合并脑转移，尤其是脑膜转移的实体瘤患者，生存期极短。 这类患者挑选药物的关键参数有三个： 首先这个药物要能透过脑子，进入到病灶里，大分子单抗、一小部分特殊设计的小分子靶向药以及若干个化疗药，可以实现这一点； 其次，这个药物要能抗癌，有的药物虽然能进入脑子，但是不能对付病人所患的原发癌，那也是白搭； 最后，副作用要能承受，不少患者及一小部分医学界的专家都在尝试直接通过腰椎穿刺，往脑脊液里打药，但是这么做的风险是很大的，时不时出现严重的甚至致命性的副作用，奉劝各位病友三思而后行。 闲言少叙，今天分享一个利用小分子靶向药成功控制肉瘤脑转移、脑膜转移的正能量案例。这个案例近期发表在学术论文中，由美国佛罗里达州的Tarek M. Mekhail教授提供。 炎性肌纤维母细胞瘤，多数时候是一种良性疾病；但是，偶尔这种肿瘤也会恶变，全身到处转移，预后很差。一般这种到处转移、缺乏有效治疗手段、生存期又短的变种，也称为炎性肌纤维母细胞肉瘤。 然而，天无绝人之路。近期大量的研究发现，这种病人中一部分（30%-50%）患者携带有ALK基因激活突变，尤其是在肺癌中常见的ALK融合突变。因此，很多科学家都在尝试利用ALK抑制剂，治疗携带ALK突变的炎性肌纤维母细胞肉瘤。这里报道一例很特别的案例： 一个身体一直很健康的18岁姑娘，在2014年由于止痛药无法缓解的剧烈头痛就诊。医院查了脑部MRI，结果令人震惊：姑娘脑部有多发的肿瘤性占位，最大的有5厘米，大部分位于左侧的额叶。全身检查又发现，姑娘肺部有一个6厘米的占位，位于右肺中叶。因此，主管医生首先考虑是肺癌脑转移。 但是，从片子上看，实在是不太像是典型的肺腺癌、肺鳞癌或者小细胞肺癌之类的普通的肺癌——来者不善，因此医院安排了脑部手术，一来可以取得病理，更重要的是肿物切除以后可以减轻脑部的症状以及可能发生的脑疝之类的致命性的风险。 病理结果也是出‍人意料：ALK突变阳性的炎性肌纤维母细胞肉瘤！下图显示ALK染色阳性： 患者脑部手术后一个月，就出现了另一侧的脑转移。外国医生敢想敢干，竟然又安排了一次开颅手术+伽马刀治疗；然后才犹犹豫豫地开始吃起了第一代ALK抑制剂，克唑替尼。服药2个月后，肺部病灶缩小了50%，堪称神效；脑部病灶稳定。因此主管医生又安排了胸部手术，把肺原发灶给切了。术后恢复良好，这时候小姑娘体内已经没啥可见病灶了，因此她就继续吃着克唑替尼，回去上大学了。 3个月后，小姑娘脑部病灶复发进展（作为第一代靶向药，克唑替尼对于控制脑转移的能力就是很差的）。于是她开始吃最古老的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼（即色瑞替尼），管用了8个月，脑部病灶又开始进展。患者再一次接受了伽马刀治疗。然后药物换成了比较新的第二代ALK抑制剂艾乐替尼，又管用了8个月。这一晃已经到了2016年1月了，姑娘的脑转移大爆发了，而且出现了脑膜转移、脊膜转移。而且脑部、脑膜以及脊髓膜，都是多发的，这一次真是凶多吉少了。 但是，ALK抑制剂不是还有好几个没试过么，怎么能轻言放弃。因此，主管医生又给病人吃了最新一代ALK抑制剂劳拉替尼。服药数周后，患者的症状明显缓解；服药3个月后，复查头部和脊髓的MRI，发现脑膜、脊髓膜上的转移灶完全消失了，脑实质内的病灶保持基本稳定。截止目前，患者依然存活，距离确诊肉瘤合并脑转移已经近3年。下图显示最新的复查结果：脑实质内的病灶基本稳定，而脑膜上的病灶已经完全消失。   参考文献： [1]Metastatic Anaplastic Lymphoma Kinase-1 (ALK-1)-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma to the Brain with Leptomeningeal Involvement: Favorable Response to Serial ALK Inhibitors: A Case Report. Am J Case Rep, 2017; 18: 799-804

咚咚肿瘤科已经多次介绍过PARP抑制剂，比如： 史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 PARP抑制剂联合治疗：抗癌控制率83% 重磅神药闪电上市，与PD-1联合值得期待 正如上面最后一篇文章的标题所示，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，也是最近非常热门的抗癌新组合。在上周的圣安东尼奥乳腺癌大会上，研究者又公布了一个重磅的研究成果：PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，即奥拉帕尼，即将国内上市），用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高达80%，超过了试验开始前制定的预期目标（12周疾病控制率75%）。 此前，一项大型的三期临‍床试验显示：在BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者中，接受奥拉帕利单药对比传统化疗治疗的患者，奥拉帕利组的有效率为59.9%（传统治疗组是28.8%）、中位无疾病进展生存时间为7.0个月（传统治疗是4.2个月）。因此，业内普遍预计奥拉帕利被批准用于该类患者，指日可待。 这一次的临床试验，入组了25名多线治疗失败的、更加难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性，13名患者为三阴性乳腺癌。奥拉帕利300mg，每天2次，PD-L1抗体1500mg，4周1次。这些患者普遍接受过各种类型的内分泌治疗、化疗等。 治疗的有效率为52%，疾病控制率为80%，截止到上周，70%的患者尚未出现疾病复发，因此无法计算中位无疾病进展生存时间；此外，25名患者，截止目前，有24位患者尚存活，因此无法计算中位总生存时间。疗效维持最久的患者，已经接近1年。 对于那些入组前进接受过1种或者2种治疗的、相对而言更容易治疗一些的患者，PD-L1抗体联合奥拉帕利的客观有效率是67%。联合治疗的主要副作用是：贫血（8%）、中性粒细胞减少（8%），其中20位患者奥拉帕利剂量需要减量；16%的患者由于副作用因素，PD-L1抗体使用过程中出现过推迟用药的情况。 基于这样的结果，研究者打算在铂类治疗失败的BRCA突变的三阴性乳腺癌患者中，进一步招募更多的志愿者，目前初步暂定还要招募60人，暂定在2019年10月结束该临床试验，试验的主要目标是测定中位无疾病进展生存时间。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/olaparibdurvalumab-combo-effective-for-brcamutant-breast-cancer [2]Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

揭秘：为什么突变负荷高的患者，使用免疫药物也无效？

  众所周知，免疫细胞就像体内的警察，当人体出现肿瘤细胞时，抗肿瘤淋巴细胞就会被激活，去识别和杀灭这些肿瘤细胞，这就是免疫监视。 但是，在肿瘤细胞的微环境中，免疫抑制分子，像细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白和其受体（PD-1/PD-L1）常常是过表达的[1]，使得肿瘤可以逃脱机体的免疫监视。针对这种现象，抗CTLA-4单克隆抗体（ipilimumab）和抗PD-1单克隆抗体（nivolumab/pembrolizumab）的相继出现，为肿瘤的治疗提供了全新的方法[2,3]。 但是，这些免疫抑制因子对自身免疫反应也起着重要的作用，一旦他们被抑制，一方面却是可以在一定程度上强化肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击和清除，但是另一方面也在一定程度上解除了免疫系统对自身正常组织的耐受，出现一系列免疫相关的不良事件（Immune-related adverse events，IRAEs）。当然，人们也一直在找寻方法避免这些不良反应的发生，比如使用类固醇激素进行抑制，但是这种方法也会抑制肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击，从而降低了药物的疗效[4]。因此，对免疫相关的不良事件的进一步深入研究就显得尤为重要。 目前，我们已知的与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）有关的自身免疫耐受和针对其治疗所引起的自身免疫病主要包括了Graves病[5]、桥本病[6]、糖尿病[7]、脂泻病[8]、重症肌无力[9]、系统性红斑狼疮[10]、类风湿性关节炎和艾迪生氏病[5]等等。而与程序性细胞死亡蛋白和其受体（PD-1/PD-L1）治疗相关的自身免疫病则有系统性红斑狼疮[10]、类风湿性关节炎[11]和肾上腺功能不全[12]等。 各个器官都有可能因使用抗CTLA-4和/或抗PD-1/PD-L1而出现自身免疫性疾病，常见的自身免疫病见表1。 表1 抗CTLA-4和/或抗PD-1/PD-L1治疗引起的常见自身免疫疾病[13]   下面，我们就几种常见的自身免疫不良反应向大家做以简单介绍：   1：皮疹 Ribas A等人曾对39名使用抗CTLA-4药物的恶性肿瘤病人（34名黑色素瘤，4名肾细胞癌，1名结肠癌）进行过免疫副作用的研究，发现在使用抗CTLA-4药物后，皮炎往往是最为常见的免疫副作用，典型的皮炎经常在用药2周内出现，且至少持续1个月，主要表现为瘙痒性的红色斑丘疹，如图1[14]。在皮疹的治疗上，对于不良反应分级为1、2级的，常用止痒剂和类固醇激素进行局部涂抹，但是在使用类固醇激素涂抹前，我们必须确保皮肤并没有发生感染。而对于3、4级的不良反应，首先要做的是进行皮肤组织活检，已确定皮肤损伤的等级，系统性的使用类固醇激素也是一种比较合适的方法[13]。 图1 自身免疫反应引起的皮疹[14]   2：结肠炎 Beck KE等人对198名使用易普力姆玛的肿瘤患者进行了研究（包括肾细胞癌和黑色素瘤），发现免疫性结肠炎的表现与克罗恩病有很多类似的地方，在肠镜下都能观察到粘膜出现溃疡和红疹，肠隐窝内会出现淋巴细胞和中性粒细胞炎症，在部分病例中还会出现隐窝浓重和肉芽肿，如图2[15]。在出现肠炎症状时，区分肠炎的原因十分重要，必须排除由感染引起的肠炎，粪便的病原体检查就是一种重要的方法，而腹部的CT检查也能帮助明确肠炎的严重程度和具体范围[13]。对于级别仅为1、2级的自身免疫性肠炎，可使用布地奈德进行治疗，对于比较严重的肠炎，系统性全身性的类固醇治疗就是必须的了。而某些病例有时会出现激素治疗耐受的肠炎症状，此时可能需要短期使用抗肿瘤坏死因子α抗体英夫利昔[16]。 图2 肠隐窝破坏办中性粒细胞浸润[15]   3：甲状腺功能紊乱 Topalian SL等人在对296名使用抗PD-1治疗的病人进行了研究，发现在出现甲状腺功能紊乱的患者中，功能减退的患者要明显多于功能亢进的患者[17]。因为游离T3、T4的减少，患者会出现促甲状腺激素（TSH）的增高。在有些病人身上，有时会出现甲状腺功能亢进的现象，此时可使用非选择性β受体阻滞剂，像普萘洛尔，用以控制症状[13]。Orlov S等人的研究发现，在大多数的案例中，甲状腺功能亢进常能自然缓解，且最终会转变为甲状腺功能减退[18]。   4：自身免疫性肝炎 在Robert C等人的研究中，他们发现低于5%的病人会出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或是天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的升高，所以对于医生来说，如果病人在治疗后出现这些症状，就有可能是出现了自身免疫性肝炎，需要进一步关注[3]。病人常没有明显的特异性症状，仅仅表现为实验室检查的异常。在诊断自身免疫性肝炎时，各类病毒性肝炎需要首先被排除，而CT和B超也可以用来排除肝上的转移性肿瘤[13]。Kim KW等人的研究也发现，部分自身免疫性肝炎的患者会出现肝脏的重大、门静脉周围的水肿和淋巴结肿大[18]。当然，确诊自身免疫性肝炎需要对肝组织进行组织活检。在治疗方面，对于一般的自身免疫性肝炎患者，使用类固醇激素是必须的，对于激素治疗耐受的患者，Johnson PJ等人的研究发现可以同时使用咪唑硫嘌呤或MMF[20]。   5：免疫相关性肺炎 Topalian SL等人的研究发现，大约有1%左右的病人会出现免疫相关性肺炎[17]。此类肺炎常常会严重到危及生命，所以需要对病人的呼吸情况加以关注。其常见的症状为干咳和进行性的短促呼吸。CT检查和肺功能检测是常用的辅助诊断方法。Nishino M等人对3名因使用抗PD-1单抗而发生免疫性间质性肺炎的患者进行了研究，发现CT上常表现为肺部组织的网格状毛玻璃样改变，且会随着用药时间的延长而不断加重，如图3[21]。在下免疫相关性肺炎的诊断之前，左心功能不全和肺部感染性疾病需要首先排除[13]。在治疗方面，免疫相关性肺炎也是首选系统性的激素治疗[22]，对于部分激素治疗效果不好的病人，也可同时联用免疫抑制剂，如英夫利昔[21]。 图3 A、B为同一免疫相关性肺炎病人使用抗PD-1单抗治疗22周和治疗24周时的CT影像，随着治疗时间的延长，肺部损伤逐渐加重。C、D为两名肺炎病人的CT影像，肺部均有网格状的毛玻璃样损伤。[21]   虽然抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体可能给病人多个器官系统带来自身免疫性损伤，但是此类抗肿瘤新药确实为人类战胜肿瘤提供了重要的武器，许多病人正是被此类新药所挽救，而我们接下来要做的就是不断提高药物抗肿瘤的特异性，不断减少其对自身免疫系统的干扰。而更加精准的抗肿瘤治疗也将是未来研究的一大方向。举个例子，如果我们能拥有更加精确的药物投送系统（DDS），能将抗肿瘤药物（如抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体）直接投送到肿瘤微环境中，而不是直接全身注射，其副作用将得到很好的控制，而这也是未来药品发展的一个重要方向。   参考文献： [1] Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy […]

