身边总是存在一些抗癌的“神人”：对治疗特别敏感（一针就神效），或者疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）、对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，每个都有很好的疗效，而且管用时间不短）、长期生存（超过5年，甚至超过10年）…… 不可否认，这样令人羡慕的病友，是客观存在的，只是比例较低。深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示；同时，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。 近日，《clinical cancer research》杂志在线发表了一篇重磅研究，探讨了为何部分卵巢癌患者如此幸运。澳大利亚的David D. L. Bowtell教授和Anna deFazio教授团队，通力合作，详细分析了2283例高级别浆液性卵巢癌患者的病历资料，从中发现了96名超级幸运儿，这个比例大概是4.2%。这96名超级幸运儿，可以分成三类：   ‍ 第一类：一线方案疗效特别持久。一般对于常规的化疗，中位的无疾病进展生存时间大约是1年左右；然后，有73名患者对一线化疗的反应出奇的好，无疾病进展生存时间超过了3年。 第二类：对多种方案都特别敏感，均获得完全缓解。一般而言，患者接受第一种方案治疗，有效率是最高的；越往后，有效率越低，疗效越差。俗话说的好，一鼓作气，再而衰，三而竭。但是，就有是一小部分病人，连续对三种或者更多的方案都是反应超级好，实现疾病完全缓解的。比如第一套方案，肿瘤完全缓解，过几年复发了；换一套方案，又完全缓解，维持几年；再次复发，又换一套方案，结果还完全缓解……这样的病友，发现了21名。 第三类：超长生存者，指的是生存时间超过10年的患者。一共发现了43名患者。其中29名患者是一线治疗后，疾病缓解，10年了没有进展、没有复发（是不是可以小声地宣布，这些人是临床治愈了）。另外还有14名患者是中间反复过、但目前疾病处于缓解期且总的生存时间超过了10年（虽然不像前者这么幸运，但是每次复发和进展都被控制下来了，与癌共舞、长期生存也不错呀）。 上述三类人，有的是重叠的（有的病友同时属于其中的两类、甚至三类），因此总人数是96人。   这帮超级幸运儿到底有什么与众不同呢？科学家们对它们的肿瘤组织进行了深入的基因检测、免疫分析，同时结合患者的临床资料，得出了如下几点重要的结论：   1：绝大多数超级幸运儿，携带BRCA基因胚系突变等同源重组修复相关基因的缺陷 主要是如下这些基因：BRCA1, BRCA2, RAD51C, BRIP1, CDK12, PTEN, ATR, CHEK1, CHEK2和RAD51D。这些基因突变，导致同源重组修复缺陷，从而让这部分患者对铂类以及奥拉帕尼这样的PARP抑制剂敏感，疗效惊人。96名超级幸运儿中，73%的患者属于这种情况。 ‍   2：半数超级幸运儿，携带Rb基因缺失‍ Rb基因参与了细胞周期的调控，该基因缺失与肿瘤的发生、发展以及对药物的敏感性密切相关。为何Rb基因缺失，会在超级幸运儿中富集，目前还是一个未解之谜。   3：激活的抗癌免疫反应‍ 除了同源重组相关基因缺陷、Rb基因缺失外，另外一个重要的特征就是激活的抗癌免疫反应，表现为肿‍瘤组织中有大量淋巴细胞浸润，尤其是CD8阳性的抗癌的细胞毒性T细胞。   参考文献： Homologous Recombination DNA Repair Pathway Disruption and Retinoblastoma Protein Loss Are Associated with Exceptional Survival in High-Grade […]

紫杉醇(PTX)是一种具有抗肿瘤活性的天然产品，临床广泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。为了防止发生严重的过敏反应，所有接受紫杉醇治疗的患者均应事先进行预防用药处理，主要包括以下三点： 1. 在用紫杉醇之前 12 及 6 小时左右给予口服地塞米松，或在紫杉醇之前 30～60 分钟左右给予静脉滴注地塞米松; 2. 在紫杉醇之前 30～60 分钟，给予肌肉注射苯海拉明; 3. 在紫杉醇之前 30～60 分钟，给予静脉注射西咪替丁或雷尼替丁。 那么问题来了，临床工作中，上述三种预处理药物是否可由其他药物替代?如： 地塞米松能否用其他糖皮质激素替代? 苯海拉明能否用异丙嗪等替代? 西咪替丁能否用质子泵抑制剂替代? 为方便临床合理使用预处理药物，归纳总结如下，以期对临床有些许帮助。 过敏反应 　　常发生在用药后 10 分钟内 紫杉醇所致过敏反应发生率为 39%，其中严重过敏反应发生率为 2%，多为Ⅰ型过敏反应，又称速发型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初的 10 分钟内，严重反应常发生在用紫杉醇后 2～3 分钟，3 个疗程之后就不会出现严重的过敏反应。 　　发生机制 　　组胺释放，产生 Ⅰ 型变态反应 据相关报道，紫杉醇注射液中的辅料聚氧乙基代蓖麻油(CrEL)易导致急性过敏反应的发生，其机制是机体的抗胆固醇抗体与 CrEL 胶团表面的大量羟基结合，激活补体 C3，引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应。 组胺(HA)广泛存在于生物体内，贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒内，在生理功能调节、炎症和变态反应等过程中均有作用。研究发现，组胺受体有 H1、H2、H3 和 H4 四种亚型，激活 H1 受体，由三磷酸肌醇(IP3)、二脂酰甘油(DAG)介导，可兴奋支气管与胃肠道平滑肌，增加毛细血管通透性和扩张部分血管;激活 H2 受体，由环磷酸腺苷(cAMP)介导，发挥促胃酸分泌、部分扩张血管和心脏的正性频率作用。 另有报道，由于紫杉醇变应原进入机体，刺激机体产生特异性 IgE，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，释放多种生物活性介质，如组胺、白三烯，激肽等。紫杉醇所致支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压等严重的过敏反应均与上述生物活性介质相关。 　　问题 一 […]

