，不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药，同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远，甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异）的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者，1:1分组，438人接受双靶向药治疗，432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面，都是均衡的，没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变；92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月，而在联合治疗组远未达到，相比于安慰剂组，联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率，安慰剂组是77%，而双药联合组是86%；3年的无疾病复发生存率，安慰剂组是39%，而双药联合组是58%。双药联合治疗方案，将20%的原本要在3年内复发转移的患者，转变成了3年内不复发转移；而且这种降低，主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发，而双药联合组只有12%。 上述优势，在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中，均可以看到。因此，双药联合方案在预防复发转移中的作用，可以说是普适的。目前，唯一的悬念，就是到底双药联合提前到手术后来用，而不是等复发转移变成晚期癌症再用，到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看，趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防，可以一定程度提高总生存期，但是这种提高尚未达到预设的统计学差异，还需要进一步随访。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539

  2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。

  PD-1抑制剂联合疗法，遍地开花，是2017年肿瘤免疫治疗的重大进展之一。 PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体、联合溶瘤病毒、联合放疗、联合LAG-3抗体、联合免疫细胞治疗、联合化疗、联合IDO抑制剂、联合改造后的白介素（白介素2、白介素15、白介素10）、联合个性化肿瘤免疫（比如基于neoantigen的肿瘤疫苗）、联合表观遗传学药物（比如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基转移酶抑制剂等）……PD-1抑制剂的搭档，越来越多，八仙过海、各显神通。 这不，上周五，在圣诞节前最后一个工作日。美国药品监督管理局（FDA）的大大们，还在加班。大家可能都已经知道，在圣诞节前的最后一周里，美国FDA一口气批准了3个抗癌的新药、新适应症。一举将全年批准的新药数目，推上了创纪录的46个！而且，在放假前的最后一个半天，又宣布给予“PD-L1抗体联合阿昔替尼”这个联合抗癌方案，“突破性疗法”资格认定。有了这丹书铁券，该联合方案将会在后续的上市审批中享受一系列的绿色通道，或许将加快上市。 这项突破性疗法资格认定，是基于一个被称为“JAVELIN Renal 100”（每个临床试验，药厂都会起一个文绉绉或者搞怪的名字，病友们看看就好，别去理它）的二期临床试验。这个临床试验，入组了55名晚期透明细胞肾癌，中位年龄是60岁，未经过其他治疗，体能评分都是0-1分，绝大多数患者都是低危或者中危患者，有1-3个转移灶——总体而言，这是一群相对比较好治的患者，所以后续得出来的治疗效果偏好一点也是可以理解的。 具体的治疗方案是：阿昔替尼每天2次，每次5mg，连着吃1周；然后在继续吃阿昔替尼的基础上，加上PD-L1抗体avelumab 10mg/kg，2周一次。最终有54名患者接受了治疗。 54名接受治疗的患者中，52名患者疗效可评价，32名患者肿瘤明显缩小且得到二次确认，‍还有2名患者尚未得到确认，其中包括3名患者全身肿瘤完全消失，因此总的有效率为58.2%（这个数字比原来的一线治疗索坦高一倍；甚至也比其他PD-1抑制剂组合方案略高，原因之一或许是由于入组的患者都是病情相对较轻有关）。此外，还有11名患者疾病稳定，总的控制率为78.2%。 32名明显起效的患者中，有20人在第一次评估的时候就已经起效了，截止目前依然有24名患者疗效维持（换言之，已经有8人耐药了）。52名患者中，45人肿瘤有所缩小。PD-L1表达大于1%的人群，有效率为65.9%（27/41）；PD-L1表达大于5%的人群，有效率为67.9%（19/28）——因此，对于这个组合疗法，似乎PD-L1的表达高低会影响疗效。 副作用主要是：腹泻、高血压、乏力和发声困难。27名患者有3级不良反应，5位患者出现了4级不良反应。其中1名患者死于原因未明的心肌炎（可能与PD-L1抗体相关）。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-frontline-avelumabaxitinib-breakthrough-designation-for-rcc [2]Choueiri TK, Larkin JMG, Oya M, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).

