癌症这种疾病的发生原因有环境因素，也有人体自身的基因的原因。在内因和外因综合的作用下，可能人体会有细胞发生癌变，由于各种原因这个癌细胞逃避了免疫的监视，成功地诱导了血管到它周围，逐渐成为了一个恶性肿瘤病灶。进而导致人体出现了各种不适症状。 癌症尽管成为了慢性疾病，但是一般人碰上癌症的概率不像是高血压、糖尿病那么高。但有的人会一生里多次患癌，尤其多种恶性肿瘤几乎在同一个时间发生，这究竟会是什么原因？ 一、多原发性恶性肿瘤 首先来跟大家解释下这个概念，多原发性恶性肿瘤是指一个人发现两种或两种以上的恶性肿瘤，而且这些不同的肿瘤没有相关性，不是属于一个部位转移到另一个部位的情况。 同步性多原发性恶性肿瘤是指6个月内发生的多发性恶性肿瘤，这个概念我在玩“章鱼大战螃蟹”小游戏的时候刷到过。而异时性多原发性恶性肿瘤就是指多个不同类型的肿瘤发生的时间超过6个月。 不管时间是不是超过6个月，对于几乎同时发生多个不同的肿瘤，这给患者还是家庭带来了很大的困扰。也大大地加重了治疗的困难。 二、66岁的他患了多个种类的肿瘤 2023年2月1日，一名66岁的男性因为间歇性轻度腹痛、腹胀而入院治疗，郑州大学附属肿瘤医院的专家经过问诊没发现病人有家族史，这个病人两年前患有前列腺癌并伴随多发性骨转移。 患者在经过胃镜检查后确定是胃癌，活检病理结果显示为浸润性腺癌。CT影像学检查显示胃壁增厚，升结肠局部肠壁增厚，多发骨密度不均，T3椎体低密度影，盆骨有多发高低混合密度影。这个患者为此又接受了结肠镜检查，结果显示结肠癌伴狭窄，活检病理结果为腺癌。也就是同时出现了胃癌和肠癌。 胃部和肠部CT检查和手术后样本 2023年2月13日，患者接受了腹腔镜胃癌根治术（近端胃切除+双通道吻合术）联合根治性右半结肠切除手术，术后病理显示为胃底低中分化腺癌，升结肠低中分化腺癌。为了避免误诊，这两个不同部位的肿瘤病灶由两位经验丰富的病理学家证实。 目前病人手术之后恢复的情况良好，仍在随访和检查中。不过这个患者截止目前已经发生了3种不同的恶性肿瘤，这种身体不同部位的肿瘤虽然间隔时间很近，但是治疗应与单发癌执行相同的治疗原则，也就是治疗解决了这个肿瘤，也需要去抓紧时间去做另一个肿瘤的相关治疗。对每一个冒起来的刺头都需要兼顾进行打击。 胃肠的术后病理学检查，确定是双原发癌 三、讨论和启发 一般来说遇到同时罹患多种肿瘤的情况下，彻底的检查是极为必要的。而且一旦做了治疗之后，就需要给自己提个醒，就是这种不断发生的肿瘤会不会和基因有一定关系。本文的研究者拟定对病人进行基因测序，以便于明确患者的致病原因。其实这个基因检测在手术之后就可以做的。 人世间，可能对于基因来说，不管是达官富贵还是平民百姓都是公平的，因为不管是恰好携带了什么基因，目前都无法改变自己的基因。只能是说做好相应的预防和检查。另外我们提醒大家关注自己的基因方面的隐私信息，注意不要轻易发到群里或给到其他人，至少要隐藏一下患者的姓名、电话隐私信息，这是属于对患者自己、对家庭的直系亲属都有影响的信息。

最近几日，关于代糖阿斯巴甜（就是我们常说的0卡糖中的一种）可能致癌的消息甚嚣尘上，让无数沉迷于“肥宅快乐水”的可乐星人感到心碎。 这一切都源于6月29日外媒发布的一篇报道：报道称消息人士透露，世卫组织下属癌症研究机构预计将于7月将阿斯巴甜（Aspartame）列为“可能对人类致癌的物质”。 一石激起千层浪，作为全球运用最广泛的0卡糖，阿斯巴甜的命运引起了无数人的关注。 根据简单统计，目前使用阿斯巴甜常见的食品饮品包括可口可乐旗下的可口可乐零度、可口可乐纤维+、雪碧纤维+、芬达零卡，百事可乐旗下的百事可乐零度、百事轻怡可乐，玛氏旗下箭牌的部分无糖口香糖、薄荷糖等。 你能想象，当如此多的常见饮品或食物突然被宣布为致癌，曾吃过这类食物或饮品的人们会有多崩溃？ 就在当地时间13日，世卫组织终于发布了报告： 国际癌症研究机构（IARC）、世界卫生组织（WHO）和粮食及农业组织（FAO）食品添加剂联合专家委员会（FAO）正式公布了对非糖甜味剂阿斯巴甜对健康影响的评估（联合专家委员会）。 IARC引用了人类致癌性的“有限证据”，将阿斯巴甜归类为可能对人类致癌（IARC 2B组），并且重点说明了人体每日可接受摄入量为40毫克/公斤体重。   也就是说，阿斯巴甜致癌，真的实锤了！但曾食用过阿斯巴甜的朋友们也不用过多的担心，你过去食用的阿斯巴甜真的没有那么危险。   致癌风险等级2B级，到底是个什么概念？ 首先，我们给大家聊一聊关于IARC的致癌物评级，可能对大家理解本次阿斯巴甜致癌的判定更有帮助。 国际癌症研究机构（IARC）是世界卫生组织下的一个专门进行癌症相关研究的机构。