  肿瘤的靶向治疗，从上个世纪90年代开始，已经红火了二十多年，涌现出十几类、几十个成功的抗癌药，其中尤以格列卫、赫赛汀、美罗华、安维汀（阿瓦斯汀）等几个最为著名。 靶向药的精髓，就是要找对靶点。靶点也可以是一个突变的基因，可以是一条异常激活的信号通路，也可以是癌细胞异于正常细胞的任何一种特征。但是，要清晰地界定“靶点—靶向药—药物疗效“三者之间的联系，有时候非常困难。太多的时候，医学界其实并不清楚某一种药到底为何有效，到底为何无效。 今天，举一个特别的例子。腺泡状软组织肉瘤（ASPS），是一种相对少见的肿瘤，是软组织肉瘤中预后相对较好的一种癌症。这种病，常见于儿童和青少年，对化疗等传统治疗不敏感；一旦发生全身多处转移，生存期也不长，因此急需研发新的药物（当然，目前看来，抗血管生成药物，比如培唑帕尼、西地尼布以及舒尼替尼、安罗替尼等药物，疗效不错；此外，PD-1抗体用于这种病，疗效也很不错）。 十多年前，医学界就知道导致ASPS发病的重要原因，是TFE3基因发生了融合突变（有点类似于肺癌里的ALK或者ROS-1基因，和其他一些基因融合在一起，成了癌基因）。TFE3融合突变以后，会激活下游的MET基因信号通路异常活化，在超过80%的ASPS患者中，MET蛋白表达是阳性的，不少患者还是高表达。因此，一直以来，学术界都在尝试用MET抑制剂治疗ASPS，也零星有一些成功的案例。 2014年，JCO杂志就报道过2例利用MET抑制剂替万替尼（Tivantinib），成功治疗ASPS的案例： 第一例是一个2007年1月确诊的15岁的姑娘。确诊以后做了大腿肿瘤切除术+局部放疗，不到1年就出现了肺转移，主管医生切除了右肺转移灶，2007年底开始接受索拉非尼治疗。服药3个多月，肺部转移灶增多、增大，因此开始入组替万替尼的临床试验，肿瘤保持稳定略有缩小，截止论文发表时，疗效已经维持了5年多。 第二例是一个12岁的男孩，确诊的时候就是原发灶左侧大腿，同时合并双肺转移。患者进行了大腿的放疗和手术，休养一段时间后开始接受格列卫治疗（这个决策，有些奇怪），服药3个月后，肺部转移灶增大增多，然后于2009年3月入组了替万替尼的临床试验。此后患者肺部结节略有缩小，然后一直保持稳定，截至目前已经超4年。 此外，上周Annals of oncology也报道了另外一个MET抑制剂，克唑替尼治疗ASPS的二期临床试验结果。48名晚期ASPS患者，接受了克唑替尼治疗。其中45位患者疗效可评价，包括40位免疫组化证实为MET蛋白阳性的患者和5位阴性的患者。治疗结果显示：1位MET阳性的患者肿瘤明显缩小，达到了客观缓解的标准；另外还有1位MET阴性的病友，也达到了客观缓解的标准（肿瘤缩小超过30%）；35位患者疾病稳定。总的疾病控制率为82.2%：MET阳性患者，控制率为90%，1年生存率为97.4%。主要的副作用：恶心、呕吐、视力模糊、腹泻以及乏力。 ASPS疾病发展比较惰性，MET抑制剂似乎很难让肿瘤大幅度缩小，但是基本可以控制其进一步进展和转移。当然，也有专家怀疑，即使不治疗，有一部分单独合并肺转移的青少年ASPS患者，也可以长期保持稳定。因此，MET抑制剂对于ASPS真正的价值，有待三期临床试验，进一步证实。   参考文献： [1]TFE3 fusions activate MET signaling by transcriptional up-regulation, defining another class of tumors as candidates for therapeutic MET inhibition. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):919-29. [2]Tivantinib (ARQ 197), a selective inhibitor of MET, in patients with microphthalmia transcription factor-associated tumors: results of […]

免疫抑制剂刚走入大家视线时，自带的光环是“贵但是神”，但后来随着越来越多的晚期患者使用了PD-1，却发现“贵但好像也那么神”。 随着国外和国产PD-1在国内上市的脚步越来越近，PD-1的可获得性也越来越高。未来，大家关注的焦点或许会逐渐从“怎么才能买得起“变成”怎么提前知道效果好不好？ 01 目前在研的可预测标志物 从不少患者都会检测的——PD-L1表达水平和dMMR/MSI，到稍微超前的TMB（肿瘤突变负荷）和肿瘤微环境中的CD8，我们仿佛也知道了不少方法能够预测效果，但问题随之也来了： 我测了PD-L1表达是阳性，为何还是没有效果？ 我测了PD-L1表达是阴性，是不是就不要用了？ 如果PD-L1是阳性，CD8是阴性，TMB又比较高怎么办，或是PD-L1是阴性，TMB比较低怎么办？ 02 单个标志物可信度有多少？ 提出一个现状：之前我们标志物检测时，大多是一项项的单独检测，由于价格高、实验数据缺乏，国内很少有患者会进行多项标志物检测。但在国外的实验室研究中，生物标志物的不再是作为一个点一样的存在，而逐渐可以串成一条线。 今天文章末尾将为大家提供几组生物标志物叠加后的用药效果，分享之前先来解释下这几个标志物背后的含义。 03 免疫正常VS 免疫失灵？ 正常的免疫系统发挥作用是从身体识别肿瘤开始，步骤可以简单理解为： 肿瘤细胞信息（抗原）被传递给免疫T细胞，信息被免疫系统捕捉； T细胞收到信号前去攻击，方法为把CTL（具有细胞毒性的淋巴细胞，免疫细胞的一种）聚集包围（浸润）肿瘤，然后逐渐完成清除过程。 但这个过程中，聪明的肿瘤细胞看到PD-1这个bug，通过表达PD-L1（PD-1的受体）与PD-1牵手，化敌为友，给T细胞错误信号，迷惑免疫细胞从而避免被攻击； PD-1抑制剂就是通过破除这一牵手机制，让免疫细胞恢复清醒，发挥原本的作用。 以上环节一环扣一环，哪一环缺失都有可能影响PD-1抑制剂的疗效。 04 你的免疫通道是否通畅？ 生物标志物检测从某种程度来说就是检查你各个环节的免疫通道是否畅通。 环节1 肿瘤抗原提呈 如果没有可识别的肿瘤抗原，整个T细胞杀伤过程就不会发生，也可以理解为T细胞要先闻到肿瘤的味道。 TMB（肿瘤突变负荷）是指肿瘤细胞内发生非同义突变的频率，但不是所有突变都会形成抗原，TMB仅代表产生肿瘤抗原的可能性。要触发免疫应答，新抗原的质量比数量更加重要。这样一步步下来，评估肿瘤新抗原的配适性或许将逐步取代肿瘤突变负荷的数目。 环节2 免疫细胞浸润 依据免疫细胞（CTL）是否成功浸润肿瘤组织（CD8+阳性率）和肿瘤细胞PD-L1可将肿瘤分成4型，称为肿瘤的免疫分型TMIT（如下图所示），一般I型和IV型存在淋巴细胞浸润，又称为热肿瘤，而反之被称为冷肿瘤。理论来讲，PD-1/PD-L1单抗对I型肿瘤有效的可能性大。 TMIT I型 TMIT II型 TMIT III型 TMIT IV型 CTL浸润肿瘤组织CD8 + – – + 肿瘤细胞PD-L1表达 + – = – 环节3 免疫细胞识别杀伤 CTL杀伤肿瘤细胞的前提是发现肿瘤细胞,虽然前期闻到了肿瘤的味道，但是找到它也要费点功夫。 闻到味道的免疫细胞CTL，通过T细胞受体识别抗原肽/HLA I复合物（一种肿瘤细胞与人类白细胞抗原结合并被提呈到肿瘤细胞表面的复合物），这一个过程称为免疫识别。如果后期HLA I类分子发生异常，免疫识别就不能成功。 05 你的肿瘤细胞是否表达PD-L1？ 从闻到到找到肿瘤，此时的CTL细胞终于开始进攻模式，它们拿出武器——干扰素IFN-γ进行攻击，但肿瘤也很聪明，觉察到IFN-γ的它们开始反抗，伸出PD-L1混淆视听，成功逃逸。但是如果此时IFN-γ信号通路变异，将导致肿瘤细胞PD-L1表达异常，PD-1/PD-L1抗体无从发挥作用。 06 你是否有超进展的相关基因突变？ 超进展现象（HPD）是指患者在使用PD-1/PD-L1抗体后，肿瘤不缩小反而加速进展的现象，这种情况通常很危险。 有报道大约9%患者存在HPD。HPD发生率与瘤种无关，但与患者全身情况差和某些基因变异有关，如双微体（MDM）2/4基因扩增、细胞周期素（CCND）1基因扩增、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变等有关。 07 你是否是最佳患者? 了解以上机制，我们一起来看看近期做过的一些回顾性研究。 […]