如果没有肠道细菌的帮助，PD-1免疫药物可能无法起效。 　　使用抗生素的患者或许更容易出现癌症复发，生存期也更短。 　　将来有可能利用粪便中分离出来“有益菌”帮助患者治疗。 　　目前市面上的益生菌产品多是炒概念，没有科学证据说明有效。 本月初，中国癌症患者迎来一件好消息: 备受瞩目的PD-1免疫治疗药物Opdivo(纳武单抗，简称O药)已提交中国上市申请，成为首款在内地提交上市申请的PD-1/PD-L1药物。大家很快就再也不用偷偷摸摸去国外走私救命药或是花大把金钱出国去治病了。 PD-1抗体，属于免疫检查点抑制剂，是如今肿瘤治疗的最热门药物。 包治百病的神药没有，但第一款PD-1 抗体Opdivo能治8种癌症：目前已经被美国食品药品管理局(FDA)批准治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌(dMMR/MSI-H)、肝细胞癌这8种癌症。 而另一款PD-1 抗体Keytruda(简称K药)则是前所未有地被批准用来治疗所有实体瘤——只需要患者携带的是MSI-H/dMMR突变基因。 但是，即便是神药，也不是所有的病人效果都好，在多数癌症类型里，只有10%-20%的患者从中受益。 所有人都一直想知道：为啥呢? 最新的研究发现，其中一个原因居然可能是肠道细菌! 　　肠道细菌可能是PD-1药物的药引子，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抗体神药就发生不了药性。 一、肠道细菌，肿瘤免疫治疗的“药引子”? 　　1、多个研究发现了肠道细菌的“药引子”作用 《科学》杂志新发表的两篇相关的研究表明，肠道菌群能够影响免疫检查点抑制剂对癌症的疗效。 在第一篇论文里，研究人员先对治疗前的转移性黑色素瘤患者取样，收集他们的口腔菌和肠道菌，随后患者接受PD-1抗体治疗，根据治疗的结果把患者分成治疗有效和治疗无效两组，结果发现这两组患者的肠道菌群明显不一样!治疗有效的患者的肠道菌有两个特点，一是菌群丰富，二是瘤胃菌科(Ruminococcaceae)细菌更多。这些“有效”的菌群有什么用呢?进一步试验发现，如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制(2)。 另一篇论文则是从另外一个思路证明肠道细菌的重要性(3)。大家知道，服用抗生素会杀死肠道里的细菌，法国的一个研究团队于是对249名接受过抗PD-1抗体治疗的患者进行了分析，在这些癌症患者中，有69名在治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。当然，这抗生素不是用来抗癌的，而是用来预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等。但是这研究结果发现，使用抗生素的患者更容易出现癌症复发，患者生存期也更短。可见，抗生素的使用会大大影响PD-1抗体治疗的效果。对肠道细菌的分析也确实发现，有益的细菌在抗生素的使用之后大大减少了。 2、所以进行免疫检查点抑制治疗前，必须先携带有益的肠道细菌吗? 目前肠道细菌的检测还不是肿瘤免疫治疗一个常规筛查标准，还需要更多的时间和数据才能确定临床如何操作。 为啥不能步子快一点马上把这成为临床标准? 因为研究还太浅。 即使假设《科学》发表的这些研究结果是对的，那从目前的结果看，携带有丰富的有益肠道菌的患者，还是有大约40%的仍然在治疗不到400天就复发;而大约20%有益肠道菌少的患者，挺到600天后也仍然没有复发。 结果并不是非黑即白。 所以，如何最大限度地利用有益菌来筛选有效人群，又如何最大限度地避免一部分患者被误判而失去治疗的机会，这些都需要进一步的临床研究。 3、便便里带有丰富的肠道有益细菌，能用来治病吗? 既然肠道细菌可以治病，而便便里就带有这些细菌，是否便便就可以用来治病呢? 这绝对不是一个脑洞大开的问题，确实现在就有这样的研究。而且一谈到这个问题，很多人就会很激动，因为在400多年前著成的《本草纲目》，就有很多带便便的方子。 千万不需要太激动! 虽然老鼠移植了“有益”菌之后抗癌能力增强，尚不能证明在人类同样的操作也会有效。将来有可能从有治疗效果的患者粪便中分离出来“有益菌”以帮助其他患者治疗，但可以肯定的是，菌群移植不能简单地等同于吃便便。 二、对于大众的2点健康启示 这篇文章对健康人也是有一定的启示的： 1、我们是否需要服用益生菌? 既然肠道细菌那么重要，我们需不需要每天补充益生菌呢? 答案是还不清楚。 市面上有很多益生菌产品，但最大的问题是很少产品能秀出“成绩单”，也就是证明吃了益生菌产品之后人的肠道菌群确确实实发生的改变。没有这个证据，益生菌产品基本卖的就是一个概念。 而且目前的益生菌产品，主要集中在双歧杆菌，在最新研究论文中并没有看到对免疫疗法有什么影响。 个人觉得，带有益生菌标签的产品，只要不是价高和寡，那么也是可以享用的。比如益生菌酸奶，也不见得就比其他产品贵太多，既然要喝酸奶，就可以喝有益生菌的。但是如果因为加上了这个概念，价格变得高昂，那就没有太多必要追捧了。 其实有一个办法，就是以不变应万变：注意饮食平衡，寻求食物的多样化，不要偏食，这样才有机会供养各种肠道菌，保障肠道菌种的丰富多样。目前知道有一些食物，主要是富含低聚果糖、水苏糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖的食物，能促进肠道里双歧杆菌等益生菌的生长。随着更多关于肠道菌的研究，各种食物和不同种益生菌的对应关系会更清晰。 2、我们需要慎用抗生素吗? 对于这个问题，回答必须是“是”! 滥用抗生素一直是中国的大问题，比如链霉素和庆大霉素的滥用，是导致中国近三分之二的耳聋病例的原因;又比如四环素的滥用，给几代人留下了“四环素牙”。有一个2013年的数据，中国大陆一年抗生素的使用量是16.2万吨，约占全世界抗生素使用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用，人均用量是欧美国家的5倍。 　　直到目前，还有很多很多人不明白感冒是由病毒引起的，抗生素根本无效! 　　很多人一感冒就使用杀细菌的抗生素、输液，这实际上是在屠杀能够保护自己的益生菌。 具体到使用PD-1 抗体的患者，如果不是遇到了危及生命的状况，必须尽量避免使用抗生素。否则，使用昂贵的PD-1抗体就是三个浪费：浪费治病的钱财、浪费救命的机会、浪费自己的生命。 参考文献 1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167347. 2. Gut microbiome modulates response […]

  肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移，尤其是晚期的病人，尤其是有驱动基因突变的患者，比如EGFR突变的肺癌、HER2扩增的乳腺癌等（当然，分化很差的小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等肿瘤，也极易出现脑转移）。合并脑转移的晚期实体瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。 合并脑转移的病人，治疗方案很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常纠结了，因为手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，但药物治疗又不甚理想。 绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名”血脑屏障”（上帝造人的时候，安排这层屏障，主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子，脑子是人体的司令部，造一堵牛逼的防护墙，天经地义呀；但是，这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后，它就老喜欢躲到脑子里去，“百药不侵”）。 靶向药，AZD3759，是一款专门针对携带EGFR突变、合并脑转移的晚期肺癌患者而开发的“大杀器”。最近一年多来，陆陆续续公布过该药物的动物实验以及小规模非正式临床试验数据。近日，《Lancet Respir Med》杂志第一次正式发布了该药物多中心、I期临床试验数据。 从2014年11月到2016年9月，在美国、澳大利亚、韩国以及台湾的11家医院一共招募了67名志愿者，接受了该药物治疗。其中，29名患者入组的是剂量探索队列（也就是分别接受不同浓度的药物，摸索最合适的剂量），另外38名患者入组的是剂量拓展队列（最佳剂量已经在前面的摸索期敲定了，目的是初步验证疗效）。截止到2016年12月12号，依然有23名患者疾病稳定，一直在接受AZD3759的治疗。 在剂量探索阶段，500mg每天2次组有两位患者出现了严重的副作用（皮疹和粘膜炎）。因此，研究者判断200mg或者300mg每天2次，是更合适的剂量。200或300mg每天2次，最主要的副作用是皮疹、腹泻、肝功能异常等，一般都可‍以控制和处理；3级不良反应发生率低于20%，未出现4级不良反应。以下是从50mg到500mg，各个剂量组副作用发生的具体情况（都是英文，供学有余力的病友慢慢研究；看不懂的病友不要紧，结论就是专家们最后拍板：200mg，每天2次，是最合适的！） 疗效如何呢？29名入组剂量探索组的患者，对各类已经上市的靶向药，甚至AZD9291都已经耐药，而且接受的AZD3759的剂量是不同的，因此疗效略打折扣。21名脑部转移灶可评价的病友，52%的患者脑部转移灶缩小，其中28%的病友缩小超过30%；2位病友疗效维持时间超过11个月。22名颅外转移灶可评估的病友，36%的患者颅外转移灶有所缩小，没有患者颅外病灶缩小超过30%——从这组数据，我们初步得出一个结论，AZD3759就是控制脑转移特别牛逼，其他靶向药都钻不太进脑子里去，因此派它上，超过一半的病人都能让脑转移缩小；但是，AZD3759似乎对控制颅外的病人，优势不明显，其他靶向药已经耐药的病人，再派它上，疗效一般。 再来看看剂量拓展队‍列的战况。有18名患者携带EGFR突变、合并脑转移，从来没有吃过其他靶向药，直接吃AZD3759：脑转移的有效率为83%，疾病控制率为89%，其中1人是完全消失；颅外的有效率72%，控制率为94%——有效率70%-80%，控制率90%左右，这大概有点第三代靶向药的水平，只是对脑转移的控制率更牛逼。 此外，有18名患者入组时，合并脑膜转移（脑转移中最难治、生存期最短的一类），之前已经接受过其他靶向药治疗。18名病友中，有4人脑部病灶可评价，1人肿瘤缩小超过30%。对所有合并脑膜转移的病友，进行MRI直接评价脑膜转移的严重程度，4名患者客观有效，14名患者疾病稳定。 目前该药物正在张罗三期临床试验，期待早日上市。 参考文献： [1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172. [2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine […]