  这几天，一幅神秘的线性图风靡肿瘤病友的朋友圈、微信公众号以及大大小小的微信群、QQ群等。它长这样： 这张图说了啥？和肿瘤病友有啥关系？为啥这么多文章都引用这张图？ 原来，这又是一次为肿瘤突变负荷TMB，疯狂打call的大数据，发表在上周四的世界最顶尖医学杂志NEJM上，引得业内纷纷转载，兴奋异常。 这张图的横坐标是每一种肿瘤中位的突变个数，这个数据是由几百、上千乃至上万个标本基因检测计算出来的。 咚咚肿瘤科就曾科普过一篇著名的论文，统计了167种癌症超过10万份标本，统计并计算出的每一种肿瘤平均有多少个突变，并绘制了如下的图：纳入的肿瘤，实在是太多了，因此下面这个图，就是给大家看个阵势，不必点开仔细看蚂蚁一样的小字了。 言归正传，我们今天要解读的是第一幅线形图。横坐标是每一种常见肿瘤中位的突变个数，也就是TMB的大小。纵坐标是从目前已经开展并公开发表的临床试验数据中，汇总出来的每一种常见肿瘤接受PD-1抗体治疗后的有效率。比如dMMR的肠癌、非肠癌有效率都在30%-40%；最高的是皮肤鳞癌，突破了50%，最低的是胰腺癌、生殖细胞肿瘤等，有效率低于5%。 ‍ 每一种肿瘤都根据它的TMB大小以及对PD-1抑制剂的有效率，在图中画出坐标点。同时用圆圈的大小，来代表样本量的大小。作者惊讶且兴奋地发现：目前已经公布的各大常见肿瘤接受PD-1抑制剂治疗的有效率，和TMB大小几乎是‍线性关系。TMB越大，PD-1抑制剂有效率越高。论文的作者，甚至还拟合出了一个计算有效率的公式：有效率=10.8×log(TMB)−0.7。从曲线的相关系数，可以算出来，不同病友接受PD-1抑制剂治疗之所以有效率差别那么大，有55%的理由可以被TMB高低不同这一点来解释。 至于众多自媒体多次引用的生存期差6倍的数据，来自施贵宝公司公布的CheckMate-032临床试验。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木治疗。总人群的有效率，只有11%，多少是令人遗憾的。 但是，如果按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，那么在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！详见：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 咚咚肿瘤科，已经开通了TMB服务，欢迎大家咨询。 参考文献： [1]Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. NEJM.2017 [2]Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34

马上就要圣诞节了，欧美人民一年一度最大的节日就要来临了。仿佛是为了给肿瘤病友们带去最实用、最贴心的节日大礼，美国药品监督管理局（FDA）最近一周一连批准了数个新药、新适应症。 前天，美国FDA批准卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗，咚咚肿瘤科已经做了报道：卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗 昨天，美国FDA一天批准了两个新药用于手术后癌症患者的辅助治疗，目的是大幅度降低复发和转移的风险。这两个药，分别是免疫治疗药物PD-1抗体、以及靶向药帕妥珠单抗。   PD-1抗体O药获批用于手术完全切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤   合并淋巴结转移或者本身就是四期的恶性黑色素瘤患者，一部分依然有手术机会，但是这类患者即使手术做到非常干净，肉眼已经看不见肿瘤组织，但是依然很快就会复发和转移，因此寻找合适的术后巩固治疗手段，是一直以来学术界努力的方向。 目前，CTLA-4抗体伊匹木单抗已经被批准用于这类病人，相比于安慰剂可以降低20%-30%的复发风险，大幅度延长生存期。这一次，美国FDA批准PD-1抗体用于这类病人，依据是一个大型三期临床试验CheckMate-238。 一共入组了906名手术彻底切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤患者，一组接受伊匹木治疗，一组接受O药治疗。平均随访了1年半时间。1年的无疾病复发率，PD-1组是70.5%，而伊匹木组是60.8%；此外，相比于伊匹木单抗，PD-1抗体降低了27%的远处转移风险。 亚组分析显示，不管是局部晚期患者还是晚期患者，不管是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者，不管是BRAF突变阳性还是阴性患者，PD-1抗体预防复发转移的能力都强于CTLA-4抗体——相比于伊匹木单抗，PD-1抗体可以将复发、转移和死亡的比例，足足下降至少十个百分点。 此外，PD-1抗体的副作用，相比于伊匹木也大幅度降低。3-4级不良反应的发生率，伊匹木组是45.9%，而PD-1组只有14.4%，只有前者的1/3。 因此，美‍国FDA的这次批准，众望所归，毫无争议。   帕妥珠单抗获批用于HER2阳性、高危的乳腺癌手术后辅助治疗   HER2扩增的乳腺癌，大约占所有乳腺癌患者的20%；目前已经上市的单抗，主要有赫赛汀和帕妥珠单抗。对于手术切干净的HER2阳性的、复发风险高的乳腺癌患者，目前常规的安排是术后化疗（比如AC-T方案）、赫赛汀靶向治疗、酌情放疗、来那替尼巩固治疗。 这一次，美国FDA批准将帕妥珠单抗也加入到手术后的辅助治疗中。