  最近关于PD-1抑制剂的好消息，实在是很多。前天，第一个国产的PD-1抗体正式向国家药监局提交上市申请，如果正式上市，估计多多少少会降价的（详见：神药不再天价！国产PD-1抑制剂即将上市，每月价格或不足万元）。 话音未落，大洋彼岸的赛诺菲与其合作伙伴再生元联合宣布：他们公司的PD-1抗体Cemiplimab向美国FDA提交了上市申请，依据是一个在皮肤鳞癌中的二期临床试验结果——如果这个药物顺利上市，这将是第6个进口的PD-1抑制剂！国内外几十家公司群雄逐鹿，可见PD-1抑制剂有多么强大！ 该项二期临床试验，入组了82名不可手术的局部晚期、晚期皮肤鳞癌患者，接受Cemiplimab治疗。局部晚期患者接受3mg/kg，2周一次的剂量；而晚期患者接受350mg，3周一次的固定剂量。 结果显示：治疗的有效率为46.2%，其中2位患者肿瘤完全缓解；10名患者，肿瘤部分缓解。还有6名患者疾病稳定，总的疾病控制率为69.2%。累计38名患者有疗效，截至目前32人疗效一直保持着，再一次彰显了PD-1抑制剂疗效的持久性。副作用方面，都是常见、轻微的：乏力、皮疹、肝酶升高以及关节疼痛。 不少病友好奇，为啥挑了这么一种发病率低的肿瘤来做临床试验：正是因为皮肤鳞癌相对罕见且缺乏有效的治疗手段，而既往的基因检测提示这类肿瘤有很高的比例肿瘤突变负荷TMB是高的（详情见：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存），理论上讲对PD-1抑制剂是敏感的。因此，药厂逮住了机会，赶紧试一试，果然有效率近50%，高出历史记录好几倍，这下子或许真的可以不用做三期临床试验，走绿色通道，提前上市了。 这个药物还在不少淋巴瘤患者中做过临床试验。一项入组了62名淋巴瘤患者的临床试验，包括了36名非霍奇金淋巴瘤（18人为弥漫大B细胞淋巴瘤、11人为滤泡细胞淋巴瘤），26名霍奇金淋巴瘤患者。62人均给予Cemiplimab单药治疗。 36名非霍奇淋巴瘤患者，8.3%的患者肿瘤完全消失（均为弥漫大B细胞淋巴瘤患者），2.8%的患者明显缓解（滤泡细胞淋巴瘤患者），客观缓解率为11.1%；而26名霍奇金淋巴瘤患者，26.9%的患者肿瘤完全消失，23.1%的患者明显缓解，客观缓解率为50%，还有30.8%的患者疾病稳定，总的控制率为80.8%——这个数据和已经上市的PD-1抑制剂K药或者O药，基本持平。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/positive-topline-results-announced-for-cemiplimab-in-advanced-cscc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/ash-2017/pd1-inhibitor-cemiplimab-active-in-blymphoid-malignancies

  昨天，我们发布了一篇关于TMB的科普文章：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存。重点讲了两件事： （1） 要准确测定TMB，不需要做几千、几万甚至全基因组的测序，好好设计和规划，抽样检测其中的几百个基因就够了，目前美国最大基因检测公司Foundation Medicine研发的试剂盒，包含的是315个基因。 （2）上文详细列举了TMB高（也就是对PD-1抑制剂敏感，疗效好，更有机会长期生存，甚至临床治愈）的阳性率最高的几十种肿瘤。其中有20种癌症，TMB>20个突变/Mb的概率大于10%。如果患有这20种癌症，是最值得花钱去检测TMB的。 今天接着往下讲：重点谈谈TMB和MSI的关系，以及到底什么样的遗传改变导致了TMB高。 今年5月，美国FDA史无前例地批准了PD-1抑制剂K药用于所有MSI-H的晚期实体瘤，不论其组织类型（也就是不管是肺癌，还是肠癌，还是胆管癌，还是胃癌……），也不分成人还是儿童（详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤）。这是有史以来第一次，根据一个分子标签来批准一个抗癌药在如此广泛的癌症中应用。从那一天起，MSI检测红遍了长城内外、五湖四海。 那么，问题来了：检测MSI和检测TMB有啥区别，是不是重复检测？因为听上去这两个指标，都和肿瘤基因突变的多少有些关系。 这两者的关系是这样的：MSI可以理解为TMB的一种子集，一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的病人，TMB都是高的；但是TMB高的病人，并不一定都是MSI不稳定的，还有相当一部分病人是MSI稳定型的。 10万例病例研究显示：MSI-H的病友中，97%的病友TMB不小于10个突变/Mb，83%的病友不小于20个突变/Mb；但是，反过来，只有16%的TMB高的病友，MSI是不稳定的——因此，对于不少癌种，如果单独只测MSI，很可能结果是阴性的；但是，这些病友其实TMB是高的，是可以用PD-1抑制剂的，如果不测TMB，这部分病友就漏掉了宝贵的机会。 在肠道肿瘤中，MSI不稳定和TMB常常同时出现，因为MSI检测比较便宜，因此对于肠道肿瘤患者，如果经济压力大，可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中，MSI阳性的病人很少很少，但是TMB高的却不少。这些病人中，就要测TMB了，否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的病友。 最后一个话题是，为什么有一部分病人TMB高，另外的病人TMB却很低？这不公平呀。本来TMB高或者低，也就是个数字，谁稀罕。但是，事关PD-1抑制剂的疗效，这就大不相同了，或许就是生与死的差别了。因此，这个问题被很多好奇心很重的病友问起来。 这项大型研究也初步探索了其中的原因。他们发现：DNA错配修复相关基因，比如MSH2, MSH6, MLH1, PMS2,POLE等，如果发生了变异，就有可能导致TMB高；此外，PMS2基因启动子区突变，也是TMB高的一个很重要的原因。而且PMS2基因启动子区突变，是该项研究的新发现，以前都没有意识到，这种变异在诸多肿瘤中存在：   参考文献： [1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