  现在社会，越来越多的病友及其家属开始重视患者的生活质量：生活自理能力、精神和情绪、睡眠、社交以及生命尊严等各个方面。这是时代的进步，也是医学的进步。 如何科学地评价一个病人的生活质量，充满了主观因素，目前较为公认的办法是利用一些尽可能客观的参数结合患者本人的一些主观感受，来设计一些可选择、可打分的问卷和量表来度量。比如著名的QLQ-C30量表，这个量表综合了患者的生活自理能力、体力和活动情况、常见副作用情况、睡眠和情绪、以及和亲友的社交关系等几个维度，能较好地反应一个患者的生活质量。 各类抗癌治疗，一方面如果治疗有效，可以缓解部分由于肿瘤进展而导致的症状和不适，会相应地提高生活质量评分；但是，另一方面，大多数抗癌治疗本身可能会导致乏力、恶心、呕吐、疼痛等副作用，又会相应地降低患者的生活质量评分。那么，最终某一项抗癌治疗到底是提高了患者的生活质量还是降低了患者的生活质量，一般通行的办法就是在患者开始治疗前评测一遍患者的生活质量评分，等治疗结束后一段时间（比如3个月后）再评测一遍患者的生活质量评分，从而确定该药物的综合影响。 近期，一项对比PD-1抗体K药和传统化疗，治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌的三期临床试验（Keynote024研究），发布了两者对患者生活质量的影响结果。 这项三期临床试验，在全球16个国家的102家医院招募了305名PD-L1阳性的，未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受PD-1抗体治疗，一组接受传统化疗（铂类+培美曲塞、铂类+吉西他滨或者铂类+紫杉醇类）。在治疗开始前，以及治疗开始后每隔1个月左右，分别对患者进行包括QLQ-C30量表在内的多个生活质量评测。临床试验的患者，一般都比较配合相关的评测，各类问卷和评测的完成率超过80%，有的甚至超过90%，可信度很高。 接受PD-1抗体治疗组，用药15周评测的生活质量评分，相比于用药前提高了8.8分（14%）；而化疗组，用药15周评测的生活质量评分，相比于用药前仅提高了3.8‍分（6%）。如果利用更为科学的最小二乘法综合分析两种药物对生活质量的影响，PD-1抗体平均提高了6.9分，而化疗还降低了0.9分，两者相差7.8分。 PD-1抗体组，31%的患者出现了生活质量恶化；而化疗组，39%的患者出现了生活质量恶化。在用药后的15周、24周，PD-1抗体组绝大部分患者的生活质量都是有所改善的，而化疗组改善不大甚至是有所恶化的。 此外，随着时间推移，部分病友疾病开始进展，生活质量逐步恶化。PD-1抗体组，从开始用药到出现生活质量恶化，中位时间尚未达到，远超8.5个月；而化疗组，中位生‍活质量恶化时间为5.0个月——PD-1抗体治疗，大大推迟了生活质量恶化的发生。 PD-1抗体相比于化疗，治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌，生存期更长、生存率更高（5年生存率提高3倍）已经被反复证明。这一次，PD-1抗体相比于化疗，生活质量也明显提高，堪称又一重大胜利！   参考文献： [1]Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30690-3 [2]Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: […]

  EGFR突变是亚洲肺癌患者的常见突变，在中国，约50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。 对EGFR敏感突变的患者而言，服用针对EGFR突变的靶向药是最好的选择。在临床中，存在EGFR突变的患者经靶向治疗有效率可达70%以上，且生存期可达到2年以上。这个时间远超传统治疗仅仅10个月的维持时间。 这个数据无疑是非常令人振奋的，但细看却仍有疑惑：还有30%左右的敏感突变患呢？难道还有患者即使存在EGFR突变，经对应的靶向治疗后无效吗？答案是肯定的，这部分患者靶向治疗没有效果，或者起效很短的时间后失效。 到底是什么原因导致了这部分患者明明存在EGFR突变，却经靶向治疗后无效呢？ 今天，我们要和大家聊一聊在基因检测中，常被我们忽视的一个重要指标：突变丰度。   什么是突变丰度？   要说清楚到底什么是突变丰度，需要首先给大家介绍一个临床概念： 在学术上，有敏感突变却靶向治疗无效的情况被称为“靶向初次抵抗”。目前我们认为是肿瘤异质性导致了这个情况的发生。 什么是肿瘤异质性？可以这样简单理解：把不同的肿瘤细胞比作各种颜色乒乓球，把穿刺活检比为抽奖，一次穿刺就是抽一次奖，允许一次多拿几个球。大家可以想象一下，假设有100多种肿瘤细胞就有100多种颜色的球，每次只能拿到其中的几种颜色的球，这部分的球（肿瘤细胞）不可能代表所有的肿瘤组织。这就造成了肿瘤治疗的困难性。 突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标。肿瘤组织里有各种不同的肿瘤细胞。不同的肿瘤细胞携带不同的突变基因，而穿刺是不可能取到同样的若干个相同的肿瘤细胞，所以不可能有100%突变的基因（胚系突变除外）。基因突变丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。   30%无效患者，是不是因为突变丰度不同所致？ 早在2011年，吴一龙团队提出EGFR突变丰度可能与靶向药疗效存在一定关系，并利用不同的检测方法检测EGFR突变的敏感性不同的特点，设计了探讨EGFR突变丰度与靶向药效果的研究。 这个研究利用两种敏感度不同的检测方法直接测序法（10%）与ARMS法（1%）对100例非小细胞肺癌患者进行EGFR突变检测。研究把直接测序法与ARMS法两种方法检测阳性的组称为突变丰度高组（H组），把直接测序法阴性、ARMS法阳性的组称为突变丰度低组（L组），把两种方法都阴性的组称为野生型组（W组）。 结果显示： EGFR突变丰度高的病人（51例），疗效较好，中位生存期为11.3个月，总生存期15.9个月； EGFR突变丰度低的病人（18例），疗效一般，中位生存期6.9个月，总生存期10.9个月。 可以看出，两组差异非常明显。 美中不足，该研究没有对EGFR突变的丰度进行定量（确定突变值），也没有揭示EGFR突变丰度与EGFR-TKI功效之间关系的真正关系。 在此基础之上，周彩存教授开展了更为细致的研究。该研究从2008年至2012年共收入201例非小细胞肺癌患者进行临床试验。与吴的研究不同，周的研究测序采用了NGS法与ARMS法，可对突变丰富进行定量检测。 同样发现，血液中EGFR突变丰度高，靶向治疗效果好，中位生存期更长。 上图中，绿色线是EGFR突变丰度高组，紫色为突变丰度低组，红色代表野生型。无论是19号的缺失还是L858R的点突变，丰度高就预示着好疗效： 19del：丰度高的PFS为15个月，丰度低的PFS为4个月； L858R：丰度高的PFS为12月，丰度低的PFS为2个月。 因为周彩存教授的研究中采用了NGS法与ARMS法，观察到了EGFR突变丰度与靶向药物之间的具体关系。 从图中可以看出，随着EGFR突变丰度的升高，靶向治疗的部分缓解人数比例逐渐上升（PR蓝色面积增大），尤其是NGS阳性组，77.2%的患者部分缓解。 最左边ARMS检测阴性的患者，这类患者有8人靶向治疗可以部分缓解（12.6%），这个数据可以表示血液中即使ARMS阴性，也不代表靶向药一定没有效果，毕竟还有12.6%的患者可以获益。 在ARMS阳性患者中，有部分患者靶向治疗依旧进展，发生了初次抵抗显现。但在二代测序检测阳性的情况下，这个概率就较小。说明丰度与靶向效果呈一定的正相关。 吴与周的研究都说明EGFR突变丰度与靶向效果是有关系的，这里强调一点，暂时没发现其他基因突变丰度与靶向效果的关系的研究，不要盲目效仿。另外，周的研究中也研究了T790M丰度与靶向药物的关系，但因数据少，未发现其关联性，现阶段突变丰度与靶向效果的关系仅在EGFR（19DEL&L858R）中可以参考。   咚咚温馨提醒   突变丰度与靶向效果是有关系的，但并不能说是唯一关系，对于突变丰度高依旧靶向无效的患者，有可能是存在其他的耐药突变位点。市面上说ARMS的检查灵敏度比NGS高，但都是成本问题，只要NGS测序深度足够深，灵敏度肯定高于ARMS，当然这会更贵。而ARMS一次检测单一位点，不能发现其他靶向突变或者耐药突变，为了追求高灵敏牺牲全貌性是得不偿失，而且低的突变丰度的靶向效果还不好！   参考文献： [1]Zhou Q, Zhang X C, Chen Z H, et al. Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit […]