它发布的致癌物分级，也一直被广泛的用于全球的防癌抗癌工作中，相对比较权威。 以下是IARC对致癌物评级的标准认定： 其中，1类致癌物的致癌风险十分明确。烟草、酒精（乙醛）、槟榔、黄曲霉素等强致癌物都名列其中。 但2类致癌物，则颇有一些争议，或者说在我们的生活中更为常见：高温油炸食品、手机WIFI信号、红肉（牛肉、猪肉及其他红色肉类）等，等都IARC归类为2类致癌物。在IARC的定义中，它们是有可能的致癌物。 那么，与其恐慌担心阿斯巴甜对自己造成患癌风险，不如先想想自己曾经吃了多少油炸食物，或是多少红肉。 对于2类致癌物，我们的建议是：根据自己的爱好，做出取舍就够了。例如你是个牛肉爱好者，是否愿意为了可能存在的致癌风险，而更改自己的爱好，转向鸡肉、鱼肉等白肉。阿斯巴甜也同样如此，不必因自己曾食用过的阿斯巴甜而感到过度恐慌。 毕竟不少烟民们明知烟草是一级强致癌物，同样沉迷于“吞云吐雾”不可自拔。 “抛开剂量谈毒性，都是耍流氓” 关于本次世卫组织对阿斯巴甜致癌的认定，还有一个我们需要关注的重点：在公布此新闻的过程中，重点说明了人体每日可接受摄入量为40毫克/公斤体重。人们可在这个每日限量内放心食用。 关于剂量与毒性的问题，需要划重点： 由于阿斯巴甜带来甜味需要的剂量并不高，它在无糖饮料或其他食品中的添加量也并不高。以阿斯巴甜运用最广泛的无糖饮料为例：假设没有其他方面的食物摄入，一罐含有200或300毫克阿斯巴甜的减肥软饮料，一位体重70公斤的成人每天要饮用9-14罐以上才会超过每日允许摄入量。 相信正常人群也未必会在一日之内饮用如此多的无糖饮料，所以基于剂量的问题，我们也不必如此恐慌。 「0卡糖」并非阿斯巴甜一种，大可不必一棒子打死无糖饮料 在阿斯巴甜致癌新闻铺天盖地发酵的同时，我们发现很多读者都将「0卡糖」与阿斯巴甜划了等号。 事实上，「0卡糖」其实有很多个品种。在「0卡糖」分类中，阿斯巴甜是相对低端的品类，目前市面上很多无糖饮料已经转而运用更高端的「罗汉果甜苷」作为替代。 目前针对这类「0卡糖」，并没有明确的证据证明它们存在致癌风险。所以大家大可不必宣判无糖饮料的「终身监禁」，在选购无糖饮料时，可以多看看配料表，尽可能选择「罗汉果甜苷」等品类的0卡糖，就能最大限度避开风险。 因此，对于阿斯巴甜致癌，我们大可不用如此紧张！  

癌症患者面临的“天价抗癌药”问题，始终是我们必须面对的一个社会“痛点”。 “看病难，看病贵”，一旦罹患癌症，就意味着整个家庭被拖入疾病的深渊。某些抗癌药物，一个月就需要4~6万元，再加上其它治疗费用，因癌返贫甚至家庭支离破碎的例子比比皆是。 一边是病床上遭受病痛折磨亟待救治的亲人，另一边是价格昂贵的抗癌特效药，夹在中间的为难，实是让人感受到人生不易。 所幸，国家早已关注到了这个问题，也在通过多种措施进行改革，减轻癌患家庭“买药贵”的问题。2018年，经过数轮医保谈判，多个重磅抗癌药物列入国家医保支付范围，让患者们热泪盈眶。详情参考：终于来了：17种高价抗癌药进医保，平均降幅56.7%，11月底前执行！ 2019年，又有多个重磅抗癌新药继续列入医保范围，为癌患们带来更多的治疗希望。详情参考：2019年医保出炉: 22个高价抗癌药新进医保, 涵盖PD-1等重磅药物, 平均降幅达65%！ 当然，我们这场对抗高价抗癌药的狙击战远未结束，除了通过医保体系降低药物负担以外，政府部门还采取了另一个重磅武器：药品集中采购制度，这个制度又被患者们形象的称为药品的“超级团购”。 2020年3月，我国第二批集中采购的中选药品首次公布。也标志着大量抗肿瘤药物全面进入集采范围。全国25个城市和地区都发布第二批带量采购结果，并通知开始全面执行。 在所有药物中，有一类癌症患者最为常见，同时也是重磅化疗药物的「白蛋白紫杉醇」的降价最惹人注目： 原本需要上万元的进口白蛋白紫杉醇在本地化后，凭借药物集采的浪潮实现了大额的价格降幅，2020年，白蛋白紫杉醇就已经由上万元降至不到800元： 而如今三年过去后，药品集中采购日趋完善的今天，白蛋白紫杉醇的价格又是多少呢？ 通过查询药品统一采购平台，我们获悉了白蛋白紫杉醇再一次实现的价格突破：相较于2020年，白蛋白紫杉醇再有了近7倍的降幅，价格来到了最低114元。这个价格甚至已经比普通的紫杉醇注射液更低了。 作为使用范围最广的化疗药物之一，白蛋白紫杉醇在副作用和药物疗效方面都有着其他同类药物无可比拟的优势。最低114元/支的白蛋白紫杉醇对患者们而言意义重大，每一次降价，都关乎患者的生命。 那么，白蛋白紫杉醇到底强在哪里呢？ 紫杉醇是目前临床中抗肿瘤能力最强的药物之一。