赫赛汀+化疗，升级成了帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，依据是一个三期临床试验APHINITY研究。 这个三期临床试‍验，入组了4804名患者，均为手术切干净的T1-T3的早期乳腺癌患者，1：1分组，一组接受常规的赫赛汀+化疗，一组接受帕妥珠+赫赛汀+化疗。63%的患者淋巴结转移阳性，36%的患者激素受体阴性。 淋巴结转移阳性的患者‍中，帕妥珠单抗的加入，可以将3年的无疾病复发率从90.2%提高到了92.0%；4年的无疾病复发率从86.7%提高了89.9%。复发的风险，降低了23%！ 此外，帕妥珠单抗的加入，并未明显增加副作用的发生率；尤其是心脏毒性，并未增加。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-nivolumab-for-melanoma [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-pertuzumab-regimen-for-her2-breast-cancer

  治疗癌症的手段，传统的主要是手术（直接把肿瘤切掉）、化疗（用毒药毒死癌细胞）、放疗（用射线杀死癌细胞）；最近二三十年里，又兴起了靶向治疗（针对癌细胞与正常细胞的不同点，设计特异性的药物）、免疫治疗（激活病人自己的免疫系统杀灭癌细胞）。 除此以外，其他的治疗手段，给人感觉都是骗局、都是巫术、都是歪门邪道。比如，你会相信靠看不见摸不着的电场，“电死癌细胞”么？反正，我是不信的。 但是，临床疗效是最终的金标准。电场疗法联合化疗，治疗胶质瘤，看来的确是靠谱的。因为，美国药品监督管理局已经批准它上市使用；而全美最顶尖的综合性医学杂志，《美国医学杂志》（JAMA）时隔2年多，再次公布最新随访数据，为电场疗法打call。 这是一项检验电场疗法临床疗效的三期临床试验，从2009年7月到2014年，从全球83家医院，累计入组了695名四级胶质瘤患者，这些患者经历了包括手术、替莫唑胺化疗、放疗等标准治疗，然后2:1随机分组。一组接受电场疗法联合替莫唑胺维持治疗（466人）、一组接受单独的替莫唑胺维持治疗（229人）。两组患者的各种特征如性别、年龄、疾病严重程度等是相似的。患者平均年龄56.5岁，女性患者（68.5%）多于男性。两组患者给予标准剂量的替莫唑胺，电场治疗组患者头部需要每天佩戴至少18小时的电场发生设备，这个设备大概重2斤半左右。 这一次，经过中位40个月的随访，目前所有患者均已完成治疗。在联合治疗组，患者平均接受了6个疗程的替莫唑胺治疗，而替莫唑胺单独治疗组，患者接受平均接受了5个疗程的治疗。联合治疗组，患者接受电场治疗的中位时长是8.2个月。 生存期方面：联合治疗组的中位无进展生存期为6.7个月，对比单药治疗组4.0个月。联合治疗组中位生存期20.9个月，对比单药治疗组16.0个月。 ‍ 生存率方面，联合治疗组也是优于单药化疗组。2年生存率是：43% vs 31%；3年生存率是：26% vs 16%；5年生存率是13% vs 5%。 ‍ 此外，按照年龄、性别、手术切除的彻底性、MGMT基因甲基化状态、体能评分等分亚组，每一个亚组，均提示联合治疗优于单独化疗。 副作用方面，电场疗法的副作用主要为皮肤不适，因为长时间佩戴可能刺激了皮肤；绝大多数都是轻微的。3级皮肤不良反应的发生率，仅为2%。   参考文献： [1]Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. [2]Stupp R, Tallibert S, Kanner AA, et al. Maintenance therapy […]

前天，一份CDFA出台的征求意见稿在肿瘤临床领域引起了掀然大波，引得无数医药人振奋：如意见顺利实施，中国的药品临床制度将大大提升效率，加快临床新药审批速度；还有部分肿瘤患者能借此提前用上抗癌“救命药”。 到底是什么制度如此实现了这样的优化，首先还要从CFDA的职责说起： CFDA全称为中国食品药品监督管理，负责药品、医疗器械、化妆品和消费环节食品安全的监督管理。但对于各位患友而言，其最重要的职责就是负责审批提交上市申请的临床新药，根据这些新药进行的一期、二期、三期临床试验数据决定是否允许该药物上市。也就是说：一个抗肿瘤新药在中国的上市与CFDA的审批效率密切相关。 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 然而这些“救命”的新药却在中国陷入了两难：由于人种差异和一些原因，国外已经完成临床试验并成功上市的抗肿瘤新药来到中国依然需要进行漫长的审批与临床试验。这个时间通常需要三年、五年甚至更久。这个原因导致了中国肿瘤的治疗水平与世界的顶尖水平拉开了一定差距，中国患者也只能眼看着可以“救命”的新药处于审批的过程中而无法使用。 漫长的审批在近两年发生了转变。随着国家对医疗体系的逐步重视，CFDA正不断完善药物审批流程，推进一些重要药物的上市进程。 今年，两款肺癌最“重磅”的靶向药奥希替尼（AZD9291）与阿法替尼（2992）先后完成了上市，最受期待的“抗癌神药”PD-1抑制剂也先后获得审批，预计2018年上半年就可完成上市。   紧接着，CFDA又开挂了！   12月20日，CFDA发布征求意见稿，拟在药物临床审批制度中推行拓展性同情使用临床试验用药物管理办法。 简单来说，就是急需使用临床新药的患者可以通过向临床试验方（也就是药厂方）提交申请，经临床试验方通过后，即可在不符合入组标准的条件下参与临床试验，获得临床新药的治疗。 这一意见对于临床新药的上市审批与患者而言都有非常大的优势：由于大部分临床试验的入组条件都较为苛刻，不是所有能因新药受益的患者都有入组的条件。