肾癌作为泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，40%的患者在术后发生转移和复发。因此，如何控制转移和复发是临床研究的重点。2017年11月16日，舒尼替尼（索坦）成为首个美国FDA批准的肾癌术后高复发风险患者（复发风险依据UISS评估）的辅助治疗。 辅助治疗又叫附加治疗，一般是在患者术后给予的治疗，目的是降低肿瘤复发及向其它部位播散的可能性。 根据最新版NCCN指南，如果一旦肾癌复发，推荐使用靶向药物（一线）或其它靶向或免疫药物（二线）治疗。 2018V1版 NCCN肾癌指南 辅助治疗方案研究几多波折 早前，索拉非尼（多吉美）作为中高危未转移肾癌术后辅助治疗的III期试验SORCE以失败告终。试验中，索拉菲尼对比安慰剂随访5年获益甚微。 2015年，万众瞩目的试验ASSURE发布结果，研究观察了舒尼替尼、索拉菲尼和安慰剂组作为辅助治疗对患者受益的提升。结果显示中位无病生存期分别为5.8年、6.1年和6.6年。不论是舒尼替尼还是索拉非尼，相对安慰剂组均无获益提升，反而降低了术后患者的生活质量。 2017年9月，III期实验PROTECT研究结果帕唑帕尼辅助治疗对比安慰剂并无优势，研究失败！ 舒尼替尼逆袭，试验成功 前赴后继失败了这么多次，舒尼替尼此时站了起来，也就是文章开头的获批。 这次获批归功于III期S-TRAC试验，入组615人，均为术后高复发风险的肾癌患者。舒尼替尼相比安慰剂使无病生存期延长1.2年（6.8vs5.6年），并使疾病复发或死亡风险降低24%。5年后，59.3%使用舒尼替尼治疗的患者没有复发或死亡，安慰剂数据为51.3%。 但不良事件（AE）方面，舒尼替尼组发生3级以上不良反应的患者比例为60%，安慰剂组为21%。也是因为对安全性的担忧，FDA专家对舒尼替尼用于此适应症的投票结果为6:6，不过最终还是获批。 复发之后，免疫治疗提高患者患者生存 S-TRAC和ASSURE研究中都使用了舒尼替尼，结果却不同，原因可能是二者入组人数，另外肾癌病理分型比例及分期也不一样。 帕唑帕尼、索拉菲尼和舒尼替尼均属于抗血管生成的小分子靶向药物，其余用于肾癌的6种靶向药也都存在辅助治疗的潜力，但是目前公靶向药中只有舒尼替尼获得成功。 2015年，免疫治疗药物Opdivo获批用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。今年11月，Opdivo对比依维莫斯治疗晚期肾癌的3年随访数据公布：中位生存期25.8个月 vs 19.7个月，到36个月时客观缓解率26% vs 5%，Opdivo组明显获益！免疫治疗的优异成绩让我们有理由期待肾癌辅助治疗的目前局面也会有新的局面。 除了复发使用，免疫治疗也在使用时间上（术前及辅助治疗）进行了更多的探索。 美国国立癌症研究院开展了一项III期试验“PROSPER”，本实验纳入局部肾癌患者，在手术前给予Opdivo治疗，术后继续使用9个月。研究员Harshman说：“术前使用Opdivo虽不能杀死所有的癌细胞，但是能够给免疫T细胞提供能量。”另一项试验IMmotion151也在评估PD-L1抑制剂Atezolizumab联合 Bevacizumab在肾癌辅助治疗的地位。期待更多数据！   文章参考     1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_fda_approval_for_sutent_sunitinib_malate_as_first_and_only_adjuvant_treatment_for_adult_patients_at_high_risk_of_recurrent_renal_cell_carcinoma      2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02420821?term=IMmotion151&rank=1   来源：瑞弗健康

导读Intro 鱼与熊掌不可兼得，多篇临床研究表明：对于EGFR突变的肺癌患者，靶向药耐药之后，使用PD-1抗体治疗，有效率低，还可能爆发进展！ 最近，又有不少肺癌患者咨询PD-1抗体的相关信息，不少是靶向药耐药的患者。今天，我们再来仔细分析一下这个问题： 肺癌患者，各种靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗？ 对于晚期肺癌患者来说，如果有敏感基因突变是很幸运的，比如EGFR突变或者ALK融合，可以吃靶向药，比如易瑞沙/特罗凯/9291或者克唑替尼/色瑞替尼等。这些靶向药，副作用小，有效率高，大部分患者基本和正常人一样，生活很舒服，根本看不出来是肿瘤患者。 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，屡登头条，被称为“抗癌神药”。临床数据表明：PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，翻了4倍，神一样的存在！ 既然免疫治疗这么好，那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用免疫治疗药物控制几年，挺好！ 理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实： 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险！   28位患者的回顾性研究：有效率3.6%   2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。 作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。具体数据如下： 28位患者里面只有一位有效，这个概率也太低了！不过，下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。   25位患者的回顾性研究数据：有效率20%   前段时间，日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]：25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体进行治疗，总的有效率20%。 值得一提的是，发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面，有8位属于T790M突变，只有一位有效，有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体，2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下： 以上这两组数据，患者数量都比较少，没有直接的对照组，而且都是回顾性研究，仅供参考。 下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验，相比来说，更科学可信一些。这些数据说明了一个问题： 肺癌患者靶向药耐药之后，使用PD-1或者PD-L1抗体，效果不比化疗好。   82位患者数据：PD-1抗体和化疗效果差不多   2015年10月，权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS：这个大型三期临床试验很重要，证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面，均优于化疗药物多西他赛，这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是，在对这582位患者进行亚组分析的过程中，研究人员发现：有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。PS：HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些。   85位患者数据：PD-L1抗体和化疗效果也差不多   2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4]，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。   EGFR突变的患者：可能存在治疗爆发进展的风险   除了效果更差，有些临床数据提示：EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现：10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后，两位出现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！   咚咚点评   1：靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好，跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说：靶向药耐药的患者，PD-1抗体有效的例子确实不多。 2：靶向药耐药之后，患者可选的治疗方案并不多，一旦化疗无效或者耐药，后续几乎无药可用，PD-1抗体的有效率这么低，要不要用呢？ 这个问题，只能根据患者身体状态和家庭情况决定了。   参考文献： [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and […]

  精氨酸是不少癌症繁殖、生长和转移所必需的氨基酸。而且，不少癌细胞由于要做的坏事实在是太多了，因此没有多余的精力和时间，自己来合成精氨酸——严肃点，其实是由于不少癌细胞缺乏一种合成精氨酸所必须的、非常重要的酶，精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）。而正常的细胞，不缺乏这种酶，自己能合成精氨酸。 既然这样，科学家们就推理了：如果有一种药物能把身体里，尤其是肿瘤周围的精氨酸都分解掉、消耗掉。那么，对正常细胞影响不大；而对癌细胞影响就很大，它们不能自己合成精氨酸，迟早会凋亡、坏死的——ADI-PEG20，就是这样一个新型抗癌药。其本质就是一个聚乙二醇化的、改良以后的精氨酸脱亚胺酶，可以将精氨酸分解和消耗掉。目前，ADI-PEG20用于多种肿瘤，都显示出了不俗的疗效。   ADI-PEG20联合多西他赛：肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌，均有效   一项探索最佳剂量安排的I期临床试验，招募了18名其他治疗失败的晚期癌症患者；接受ADI-PEG20（每周 4.5~36 mg/m2）联合多西他赛（75 mg/m2）治疗。 接受治疗后，半数患者血浆中精氨酸水平下降一半以上。14名患者疗效可评价，其中包括4位患者部分缓解（1名非小细胞肺癌患者、1名头颈部鳞癌患者、2名前列腺癌患者），7名患者疾病稳定——总的疾病控制率为85%。其中，入组的6名非小细胞肺癌患者，4名患者有临床获益（疾病缓解或者稳定）。   ADI-PEG20联合化疗治疗ASS缺陷的胸部肿瘤：有效率78%   入组了9名（5名胸膜间皮瘤、4名非小细胞肺癌）ASS缺陷的其他治疗失败的晚期胸部肿瘤患者。接受ADI-PEG20（18~36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2）治疗。 9名患者，7人肿瘤明显缩小，其中包括3名间皮瘤患者，4名非小细胞肺癌患者，客观有效率78%。副作用轻微。目前ADI-PEG20（36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2），作为后续研究的标准剂量，正在扩大规模，招募更多的ASS缺陷的胸部肿瘤志愿者。   ADI-PEG20联合化疗治疗胰腺癌：疗效喜人   入组了18名晚期胰腺癌患者，接受ADI-PEG20（18或36 mg/m2）联合吉西他滨（1000 mg/m2）+白蛋白紫杉醇（125 mg/m2）治疗。经过剂量摸索，发现ADI-PEG20（36 mg/m2）是最佳剂量。 接受最佳剂量治疗的11名晚期胰腺癌患者，有效率为45.5%，中位总生存时间为11.3个月。全部18名患者，有效率为39%，疾病控制率为94%。   参考文献： [1]Phase I trial of arginine deprivation therapy with ADI-PEG 20 plus docetaxel in patients with advanced malignant solid tumors. Clin Cancer Res. […]