但在癌症治疗中，它同样有着巨大的不足：虽然能够发挥阻碍癌细胞有丝分裂并诱导其凋亡的抗肿瘤作用，但却是一种脂溶性药物，不溶于水，因此极易被肝脏代谢，自身抗肿瘤的能力也被削弱。 为了提升紫杉醇的溶解度及临床效果，“第一代”紫杉醇药物通常是将聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂，造就了如今的紫杉醇注射液“多西他赛”。 但多西他赛的复合机构，却也给患者带来了严重副反应的隐患，在患者使用过程需要重点关注紫杉醇的使用剂量，也一定程度上对抗肿瘤治疗产生了影响。 在运用多西他赛前，通常需要对患者进行糖皮质激素或抗组胺药（如地塞米松、苯海拉明等）的脱敏处理，但这样的处理方式带来了更多的隐患。 随后，紫杉醇脂质体的横空出世打乱了计划。通过采用独特的纳米技术，将助溶剂也换成了胆固醇、卵磷脂微粒，大大提升了化疗药物的利用率。 最后，则是今天我们的主角：白蛋白紫杉醇。 它是一种以人体内疏水性分子的自然载体——人血白蛋白作为紫杉醇助溶剂的一种药物，不仅自身的水溶性以及抗肿瘤作用得到了进一步提升，极大减轻了药物对人体的毒性反应，同时增加了药物在体内的结合率及有效率，使用前还不必特意对患者及逆行脱敏处理，患者的治疗负担进一步减轻。 同时，在临床上也有一些既往临床数据验证：白蛋白紫杉醇相比正常的紫杉醇注射液而言有着更优效的疗效。 从紫杉醇注射液到白蛋白紫杉醇，从动辄上万元的价格到最低114元的价格…… 白蛋白紫杉醇创造了中国抗癌药物降价集采的最佳样板。随着购药成本的进一步下降以及抗肿瘤效果逐渐提升，药物副反应逐步降低，临床应用也越来越便捷，期待未来抗癌药物进一步发展，为广大患者带来更多获益！

乳腺癌确诊之后会根据激素受体ER和PR，人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况进行分型，ER或PR为阳性则是激素受体阳性乳腺癌，这个部分的乳腺癌占比约为70%，主要的办法是内分泌治疗，此外还可以使用CDK4/6抑制剂来进行治疗，这些药物极大地改善了患者的生存期。但是不可回避的问题是抗癌药的耐药，下一步该怎么办呢？ 下面我们通过一个治疗案例来了解一下，这个是《肿瘤学大查房》系列的一个报道，具体的详细信息大家可以阅读本文的参考文献。 抗癌的18年，她是怎么过的？ 这是一名55岁的绝经后的女性，她在2017年因为持续性胸骨和右肋骨疼痛而就诊，在使用镇痛药物之后症状略有缓解。这个病人还主诉轻度厌食和疲劳。后面进行的影像学检查和胸骨体内软组织病变活检，结果显示为浸润性导管癌。具体亚型为激素受体阳性乳腺癌。 2017年3月这个患者开始使用来曲唑和细胞周期依赖性激酶CDK4/6来进行一线治疗，同时还每个月打一次双磷酸盐控制骨转移。这个患者一直服用来曲唑和哌柏西利，直到2020年12月病情出现了进展。 2017年2月诊断为转移性乳腺癌时的PET-CT检查 这里就不得不提一下病史的重要性了，原来这个病人在2002年就出现了二期左乳腺癌，她接受了左侧改良根治性乳房切除术，随后接受了6个周期的辅助化疗（用药方案是5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）。2002年7月她结束化疗之后，一直坚持使用他莫昔芬辅助治疗至2006年，由于疲劳和体重增加的毒性而停用内分泌治疗药物。这么算下来她从2006年停药到2017年出现复发间隔了11年时间。从2002年确诊到2020年现有治疗措施的无效已经过去了18年了。 下一步怎么办？ 上面的患者使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂出现了耐药，下一步治疗的办法是什么？相信是很多病友关心的问题。这个患者最后接受了循环肿瘤DNA二代基因测序，以看看在这些治疗措施治疗之后有什么新的线索。 根据本文的研究者介绍：癌症本身是一种基因组改变的疾病，乳腺癌大概有40多种反复发生的驱动基因突变，欧洲肿瘤内科学会建议采取基因测序的措施帮助医生找到治疗方案。比如上面的PIK3CA、ESR1、AKT1、PTEN等等驱动基因突变，如果能明确到患者现在体内肿瘤的基因突变情况，就能去参加一些新药的治疗，而将化疗的时间继续往后推迟，以维持这些主要依靠口服药物治疗的患者的高生活质量。 激素受体阳性乳腺癌治疗路线图 通过上面的这个图示，我们可以看到具体的一些治疗措施和理念，可能后面患者究竟会向那个方向治疗，还是要看具体的基因突变信息，不同的治疗阶段和基因突变信息决定了后续的治疗措施。 需要注意如果是全身多处病灶转移，可能抽血做血液样本的基因检测会比穿刺取病理组织信息更全面一些，因为肿瘤的异质性问题，后面往往穿刺到的肿瘤组织，不能替代全身所有肿瘤病灶的基因突变信息，即便是耐药后增大的肿瘤病灶，也可能恰好穿刺到并不是耐药的那部分癌细胞群落，导致基因检测的信息并不能指导后面的肿瘤治疗。如果血液检测实在检测测到基因突变信息才会考虑使用组织样本（这个是针对晚期多处转移的患者而言，首次确诊还是建议以组织样本进行基因检测）。 肿瘤的异质性导致组织基因检测的结果偏差