  2017年末，我们为大家带来了今年最后一期咚友访谈。 这一次，我们的访谈对象是一位特殊的“少数派”：她的家人罹患了最罕见的混合性肿瘤，恶性程度较高，在使用免疫治疗治疗中的过程中经历了最罕见的副作用，但最最重要的是她的认真与努力，为家人迎来了“少数派”的抗癌胜利。 咚友访谈的魅力就在于此。这些英雄还能让我们在黑暗中翻腾起热血，在绝境中燃烧起希望：这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 这条抗癌之路，我们不取真经不还朝！   确诊时已无药可医，历经周折渐入佳境！   父亲今年六十七岁，身体一向很好，感冒生病都非常少，但已有十多年的糖尿病史。每天他都会坚持运动，严格控制甜食，每日三顿降糖药，晚上长效胰岛素控制着，状态倒也不错。直到今年三月底，父亲因右腹剧痛去急诊做了B超，B超显示是尿路结石，但肝上有占位，于是赶紧查了CT却无显示，当时误以为这是个囊肿，选择做了两次碎石处理。结果导致肿瘤破溃，腹腔淋巴大面积转移，而当时我们对此还完全不知情。 一直等到5月中旬体检，父亲又查了B超，依然是肝占位！于是我们赶紧去北肿做了加强CT等各种检查，最终确认是最难医治，恶性程度也较高的混合性胆管癌肝癌最晚期。我永远忘不了等待结果的煎熬，也永远忘不了被医生宣判的那一刻。 确诊以来，我流的最多的是眼泪，跑的最多的是各大专科医院，看的最多的是各大专家教授，但得到的结论均是胆管癌和肝癌混合，恶性程度高，且腹腔内已多处淋巴转移，是最晚期，根本无法手术，只能尝试化疗。但胆管癌由于不属于高发癌症，所以化疗药物和靶向药物极少，成功率极低，而且还存在肝癌，也就是说万一胆管癌有效了，肝癌也是效果极差，这无异于被判了死刑…… 那是我人生中最灰暗的一段日子，但就在看病的短短十几天里，父亲的病情仍在加重，转移的速度加快，脖子处淋巴相继出现了肉眼可见的肿瘤。这是一场与时间赛跑的生命争夺赛，我不想就此坐以待毙，更不忍面对父亲的落寞与绝望。放下手中的一切，抹去了停不下的眼泪，我冷静下来，开始彻夜找资料，查案例，找病友和医生咨询。 功夫不负有心人，我发现其实父亲的情况并非真正的无药可医，只是国内医疗存在一定的滞后性。很多国外临床表现很好的靶向药物，还有国外癌症领域最为著名的PD-1免疫疗法，在国内只是属于实验阶段。我咨询了几位教授也得到了一致的答复：PD-1在美国早已被认可，德国、日本、香港已应用成熟且在癌症领域效果极佳，但PD-1在国内暂处实验阶段，属于三线疗法。零线为手术放疗，一线二线为化疗靶向，四大治疗全没用的情况下，才有可能建议PD-1，但PD-1在国内是未上市的。 于是重回起点，我开始自己研究！我理解的所谓免疫疗法，其实是唤醒沉睡的免疫细胞，使之与癌细胞对抗。优点是如果应答高，那就算是后续停药，免疫系统也会有记忆功能，还会持续攻击癌细胞，且是全身性的对抗各类癌细胞，更不会造成类似靶向药物停药后的反扑。缺点是应答也是有概率的，且价格高昂起效又慢，一般2至3个月才会起效或看出是否有效果，因为刺激免疫细胞的生成是需要时间的。 其次是它的副作用，我查了不少案例资料，论坛中也请教了不少病友。PD1的副作用比如疲倦，发烧，免疫肺炎等。但这也有个前提，就是病人身体越好，副作用越小。很多医院只在病人所有治疗无效，且经济状况佳的时候才会提出这个方案，导致部分病人折腾手术折腾化疗，已经奄奄一息了才去尝试PD-1，最后PD-1未起作用，就已经被它的副作用打败了。 和父母商量后，我们果断放弃了折磨人又概率极低的化疗，直接给父亲上了PD-1及靶向药E7080这组国内均未批准但临床表现极佳的联合用药。用7080抑制癌细胞发展，给PD-1起效预留好时间，就像一位医生所说：在这场战争中，这个联合方案PD-1是君，7080是臣，我们所需要的，是用臣保君上位！ 虽然找药及取药的过程几经周折，但我相信我走了一条最佳的路，我相信这是一个涅槃重生的开始。   使用PD-1波折重重，希望与困境并存！   等到五月末，用上第一针PD-1的o药，在对副作用了解不少的情况下，我一度紧张到坐立不安，毕竟身边的人还没有用过这个药的，这是场赌博，赌药、赌疗效，甚至赌命。本应一小时输完的液，我们生生拖了三个半小时，只为减少副作用的发生。 这之后观察了几天，父亲的副作用只有疲倦，遛弯走几公里就累了，每天照样该吃吃该喝喝，还开车到处跑，这也让我安心了许多，但也确认了一点，身体越健康，副作用越少。 十五天后，打完PD-1的第二针，手触父亲脖子处的淋巴肿瘤，已明显变软变小了很多。之前脸和手脚都略有浮肿，在联合用药后一周浮肿就完全消失，现在身体和精神也越来越好，证明联合方案见效！最难得的是生活质量完全不同于其他癌症晚期患者，完全与正常人无异。这也更坚定了我没有手术和化疗就直接走PD-1联合靶向的这条路是正确的！验血检查结果附后，谢天谢地，与癌症抗争的第一仗，我赢了！！！ 联合用药后的第26天，肿标志物数据对比大幅下降   去北肿做常规检查时，主任见到我父亲吓了一跳，惊讶于他现在的状态及治疗效果。本想趁父亲脖子转移的肿瘤彻底消失前赶紧取活检做个病理，结果主任说已经太小了，最大的已缩小到黄豆粒大，怕取出来不准，我又不想让父亲做危险的肝穿，就此作罢。虽然治疗效果喜人，但我心里其实也一直在隐隐担忧：真的有这么容易吗？别人治疗如此恶性的晚期癌症，几十趟医院都跑了，手术埋管全身化疗，而父亲就是在家吃靶向药，两周输一次液的PD-1也是在家我妈帮输，如此严重危及生命的晚期癌症，我们在家就治好了？除常规检查，还一次医院都未去过，真的会有这么轻松吗？ 果然，没多久，父亲就出现了一个比较罕见的副作用：PD-1免疫爆发导致的免疫脑炎。说罕见，是因为几位用PD-1比较多的医生，他们都还从未见过，我们是第一例，我也只在国外的临床中看到过，只有不到百分之一的概率。 那是在PD-1第二针后的第十二天，前一天已经有些端倪了，母亲半夜发消息说父亲的状态突然很不对，反应迟钝，走路总要摔倒。我去接父亲时，他的状态已经很糟糕了：出门常走的路不认识了，总走错，把车门打开让父亲上车，父亲完全没反应，站在车门边不知道该干什么。要知道父亲以前搞过机要，记忆力可是超强的，可那天却连家门都不认识了，手部颤抖很严重，说话时嘴唇也会抖，走路也有些颤颤的。到了晚上更严重了，一直卧床，和他说话，他给的回应很差，简单的计算如1+1已完全不会，问我名字也叫不出来，但可以看出他努力在想，发生这种情况，当时我们真的快急疯了！ 我几乎把能问的人都问了一遍，还有几位医生，医生的怀疑分别是：一、肝性脑病，但父亲刚查完血，肝肾功能合格，排除；二、中风和脑出血，但观察父亲嘴不歪且血压正常，应该不会是出血；三、脑梗，也被妈妈排除了；四、脑转（这个需要照个磁共振排除）五、阿尔茨海默，但这个病不会突然发生，父亲前一天还正常的一个人，开车到处跑，怎么会第二天就痴呆？排除；六、胶质瘤，但未有颅内压改变，排除；七、PD-1的免疫脑炎副作用（只有一位医生认为这是最大的可能）这个副作用需要皮质类固醇解决。 父亲晚上的状态越来越严重，但由于PD-1引起的问题大部分医院都不知如何应对，所以只能第二天去有经验的医生那里检查。母亲怕越拖越严重，不想再等，就马上配药，给父亲输了应对PD-1副作用的免疫抑制剂地塞米松，只短短几个小时，父亲明显好转，经过一宿，第二天一早完全恢复正常，无论是身体，智力还是各种能力，这个副作用之后也再没出现过。事后我特意查了PD-1导致免疫脑炎的症状，父亲均吻合，如帕金森样手抖，可逆的进行性痴呆，睡觉时眼扑动等等。之后我也和几位医生探讨过关于PD-1的副作用及应答问题，查过临床有专门的数据报道过PD-1的一些大的副作用与效果显示有平行性，几位常用PD-1的医生也很认可这个观点。关于PD-1，无论是患者还是医生，都是在摸着石头过河，把这个具体经过写出来，给大家个参考。在我们身上发生的这样严重的副作用，虽然概率极低，但希望有人遇到时可以借鉴，有所帮助。 等免疫脑炎安全度过后，父亲又经历了一段比较难熬的时期，PD-1和乐伐替尼（E7080）的整体副作用开始显现，疲倦严重，嗜睡，没食欲，几乎不吃东西，每日主要靠服用营养粉及水果，持续卧床，去洗手间时也是颤微微全身无力，短短半个月瘦了十多斤。当然，联药所导致的副作用里，我父亲算比较严重的，也有很多人感觉并不明显。 那段时间，父亲也有些绝望，我对父亲说：你的体内现在正是硝烟四起的战场，正在打仗，你摄入补给不足，供不上打仗的消耗，所以要多补充营养，等战争结束了，会慢慢好起来，也会胖起来的！ 这些情况都是出现在第二针后期到第四针初期，这段时间可以用煎熬来形容。药物副作用与肿瘤坏死释放的物质都会引起身体强烈不适，这两个作用叠加时，父亲曾用“生不如死”来表达过。父亲曾是位军人，有着坚强的意志，是怎样的痛苦可以让他用到如此强烈的字眼，只恨不能替他去承受！ 还有就是PD-1假性进展的问题，估计有些人深受其苦，我也是其中之一。在PD-1用到三四针时，父亲的肿瘤标志物突然翻倍暴涨，之前脖子上缩小到几乎消失的转移瘤也同时从一个小黄豆粒增长到枣核大小。去医院取血检结果，看着翻倍的肿标，脑子一片空白，手攥着化验单一直在发抖，那种感觉，至今记忆犹新。疯狂的问了无数人，包括医生，百分之九十九的人都告诉我或是进展，或为PD-1无效，让我抓紧更改方案。那时除了绝望还是绝望,我或许太拧，不想就此放弃这个机会，继续翻查文献和案例，发现PD-1假性进展基本都出现在这几针，既然不想放弃，那就坚定信念一条路走到底！ 胜利曙光乍现，誓与肿瘤斗争到底！   好在黑暗总会过去，黎明终会到来。从第四针开始，PD-1副作用变小，身体逐渐适应，到后期体感更是明显好转。第五针输完时，脖子上的转移瘤在经历变大后又重新消失了，父亲已感觉不到任何不适，脸色愈发红润，饭量增大，体力逐渐恢复，体重上涨，血液检查除肿标外，其他指标近乎正常，止疼片也从最早的半日一次变为几乎不再服用。所有的所有，几近正常！谢天谢地，天无绝人之路，这便是了，峰回路转，这便是了！有的时候，你可能觉得生活中所有的门都关上了，但要记住，关上了并不代表锁上了，所以前几针有出现类似情况的朋友，尽量六针后评估，我相信越过山丘，总是会有希望等候…… PD-1从第五针后，父亲恢复神速，几乎每日都会给我们带来惊喜。前一天还走不了什么路，第二天就能走半小时，第三天就能走近一小时了；吃饭也是，前一天还吃不了什么，第二天一顿就能吃一碗饭，第三天早上自己起来摊鸡蛋饼，直径十五厘米的鸡蛋饼，我吃了半张，他吃了六张加一碗粥。不由得感叹药物的神奇，当然更离不开父亲的坚强意志，希望如此疗效可以一直持续下去。 还有一个很神奇的事，父亲使用过PD-1几次后开始出现血糖低，然后把每天三顿的降糖药停掉，就恢复正常了。后来又出现了血糖低，我们把晚上胰岛素也减量后，又恢复了正常，现在胰岛素也全停了，还每天甜食。还有几次血检都是早上感觉血糖低出虚汗，吃了块糖再去检查的。也就是说十多年的糖尿病现在基本好了，这个也不知道是PD-1的神奇“副作用”还是肿瘤引起的。 随着父亲病情日益好转，我们每日过山车一样起伏不定的心也终于开始平稳。八月底时父亲做了CT评估，医生读片结果是病灶有变小一点，淋巴转移减少很多，最大的淋巴结也有变小，这个结果也给了我们许多的信心。 到了9月中旬，父亲由于白蛋白低引起的腹水又让我们苦恼了几天，蛋白低引起的腹水无外乎补蛋白+利尿，白蛋白之前已经输了几天，利尿也用了，效果却都不明显，或者说很慢。无奈之下买了几根病友们推崇，我却一直不屑的艾灸，抱着姑且一试的态度。没想到竟然效果神好！开始明显感觉到腹水减少，腹胀消失，当然，补蛋白还是解决问题的根本～ 父亲用了七次PD-1的O药后影像评估有缩小，近期因为需要拍腹水的问题，大概几天十几天的就会拍次B超，我也可以顺便跟踪肿瘤的情况。观察下来，父亲自八月底磁共振后，九月期间的两次B超都在稳步缩小，不多，但是都在小。十月初的B超稳定不变，促使我决定换K药。在换K药后七天，肿瘤又开始有缩小，虽然不知是否O药的延续，还是K药的效果，亦或是两者共同作用，但我还是决定换k药继续观察。 关于PD-1了解越多也就越发坚信免疫治疗是未来抗癌的大方向。PD-1之所以被医学界称为“抗癌神药”，不是因为它治愈了前总统卡特的恶黑，也不是大家误解的各种简单玄幻的什么增加抵抗力增加免疫力，增加抵抗力的食品药物何其多，有哪个能正经治病？无非都是个辅助罢了。 PD-1它的作用从来都不是简单的增加扺抗力。人体的免疫系统何其强大，可以应对吞噬各种外来病毒，而对于癌症为何无力反抗？只因为癌症不是外来的，癌细胞的形成是自身的基因突变，所以向来医学界治疗癌症最大的难题，就是如何让患者自身的免疫系统去识别癌细胞，进而去攻击它。而PD-1就是起到这个作用，让免疫细胞，也就是T细胞，去发现万恶的癌细胞进而攻击，以达到真正扭转身体的免疫导向，使之向着清除肿瘤的方向发展。 对于免疫系统为何可以识别病毒而不能识别癌细胞，曾看到过个简单易懂又有趣的比喻，说出来就再明白不过了：病毒是外来物质，我们身体是没有这种东西的，所以免疫能够快，准，狠地发现它们并围殴至死，还贴了通缉令（免疫记忆），大家记住了，以后来了杀得更快。并且病毒分子量小，诸如天花病毒再怎么变也有个度，免疫系统还是会认识它，就像你能一眼就能看出非洲兄弟，就算他白了点儿。 但是癌细胞，你要知道它本来就是正常细胞里出来的叛徒，卧底（从正常细胞突变而来），有的癌细胞就长得跟正常细胞一模一样（抗原性弱），这种情况下，免疫是无法发现它们的，就像恐怖分子不亮武器炸弹，你根本不知道它是恐怖分子。所以更别提免疫记忆了，发现都无法发现，何谈记忆？这跟免疫强弱更是没有关系的。所以对于这种癌恐怖分子，免疫是一点作用都没有的，免疫清除的只有它认识的细胞。而PD-1的出现，就是让免疫可以识别出这些恐怖分子。关于PD-1，国内已有不下十家企业在加速临床及审批，希望未来会有更低的价格可以让更多的人可以去尝试乃至受益。 现在越来越多的病友开始盲试PD-1，有人PD-L1表达阴性，用了其实未必没效果。肿瘤用药，就好像喝酒，如果自己不去尝试，永远都不会知道自己的酒量。无论如何，信心永远是最重要的，不管决定用什么方法，真的是坚定信念就尽快用，毕竟如此恶性的病，越犹豫就越会错过最好的时机，当然前提也要确保符合用药的基本身体条件。   写在最后，我的心路历程！   在我给父亲用药这期间，曾有不少人说我大胆，说癌症这么大的病必须要住院听医生的。说实话，我刚拿到结果时马上跑了四个医院，所有医生都给我开了单子让住院，说是虽无有效办法，但也要先赶紧上化疗。我尊重生化医学，尊重影像学，尊重医生对病情的判断，但治疗，只敢信一半。这么说吧，香港的医药是几乎可以和美国同步的，很多新药领先囯内至少五至七年。这当然也是有着国情，审批等各种因素，暂且不论吧。甚至有些医院，还是主任级别的医生，当我提到7080这个临床效果很赞的靶向药时，竟然一脸懵…… 其实在很早前，美国就已把癌症定义为：可治疗，可控制，甚至治愈的慢性病，请注意，是慢性病。而对于我父亲的治疗，唯一不好的消息，就是美国肺癌发病率高，而肝癌发病率很低，所以美国肺癌效果很好的靶向药物一大堆，光是这些药倒着用完，生存期就已经超过了三年半，而肝癌可用药物却是极少。所以对于父亲的治疗，我现在担心最多的就是疗效持续性的问题。 这些日子，看多了生死，看多了隐藏在美好生活之下的病痛。各大抗癌论坛，各大患者群，康复群，转药群，PD-1群，无数的求助无数的病例，还有很多关于孩子患癌的求助，平日只看到生活的美好，其下隐藏的病痛及绝望这些日子才开始体会深刻。不幸的人生，各有各的悲苦。但万幸的是，在经历疾病和丧亲之痛后，依然选择坚强和努力，可以活成我们都尊敬和崇拜的样子，生活以痛吻我，我仍报之以歌！ 父亲曾对母亲说，他有这样好的一个老婆，这样好的一个女儿，这样好的一个女婿，还用了现今世界上最好的药，他值了。父亲也很固执，不愿让任何人知道他的病情，他不要被特殊照顾，他说他不要病怏怏的，他要更加阳光，活要活的有尊严，就算是走，也要走的有尊严。父亲曾偷偷告诉母亲，这个药的价格太高了，用三个月如果没有效果就不治了。而对我而已，钱可以再挣，人在，家才在不是吗？我老公也说：我们做儿女的都拖累你们三十多年了，现在做什么不都是应该的吗？人是最重要的，无论多少钱，我们都会治下去！ 确诊时，不知多少教授曾说父亲活不过两三个月；不知多少人说没希望，劝我放弃，带父亲过好余下的时光；也不知多少人将信将疑，认为我被骗；那时更不知顶住了多少质疑与压力给父亲更改治疗方案。而现在，我已打破专家教授们的三个月魔咒，父亲的身体日益健康，几乎已和正常时无异，有不少朋友见到满面红光又开始健步如飞的父亲更是直呼奇迹！我不奢望可以打败癌症，但我希望可以尽我所知所学去延续乃至逆转父亲的生命。我已日渐坚强，从看到肿瘤医院这几个字就开始发抖，到出现突发棘手问题也可以冷静应对，癌症已尚且不惧，还有什么可以打败我？ […]