  PD-1抑制剂，最近三五年，在国内的病友中，越来也火：有的人，嗤之以鼻，有效率不过30%；有的人，趋之若鹜，这是仅有的、广谱的、能让一部分晚期癌症患者获得长期生存的宝贵机会，“值得赌一把”……心态五花八门。 但是，不可否认的是，国内的医护人员、国内的科研人员、国内的病友及家属，对这类药物，其实还是陌生的，尤其是对其中的一些细节：平均多长时间会起效，为什么会出现部分病灶缩小、部分病灶增大的情况，出现新的病灶是不是一定是耐药了，耐药分哪几种，如何应对…… 近日，澳大利亚的Georgina V Long MBBS教授对27名接受了PD-1抑制剂治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，进行了长达49.8个月的随访；同时对每个病人确诊时，全身每一处可测量病灶（累计399处）均进行了细致的观察、记录和研究。得出了许多有趣的结论。 这批病人是2012年3月至2013年8月，在MBBS教授所在的科室参与PD-1抗体K药临床试验，随访截止到2016年12月，中位随访时间为49.8个月，超过了4年。27位患者，在治疗开始前，累计有399处可评估的病灶，大多数患者都小于65岁，78%的患者都已经接受过其他治疗。27位患者，转移灶的中位数是10个，最多的患者有67处转移灶，肺转移是最常见的，其次还包括淋巴结、皮下、肌肉软组织、肝脏、肾上腺、骨、脑转移等。 接受K药治疗后，52.6%的病灶完全‍消失，11.0%的病灶明显缩小。那些面积较小的病灶更容易获得完全缓解——获得完全缓解的病灶平均大小是223 mm2，而那些没有获得完全缓解的病灶平均面积760 mm2，相差3倍！ 相比于其他部位‍，肺转移更容易获得完全缓解（65.0% vs 37.4%）。肌肉软组织、骨转移最难消退，完全缓解率不足30%。获得完全缓解的病灶，疗效都很持久。210处病灶获得了完全缓解，只有6处后来又长了起来，只占3%。而那些新出现的病灶、或者第一次评估就表现为明显增大的病灶，一般很难消退。74处类似病灶，只有5处最终消退了下去，占7%——这7%的病灶，一开始是新出现或者一开始是进展的，后来又消退的，也就是所谓的“假进展”。 全身的病灶算在一起，总的有效率为52%，其中全身病灶完全消失的病人是3个（11.1%）；有效的病人中，71%的患者第一次评估（接受治疗12周的时候）就表现为有效。达到最佳疗效的中位时间为42周（10个月）。无效的患者，绝大多数表现为“混合反应”：部分病灶缩小，其他病灶新增或者其他病灶明显增大——那些全身病灶均表现为缩小的患者，生存期最长；中位无疾病进展生存期超过了4年。 随访49.8个月后，27位患者中，有17位患者疾病已经进展，言外之意，依然有10位病友长期生存。其中12位患者压根没有对PD-1抑制剂起效过，也就是所谓的“原发性耐药”；另外5位患者曾经对PD-1抗体有效，全身大部分病灶明显缩小，但是目前又复发进展了，也就是所谓的“继发性耐药”——这些继发性耐药的患者，绝大多数都是那些一开始出现“混合反应”的病友。很有可能的事情是，这类病友身体里同时存在对PD-1敏感和耐药的癌细胞群，PD-1抗体的治疗杀灭了大部分敏感的癌细胞，随着时间流逝，那些耐药的癌细胞又“卷土重来”。   参考文献： Metastasis-specific patterns of response and progression with anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma. doi: 10.1111/pcmr.12675

重新取组织样本，挨上那么一下子就是为了做基因检测，不做基因检测就没有必要活检了。 　　肺癌等癌细胞会经常发生变化，而肠癌的癌细胞基因不怎么改变，没有必要重复活检。 　　更换治疗方案多数是用于靶向药物、免疫药物，化疗药物调整没有什么意义。 上面这些问题阻挠了为患者寻找更好治疗方案的可能性，很多时候重复活检是用于乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌，基于重新活检获得的癌症病理特点调整治疗策略，可以部分解决癌症的耐药问题。 对于结直肠癌，原发病灶和转移病灶之间的基因突变差异不大，因此通常不会对肠癌患者的转移灶再次进行活检，但是凡事都不能绝对化。 这篇文章给您的案例是，一名68岁的男性患者，最初诊断为原发性结直肠癌，分型为腺癌，但是后面再次活检发现转移病灶是神经内分泌癌。由于患者最初对肠癌常用的FOLFOX化疗治疗方案无应答，再次活检后调整治疗方案为顺铂联合依托泊苷，患者的治疗效果非常好，患者的生活质量和生存时间都获得了改善。 下面是这个患者的诊断和治疗过程，从中您可以了解到很多相关的知识。 2013年10月，一名68岁的男性患者被诊断为结直肠癌，在日本长崎一家医院接受手术治疗。随后基因检测结果是KRAS基因突变阳性，转移性淋巴结和原发灶都显示是腺癌组织学分型。患者接受FOLFOX6方案进行术后化疗。患者接受化疗2个疗程以后，感觉肝部不适，随后的CT检查发现肝部有几个较为大的肿瘤(见下图)。 最初考虑到肠癌复发，NSE升高，但是CA199、CEA都处于较低水平，且肝部转移灶是抵抗FOLFOX化疗的，提示可能是一个不寻常的肠癌类型，需要进行肝部转移灶的再次活检。(这里，癌度提醒读者，对肿瘤治疗任何检查结果要细致观察和分析，对于异常的情况多问几个为什么。) 肝部转移灶重新穿刺活检结果表明，突触素阳性、嗜铬粒蛋白A(CGA)阳性、CD56阳性、Ki-67阳性(80%的癌细胞)，基于这些指标而被诊断为低分化神经内分泌肿瘤。病理上也没有观察到导管和粘液的产生，PET-CT影像学检查没有发现肝部以外的肿瘤病灶。进一步的免疫组化检查证实了原发性直肠癌的肝脏转移。 基于这一诊断，化疗方案从FOLFOX调整为顺铂和依托泊苷。2014年3月，第一个化疗方案之后，显示肿瘤病灶缩小45.1%，同时血检发现NSE下降，患者对新的化疗方案产生部分应答。4个化疗方案之后，患者进行回肠造口术。 如上图所示，最开始肝部是很多的转移病灶，但是化疗之后，肝部转移灶大量的缩小，这个药物的疗程还是很惊人的。也就是说化疗方案真要是选择对了，疗效不亚于靶向药物，但是这个也是基于对肿瘤分型的实时了解和认识。 　结语： 顺铂联合依托泊苷，这个是用于低分化神经内分泌肿瘤(NEC)，NEC只占所有结直肠癌的1%的比例。但是如果赶上了，对于那个患者而言就是100%，通过本文，患者从化疗方案的调整上获益，这也提醒我们：对于治疗不能产生应答的时候，对那些怎么也控制不住的肿瘤病灶进行穿刺活检，明确病理分型，再次做基因检测，甚至可以重新再次做MSI等检测，这其实是非常必要的。重新穿刺活检不只是可以指导靶向药物，也可以来指导化疗药物的方案选择。

虽然化疗诱导的血小板减少症(CIT)在临床上已经是一个比较常见的肿瘤治疗相关并发症，但并不是所有的 CIT 都需要干预。 只有那些使出血风险增加的、「有意义」的 CIT 才需要干预，简单的以血小板水平为判断标准，就是 75×109/L，一般只有低于这个水平才给予 IL-11 等细胞因子治疗。主要的治疗选择包括促血小板生长因子，以及在严重血小板减少情况下的血小板成分输血。 一、促血小板生长因子 目前国内临床应用的刺激血小板生长的细胞因子主要包括白介素-11(IL-11)和促血小板生成素(TPO)。 1. IL-11 应如何使用?不良反应有哪些? 临床研究显示：IL-11 可以缩短 CIT 的持续时间、减轻 CIT 的严重程度、减少血小板的输注需求，是目前唯一一个被美国 FDA 批准用于 CIT 的细胞因子。一般建议在化疗后开始应用，每日一次皮下注射，连续应用 7 到 10 天，直至血小板恢复至 50×109/L 以上。 血小板的峰值一般是在 IL-11 用药的 14 天之后。但 IL-11 的作用是有限的，对于轻度及中度的 CIT 尚可发挥作用，对于重度的 CIT(血小板<20×109/L)似乎就无能为力了。此外，还要注意 IL-11 的主要不良反应，尤其是水钠潴留和房性心律失常，所以，对于有水钠潴留、充血性心力衰竭、房性心律失常的患者，尤其是老年人，应用要慎重、密切观察不良反应的发生。 2. TPO 应如何使用? TPO 是比较有针对性的作用于巨核细胞系列的一个细胞因子，前期的临床试验显示，它同样可以提升血小板的水平，缩短血小板减少持续的时间，减少血小板输注的需求。TPO 推荐在化疗后应用，剂量 300U/Kg，皮下注射，每日一次，连续用药 14 天。血小板的升高一般在一周之后，血小板的高峰大多出现在用药后的第 10～14 天之后。用药期间要监测血常规。 3. MGDF […]