而意见一旦实施后，通过咚咚临床招募平台，部分不满足临床要求的患者也可通过本条款申请用药，大大提高了入组临床的可能性，及时用上新药，有时甚至意味着关键时刻的病情逆转！ 咚咚临床招募计划   关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。而这恰与CFDA拟实施的拓展性同情使用临床药物的意见高度吻合。面临可能显著获益的临床药物，即使不符合条件的患者也可通过咚咚招募平台，积极争取用上临床新药的机会。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 需要进一步了解咚咚临床招募的患友们，可以联系咚咚临床科研助手进行咨询。 最后附上CFDA颁布的拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（意见稿），可以点击链接：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0778/219885.html，去CFDA官网下载word文档，如果有什么意见，可以于2018年1月15日前，将意见反馈至电子邮箱zhaochy@cde.org.cn。

BMS将生产240mg的O药，不日将在美国首次面世！

  2017年，肿瘤免疫治疗的三大突破，就是：PD-1抑制剂联合治疗更显神通、PD-1抑制剂进入辅助治疗、美国批准两个CAR-T疗法上市。 这里，重点谈一谈PD-1抑制剂进入辅助治疗。这方面，我们今年已经写了不少科普文章，比较重要的、建议新老病友反复重读的有如下2篇： PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼 免疫联合治疗：高危患者3年75%不复发 这两篇文章，重点阐述了PD-L1抗体用于根治性同步放化疗后的巩固治疗，以及PD-1抗体单独或者联合CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤患者的辅助治疗。 肿瘤免疫治疗，是调动身体自己的免疫系统，去积极抗癌。因此，在身体条件比较好、身体内肿瘤比较小、刚刚经历过传统治疗（手术、放疗、化疗等）释放了抗原后，进行肿瘤免疫治疗，是理论预测的最佳时机。2017年，上述的几大重磅研究，都证实了该理论的正确性。因此，在不少对免疫治疗相对敏感、发病率较高且缺乏有效手段预防复发的癌症中，PD-1抑制剂单独使用或者PD-1抑制剂联合治疗，正称为各大药企以及学术界寄予厚望的、根治性治疗后的绝佳的辅助和巩固治疗手段。截止目前，全球共有几十项类似的临床试验，正在世界各地同步展开，估计要招募几千名志愿者。 今天，推荐几个最有趣、最有价值的、正在招募志愿者的相关临床试验：   1：PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后巩固治疗 2015年11月6号，默沙东公司就启动了PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后的巩固治疗。这是一个三期临床试验，预计要招募1380名患者，分成两组，一组在手术后接受常规的辅助治疗（放化疗等），另一组在手术后接受常规的辅助治疗后再用K药巩固1年。 ‍ 这项重要的三期临床试验，在欧美以及日韩等多个国家的26家医院开展，预计到2021会公布初步的数据。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02504372?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=2&show_locs=Y#locn 由于PD-L1抗体用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，已经大获全胜，业内对这项PD-1抗体用于根治性手术以后的非小细胞肺癌的巩固治疗，寄予厚望。当然，也有一小部分专家，担心入组的病人有的实在是病情太早期，本身的生存期就很长、复发率就很低，PD-1抗体在手术、辅助化疗、辅助放疗以后再加上去，可能“锦上添花”的程度有限。 到底，会不会成功，让我们拭目以待。   2：PD-1抗体K药用于中危、高危的肾癌患者术后的辅助治疗 索坦用于中危、高危的肾癌患者，手术后的巩固治疗，相比于安慰剂大幅度延长了无疾病复发生存时间，目前已经被美国FDA批准上市（但是，由于并未看到总生存期延长的数据，以及索坦众所周知的副作用，专家委员会再讨论要不要批准索坦用于这种情况的病人，当时是6票赞成，6票反对，批准上市的决定是由官员决定的）。 在晚期肾癌的治疗中，PD-1抗体在疗效和副作用方面，都可以媲美甚至超于常规的靶向药。业内专家都期待换PD-1抗体上去作为中高危肾癌患者术后的辅助治疗。 因此，今年6月，默沙东公司启动了这项三期临床试验，预计招募950名患者，肾癌手术后，一组接受K药辅助治疗1年，一组接受安慰剂治疗，比较生存期。预计最终的结果要等到2022年公布，目前正在欧美、日韩以及中国台湾等多个国家和地区的121家医院招募志愿者。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03142334?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=19&show_locs=Y#locn   更多类似临床试验的详细信息，欢迎咨询咚咚肿瘤科医学部，以及咚咚肿瘤科重磅推出的“肿瘤临床实验（全球）精准评估和推介服务”。