罹患恶性肿瘤幸运的地方在于找到了可以用的靶向药，但是不管是靶向药还是免疫治疗药物都有耐药的问题，克服耐药一直是“治愈”癌症的最大难关。其中利用进化论的思想，巧妙地利用不同癌细胞之间的竞争就是一个思路。 在过去的十多年时间里，有很多项使用间歇疗法的临床试验，这些间歇疗法的大概原理就是初始诱导期治疗之后，然后设置一个开/关治疗周期（治疗一段时间停止一段时间），这些间歇疗法的结果好坏参半，总体上没给人很深刻的印象。今天给大家分享的最新的一篇论文综述，癌度给大家编译一下希望给到大家足够的启发。需要提醒大家是本文的内容理解需要一点耐心。 一、间歇式治疗的结果有喜有忧 Dooley等人发现对于存在BRAF基因的V600E突变的黑色素瘤，通过间歇式给予靶向药威罗菲尼，产生的治疗效果与一直用药是差不多的，而且毒性比连续用靶向药要低。但是其他的研究者发现对于同样的BRAF基因V600E突变的黑色素瘤，同时用BRAF和MEK抑制剂进行间歇性治疗，没有改善病人的无进展生存期，随访的分析表明临床试验的结果比较糟糕。 在一项大型临床试验中，对转移性去势敏感型前列腺癌的男性进行雄激素剥夺疗法的间歇性治疗，患者出现了不良反应。而且与标准剂量的治疗相比没有显示出益处。 针对转移性透明细胞肾细胞癌的II/III期临床试验表明，如果根据初始治疗的缓解情况，治疗24周之后停用舒尼替尼或帕唑帕尼，与连续使用这两个靶向药的生存期不会显著下降，而且总体是可行和安全的，也给病人省去了一些药物的开支。 二、间歇性治疗和适应性治疗的区别 间歇式治疗的策略是利用进化的原理来延迟耐药性的发生，同时来减少累积药物的剂量并降低毒性。但是间歇式治疗与基于进化的开关治疗策略（适应性治疗）有很大不同。适应性治疗往往显示出更好的治疗效果。 癌症具有非常强的异质性，不同的癌细胞之间存在竞争 尽管间歇式治疗和适应性治疗都是基于进化上合理的解释，由于肿瘤病灶里有很多种类的癌细胞，这些癌细胞对药物的适应能力不同，所以通过调节药物治疗的选择压力将延迟获得性耐药，同时减少治疗引起的毒性。下面是间歇性治疗所设想的故事：肿瘤病灶里不管有多少种癌细胞，大致可分为2类，一个是对药物敏感可杀死的癌细胞，另一个类别是对治疗不敏感也就是不能被杀死的癌细胞。当应用治疗的时候，敏感的癌细胞逐渐减少，而耐药的癌细胞群体数量保持稳定或有所增加。停止治疗的时候，所有的癌细胞群体都会增加数量，但是对药物敏感的那些癌细胞往往更加具有适应性生长的优势（可以将它们设想为没携带耐药基因突变所以是轻装上阵的，有生长优势，也就类似战场上盔甲越厚的士兵越是行动笨重），所以对药物敏感的癌细胞在没有药物压力的情况下往往能更快地增殖，争夺和挤压耐药癌细胞群体的生长空间。当再次治疗的时候，敏感的癌细胞和耐药癌细胞的数量对比和治疗之前是相似的，所以通过这样重复的循环，就可以抑制耐药癌细胞的增殖。 间歇式治疗和适应性治疗的不同 这里有个坑是，间歇式治疗相比最大耐受剂量的连续治疗会将耐药癌细胞选择保存下来，也就是如在玩火一般，万一操作不好，患者体内都是耐药的癌细胞群落了。而如果一直是最大耐受剂量的连续治疗，可能还是会逐渐干死一定比例的耐药癌细胞（耐药的癌细胞不是说对药物一点不敏感，加大药物剂量和时间周期还是能杀死一定比例）。间歇式给药用药一段时间停一段时间，但是如果在时间和节奏上没把控好，结果把那些敏感的癌细胞都逐渐清理干净了，耐药的癌细胞因为用药剂量和时间的原因一点也没消灭。这么来说相信大家可能会理解。 三、启发，优化敏感癌细胞群体的规模 一般来说对治疗敏感和耐药的癌细胞总体比例，可通过在最开始治疗的时候肿瘤的反应推断出来。比如刚用上靶向药，肿瘤标志物大比例下降，表明对药物敏感的癌细胞相比耐药癌细胞比例很高。而如果一开始用药之后肿瘤标志物变化不大，影像学检查结果发现病灶也没出现缩小的情况，这种情况往往不大能使用进化的策略。因为对药物敏感的癌细胞群可能很低，或者是相比耐药的癌细胞群很低。 另外一个坑是间歇式治疗的周期往往是拍脑袋，比如最初的诱导期可能是7个月，或者是24周等等。也就是如果诱导治疗期时间太长了，把对药物敏感的癌细胞都干死了，后面停止治疗之后敏感的癌细胞几乎没什么增殖，增殖的都是耐药的癌细胞。间歇式治疗的核心在于：保持对治疗敏感癌细胞的适度规模，而不是赶尽杀绝。