  肝脏原发的肿瘤（也就是其他癌症转移到肝脏的不算），最常见的就是肝细胞肝癌以及肝脏胆管细胞癌。 肝细胞肝癌，是发生率最高的肝脏原发恶性肿瘤。如果没有特殊说明，众多科普读物和新闻媒体中所谓的“肝癌”，其实指的就是肝细胞肝癌。肝细胞肝癌的治疗，以局部治疗为主（手术、射频、介入等），以全身治疗为辅（PD-1抑制剂免疫治疗，乐伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、卡博替尼等靶向治疗，以及化疗）。单发的、直径小于3cm以内的小肝癌，手术等局部治疗后，生存期可以很长；多发的、直径较大的晚期肝癌，生存期很短，5年生存率不足5%。 胆管细胞癌，可以发生在肝脏内，可以发生在肝门区，也可以发生在肝脏外的胆管里。发生在肝脏里面的肝内胆管癌，恶性程度非常高，大部分病友没有手术机会。以吉西他滨为主的化疗、局部放疗等治疗是传统治疗手段，一部分MSI阳性的幸运儿可能对PD-1抗体敏感，更少的患者可能携带HER2、FGFR信号通路激活，陆陆续续有不少新药可供选择。 还有1%-5%的原发性肝癌患者，同时有肝细胞肝癌、胆管细胞癌的成分，是一种混合状态。对于这部分病人，到底应该选择什么治疗方案，一直是学术界争论的焦点。 近期，《British Journal of Cancer》杂志公布了一项小规模的回顾性研究，探讨吉西他滨+铂类，或者吉西他滨+铂类+贝伐单抗，用于肝细胞肝癌和胆管细胞癌混合癌的治疗。 2008年1月到2017年2月，法国6家专科医院，一共收集了30例不可切除的、一线采用了吉西他滨+铂类（加或不加贝伐）治疗的肝混合癌患者的资料。平均年龄为64.5岁，20例男性，10例女性，绝大多数都合并肝脏以外的转移灶：肺、腹腔、骨等；分别有3例患者携带乙肝、丙肝感染。中位随访了12.75个月。 18位患者接受了吉西他滨+奥沙利铂的治疗，9位患者接受了吉西他滨+奥沙利铂+贝伐的治疗，3位患者接受了吉西他滨+顺铂的治疗。上述治疗失败后，二线治疗主要是氟尿嘧啶+伊立替康、单药卡培他滨、索拉非尼、舒尼替尼等。 疗效评价：28位患者疗效可评价，8位患者肿瘤明显缩小，有效率为28.6%；14位患者疾病稳定，总的疾病控制率为78.6%。中位无疾病进展生存时间为9.0个月，1年无疾病进展生存率24.2%，2年无疾病进展生存率9.7%；中位总生存时间为16.2个月，1年生存率66%，2年生存率26.1%。 深入研究还发现：确诊是患者总胆红素大于30μmol/L，或者携带乙肝、丙肝病毒感染，是生存期缩短，疗效不佳的关键因素。 单药PD-1抗体治疗肝癌，有效率不超过20%，控制率不超过70%。而一个仅仅由吉西他滨、铂类、贝伐这些老药组成的传统方案，有效率接近30%，控制率接近80%——这再一次提醒我们，不要轻易拒绝传统的放化疗，有时候老药历久弥坚！   参考文献： [1]Gemcitabine plus platinum-based chemotherapy for first-line treatment of hepatocholangiocarcinoma: an AGEO French multicentre retrospective study. British Journal of Cancer (2017), 1–6 | doi: 10.1038/bjc.2017.413 [2]Bergquist JR, Groeschl RT, Ivanics T, Shubert CR, Habermann EB, Kendrick ML, Farnell MB, Nagorney […]

  目前，已经有很多指标可以用于预测PD-1抑制剂的疗效：PD-L1的表达、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。 目前，欧美已经批准PD-1抗体K药用于MSI阳性的晚期胃癌，批准PD-1抗体O药用于至少2种其他常规治疗失败的晚期胃癌。 此外，有10%左右的胃癌，与EB病毒感染密切相关。这类病友，通常MSI是阴性的，肿瘤突变负荷TMB一般也不高；但是这类病友由于有病毒感染，其肿瘤微环境中通常含有较多的淋巴细胞，属于所谓的“热肿瘤”。那么，对于这类病人，PD-1抑制剂会不会起效呢？近日，美国国家癌症中心官方杂志《JNCI》发表了一个成功的案例。 一位53岁的女性因为便血而就诊，胃镜活检确诊为低分化的胃腺癌，HER2阴性；合并腹膜后淋巴结转移。病人接受了新辅助化疗、手术治疗，术后分期为IIIC期。术后又接受了传统的辅助化疗和放疗。 术后16个月，疾病复发病出现多发转移。病友又接受了顺铂+伊立替康的化疗，疾病稳定。7个月，换成了紫杉醇+雷莫芦单抗治疗。15个月后，疾病进展，食管占位、多发淋巴结肿大。当时，患者常规治疗都已经失败，因此入组了一个PD-L1抗体（avelumab）的临床试验，avelumab，10mg/kg，2周一次。 用药后，第一次复发就发现食管肿瘤以及淋巴结有所缩小；乏力、食欲不振等症状也逐步改善。患者接受avelumab治疗，副作用不大，已经接受了超过24个疗程的治疗。目前，患者的肿瘤已经绝大部分缓解，生活自理，一般情况很不错。下图是患者治疗前后的影像学图像： ‍ 对患者的病理标本进行详细的基因检测和免疫分析，发现：患者MSI阴性、肿瘤突变负荷TMB不高，但是患者EB病毒感染阳性，肿瘤微环境中淋巴细胞较多，PD-L1染色强阳性。 下图中，B图展示了患者EB病毒感染阳性，C图展示了患者肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，D图展示了PD-L1强阳性，E图展示了浸润的淋巴细胞上高表达PD-L1。 病毒感染，导致淋巴细胞浸润，肿瘤属于热肿瘤。这类病友，即使MSI和TMB都阴性，但是依然可能对PD-1抑制剂敏感。EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）、胃癌（10%的胃癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，或许都可以试一试PD-1抑制剂。   参考文献： [1]Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(3): djx213 [2]Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PDl1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): A multicentre, openlabel, phase 1b trial. Lancet […]

癌症的英文来自拉丁文“螃蟹” 可见这种疾病的横行霸道 其中肺癌更是恶名在外 11月是全球肺癌关注月 今天默小编就与大家一起盘点 那些年，我们一起走过的肺癌治疗进化史 1 　　知彼知己方可百战不殆 在亮出我们的招数前 先来重新认识一下“敌军” 肺癌到底从何而来 2 　　手术切除肿瘤的兴起 标志着肺癌治疗进入 冷兵器时代 但肺癌晚期癌细胞四处逃窜 3 　　二战的毒气、生化武器 虽泯灭人性 却给肺癌治疗提供了新思路 化疗与放疗应运而生 肺癌治疗进入土炮时代 但放化疗经常敌我不分 4 　　如果放化疗是“蒙眼打靶” 中不中靠的是人品 随着分子靶向治疗的出现 肺癌治疗开启导弹时代 打击癌细胞的命中率大大提高 但癌细胞仍旧无法被赶尽杀绝 5 野火烧不尽 春风吹又生 又该怎么破? 这就不得不提肺癌治疗的 当红炸子鸡——免疫治疗(如抗PD-1疗法) 和它开启的肺癌治疗新生代 这大概就是俗话说的 授人以鱼不如授人以渔 免疫治疗(抗PD-1)目前已获 美国FDA已经批准的适应症包括：非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、头颈部鳞癌、结直肠癌、经典型霍奇金淋巴瘤等 回顾肺癌治疗发展的数十载 我们已见证一次又一次的颠覆性突破 这将激励我们努力前行 继续与肺癌斗智斗勇