XL184，卡博替尼，是一个神奇的多靶点、小分子抑制剂，主要抗血管生成为主，同时兼顾RET、MET等靶点。在肾癌、肝癌、肉瘤、肺癌等多种实体瘤中，有应用的场景。 昨天，美国药品监督管理局宣布：批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗，从而与索坦平起平坐，甚至大有取而代之的趋势。 这项批准是基于一个入组了157名患者的二期临床试验。157名中危或者高危的晚期肾癌患者，一组接受卡博替尼60mg每天治疗（79人），另一组接受索坦50mg每天（吃4周休息2周）（78人）。入组的病人主要是中危的患者，两组年龄、性别、分期、组织分级等其他可能影响治疗药物的参数是平衡的。 入组卡博替尼的这一组，中位年龄是63岁，大部分人体能评分是0分或者1分，肿瘤的直径平均有7.2cm。转移灶主要是肺、淋巴结以及骨转移。其中32%的患者有超过2个转移灶。 两组的有效率是20% vs 9%，控制率为75% vs 47%，中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3‍个月，中位总生存时间为26.6个月 vs 21.2个月……总之，卡博替尼优于索坦。 副作用方面，两个药各有千秋。索坦组血小板减少、贫血、恶性、中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应发生率更高；而卡博替尼组，腹泻、高血压、肝酶升高、体重下降、手足综合征等不良反应发生率更高。 卡博替尼最初是去年批准上市用于肾癌的二线治疗的，当时是和依维莫司比，总生存期延长了近5个月（详见：特大喜讯：肾癌最近上市了3个新药）。这一次的批准，一马当先，让卡博替尼站到了肾癌治疗更有利的位置上。 不过，肾癌的治疗，未来更有意义的对决是：双免疫治疗联合（PD-1抑制剂+CTLA-4抗体等）VS 免疫治疗+靶向治疗（PD-1抑制剂+贝伐或阿昔替尼或卡博替尼）（详见：双免疫vs免疫+靶向：争夺癌症一线治疗）。例如，PD-1抑制剂联合卡博替尼的临床数据，其实也不错：18位晚期实体瘤参与的临床试验提示：有效率为33.3%，疾病控制率为71%。 此外，上个月，卡博替尼又在甲状腺髓样癌中创建了佳绩。一项入组了330名晚期甲状腺髓样癌的三期临床试验，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受安慰剂治疗，最低随访了42个月，结果显示：卡博替尼明显延长了总生存期，26.6个月对21.1个月，延长了5.5个月！其中，有RET基因突变的患者，获益更多，这批患者的中位总生存期达到了44.4个月；而在RET基因野生型的患者中，其实卡博替尼和安慰剂的疗效是类似的。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc [2]Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

每当到了年底，我们的保留节目之一一定是预告明年要上市的肿瘤新药。回顾去年，我们预估的4种肿瘤药——Tagrisso（肺癌，中国上市）、Durvalumab（尿路上皮癌，美国上市）、Niraparib（卵巢癌，美国上市）、Ribociclib（乳腺癌，美国上市）全部上市。 而接下来的2018，我们的期待主要在哪里？ 本篇将分为美国即将上市药物和中国即将上市药物两个维度进行梳理，文章稍微有点长，但别着急，下拉的每一秒都是希望。   1IDO抑制剂——Epacadostat   回想当初我们广泛关注到IDO抑制剂，还是因为它与PD-1抑制剂的联合，临床数据证实它们的联用效果在某些方面优于单独使用PD-1。 IDO中文为吲哚胺2，3-双加氧酶，是一种可以免疫抑制酶，它可以调节T细胞的生成和激活，并让肿瘤在免疫监管下有可逃跑之机。理论上，IDO与PD-1的联用有可能重建抗肿瘤免疫性。 在IDO的世界里，药物Epacadostat无疑是最引人注目的一个，它与PD-1抑制剂Keytruda联合治疗黑色素瘤的临床试验已经走到关键性的III期。今年9月数据，Epacadostat联合Keytruda用于晚期黑色素瘤的客观应答率为56%、疾病控制率为78%、中位无进展生存期高达12.4个月。 Epacadostat的制药厂商Incyte，已与PD-1单抗的两大巨头默沙东和百时美达成合作协议，将更广泛地挖掘Epacadostat与其他免疫检查点抑制剂的联用功能，适应症囊括了包括非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、及其它实体瘤。 而且，Incyte公司今年10月份还购买了MacroGenis公司的PD-1药物——MGA012所有适应症的全球开发和商业权利，进一步壮大自身的PD-1管线，相信不久就会看到Epacadostat+MGA012的联用试验。    2乐伐替尼——肝癌   几年前，那时候的乐（仑）伐替尼还只有一个药物代号“E7080”。前后几年，乐伐替尼也终于要进入中国市场。今年11月3日，卫材公司向CFDA提交乐伐替尼肝癌上市申请获得承办受理。 乐伐替尼一线对比索拉菲尼III期临床试验REFLECT中国区主要研究者——秦叔逵教授曾这样形容乐伐替尼的结果， “过去我们一直说索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新时代，但索拉非尼10年的临床应用中，尚未在乙肝病毒相关肝癌上收获理想的治疗效果。 此次REFLECT研究亚组分析显示，乐伐替尼对比索拉非尼在中国晚期肝癌的治疗中具有明显的优势，特别是乙肝病毒相关的晚期肝癌的中位平均生存期提升了整整5个月，我相信乐伐替尼未来治疗晚期肝癌能取得很好的成绩，并且期待着它的上市！”   