  靶向VEGF或者VEGFR的靶向药，构成了一大类抗癌药，主要包括单抗类的大分子，比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗，这类药物都需要静脉注射，多数时候，需要联合化疗一起使用，疗效才能最大化；另外一类是口服的、小分子抑制剂，已经上市的就有十几种，比如：卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等，这类药物一般都是多靶点的，VEGFR只是其中比较重要的一个——这两大类靶向药，由于作用的核心机制，都是阻断肿瘤血管，因此统称为“抗血管生成药物”。 抗血管生成药物，一般多多少少能让疾病稳定一段时间，少数幸运儿可以让肿瘤明显缩小；但是，疗效维持的时间并不长，核心的耐药机制就是Ang-2、Tie-2等其他类似的血管生成相关的细胞因子和信号通路的激活——因此，一直以来，药企都在努力研发能同时阻断VEGF/VEGFR和Ang-2/Tie-2的新一代抗血管生成靶向药物。 Vanucizumab就是这样一个“双头怪”：一头靶向VEGF-A，一头靶向Ang-2；能同时阻断这两条促进肿瘤血管生成的信号通路——Vanucizumab属于双特异性抗体，构成这类抗体的两条臂，并不是一样的，而是分别能识别不同的抗原。这类药物，是最近几年研发的热点，属于抗癌的新兴黑科技。 上周，肿瘤学权威期刊Clinical Cancer Research报道了Vanucizumab治疗晚期实体瘤的I期临床试验结果：I期临床试验主要是探索合适的剂量、安全性以及非常初步地看一下疗效。这个一期临床试验一共入组了42名其他治疗失败的各种各样的晚期实体瘤患者：包括13名结肠癌、3名乳腺癌、3名宫颈癌，卵巢癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、子宫平滑肌肉瘤、原发不明肿瘤、腺样囊腺癌、子宫内膜癌各2例，膀胱癌、肾癌、尤文肉瘤、甲状腺癌、肺癌、下咽癌以及卵巢-子宫内膜癌各1例。 接受新药的剂量从3mg/kg，2周一次；一直加量到30mg/kg，1周一次；一共分了8个组，剂量探索的目标就是找到相对最佳的用药方案；所谓最佳，首先要保证安全性。研究显示，最常见的副作用，还是抗血管生成药物最常见的那些不良反应：高血‍压、蛋白尿、肠瘘、凝血功能障碍等。研究者最终敲定下来的、较为合适的给药方式是：30mg/kg，2周一次；或者直接固定剂量，2000mg，2周一次。 疗效方面呢，一共有38位患者疗效可评价：2位患者肿瘤明显缩小而且已经得到确认，1位患者肿瘤客观缓解仍有待下一次影像学确认，19位患者疾病稳定——总的肿瘤控制率57.6%：一位65岁的男性结肠癌患者接受30mg/kg，每周一次的治疗，疾病稳定半年；然后改为2周一次，肿瘤明显缩小，目前已经维持治疗了一年多。一位68岁的肾癌患者，接受30mg/kg，2周一次治疗，用药20个月后肿瘤明显缩小，疗效已经维持了3年多。一位48岁的宫颈癌患者，接受30mg/kg，每周1次治疗，6个疗程后疾病明显缩小；但是不久后，出现了脑出血而停药。一共有10位患者，疗效维持了半年以上——由于绝大多数病友并未接受到最佳治疗剂量，因为I期临床试验的数据，有时候疗效相对是偏差的一些的；但是，依然有近60%的肿瘤控制率，这个新药二期、三期临床试验，值得期待！   参考文献： [1]First-in-human phase I study of single-agent vanucizumab, a first-in-class bi-specific anti-Ang-2/anti-VEGF antibody, in adult patients with advanced solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1588

  咚咚肿瘤科APP以及咚咚癌友圈微信公众号，已经发布过若干篇关于TMB（tumor mutational burden，肿瘤突变负荷）相关的文章了，比如： 精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 有效率差3倍，生存期差4倍：TMB检测 抽血也能预测PD1疗效了？血液TMB检测！ 想预测PD1疗效：要懂TMB 已经有这么多文章了，还要写一篇有新意的、有深度的TMB科普，当然压力不小。但是，没有条件，创造条件也要上。正好，近期《Genome Medicine》杂志上有篇重磅研究论文；这篇论文来自全美最大的基因检测公司，Foundation Medicine的科学家。他们详细分析了10万例肿瘤患者的标本和临床资料，深度解析了有关TMB、PD-1抑制剂、MSI以及遗传物质错误修饰等关键问题。 那么，这么一个超级大型研究，到底得出了什么研究结果呢？主要是如下几点：   1：要相对精确地测量TMB，选取有代表性的数百个基因就够了。 每个人的每个细胞，遗传物质，在大多数时候应该是一样的，都是爹妈给的嘛。如果出现不一样的地方，或许就是出现了突变了。每个细胞，都含有三万多个基因，还有海量的、意义未名的所谓“非编码区”。 因此，要准确测定TMB，严格意义上讲，应该把遗传物质里每一个角落都检测一遍，看看到底有没有发生变异，也就是说应该做一个全基因组的测序；退而求其次，也应该把3万多个基因全部测一遍，也就是说做一个全外显子组的测序……但是，说的容易；测几个、几十个基因就要成千上万的花费了，测3万个基因？呵呵呵！因此，我们需要的是找到其中最有代表性的一部分基因，把这些基因测一下，然后按照比例估计一下就得了嘛。说白了，就是一个抽样统计的过程。 Foundation Medicine开发了一个包含315个基因的套餐，与全基因组、全外显子组检测相比，准确率高达95%以上。   2：10万例病例分析：这些癌症TMB相对较高。 作为全美最大的基因检测公司，人家手上自然有不少第一手的数据，同时联合已经公开发表的基因测序数据。论文的研究者统计了167种不同肿瘤（扳起手指数一数，你一共知道多少种肿瘤，没超过10种的要反思：自己阅读咚咚肿瘤科的科普文章，是不是还不够勤奋）平均的TMB数值，以及到底哪些肿瘤TMB可能是高的，从而有更大的概率从PD-1抑制剂中获益。 直接说结论：全部肿瘤人群，TMB的平均值是3.6个突变/Mb（回家翻出自己的报告，来和10万病例的平均数PK一下）。中位TMB最低的癌症是骨髓增生异常综合征（一种轻度的血癌），TMB只有0.8个突变/Mb；最高的是皮肤鳞癌，45.2个突变/Mb。如果以20个突变/Mb作为TMB高低的分界线，那么，如下20种癌症，都有超过10%的病人属于TMB高（也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感），这20种癌症，也是我们觉得应该去测一测TMB的人群。 这20种癌症如下：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。 有的癌症，TMB高的发生率太低了，花了上万块钱，打了水漂，让人于心不忍（当然，这项研究显示，每一种肿瘤中都存在着TMB高的病人，只是其他147种癌症，TMB高的病人比例低于10%了；土豪不差钱的，即使万分之一的可能性，也要试一试的，我们也不能拦着）。 当然，还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的：小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。 167种常见、少见、罕见肿瘤TMB的分布图，给大家看一下，留一个感性认识，今天就先写到这里，明天继续讨论TMB与MSI的区别，以及到底什么样的病人更容易TMB高：   参考文献： [1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