每到冬季天空就蒙上了“阴影” 喉咙不由自主开始痒 咳到飙泪 咳到夜不能寐，也没有办法停下 “咳”之我痛，心知我累，该怎么办呢? 电视剧里经常演： 小咳吐痰，大咳吐血， 强咳灰飞烟灭的戏码 大家也总说，感冒就怕咳出肺炎来 但咳嗽并不是一个彻底的“反角”…… 在全国上演雾霾大片时 很多小伙伴都更容易咳得心力交瘁 但当雾霾远走高飞 为何还是，依旧咳得心很累? 原因尽在不言中 另：如果咳嗽带痰，吐掉它时记得深刻地看一眼： 痰液的外观，尤其是颜色及黏稠度的变化可以判断病因哦!(我仿佛听到有人说恶心⊙o⊙…) 咳咳咳……咳咳咳……咳咳 咳咳……咳咳咳……咳咳 听，咳嗽的声音 它虽然磨人， 但也可以提醒你是否患有其他疾病 小咳嗽，不一定是病 一旦发作真要命 请记住对症下药 以及多喝热水加强锻炼不能停 注：文内信息摘自《默沙东家庭医学手册》(中文第3版，人民卫生出版社)第7章第71节《肺部疾病的症状与诊断》、第73节《急性支气管炎》、第74节《肺炎》。

  今天我们给各位肝癌患者介绍的是一款新药：布立尼布，它有更复杂的全称：丙氨酸布立尼布。虽然有些拗口，但看完这篇推送后，相信各位肝癌病友会记住这个新药的名字。   “肝癌患者都该关注的新药”   布立尼布被我们称为“肝癌患者都该关注的新药”。之所以这么说，都来自于布立尼布对肝癌显示出的优异疗效，促使我们对它做了进一步了解。 在对布立尼布的相关临床数据做了仔细分析后，我们发扬锲（si）而（pi）不（lai）舍（lian）的精神和布立尼布专利中国所有者——再鼎医药有限公司取得了联系。最终了解到了全面的临床数据，同时也促成了这次咚咚肿瘤科招募肝癌患者参与布立尼布临床试验的机会。 关于布立尼布的疗效与数据容我卖个关子，首先给大家介绍一下肝癌的治疗现状： 原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一。由于国人特殊的饮食环境与习惯，肝癌在中国披上了一层“中国特色”的外衣：目前，我国肝癌每年新发病患者约为45.7万人，新发病例占全世界的55%。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒（HBV）感染引起的，少部分和酗酒、黄曲霉素有关。 在所有恶性肿瘤中，肝癌的恶性程度名列前茅。由于起病隐袭，早期症状不典型和诊断困难，肝癌患者在确诊时绝大多数都属于局部晚期或存在远端转移的情况。只有约15%的患者确诊时尚属早期，适合手术切除。 对于晚期肝癌患者来说，主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗方式和系统性化疗、靶向治疗等全身治疗方式。靶向治疗是肝癌最主要的治疗方式。虽然已有乐伐替尼等靶向药物具备治疗潜力，但目前FDA批准的肝癌靶向药只有索拉非尼（多吉美）、瑞戈非尼。 索拉非尼（多吉美）属于血管生成抑制剂，对控制病情发展具有一定效果，但在缩小肿瘤方面表现不佳：三期临床中，索拉非尼（多吉美）针对肝癌的客观缓解率（ORR）仅为2%（安慰剂组为1%），中位生存期10.7个月（安慰剂组为7.9个月）。 说完这些，再来给大家介绍布立尼布为什么可以被称为“肝癌患者都该关注”，就更有底气了： 从目前公布的临床数据来看，布立尼布在各方面的数据中都有非常优异的表现！如临床试验顺利完成，那么布立尼布有希望成为肝癌患者在靶向药方面的新选择。 丙氨酸布立尼布是血管内皮细胞生长因子受体VEGFR和成纤维细胞生长因子受体FGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂。简单来说，布立尼布同样是一款血管抑制剂，其靶点与索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼等部分重合，但因其作用机制不同，因此疗效与副作用都不尽相同。   划重点内容：布立尼布对肝癌具有明显的疗效 布立尼布在临床试验中，均显示出对肝癌具有明显的疗效。 1：在一项布立尼布作为二线药物治疗肝细胞癌的全球三期临床试验（Global Phase Ⅲ trial，BRISK-PS Study）中： 布立尼布组的ORR（客观缓解率）为12%，安慰剂组的ORR为2%（12% vs 2%）； 布立尼布组的DCR（疾病控制率）为71%，安慰剂组的DCR为49%（71% vs 49%）； 服用布立尼布的患者中，26例疗效评价为PR（部分缓解），安慰剂组仅有2例疗效评价为PR。   2：另一个全球III期临床研究TACE后辅助治疗的BRISK-TA研究中，布立尼布组有120例中国大陆患者，进行亚组分析后显示： 中国患者的特点与国外患者不同（年龄较小、HBV感染为主）； 同样是800mg QD治疗，中国患者的药物暴露量更高，耐受性更好； 布立尼布可以显著延长中国HCC的肝外转移或门静脉浸润时间以及影像学进展时间。   安全性方面，布立尼布同样具备优势：副作用多为1-2级，血管抑制剂类靶向药最常见的副作用——手足综合症发生率为15%，而索拉非尼手足综合症的发生率为45%（Oriental研究）。 以上，布立尼布对肝癌的临床数据给出了非常漂亮的答卷。对于国内的肝癌患者来说，布立尼布如顺利完成数据，在国内上市的话，会是靶向治疗的一个全新选择。   布立尼布的Ⅱ期临床招募   通过与布立尼布的授权公司——再鼎医药有限公司取得联系后，我们了解到目前再鼎正在为布立尼布中国地区的上市进行准备。目前正在积极招募肝癌患者参与一项Ⅱ期临床试验，进一步获取更多数据，期待早日完成上市。 参与临床试验是使用布立尼布的唯一方式。其研究方向是布立尼布用于肝癌患者的二线治疗。即患者在化疗或靶向药治疗进展或不能耐受其副作用后，第二种选择的肝癌治疗药物。 在乐伐替尼与瑞戈非尼都价格昂贵与使用不便的前提下，肝癌二线治疗患者选择参加布立尼布的临床试验也是比较推荐的一种方案。 招募条件： 参与临床的患者必须具备影像或病理对肝细胞癌的临床诊断书； 参与临床的患者为二线治疗的肝癌患者。 符合以上条件的肝癌患者，即可联系我们的临床招募专员：咚咚助手小红（微信号：dongdongys1002），或直接扫描下方二维码添加咚咚助手小红，具体事宜均可进行咨询。 此外，还有更多临床试验正在我们的储备中，不是肝癌的你也可添加，咨询不同癌种的不同临床。 咚咚临床招募，为你创造更多可能！

  以PD-1抑制剂为基础的联合治疗，是近年来肿瘤诊治的重大突破和研发重点。据不完全统计，全球有一两千个相关的临床试验，正在招募几万名各个癌种的志愿者。 如此欣欣向荣、蒸蒸日上的景象下，一小部分科学家开始出来泼凉水：PD-1抑制剂联合治疗的众多临床试验方案，根本没有经过临床前相关试验的严谨、细致的探索和优化，直接就上了人体试验，有的并不是最优，有的甚至会适得其反。 比如，一个重要的问题，就是PD-1抑制剂为主导的联合治疗，PD-1抑制剂和搭档到底如何排序，是大有讲究的。哪个先用，哪个后用，还是一起用，很可能会影响最终的疗效。日前，美国科学家Bernard A. Fox教授团队，以OX40激动剂与PD-1抗体联合，治疗难治性乳腺癌为例，说明了这个问题，一石激起千层浪！ Fox教授选取的是一种对PD-1抗体单药治疗天然耐药的乳腺癌模型，他们首先尝试了同步疗法，分成4组：一组单独用OX40激动剂，一组单独用PD-1抗体，一组同时使用OX40激动剂和PD-1抗体，一组纯粹使用安慰剂。 结果显示在下图中：上图是肿瘤的大小随时间变化，下图是肿瘤存活的概率随时间变化——两个图，结论一致，4种治疗方案中： 单独用OX40激动剂疗效最好； ‍单独用PD-1抗体、同时用OX40激动剂和PD-1抗体，与安慰剂没啥差别。 Fox教授选用的动物模型，对PD-1抗体是天然耐药的，因此单独用PD-1抗体和安慰剂效果类似，在清理之中。但是，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体居然也和安慰剂一样，要知道单独用OX40激动剂，可是明显有效的——这么说，PD-1抗体同步使用，不仅没有起到好处，还帮了倒忙！ 但是，这个故事还没完，人生在世，不顺心之事，十有八九；关键是要百折不挠。教授团队经过详细分析发现，PD-1抗体和OX40激动剂，同步使用，刺激免疫系统实在是‍太猛烈了，一个人或者一个物品用的太狠，就容易疲劳、容易损坏。因此，他们推测，或许应该序贯着用。先用OX40激动剂，一段时间以后，再用PD-1抗体；或者先用PD-1抗体，一段时间以后，再用OX40激动剂；这样或许会更好。 说干就干，按照上述设想FOX教授安排了相应的试验，总之就是排列组合，把各种排序都做一遍呗。结果如下图： 这4个治疗方案组分别是：纯粹安慰剂，单独用OX40激动剂，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体，先用OX40激动剂后用PD-1抗体——结果非常清楚，单独用OX40激动剂是有效的，先用OX40激动剂再用PD-1抗体，效果更好！ ‍ 那么反过来呢，结果是这样的：分成纯粹安慰剂、先用OX40激动剂后用PD-1抗体、先用PD-1抗体‍后用OX40激动剂、同时使用OX40激动剂和PD-1抗体。下图的肿瘤大小变化以及生存曲线化，已经毫无疑问地展示了结论——先用OX40激动剂，后用PD-1抗体疗效最好；而先用PD-1抗体，后用OX40激动剂，疗效不佳。 翻来覆去，就是OX40激动剂和PD-1抗体两种药物，但是经过各种排列组合地尝试，最终发现：先用OX40激动剂，中间间隔3-5天，然后再用PD-1抗体，这样疗效是最好的；同步使用，或者把顺序反过来，都会适得其反！   参考文献： [1]Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677 [2]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541:321–30.