乐伐替尼同索拉菲尼一样为多靶点抑制剂，乐伐替尼对比索拉菲尼的部分数据包括：   乐伐替尼 索拉菲尼 中位生存期 15.0个月 10.2个月 中位无进展生存期 9.2个月 3.6个月 客观缓解率 21.5% 8.3%   值得注意的是，乐伐替尼相比索拉菲尼的安全性并没有太多提升，大于3级不良反应率的患者比率为63%，与索拉菲尼相同。   3PD-1系列——Opdivo+信达+恒瑞   当然还有火遍大江南北，各瘤种都可以蹭上热度的抗PD-1单抗。 数据方面，PD-1的结果可谓遍地开花。此次已经获得申请许可的是施贵宝的Opdivo和国产厂商信达，另外已经迈入III期的恒瑞相信明年也有好消息。 从PD-1在国内进行的第一批针对非小细胞肺癌的临床试验，到今天已经2年有余，最快上市时间参考当年AZD9291从申请到获批的2个月来看，将是在明年春天。   4Toca 511 & Toca FC——胶质瘤   接下来的药物或许离上市还差那么点距离，因为它们的III期远未结束，但加速上市不是没有可能。 Toca 511 & Toca FC是美国制药公司Tocagen的骄傲，看名字就知道这是两种药物，一起联用治疗首次或多次复发的高级别胶质瘤，已经获得美国FDA突破性疗法资格和孤儿药认证。 注射+口服 高级别胶质瘤是最常见和侵袭性的原发性脑肿瘤之一，大多数患者即便在接受最大限度治疗后仍会复发，复发后的中位生存期通常在7-9个月。  […]

  神经内分泌肿瘤、类癌，是一大类特殊的癌症，可以发生在肺部、消化道以及身体其他任何部位。这种肿瘤，有时候会分泌一些激素、多肽等活性物质，产生一些特殊的临床表现。比如有些肿瘤不停的分泌胰岛素，病人疯狂地吃饭，但是依然时不时爆发低血糖，真是见了鬼一样；有些肿瘤不停的分泌胃泌素，结果胃酸很高，胃和十二指肠反反复复发作溃疡，疼起来要命；有些肿瘤不停分泌五羟色胺，病人反反复复发作皮肤潮红、哮喘、腹泻等不适，红扑扑的脸蛋、喘个不停、腹泻个不停，想想都可怕…… 当然，还有更大一部分神经内分泌肿瘤，啥激素、多肽也不分泌，就躲在身体的某个角落，安静地生长，一点症状也没有，一直长到非常大了，压着什么重要的器官或者组织，病人才意识到身体不对劲，才去看病。一代雄才，乔布斯，当年所患的疾病就是胰腺神经内分泌肿瘤（并不是很多人误解的“胰腺癌”）。 相对而言，这类肿瘤进展是比较温和的，生存期是比较长的。对于晚期肿瘤，除了传统的放化疗，目前的靶向治疗主要是三大类：依维莫司、舒尼替尼以及长效的生长抑素类似物（比如善龙，比如今天的主角之一pasireotide等）。一直以来，依维莫司和舒尼替尼都在争夺治疗神经内分泌肿瘤和类癌首选治疗的宝座，而长效的生长抑素类似物被认为可以控制症状，但是对其抗癌能力一直有所争议。 最近几年来，依维莫司开始拉上长效生长抑素类似物一起，双剑合璧，以此来获得更大的疗效。上周，一项在肺和胸腺类癌中的2期临床试验，再次证实该策略的有效性。 该临床试验，从2013年8月到2014年9月，入组了124名晚期肺及胸腺类癌患者，分成3组：1组接受依维莫司单药（42人），1组接受长效生长抑素类似物pasireotide（41人），1组接受联合治疗（41人）。 治疗9个月时，三组疾病稳定或缩小的病人的比例，分别是：33.3%、39.0%以及58.5%；双药联合组，疾病控制率最高，接近60%。下图是联合治疗组，疗效可评价患者肿瘤大小变化情况，朝上意味着肿瘤增大，朝下意味着肿瘤缩小。我们可以看出大部分患者肿瘤是缩小的。 ‍ 副作用方面：pasireotide相关的不良反应主要是腹泻、高血糖和体重下降；而依维莫司相关的副作用主要是口腔黏膜炎、腹泻、高血糖。1例接受依维莫司治疗的患者由于腹泻导致的急性肾功能损伤而去世，2例接受联合治疗的患者由于腹泻及其并发症去世。 总的来说，神经内分泌肿瘤和类癌，预后是较好的；依维莫司、舒尼替尼以及长效的生长抑素类似物作为主打的三大类治疗药物，在部分一般情况较好的患者中，未来或许可以见到某种形式的联合治疗。   参考文献： [1]Efficacy and safety of long-acting pasireotide or everolimus alone or in combination in patients with advanced carcinoids of the lung and thymus (LUNA): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1652-1664. [2]A randomized, open-label, phase 2 study of everolimus in […]

  路遥知马力，日久见人心。这句话用来形容PD-1抑制剂，也是恰当的。为什么这么说呢，因为随着2014年底上市以来，使用的患者越来越多，在临床试验中没有观察到的发生率较低的各种“奇奇怪怪”的副作用，纷纷冒出来了。 咚咚肿瘤科已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、风湿免疫病以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！ PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 今天要讲一讲PD-1抑制剂导致的“细胞因子风暴”。 所谓细胞因子风暴，其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。