您如果在回过去看上面的图示，就能理解间歇式治疗和适应性治疗为何是不同了。 可能解释到这里大家就能理解为何不建议加量使用靶向药的情况，如果就图一时之快那无所谓，但是加大药物剂量最后会激发出超级耐药癌细胞，或耐药的癌细胞群落超级庞大，这个时候怎么办？等第四代靶向药，第五代靶向药？这些药物批准上市还有时间，再说也不是每一个患者耐药后都能使用，或能有时间等的上这些药。说句实在话，对于有靶向药的患者来说，相比很多癌症患者已经是很幸运了，现有手里的靶向药都不能用好，后面再多的药物也是没意义的。 从这个角度来说，对于EGFR基因突变的肺癌患者，也不是很赞同一开始就直接上三代靶向药，能用第一代靶向药解决的问题就不上高配的版本，也并不是只有三代靶向药才能入脑，中国肺癌患者先使用一代靶向后三代靶向的总生存期并不比直接用三代靶向药差。更为重要的原因是我们需要给患者体内的癌细胞留下进化的出路，以便于后面再次去打击和调控它们，而不是一开始就是三代靶向药、加量用药后促发出来了超级耐药癌细胞群落，后面的路完全都没有了。有的患者第一代靶向药就能吃好几年，也有的患者直接上三代靶向药几个月就耐药了，如同打牌一样手里有两三张牌，博弈的胜率远大于只有一张牌。与我们博弈的是患者体内复杂的肿瘤体系，是对靶向药敏感和不敏感的癌细胞群体比例关系，可不只是一个基因突变的位点这么简单。 最后我再表述一下本论文作者的核心思想：如果治疗的进化目标是治愈，那么就是以各种办法消除癌细胞。如果治愈无法实现，我们希望带瘤长期生存，那么最大限度地杀死癌细胞的目标就是不对的，从进化的角度来看是不明智的，因为这种最大限度地干死了对药物敏感的癌细胞，消除了耐药性癌细胞的潜在竞争对手，导致后面病情无法控制。

近些年，随着精准治疗的盛行，越来越多的靶向药面世，造福了大量的肿瘤患者。但对于一些罕见突变靶点来说，靶向药领域仍然是一片空白。近日，FDA授予zenocutuzumab (MCLA-128)突破性疗法资格，用于治疗既往全身治疗后疾病进展或没有替代方案的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者。该指定是基于评估zenocutuzumab的安全性和抗肿瘤活性的研究 (NCT04100694)以及1/2期energy试验(NCT02912949)的结果。 zenocutuzumab挑战万癌之王胰腺癌 energy试验先前报道的数据，zenocutuzumab在79例经治的晚期NRG1阳性癌症患者中位随访6.3个月后，经研究者评估和RECIST v1.1标准，客观缓解率(ORR)为34% (95% CI, 24%-46%)此外，中位缓解时间为1.8个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.1个月(95% CI, 7.4-未达到)。试验的其他数据显示，zenocutuzumab使得42%的胰腺导管腺癌患者肿瘤大幅缩小，使35%的非小细胞肺癌患者肿瘤大幅缩小。在79例可评估的患者中，70%的患者在治疗后肿瘤都比入组时缩小。 在安全性方面，61%的患者出现治疗相关不良反应，5%的患者发生3级或4级不良反应，0.5%的患者发生5级不良反应。zenocutuzumab常见的不良反应为腹泻、虚弱/疲乏、输注相关反应和恶心。不到1%的患者因不良反应而停止治疗。 截至2023年6月1日，超过175例nrg1阳性癌症患者接受了zenocutuzumab单药治疗。 Zenocutuzumab 是一款新型的双特异性抗体药物，可以强力结合HER2和HER3受体，从而阻断HER3和其配体NRG1的相互作用。此前，在2020年7月，FDA授予zenocutuzumab孤儿药资格，用于胰腺癌患者；然后在2021年1月，FDA授予了nrg1阳性转移性实体瘤患者的药物快速通道地位，这些患者在标准治疗中取得了进展。 新一代广谱抗癌靶点——NRG1 NRG1基因编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的表皮生长因子样结构域，是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。HER3可以与其它具有激酶活性的 ErbB 家族成员：ERBB2（又称EGFR），形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致肿瘤的发生。 NRG1基因融合在所有实体瘤中的总体突变频率仅为 0.2％ 左右，但在某些亚组患者中，其突变频率可高达30％。