  2017年11月，咚咚肿瘤科曾报道PD-1抑制剂Opdivo在中国提交上市：最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！ 作为第一个在中国提交上市申请的PD-1抑制剂，Opdivo对中国的临床医生与肿瘤患者而言，意味着打开全新治疗方案的钥匙。在文章中，我们这样形容Opdivo： 这条新闻看似一头雾水，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 短短1个月后，国家药监局又给肿瘤患者们送上一份新年大礼： 2017年12月13日，国家药监局受理了国产PD-1抑制剂——信迪单抗注射液的上市申请。如果顺利获批，这将成为我国第一个上市的国产PD-1抑制剂。  如果说Opdivo是打开中国免疫治疗的钥匙，那么国产PD-1抑制剂——信迪单抗注射液则可能真正实现免疫治疗惠及大部分国内患者： 国产PD-1抑制剂——信迪单抗上市价格或将大大降低，让PD-1抑制剂不再“神药天价”。   肿瘤治疗史上最大的突破——PD-1抗体药物   毫无疑问，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果（比如肝癌，肺癌，胃癌），有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 前段时间，PD-1抑制剂的老牌厂商美国BMS公司更新了其重磅研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，尤其是肺癌，5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。 更多请看：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ PD-1、免疫治疗究竟是什么，为什么这么神奇，有请免疫学界最高奖获得者陈列平教授为我们解答☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 PD-1对哪些肿瘤患者效果特别好，怎么预测，怎么用，副作用有哪些，请看☞关于PD-1使用的十大问题   PD-1虽好，药太贵，大部分患者负担不起   据统计，从2014年7月到现在，PD-1抗体药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。 目前，通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tecentriq，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 所以，目前上市的PD-1抗体药物都是由国外的制药公司生产。由于起步较晚和政策原因，国内还没有一家公司的PD-1抗体药物获得上市批准。 国内的肿瘤患者只能辗转香港等地区购买药物，花费巨大，一年大概百万人民币，绝大部分国内患者都负担不起。下面是目前主要的三种PD-1/PD-L1抗体药物的价格和年花费： 数据来源：www.pd1.cn 国产PD-1上市，年花费可能不到10万   上个月，美国BMS公司生产的PD-1抗体药物Opdivo也已经获得了药监局的上市申请受理，这对国内患者也是一个好消息。目前，我们还无法预测具体的价格。不过，我们可以预测的是，随着越来越多的PD-1抗体上市，市场竞争的加剧，价格只会越来越便宜。 据不完全统计，目前至少已经有17个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中以恒瑞、君实、百济和信达四家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。详情参考：三大国产PD-1抗体：抗癌数据大比拼 根据今天的消息，信达的PD-1抗体药物-信迪单抗注射液有望成为第一个国产的PD-1抗体药物。信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到： 我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。 我们期待着，国产PD-1抗体上市之后，国内大部分肿瘤患者都能用得起。 虽然说已经有两款PD-1抑制剂的上市申请已经获得受理，但距真正上市仍有一段时间。在这期间，怎样才能用上PD-1抑制剂呢？ 除了上文中提到的赴外购药使用以外，还有一个更加便捷的方法：参加国内PD-1/PD-L1抑制剂临床试验。随着国外PD-1抑制剂的顺利上市，我国的药企们也加快了对于PD-1抑制剂类药物的研究。截至目前，已经有17个国产PD-1/PD-L1抑制剂提交了临床申请及开展临床试验。 这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。此外，参与临床试验使用的药物是完全免费的，这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。 目前，咚咚已经帮助了部分国内患者，免费用上了各种抗癌新药的临床试验，具体临床试验信息如下： 关于参与临床的患者究竟如何用药治疗，可以参考：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！

  靶向HER2扩增的小分子抑制剂，已经有2个：拉帕替尼、来那替尼等。 其中，应用最广泛的就是由葛兰素史克研制的、进口的拉帕提尼，常用于HER2扩增的、赫赛汀治疗失败的晚期乳腺癌患者（通常和卡培他滨联合使用）。 而来那替尼，今年刚刚被美国FDA批准上市，用于HER2阳性的可手术的乳腺癌患者，在结束1年的赫赛汀巩固治疗以后，再用1年的来那替尼更进一步的维持治疗。来那替尼也是进口药，尚未在国内上市，且来那替尼的腹泻等副作用较为严重。 吡洛替尼是国产的对抗HER2扩增的小分子抑制剂，由江苏恒瑞公司开发。近日，恒瑞公司简单宣布了一项关键的二期临床试验，取得巨大成功的消息。 这是一项入组已经接受过蒽环类和紫杉类药物治疗失败，HER2扩增的晚期乳腺癌患者，1:1分组，一组接受吡咯替尼+卡培他滨治疗，一组接受经典的拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示：吡咯替尼组的客观缓解率为78.5%，拉帕替尼组客观缓解率为57.1%；吡咯替尼组的中位无疾病进展生存期为 18.1 个月，拉帕替尼组的中位无疾病进展生存期为7.0个月——有效率提高了21%，无疾病进展生存时间延长了2.5倍。目前，恒瑞公司已经向国家药监局提交了破格提前上市的申请，如果成功，有望有条件提前上市。 目前，关于这项临床试验的具体数据，尚未公布。但是关于吡洛替尼这个药物的一期临床试验数据，今年5月已经发表在国际顶尖肿瘤学杂志JCO上。 一期临床试验一共入组了38位HER2扩增的晚期乳腺癌患者。吡洛替尼最大的耐受剂量是400mg，主要的副作用也是腹泻。常见的副作用为：腹泻、恶心、口腔溃疡、呼吸困难、白细胞降低等。一般都是轻微的1-2级不良反应，2例患者接受480mg的患者出现了3级的腹泻。而如果剂量设定在不超过400mg，那么腹泻也是轻微的，这一点优于国外已经上市的同类药物——来那替尼。 疗效方面，38位患者中36位患者疗效可评价，总体的有效率为50%，临床获益率为61.1%。中位无疾病进展生存时间为35.4周。对于那些从未接受过赫赛汀治疗的病人，有效率为83.3%；而赫赛汀治疗耐药的病人，有效率为33.3%。初步的研究提示：外周血ctDNA中携带PIK3CA或TP53基因突变的患者，对吡洛替尼的疗效更好。 随着我国经济社会发展水平的不断提升，以及国家对医药卫生事业的投入加大；最近几年，国内不断涌现出具有一定研发能力的创新型药企，百济、恒瑞、信达、君实、贝达等是其中杰出的代表。期待这些国内的肿瘤药研发企业，也能再接再厉，创制出更多适合中国人的抗癌药，造福更多国内外的患者。   参考文献： [1]Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. [2]Discovery and development of pyrotinib: A novel […]

指甲上的月牙越多越健康! 听到这个，你是不是下意识地看了下自己的手。 然而，看遍全手也没发现一个月牙?甚至还发现了一些竖条纹? 别慌! 且听丁香医生和大家说说那些关于指甲的事。   月牙越多真的越健康吗? 真相：健康状况不看月牙多少或大小，而要看它的变化。 大多数人指甲上或多或少都可以看到一块白色的月牙形状的区域，学名叫「甲半月」或「半月痕」，其实是指甲生长过程中的自然现象。 刚长出来的指甲是白色的，之后会慢慢变成透明，透明的指甲会透出肉的淡粉色。因此，越白的「月牙」其实就是越新的指甲。 至于它为什么是月牙形，是由于指甲中间的生产速度快于两侧，所以，无论是「甲半月」还是指甲，都是月牙一样的弧形。 一般情况，每个人的「月牙」大小和数量是恒定的，不用依靠这个来判定自己的健康状况。 不要认为自己的月牙特别多、特别大、特别白、特别与众不同，就等于特别健康…… 当然，如果你的月牙长在额头上，那就另当别论咯。 此外，有些疾病状态下月牙大小和数量会发生一定的改变，如忽然变大变小，消失又出现，或呈斑点样缺失等等。 尽管疾病状态可能会在月牙上有所体现，但是不等同于月牙发生此改变即代表得了疾病。 所以，若月牙发生变化时要多留心身体状况，但不要以单个症状就自己妄下论断，最好去看医生。   好多竖条纹! 是不是身体哪里「虚」了? 真相：对于「竖条纹」这个世纪难题，答案是——不用管，并无大碍。 出现竖条纹，既不代表你肠胃不好，也不代表你体质差，它只代表你的指甲上确实长了竖条纹。 不信?你随便抓几个身边的人看看，十个人中可能九个都有。 为什么会有竖条纹? 因为指甲表面从来就不是完全平整的，这种竖纹其实是一直是你的小伙伴。只不过你年龄大了，小伙伴们也老了，竖条纹会变得更明显，就像皱纹一样，不用特别在意。(女士们请忽略这句话……) 不过，如果你的指甲上有一些与众不同的条纹，有时还真能反映身体状况，比如条纹是横着的、凹陷得很深的、带有特别颜色的，那最好也去看看医生。 确实嫌弃竖条纹?也好办，毕竟还有美甲这一招嘛。   指甲周围长倒刺 因为缺乏维生素? 真相：绝大多数情况都不关维生素的事! 　　脱皮，缺维生素;口腔溃疡，缺维生素;指甲旁边有倒刺，还是缺维生素……真的怀疑这些谣言是维生素片的促销广告。 倒刺是一种常见的甲周皮肤问题，是由于角质层过于干燥而发生分离导致的，所以到了秋冬季节，大家多多少少都会遇到这样的情况。 为什么受伤的总是指甲? 这是由于指甲旁边的皮肤较薄，也没有皮脂腺分泌油脂保护它，所以容易干燥、开裂，指甲周围就成了倒刺的高发区域。 这里要给某些朋友特别提个醒，倒刺不是鬼子，别模仿电视剧，千万不要手撕，不要手撕，不要手撕! ▲这酸爽，撕过的人都懂的…… 撕拉倒刺不仅很疼，而且还会让周围的皮肤受伤，甚至引起感染。 正确的方法是找一把锋利且清洁的指甲剪，整整齐齐地剪掉倒刺。 最后，别忘了保湿，每次洗完手之后记得涂护手霜哦。

  PD-1抑制剂的出现，打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌，全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物：舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼（即乐伐替尼）、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战，谁都想着对方，做晚期肾癌的一线治疗。 经过十几年的临床试验和各种头对头的PK，舒尼替尼（索坦）曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年；然后，卡博替尼最近几年异军突起，雄心勃勃地要取而代之（其实已经非常接近成功了）。但是，半路杀出个PD-1抑制剂，战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争，未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。 两三个月前，BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫靶点的单抗，强强联合，挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组，大获全胜‍：双免疫联合治疗组，有效率41.6%，中位无疾病进展生存时间为11.5个月；而索坦组，有效率只有26.5%（历史数据，有效率的确是在25%左右），中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中，双免疫联合治疗，相比于索坦，也明显延长了总生存时间。因此，目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木，已经提交了上市申请，如果FDA等监管机构批准了，将取代索坦，成为晚期肾癌新的首选治疗之一。 不过，除了双免疫靶点的单抗联合，另外一个热门的组合方式（PD-1抑制剂联合抗血管生成药物），近日也传出了好消息：昨天，罗氏宣布，PD-L1抗体T药联合贝伐单抗，PK索坦的三期临床试验，也大获成功；达到了主要的临床终点之一（在PD-L1表达超过1%的人群中，无疾病进展生存时间明显延长）、另外一个主要的临床重点是在全体人群中，总生存时间是否明显延长，仍有待进一步随访。相关的数据，2018年将正式公布。 PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌，已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人，一组接受索坦治疗（101人）、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗（101人）、一组接受单独的PD-L1抗体治疗（103人）。 中位随访了25.7个月，索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月，联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率，索坦组是56.4%，而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中，索坦的有效率为28.3%，而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中，联合治疗的有效率为34.7%，也高于索坦组。 晚期肾癌，索坦治疗，有效率差不多就是25%左右，中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体，可以将有效率提高到40%左右，将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢，有效率差不多在35%-45%之间，无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看，这两组组合方式，基本不相上下，如果硬要PK到底，最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验，才能一决雌雄（而且还有可能做出一个打成平手的最终结局）。 目前看来，索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位，基本是不保了。但是，到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好，还是PD-L1抗体联合贝伐更好，未来或许需要更加精细地区分人群，做个性化的选择和安排。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc [2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the […]