免疫系统过度激活，免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，本来控制在一定范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。细胞因子风暴，此前最长见于接受基因改造后的CAR-T治疗。国外的临床试验表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗，几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴，其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。 然而，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是稀罕的。不久前，俄亥俄州的Joseph G. Pressey教授报道了一例肉瘤患者，接受PD-1抗体O药治疗发生细胞因子风暴的案例。 一位29岁姑娘下肢肿块、咳嗽、头痛就诊，肿块穿刺提示：腺泡软组织肉瘤，并且经过基因检测证实。完善全身检查发现：患者多发脑转移、肺部转移、胸壁转移、腹股沟区转移，已经是疾病晚期。PD-L1阴性、PD-1阳性（20%）。主管医生给予脑部伽马刀放疗，口服舒尼替尼靶向治疗，疾病爆发进展。因此，主管医生建议尝试PD-1抗体O药联合培唑帕尼治疗，同时对腿部局部放疗（一方面缓解症状，一方面增敏PD-1抗体）。第一个疗程的治疗非常顺利，没啥副作用。 第二个疗程开始前，完善了常规的抽血化验，一切正常。结果第二针PD-1抗体打进去才4天，患者就出现了严重的乏力、全身肌肉关节疼痛、皮疹、脑病，同时高热41°，心跳160-170次/分，血压很低83/44mmHg，血氧饱和度只有88%，患者马上就要休克昏迷。 医院也搞不明白到底发生了什么，只能硬着头皮抢救，各种补液、强心、升血压以及最广谱的抗生素啥的，全上。患者疾病稍微稳住了，但是依然没有好转的迹象。这时候，有人提出这临床表现，有点像接受CAR-T治疗患者的细胞因子风暴呀——立刻马上，抽血化验了各种细胞因子。结果如下：标黄的白介素6、白介素8、白介素10以及干扰素γ，都几十上百倍地升高。 这下就知道怎么处理了：广谱抗生素保驾护航下，开启大剂量激素、同时加上白介素6的抗体（tocilizumab）。2天后，患者情况神速般好转。第三天，又用了一次白介素6的抗体，患者的皮疹、头痛、关节痛等症状都逐步缓解。2周后，患者的抽血化验检查，包括细胞因子的检查都恢复正常。此后，患者停止使用PD-1抗体，接受单独的培唑帕尼治疗，病情一直稳定。   参考文献： [1]Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD-1-directed therapy. DOI: 10.1002/pbc.26642 [2]Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and managementofcytokinereleasesyndrome. Blood.2014;124:188–95

导读Intro 免疫联合疗法新探索，让患者大面积的皮肤转移瘤完全消失！ 肿瘤，对大家而言可谓一头凶猛野兽：一旦与其遭遇，我们唯有全力搏击，奋勇斗争。而这个过程中抗肿瘤药物好比我们手中的武器，只要在恰当的时机选对恰当的武器，就能轻松战胜肿瘤，“把肿瘤关进药物的笼子里”。 在咚咚肿瘤科，我们就有这样一批咚友：他们恰当选对了时机，恰当选对了武器，实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”：这些肿瘤患者都治好了，靠运气吗？ 随着抗肿瘤药物与技术的不断进步，我们有了更多武器来击退癌症这个凶猛野兽。例如我们今天要提到的主角：PD-1抑制剂、P53肿瘤疫苗。 PD-1抑制剂相信各位咚友都有一定了解，今天我们要给大家介绍一项全新的肿瘤疗法：P53肿瘤疫苗。 P53基因是人体最重要的的抑癌基因之一。众所周知，癌症是人体基因突变的产物。所谓抑癌基因，指的是在我们体内负责纠正细胞基因错误的一个保护程序，而P53是其中重要的一员。通俗的说，P53就像我们体内的公安局与检察院，它扎根在我们的每一个细胞中，一旦发现某个细胞有“变坏”的企图，P53就会被激活，自己毁灭掉自己。 一旦P53基因本身出现突变，监督的任务自然无法完成，癌症的发生几率也就大大提高了。 而P53肿瘤疫苗，就是通过P53基因突变的靶点，来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在，一度被认为治愈肿瘤最大的希望。 P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂，两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映？我们来看看下面这位患者创造了怎样的治疗奇迹： 一位晚期恶性肿瘤患者，经过8年抗战，尝试了10种药物，最终肿瘤爆发进展，全身50%的皮肤出现了转移（下图左），医生也没有方案了；通过全新的免疫联合疗法，2个月之后，皮肤转移瘤全部消失（下图右）。注意：患者身上的红斑可不是皮疹，经过病理确诊，100%都是转移瘤。 这位患者使用的免疫联合疗法，包括两种药物： 一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是，经过几十年的探索，还没有靶向药能克服它。