美国Georgetown Lombardi综合癌症中心与美国权威基因检测机构凯瑞思合作，对多种癌症类型进行新基因融合进行了史上最大型的分析，共分析近22,000个肿瘤标本，发现41例（0.2%）存在NRG1基因融合，并确定了NRG1的多个融合伙伴。 样本分析发现，NRG1基因融合在不同类型的肿瘤中均可见，尤其在NSCLC的检出率最高，但由于样本量过大，仅占所检测的NSCLC病例的0.3%。不同癌种中NRG1融合发生率由上到下依次是：胆管癌(0.8%)、甲状腺癌(0.7%)、卵巢癌(0.5%)、胰腺癌(0.4%)、非小细胞肺癌(0.3%)、乳腺癌(0.2%)、肉瘤(0.2%)、其他(0.1%)。 除了本次获得FDA授予突破性疗法的zenocutuzumab外，在2022年5月，FDA 就授予过宁一款名为seribantumab药物快速通道指定，用于治疗具有NRG1基因融合的晚期实体肿瘤！Serbantumab是一种完全人源抗HER3 IgG2单克隆抗体，在NRG1融合驱动的临床前研究中被证实可抑制肿瘤生长。 指定是基于一项开放标签、国际、多中心的Ⅱ期 CRESTONE 试验 (NCT04383210) ，Seribantumab 目前正在对NRG1融合的晚期实体瘤患者进行研究，纳入的患者也是需满足NRG1融合阳性肿瘤患者年龄至少 18 岁，且这些患者在接受1 种或多种先前治疗后出现进展。ECOG 体能状态为 0 至 2，有至少 1 处可测量的颅外病变。预期寿命小于 3 个月、有症状或未经治疗的脑转移、在 seribantumab 开始前 28 天内接受另一种研究药物或抗癌治疗，或另一种需要全身治疗的活动性恶性肿瘤的患者被排除在外。 […]

抗癌治疗，剂量是关键。药用少了疗效不足，可能控制不住肿瘤；药用多了，又有可能副作用太大，身体扛不住。   但是，药物的推荐剂量就是最佳剂量吗？ 最近，MSKCC的一项研究就发现，使用三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者中，那些因为副作用不得不减少治疗剂量的患者，疗效并没有变差[1]。 这一研究共纳入了144名使用劳拉替尼的ALK+或ROS1+非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中122人最初使用的是推荐剂量100mg/天，成为研究人员的分析重点。 这122名患者，总体的中位无进展生存期8.1个月，中位总生存期20.7个月。其中有50名患者因为水肿、认知/记忆障碍、神经病变等原因减少过治疗剂量： ● 32人经历过一次减药，最终剂量为75mg/天； ● 16人经历过2次减药，最终剂量为50mg/天； ● 2人经历过3次减药，最终剂量为25mg/天。 尽管这些患者的治疗剂量最低减到了初始剂量的1/4，但分析计算显示，减少过治疗剂量的患者，疾病进展或死亡的风险是未减药患者的86%，死亡风险是未减药患者的78%，均没有显著差异。 经历过减药的患者相比未减药的患者，无进展生存期（左）和总生存期（右）均没有显著差异   但需要注意的是，这一研究中降低治疗剂量的都是出现了严重不良反应的患者，在未出现不良反应的患者中，减少剂量是否也不会影响疗效？这还有待进一步的研究。   既然减量不减效，为何推荐剂量那么高？   抗癌药减量不影响疗效的研究，我们报道过不少，比如让PD-1使用成本降低16倍的超低剂量免疫治疗（参考：PD-1使用成本降低16倍, 疗效依然显著! 到底怎样做到的？），以及曲妥珠单抗辅助治疗9周不比1年差（参考：一年太长久, 两个月即可! ASCO临床大发现: 抗癌药使用时间或可缩短, 不影响疗效）等。 既然药物剂量减少了那么多也不会影响疗效，那为什么推荐剂量那么高呢？很多人第一反应大概是药厂想多挣钱，这个原因可能存在，但更重要的恐怕还是现在的药物研发模式。 一个药物要上市，大多都要经历三期临床研究，人数由少到多，目的也不尽相同：I期研究主要是确定药物剂量；II期研究验证药物的安全性；III期研究最终证明药物的疗效。 通常来说，I期研究都会做一个剂量递增试验，找出患者可以耐受的最高剂量。就比如劳拉替尼的I期研究[2]，一共测试了每天10~200mg共7个剂量，其中150mg和200mg的耐受性较差，剩下最高的100mg/天就成为进行后续临床研究乃至上市后的推荐剂量。 这样的做法确实有利于药物研发的成功，因为较高的药物剂量相对来说更能保证疗效，更容易在后续的III期研究中做出阳性的结果。但对患者来说，这一研发策略并不能选出最佳的药物剂量。 而在药物上市以后，进一步研究能不能减少药物剂量而不影响疗效，不仅要耗费巨资重做III期临床，还没法给自己带来直接的经济收益。目前来看，这依然是一个无解的难题，恐怕需要全社会的通力合作才能解决。   参考文献： [1]. Thummalapalli R, Choudhury N J, Ehrich F, et al. Lorlatinib Tolerability and Association with Clinical Outcomes in Patients with Advanced ALK-or ROS1-Rearranged Non-Small Cell […]