  就喝酒这件事来说，中国人骨子里颇有些“侠骨柔情”的酒文化：所谓江湖，就是要大口吃肉，大口喝酒，江湖情谊全在酒里！非要一醉方休才有些英雄间惺惺相惜的味道。 这样的做法是豪气没错，唯一的不足之处在于：最新的欧洲抗癌指南指出酒精与癌症发生的关系密切，换句话说也就是： 你摄入的每一滴酒精都在增加你的患癌风险！ 要给大家说明白喝酒与癌症之间不得不说的微妙关系，还要从坊间流传的各种流言说起。   美丽的误会   前一阵子，一篇貌似严谨的论文刷爆了酒友们的朋友圈：《茅台酒可降低二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌发生率》（二乙基亚硝胺是临床试验中诱发肝癌的致癌物），文章脑洞大开的通过设置不同的小鼠饮酒模型，最终得出结论：喝茅台酒可以预防肝癌！ 文章一经发表，无数酒友为此欢欣鼓舞。当然，这个脑洞大开的临床研究也引发了科研者们的争论。科研论文不能用对错来判断，但有一点是毋庸置疑的： 在世界卫生组织（WHO）公布的致癌物清单中，酒精被列为“一级致癌物”。也就是说，它的致癌作用证据确凿。 白酒不行，那么红酒呢？在中国人饮酒的江湖里，红酒的养生地位比白酒更高：每天一杯红酒，可以软化血管，延年益寿。这个说法流传甚广。然而仔细推敲，红酒养生的说法并不那么严谨。 红酒养生的说法最初起源于法国，一位叫做塞尔日·雷诺的法国学者认为法国冠心病患者数量较少的根本原因在于法国人每天都要喝20-30克红酒。这个说法并没有得到严谨的论证就流传开来，成为了红酒养生这个说法的源头。 而通过分析红酒的成分，很多人相信红酒养生源于其中的一种物质：白藜芦醇（一些保健品商家将其称为葡萄籽提取物）。然而白藜芦醇的尴尬之处在于：在针对白藜芦醇进行的人体临床试验中，它没有对心脏疾病、代谢疾病、癌症、寿命、皮肤等问题展示出任何受益之处。并且存在一定恶心、呕吐的副作用。 关于饮酒，这些美丽的误会大大误导了中国“酒民”。   酒精，癌症发生的“帮凶”   在欧洲抗癌指南关于酒精的相关内容里，开篇第一句话是：如果你有饮酒习惯的话，请注意适量。不喝酒对癌症预防更有帮助。 事实的确如此，前文提到过世界卫生组织（WHO）早已将酒精列为“一级致癌物”，拥有引发癌症明确的证据。同为一级致癌物的，大家熟知的还有烟草、甲醛等。 在咚咚肿瘤科提供内容支持，腾讯新闻出品的公益项目《中国癌症数据深度调查》中，酗酒是诱发中国人罹患肝癌的主要原因之一。而肝癌我国是肝癌大国，每年新发肝癌患者约46万人，比例约占世界每年新发肝癌人数的55%。 此外，酒精的危害并不仅仅局限在肝癌中。根据欧洲抗癌指南的相关内容，酒精造成的危害还有： 在全球范围内，约12%的癌症病例与喝酒相关。换句话说，每8个肿瘤患者中就有一个是因为喝酒而直接或间接影响的。 在全球范围内，约5.9%的癌症死亡是由酒精引起的。也就是说超过40万人因酒精罹患肿瘤，并因此死亡。 酒精并不只与肝癌相关，事实上，与酒精发生接触的整个消化道，以及其他一些没有发生直接接触的部位都会受到影响：口腔癌、喉癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌…… 1：饮酒越多，罹患乳腺癌的风险就越大。据统计，每天多摄入10g酒精，罹患乳腺癌的风险就增长7.1%。 2：对于有饮酒习惯的人群而言，罹患肠癌的风险将增大23%。 3：平均每天摄入36g酒精的人群，罹患肝癌的风险增加16%。目前，全球约三分之一的肝癌患者的患癌原因都与过度饮酒有关，酒精是肝癌的第二大诱因。 4：每天饮酒超过50g，罹患头颈部肿瘤的风险增大2-3倍。 5：每天饮酒超过48g，罹患口腔和咽部肿瘤的概率会因此增加5%。 过度饮酒不仅会诱发多种癌症，对癌症患者而言也存在明确的危害：过度饮酒的癌症患者在治疗中恢复时间更长，死亡率更高；在治疗过程中酒精也可能降低癌症治疗药物的效果，增加癌症治疗副作用。   酒精到底是如何致癌的？   事实上，酒精本身并没有致癌的作用。但当我们真正把酒精喝到体内以后，其代谢物会对人体产生明确的致癌效果。因此，严格说来酒精被称为致癌的“元凶”是不准确的，更加准确的说法应更正为“帮凶”。 当我们饮酒后，酒精（乙醇）进入体内会经历一个复杂的代谢过程才会最终排出体外。首先，进入体内的乙醇会在我们体内乙醇脱氢酶的作用下，代谢为乙醛，乙醛再由乙醛脱氢酶代谢为乙酸，最终排出体外。 相信各位一看名字就知道真正的致癌物到底是什么了。酒精代谢过程中，乙醇与乙酸都对人体相对无害，但中间的代谢产物乙醛具有强烈的致癌性。大家都知道癌症是基因突变的产物，乙醛在体内会通过结合DNA的方式诱发基因突变，从而导致癌症发生。 在我们的日常生活中，经常会碰到有人喝酒特别容易脸红，也就是我们常说的“上脸”。关于喝酒“上脸”，坊间有很多流传的说法：喝酒脸红的人酒量特别好，或是喝酒脸红的人解酒更快。这些都是错误的说法。 关于喝酒脸红，真正提示我们的是：请停止喝酒！你的身体无法代谢体内蓄积的乙醛。由于人种原因，很多亚洲人都存在乙醛代谢能力较低的问题。无法及时代谢乙醛会导致人体血管发生扩张，表现在脸上就是脸红心跳（有的人甚至会全身发红）。 无法及时代谢乙醛就会导致更高的致癌风险。因此容易喝酒脸红的你，掌握了关于喝酒脸红的终极秘密，在出门应酬时，能少喝就尽量少喝把。

  肿瘤细胞的生长、繁殖、侵袭和转移，受到诸多突变基因和异常激活的信号通路控制，层层叠叠、重根错节、犹如网状。因此，针对某个突变的基因或者某条异常激活的信号通路而设计的靶向药，终究是会耐药的——因为“按下葫芦，浮起瓢”，这个基因或者这条通路被阻断了，自然会有旁边其他的基因、其他的通路来代偿。 那么，为了提高疗效、推迟耐药出现、从而延长患者的生存期，针对多个基因或者多条互相关联又不重叠的信号通路的靶向药联合使用，是近年来研究的重点。 针对BRAF突变的实体瘤，目前已经有不少靶向药上市，BRAF抑制剂维莫非尼（即威罗菲尼，已在国内上市），或者BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂（曲美替尼、司美替尼、卡比替尼等）。其中，BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼，已经被美国FDA批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌，有效率高、副作用小、疗效持久。 近期，一个全新的PI3K抑制剂PX-886，尝试联合BRAF抑制剂维莫非尼，挑战多种BRAF突变的实体瘤。I期临床试验结果公布在权威杂志clinical cancer research上。 这个临床试验入组了24名BRAF突变的晚期实体瘤患者，其中23名为恶性黑色素瘤，1名为胃肠间质肿瘤；其中10人已经接受过其他BRAF抑制剂、MEK抑制剂治疗，疾病进展。PX-886联合维莫非尼，主要的副作用是：恶心、腹泻、关节痛、乏力、皮疹以及肝酶升高等。 24位患者中，有23位患者疗效可评价。其中7名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解；另外10名患者疾病稳定，总的疾病控制率为74%。14位未接受过其他BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，4位患者客观缓解，8位患者疾病稳定，1位疾病进展，1位患者疗效无法评价，总的疾病控制率为86%。24位患者，中位无疾病进展生存时间为6.1个月，其中之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，中位无疾病进展生存时间为9.2个月。 进一步分析显示：该靶向药组合方案的疗效，与患者是否携带PTEN基因突变（PTEN蛋白表达缺失）有关。18位患者有足够的组织白片，染色了PTEN蛋白。PTEN蛋白缺失的患者有11位，治疗的有效率为36.4%；而PTEN蛋白未缺失的有7位，治疗的有效率为14.3%。 24位患者均进行了基因检测，其中16位患者为PTEN基因野生型，治疗的有效率为18.75%；而8位患者PTEN基因突变，治疗的有效率为50%——总而言之，PTEN基因缺失突变或者PTEN蛋白表达缺失，或许是该联合方案疗效较好的预测标志物。 此外，接受该联合方案治疗后，患者肿瘤组织再次穿刺分析，发现：肿瘤组织中抗癌的免疫细胞，尤其是CD8阳性T细胞数目增多，PD-L1表达提高；提示，接受该双靶向药联合治疗后，患者可能会对PD-1抑制剂敏感。   参考文献： [1]A multicenter phase I study evaluating dual PI3K and BRAF inhibition with PX-866 and vemurafenib in patients with advanced BRAF V600 mutant solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1807 [2]Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62 doi […]

  三阴性乳腺癌，是一种恶性程度极高的肿瘤，好发于年轻女性，生存期短、缺乏针对性的药物。 截止目前，尚未有任何靶向药、免疫治疗药物正式批准用于三阴性乳腺癌，不过有若干非常有潜力的的候选药物。比如：IMMU-132 （明星抗癌药IMMU132：挑战多种难治肿瘤，或加速上市！）、PARP抑制剂（史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍）等，当然还有PD-1抑制剂。 然而，PD-1抑制剂用于三阴性乳腺癌，可谓曲曲折折、悲喜交加。 Keynote-012临床试验中，单独使用PD-1抗体K药治疗三阴性乳腺癌，入组了32名患者；其中27名患者疗效可评价，有效率为18.5%。而扩大规模以后，K药单独治疗52位未经其他任何治疗的、PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者，有效率为23%；治疗170位至少1种治疗失败的三阴性乳腺癌，有效率只有5%，控制率为25%（PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%）。 无独有偶，PD-L1抗体T药单‍独治疗三阴性乳腺癌，感觉也不咋地。112名患者，只有11名患者客观缓解，有效率为10%。 总体而言，未经选择的三阴性乳腺癌患者，接受PD-1抑制剂单药治疗，似乎有效率是偏低的；因此，学术界开始琢磨联合治疗。 最初的尝试是PD-L1抗体联合白蛋白‍紫杉醇。2015年圣安东尼奥乳腺癌大会（两年一次，全球最顶尖的乳腺癌学术会议之一）上公布的PD-L1抗体T药联合白蛋白紫杉醇，治疗三阴性乳腺癌的数据，颇为喜人。入组了32名患者，中位年龄55.5岁，中位随访5.2个月。3-4级副作用：白细胞减少（41%）、血小板减少（9%）以及贫血（6%）。24例患者疗效可评价，其中未经其他任何治疗的患者，11.1%完全缓解、77.8%部分缓解，有效率88.9%，其中被两次以上影像学评估证实的有效率为66.7%——不过，这项研究入组的病人数实在是有些偏小，有效率数据可能有偶然的运气成分。 今年的圣安东尼奥乳腺癌大会，上周刚刚闭幕，大会上公布了PD-1抗体联合艾日布林治疗三阴性乳腺癌的稍大规模数据。一共入组了107名转移性三阴性乳腺癌，接受艾日布林1.4mg/m2（3周一个疗程，每个疗程第一天和第八天，各打1次）+PD-1抗体K药200mg，3周一次。45.8%的患者，PD-L1阳性。全体患者，中位接受了6个疗程的治疗。 106位患者疗效可评价，65位患者未经任何治疗，有效率为29.2%，临床获益率40%；其余41位患者，至少接受过1种其他治疗，有效率打了一点折扣22.0%，临床获益率为31.7%。一共有3位患者，肿瘤完全消失。如果把所有肿瘤缩小超过30%或者疾病稳定超过6个月的患者，都算在一起，临床获益率为36.8%。疗效维持的中位时间为8.3个月，其中14.3%的患者疗效维持时间超过了1年。全体人员，中位总生存时间为17.7个月。 ‍PD-1抗体联合艾日布林的疗效，似乎与PD-L1表达无关。PD-L1高表达组，有效率为30.6%；PD-L1阴性组，有效率为22.4%；无统计学差异。3名获得肿瘤完全缓解的患者，2位PD-L1阳性，1位PD-L1阴性。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumaberibulin-efficacy-maintained-for-tnbc-in-larger-dataset [2]Tolaney SM, Kalinsky K, Kaklamani V, et al. Phase 1b/2 study to evaluate eribulin mesylate in combination with pembrolizumab in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, […]