不过，在这个临床试验中，医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA，表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面，可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗，可以参考： 新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失，疗效持久 新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么？！ 二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，有效率高，副作用小，患者还可能实现临床治愈，彻底改变了很多肿瘤的治疗格局，参考： 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！   具体来看看这位患者的治疗历程： 1：罹患极度难治肿瘤， 10种药物谱写8年奇迹！ 患者今年69岁，得了三阴乳腺癌，晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕，经常听到乳腺癌治愈的例子。但是，三阴乳腺癌很特殊，并没有好的治疗药物，只能靠化疗，晚期患者的中位生存期只有13.3个月。 2008年的秋天，患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗，并于2009年6月，进行了乳房切除术，活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后，发现肿瘤侵犯皮肤，进行了卡铂+吉西他滨的化疗，一直维持了两年。 2012年，患者发生了骨转移，先后进行了希罗达和紫杉醇化疗，同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移，又撑了两年！ 2014-2016年，患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗，同时手术切除了肿瘤组织，进行了Foundation One基因检测，发现了P53 D281E突变。又撑了三年！ 到这里，患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物，没有别的办法了，只能进行更冒险的治疗了。 2016年2月-6月，患者参加了新药PHI-70的临床试验，经过一个疗程的治疗，腹泻、恶心等副作用巨大，影像检测确定肿瘤进展，这个新药对她无效。 到这时候，患者全身肿瘤爆发进展，大面积转移，至少50%的皮肤都出现了转移瘤，并且侵犯淋巴管，还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒，患者的生活质量很差，痛不欲生。主治医生也确实看不下去了，对她进行了姑息放疗，减轻患者的痛苦，并且考虑临终关怀。 2：全新免疫疗法，2个月治疗，皮肤转移瘤完全消失！ 2016年8月，一个偶然的机会，患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心，参加一个探索性的临床试验，使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。 具体的试验方案是：PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次，三周一次；然后PD-1抗体单药，3周一次，使用四次。具体如下： 经过近2个月的治疗，患者的身体状态几乎恢复正常，皮肤转移瘤也几乎完全消失，再次进行皮肤活检，确认转移瘤消失了；影像结果显示，患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。 所以，积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后，临床医生对这位患者进行积极的随访，虽然在第33周的时候，皮肤肿瘤有复发的痕迹，患者的状态依旧很好，后续还会继续接受PD-1抗体治疗。 看到如此神奇的疗效，患者的主治医生也非常的兴奋，他发现：通过联合治疗，患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍，在第九周的时候达到了峰值，刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下： 据了解，在这个临床试验中，还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果，患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。  注意，这位患者同时使用了两种药物：P53疫苗和PD-1抗体。严格来说，我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的，也有可能是单独一个药物造成的，我们还需要更多的临床数据来证实。 不过，从原理上来说，特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应，PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应，这两种药物配合，有非常值得期待的前景。   参考文献： [1]Yuan, Y. et al. Complete regression of cutaneous metastases with systemic immune response […]