在这个夏天，如果你还没有听说过「减肥神药」司美格鲁肽的鼎鼎大名，那你可能真的OUT了。 根据网络搜索词热力榜单，从2022年下半年开始，司美格鲁肽的搜索量就在全网呈现出爆发式的新增关注。作为一款火爆到全球热销断货的现象级药品，在它的簇拥者口中，司美格鲁肽有着一个通俗易懂的江湖绰号——减肥针。 无需运动，不需主动限制饮食，只需每周一针即可轻松减肥20斤！在各类社交媒体中，类似的这样的「减肥针」使用攻略比比皆是，使用评测和感受也是清一色的好评： 「减肥针用了没有！我不允许还有姐妹没有瘦下来……」 「食欲没有了，2个月瘦了十几斤，效果很明显……」 而随着它的关注量攀升，目前各大电商平台或医药购药平台均可以通过在线问诊购买，每盒的价格在650-800元不等（推荐用药剂量是每周1次/1盒）。按照这样的价格预估，每月司美格鲁肽的使用费用最少都要2600元。 所谓的减肥神药，到底有没有如此神奇的魔力？我们今天的科普文章，就带领大家一文说透司美格鲁肽的优劣问题，帮助蠢蠢欲动的读者们更好的做出决策。   以下的几个问题，在你决定使用司美格鲁肽之前，一定要想清楚。   减重降风险、国产药上市、口服效更优：司美格鲁肽无愧「减肥神药」称呼 要点1：“老药新用”，曾经的降糖药如今有了新身份 司美格鲁肽，是由诺和诺德研发的一款糖尿病患者的降糖药物，早在2017年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）就批准其用于成年2型糖尿病患者控制血糖。 至于为什么如今它以减肥药物爆火出道，则是来源于一个非常有意思的巧合。司美格鲁肽在降糖的过程中有一个附带作用：治疗过程中它会作用于胃肠道，延缓胃排空，增加使用者的饱腹感。 说白了，司美格鲁肽的减肥原理就是：减少使用者的饥饿感，让人吃一点就饱，甚至吃多了还会不舒服，从而减少食物热量的摄入，以此达到减肥目标。 听起来临床机制并不算复杂，但在针对超重患者的临床试验中，司美格鲁肽创造令人惊讶的成绩： 在它开展的Ⅲb期临床试验中，结果显示采取2.4mg/周的减重剂量开展治疗，参与临床的患者在68周内的减重率为15.8%。 如果以一位超重的成年人平均65KG的体重为例，那么通过这款火爆全网的减肥针进行治疗，确实可以减重超过20斤（68周达到20.5斤）。 要点2：不仅有减重效果，更可降低心血管疾病风险，甚至具备治疗癌症、阿尔茨海默病和帕金森等疾病潜力 我们常说一句话：肥胖是万恶之源。 这句话不仅仅针对颜值，更是针对我们的健康。肥胖会带来包括心血管疾病、高血压、糖尿病、脂肪肝、动脉硬化、胆囊炎等，再加上由此带来的并发症，可能涉及的疾病就高达上百种。保持健康的体重，对我们的健康意义重大。 2020年1月，FDA再次批准司美格鲁肽用于伴有心血管疾病的成年2型糖尿病患者以降低相关疾病风险。临床研究显示：使用注射型司美格鲁肽1年后，患者未来十年心脏病发作或中风风险从7.6%降低到6.3%，同时未来10年心血管疾病风险降低大约18%。 对于司美格鲁肽的使用者来说，这同样是个好消息：减肥的主要目的达到了不说，还顺便降低了心血管疾病风险，称得上是「一举两得」了。 此外，临床前研究中，研究者们还发现司美格鲁肽独特的GLP-1通路具备控制治疗癌症、阿尔茨海默病和帕金森等疾病的潜力，目前正在进一步开展临床研究中。 要点3：司美格鲁肽国内减重适应症正在申报中，国产「减肥针」也已获批上市！ 如果说刚刚的两点让你感到心动，想立即开启司美格鲁肽的「减肥之旅」，事实上还有不少阻碍： 截止目前，司美格鲁肽在国内获批上市的适应症仅为：治疗成人2型糖尿病及降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。 就在今年6月，国家药品监督管理局（NMPA）的药品审评中心才公布显示：诺和诺德的治疗用生物制品司美格鲁肽注射液的上市申请正式获得受理。但距离正式获批上市仍有一段时间。 因此，对于想使用司美格鲁肽减肥的朋友们来说，目前的使用均为「超适应症用药」，在临床上有着严格的管控。 