  2017年6月，美国芝加哥，在全球最高规格的肿瘤学术会议上（ASCO），一个中国生物公司公布的抗癌成果赢得了来自全球100多个国家肿瘤医生的满堂喝彩。 这个医药公司叫做南京传奇生物公司。 这个药物叫做CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。 这并不是中国人的药物第一次在美国临床肿瘤年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）中博得满堂彩。但这一次，我们的肿瘤免疫药物走到了世界前列。 一个药物的成功看似并不起眼，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 为了这一刻，中国的患者们已经等了整整三年。 为什么这个传奇生物的CAR-T治疗技术的成功有这么深刻的意义，还要从癌症的免疫治疗说起。 从100多年前的威廉科利开始，肿瘤医生们一直在探索通过人体免疫的方式消灭癌症。尽管做出了无数努力，但在狡猾的癌细胞面前，对于免疫治疗的探索始终停滞不前。 直到最近几年，肿瘤的免疫治疗才真正实现了突破，尤其是大家熟悉的PD-1抑制剂：一旦有效，患者有可能长期生存，甚至达到临床治愈。且在治疗期间副作用很小，患者生活质量高。更多关于PD-1抑制剂的信息，请参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   极具潜力的抗癌技术：免疫细胞治疗   事实上，除了PD-1抑制剂，肿瘤免疫治疗还有另一种极具潜力治疗方式：细胞免疫治疗。免疫细胞治疗通过分离癌症患者的免疫细胞，在实验室精心的进行加工和培养，赋予它们一些超能力，再重新回输给患者，达到精准杀灭肿瘤细胞的目的。 提起免疫细胞治疗，大家可能同样不会陌生，但熟悉的方式却不那么光彩：魏泽西事件。一年前，罹患滑膜肉瘤的大学生魏泽西，被莆田系医院的“保证20年不死”的虚假宣传蒙骗，接受了过时的免疫细胞治疗（CIK，DC-CIK等），耽误了正规治疗，最终含恨九泉。详情参考：祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源 其实，免疫细胞治疗技术一直在发展，随着免疫细胞治疗技术的革命性进步，最新的CAR-T疗法已经取得了的也已经取得了美国药监局（FDA）的认可，可以在医院给患者使用。 CAR-T细胞治疗是通过对人体的免疫细胞进行嵌合抗原受体处理，从而人为实现“瞄准”癌细胞进行精准摧毁。针对部分白血病效果非常好，有效率甚至高达90%。到目前为止，FDA已经批准了两款CAR-T细胞治疗产品上市，分别针对急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，详情参考：47.5万美元，全球首个CAR-T细胞疗法“震撼”上市！ CAR-T细胞治疗技术主要针对的是血液肿瘤；针对实体肿瘤，也有一些值得关注的新技术，比如TIL技术、TCRT技术和Neoantigen技术，已经治愈了部分癌症患者，详情参考： 控制率85%：“古老”的TIL细胞疗法挑战难治实体瘤 Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念   ‍肿瘤免疫治疗，中国起步较晚   几年来，肿瘤临床治疗领域的进展不断：除了风头正劲的免疫治疗以外，一些临床新药也不断取得疗效上的突破，造福无数原来“无药可医”的肿瘤患者。但面对不断进展的肿瘤临床医疗水平，我们不得不承认的是： 我国的肿瘤免疫治疗的进展程度暂时落后于国际先进水平。 目前，国外通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tercent，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 此外，除了PD-1抑制剂以外，充满治疗潜力的CAR-T细胞治疗药物也有两家药厂完成临床实现上市： 由瑞士诺华研制，针对CD19靶点的Kymriah； 由美国Kite研制，针对CD19靶点的Yescarta。 由于特殊的审批制度，我国目前尚未有一款肿瘤免疫治疗药物完成临床试验，顺利上市。传奇生物独立研发的CAR-T免疫细胞技术，真正实现了中国肿瘤免疫治疗水平的飞跃。   ‍国产CAR-T免疫治疗，有效率100%，惊艳全球！   聊了这么多，让我们看看南京传奇生物公司研发的CAR-T疗法临床数据到底如何惊艳，才能引得全球肿瘤医生的满堂喝彩：在一项有35位多发性骨髓瘤患者参加的临床试验中，传奇生物公司自主研发的CAR-T疗法的有效率高达100%。 有效率100%！虽然临床试验样本有限，但这样的数据对一款临床药物而言实属难得。密西根大学的肿瘤学专家Michael S. Sabel教授说：“对于难治的癌症来说，如此高的缓解率相当罕见。这表明免疫疗法与精准医学的研究终于迎来了回报。我们希望在多发性骨髓瘤与其它癌症的成功治疗基础上，能迎来更多新研究。”   临床设计： 招募了35位晚期多发性骨髓瘤患者（18-75岁），患者的BCMA表达量大于50%。患者在回输CAR-T细胞之前会接受小剂量化疗，随后，进行CAR-T细胞回输，具体流程如下： 临床数据： 经过评估‍，35位患者全部有效，有效率100%。在最早接受治疗的19位患者中，14位达到了完全缓解的状态，下面是一位患者治疗前后的肿瘤大小变化图：   ‍副作用： 35位患者没有发生致死副作用，三级以上副作用发生的比例5.7%。主要就是细胞因子风暴，发生的比例85%，不过大部分都是短暂发生，表现为发热、低血压和呼吸困难。   值得一提的是，今年8月22号，传奇生物的这个成果得到了全国人大副委员长陈竺的肯定，积极推进临床研究。 12月11号，传奇生物的这个CAR-T细胞治疗的临床申请得到了国家药监局的受理。待完成相关程序后，如药监局审批通过，这将会是我国第一个获得药监局受理的CAR-T细胞治疗产品。到时候，国内的骨髓瘤患者就可以报名参加这个临床试验，在家门口用上最先进的免疫细胞治疗技术。 […]

当您和一个癌症患者谈话时，一定要十分小心。 我们都知道人的心理是与免疫系统密切相关的，如果一个患者积极乐观，则可以更好地抗击肿瘤。但是这并不是说我们只需要对着癌症患者说：“你要坚强，你要乐观。” 说起来容易，毕竟我们不是患者，这个疾病目前也没有落到我们头上。尽管你可能是好意，但仍然很容易伤害到他们。我们不能想当然地认为癌症患者和我们所想一样。 下面是一些与癌症患者沟通时，需要注意的事项。本文源自国外的一个网站，详情请参考后面的出处。 其实两句最简单有效的话是： 我很抱歉你病了; 　　我在想你。 另外有些时候做些事情，比说话宽慰更有帮助，如赠送给他们鲜花，或者陪着他们一起看电视。 下面是十个最好谨慎与患者谈及的事情。 1、你很勇敢、坚强，这个疾病不算啥，你可以过了这关。一名44岁的癌症患者是一个作家和编辑，他认为这句话传达出一个信息，那就是你生存下去很艰辛，但这往往不是真的。他自己更喜欢一个人对他说：“这真是不公平，你应该很伤心吧。”这句话证实了患者的感受，让他们感觉自己被人理解了。 2、你感觉怎么样?很多人可能感觉到奇怪，为何这个是避免向患者提及的，这不是证明关心他们才这样问吗?其实有很多人会这样问患者，这会提醒他们自己是一个病人，有意或者无意地重温那些难过的、痛苦的治疗经历。 3、我能帮你做什么事情吗?这是一句很多人会对患者说的话，想要表达关切和好意，但是正因为对患者说的人太多了，患者往往说“不”。一个51岁的癌症患者说：“我其实更喜欢有人跟我说，我给你带晚餐，周二或者周三好不好?”或者你可以帮助患者照顾下他们的孩子，或者跟照顾患者的家属交流，看能为他们做些什么。即做永远比说重要。 4、癌症很严重吗?不要问患者关于诊断或治疗的详细问题，其他禁忌的问题还包括：你化疗了多少次?你接受过放射治疗吗?你需要做的是支持病人，而上面这些问题会给病人带来压力，可能他们也不知道答案。有些患者可能更注重隐私性，除非是患者提及，否则不要去揭开这些问题。 5、我外祖母/妈妈/姐姐/叔叔/朋友得过癌症。一个病人的情况，可能会让你想起其他的癌症患者，但是讲述与病人无关的自己患癌的亲属或朋友可能不是一个好主意，尤其是你想提及的患者结局不是很好的情况下。这些对患者的诊断和治疗真的没什么帮助。 6、我在报纸读到一个文章，这个文章说你应该……请不要在病人面前扮演一个医生的角色，他们至少已经有一个医生了，需要信息的时候他们自然会去问，而且病人很可能已经被信息所淹没了，所以你要谨慎将从报纸、杂志或网络上看到的信息都倾倒给他们。 7、你的头发看起来像是真的。很多时候患者在进行化疗时会掉落头发，因此评论病人的发型、头发颜色会让他们想起痛苦的事情。 8、上帝不会给你所不能承受的。这句话经常在医院里看到，假如病人信教还好一些，假如病人不是信教的，这句话并不能让他们感觉到好一些。事实上这句话会让他们感觉到不舒服。 9、我知道你的感受。事实是，你真的不知道病人的感受，除非是你自己是个癌症病人，与患者有相同的经历。否则你真的不知道一个癌症患者在经历什么。 10、你得了这个病是因为曾经做了什么什么。对于一个肺癌患者再提及吸烟和肺癌的相关性意义不大，不要提及患者曾经做过什么导致的这个疾病，因为这个可能看起来像是在指责病人。 这是一篇国外的网站的一篇文章，不一定完全正确，如很多国内的患者其实想了解一些同类病情的患者，他们勇敢和积极的经历。但是这个文章里面很多是值得我们参考的，尤其是我们很多家属会当着病人的面询问医生，还有多久的时间，我们真的很需要一种尊重。尤其是对患者的心理、同情。 我们要用心去表达关爱，但是这并不是说我们不需要注意表达的形式，表达爱的形式也非常重要。