  肿瘤是一个非常复杂的疾病，其诊治需要外科、放疗科、内科、放射科、病理科、检验科、营养科、心理医学科、康复科等多学科专家的共同参与。 因此，一直以来，多学科专家团队会诊（MDT），是国内外顶尖医院的一致提倡的最佳治疗策源地，尤其是对于刚刚确诊、病情复杂或者病情罕见的病友。癌症治疗的第一套方案，对疗效和生存期的影响，非常重要。近期，一项纳入12528名软组织肉瘤患者的回顾性分析，再一次证实了这一点。 法国国家癌症中心资助了26家软组织肉瘤诊治中心的科学家们，对法国乃至欧洲的软组织肉瘤患者的病历资料进行了详细的汇总和分析。纳入了2010年1到2014年12月的软组织肉瘤、内脏肉瘤患者，临床资料完整的一共有12528名，其中5281（42.2%）名患者在接受第一套治疗方案前，先接受了MDT多学科专家团队的会诊，根据会诊的意见来安排后续的治疗；另外7247名（57.8%）患者在开始治疗前未接受MDT会诊。 从2010年1月到2014年12月，5年时间里，在开始治疗前先接受MDT会诊的病人比例是逐步提高的‍。2010年，这个比例是38.9%；到2014年，这个比例达到了45.7%——这说明，在欧洲，MDT正逐步被越来越多的患者所接受。 相比较而言，在开始治疗前接受过MDT讨论的患者， 病情更重：分期更晚、转移的更多、肿瘤更大、组织分级更高等——这也是人之常情，病情更重更复杂才会“迫使”病友及其家属更积极地选择MDT。 尽管，先接受MDT讨论，然后再开始治疗的这群病人，病情是更重的，但是令人可喜的是，这群病人最后总体的疗效更好、生存期更长（这更加说明了MDT的重要性；一般病情更重的病人，竟然疗效更好；这相比于一帮中考成绩更差的学生，接受了高中教育后，竟然高考成绩更好，充分说明了这所高中的教育，非常厉害！）。 疗效好体现在这么几个方面： 1：接受MDT讨论后再开始治疗的病人，第一次手术就切的很干净（所谓R0切除）的比例更高（52.6% vs 32.2%）；接受第二次手术（补救性手术）的比例更低（6.0% vs 17.4%）。 2：接受MDT讨论后再开始治疗的病人，生存期更长。2年的局部无复发生存率（76.9% vs 65.4%）、2年无复发生存率（51.7% vs 46.6%），都更高。 中国的现状是医疗资源实在是太集中了，大医院人满为患，小医院水平又不行。大医院单独的某个专家都挂号很难，即使挂号看上了，也就几分钟。要让五六个、七八个不同专业的专家坐在一起为一个病人认真讨论几十分钟，几乎是不可能。 但是，即使再难，对的事，还是要做的。目前，全国顶尖肿瘤专科医院，已经陆陆续续开始做MDT会诊。此外，咚咚肿瘤科也有类似的线上、线下MDT服务，欢迎咨询。   参考文献： [1]Improved survival using specialized multidisciplinary board in sarcoma patients. Annals of Oncology 28: 2852–2859, 2017 [2]ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment […]

  这一次，来自中国的声音刷爆了世界肿瘤临床医生的朋友圈。 这一次，发声者是中国临床肿瘤医学的骄傲，IASLC杰出科学奖获得者，吴一龙教授。 这一次，吴一龙教授花了7年时间，把他亲手带入中国的肺癌靶向药——易瑞沙运用到了术后早期肺癌患者身上，让早期肺癌患者也可以受益于精准医学的进步 这一次，让我们为吴一龙教授喝彩，为精准医学的进步喝彩。 11月21号，权威临床杂志《The LANCET Oncology》全文刊登了一篇临床研究报告：ADJUVANT研究（CTONG1104）。在报告中相信各位咚友都看到了熟悉的医生名字。 事实上，ADJUVANT研究是由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头、联合全国27家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究。 这个临床研究的结果可以说是肺癌治疗史上的一个里程碑：它开创了EGFR靶向药物用于完全切除的肺癌患者术后治疗的先河，也就是说，有EGFR突变的早期肺癌患者，手术之后使用靶向药易瑞沙比使用传统的化疗药效果更好，副作用更小。 这对于早期术后的肺癌患者意义是重大的。大家都知道肺癌患者病情发现的越早越好，早期肺癌患者经过病灶完全切除后，也就意味着藏在体内的定时炸弹暂时被清除了，病情暂时缓解。 但即使病灶完全切除后，并不意味着术后的肺癌患者可以高枕无忧了。仅有分期为1期或2A期的患者在病灶完全切除后复发概率较低，其余术后患者都有可能在术后5年内发生肿瘤复发。 因此，手术后医生会根据患者情况进行辅助治疗，防止复发。通常情况下这类辅助治疗为短期的全身化疗，为的就是彻底除掉隐患，赶尽杀绝。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。 对于肺癌来说，标准的辅助治疗手段是含铂双药化疗。不过，毕竟化疗的副作用很大，影响肿瘤患者的生活质量。现在，吴一龙教授的临床结果为肺癌精准医学的进步作出了巨大贡献：EGFR突变的早期肺癌患者，使用EGFR靶向药易瑞沙相比化疗更合适！ 有趣的是，2002年起，正是在吴一龙教授的努力下，易瑞沙得以进入中国，帮助了数百万肺癌患者。如今，吴一龙教授的临床试验证实：易瑞沙或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的一个重要选择。   临床设计： 招募了222位2-3A期的肺癌患者，都有EGFR敏感突变（19外显子缺失或者L858R）。然后，这222位患者平均分成两组，一组直接使用易瑞沙治疗，每天250mg，使用两年；另外一组使用化疗药（顺铂+长春瑞滨），三周一次，一共使用四次。   临床结果： 经过长达36个月的随访，研究人员发现： 对于易瑞沙治疗组，中位无病生存期（mDFS）高达28.7个月，意味着50%的患者在28.7个月的时候肿瘤没有复发。 对于化疗组，中位无病生存期（mDFS）只有18个月，意味着50%的患者在18个月的时候就已经复发。 两组数据具有显著的统计学意义，具体数据如下图：   副作用： 使用易瑞沙治疗的患者，发生三级以上严重副作用的比例只有12%，而化疗组高达48%，易瑞沙也相对安全。 所以，这个临床数据提示：对于早期有EGFR突变的肺癌患者，使用易瑞沙进行辅助治疗，肿瘤更不容易复发，副作用也更小。对于2-3A期EGFR敏感突变的早期肺癌患者，这个临床试验，在全世界范围内，首次证明易瑞沙比化疗在延缓肿瘤复发方面效果更好，副作用更小。 作为肺癌大咖，吴一龙教授一直走在肺癌临床和科研的做前沿，前段时间也给出了全球首例，利用一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药的肺癌患者的病例，详情参考：吴一龙：全球首例，一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者 期待，更多来自中国的临床试验数据，更多的造福中国患者。 参考文献： Wen-Zhao Zhong, et al., Geftinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage  II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, […]