当然，这个窘境就在本月得到了有力的缓解。7月4日，首个国产「减肥针」在国内获批上市：由中美华东申报的利拉鲁肽注射液，其「肥胖或超重」适应症正式获得上市许可，规格为3ml:18mg（预填充注射笔）和3ml:18mg（笔芯）。 这款药物与司美格鲁肽类似，均属于GLP-1受体激动剂类药物，而使用方式也与其相似，均为一周一针，皮下注射。临床数据显示：60%的肥胖症患者在注射利拉鲁肽后体重下降5%，其中患者体重的降幅能达到10%。 这个数据稍稍逊色于司美格鲁肽，我们也将持续关注其后续信息数据。 要点:4：口服司美格鲁肽即将来了！用药更方便，效果更强！ 提起司美格鲁肽的运用，相信大家觉得最麻烦的就是必须注射使用了。 类似于胰岛素的注射，司美格鲁肽也可以通过特制的注射笔由患者自行完成注射。但无论是药物的保管（冷藏保存），还是每周一次注射带来的不舒适体验，都制约着司美格鲁肽的运用。 而如今，这个问题正在迎刃而解！前不久，诺和诺德在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》中，发表了其革新产品「口服司美格鲁肽」在治疗肥胖或带有至少一项共病（无2型糖尿病）过重患者的全球性3期临床试验结果。   这项结果甚至比注射用司美格鲁肽的效果更优异！在68周时，口服司美格鲁肽的患者的平均体重分别15.1%，甚至有34%的患者实现了体重20%以上的降幅。 服用更方便，疗效还更好，非常期待口服司美格鲁肽上市的那一天。 副作用不小、用药成本高、复胖风险大：用药前这三条问题需深思 要点5：用药副作用不可小觑，切忌不可自行用药 在大家都把司美格鲁肽「捧上神坛」的当下，事实上它仍有不少缺陷，可能会对我们造成影响。 首先就是副作用，这是评判一个药物整体疗效的重要维度。我们上文中提到过，司美格鲁肽可以用于减肥的关键，就在于它的一项附带机制：延缓胃排空，增加使用者的饱腹感。 而这样的机制对于患者而言，实际的体感就是：恶心，食欲不振。仔细研究汇总使用司美格鲁肽用于减肥的用户反馈，最突出的一个反馈就是： 「注射完药物以后，持续一两天都处于恶心萎靡的状态，严重的还会出现呕吐现象」 这与司美格鲁肽在临床中的副作用对应上了。实际临床中，司美格鲁肽最常见的不良反应为胃肠道不适，前三位分别是恶心（42%），呕吐（36%）和腹泻（22%）。2022 年一项发表于《JAMA》杂志的研究也指出，司美格鲁肽胃肠道不良事件报告率高达84.1%。 这些仅是常见的副作用，在临床前研究中，研究人员发现GLP-1受体激动剂存在介导甲状腺癌细胞增生的风险，因此存在甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者以及患有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者禁用司美格鲁肽。 要点6：经济负担不小，使用还需慎重 除了药物副作用以外，还有一点我们需要提示大家的是，司美格鲁肽的用药存在一定的经济负担。 目前，司美格鲁肽在我国并未获批减重适应症，同时医保也未将其减重适应症纳入统筹支付范围。这意味着我们要使用司美格鲁肽减肥必须完全自费。 按照目前电商平台650-800/盒（一周用量）的价格计算，每月司美格鲁肽的使用费用最少都为2600元，按照临床研究采取的68周随访时间来计算，司美格鲁肽的使用费用高达4.4万余元。 对大多数使用者而言，这也并非一笔可有可无的小支出，因此在决定使用前还需慎重思考一番。 要点7：复胖风险大，你真的准备好了吗 在减肥领域，导致减肥失败绝大多数的原因都是达成阶段目标的「放飞自我」，从而复胖。 […]

咱们国家的胃癌发病率比较高，占全球胃癌发病人数的43.9%，全球因胃癌去世的病人有48.6%发生在中国。晚期胃癌中位总生存时间仅为一年。胃癌之所以难以治疗，主要还是可选的治疗方法不是很多。 随着免疫治疗时代的到来，PD-1单药成为胃癌三线治疗的手段，PD-1抑制剂联合化疗已经成为胃癌的一线标准治疗。化疗联合免疫治疗会提升治疗的效果，但是也有不良反应，但胃癌患者是否会接受将放疗也同时加入进去？也就是晚期胃癌化疗、免疫治疗和大分割放疗同时做。下面的这个故事就讲述了一个不可手术的胃癌患者，通过上述治疗实现了肿瘤病灶的消退和手术，患者实现了主要病理缓解。 一、发现即晚期的胃癌病人 2022年5月12日，复旦大学附属肿瘤医院收治了一名67岁的男性患者，他出现了消化不良和和黑便的症状很多天了。在医院就诊的时候患者出现了头晕、食欲不佳、上腹满不适、偶有钝痛、排便困难。患者自行服用奥美拉唑胶囊5天后没有缓解。患者有30年的吸烟和饮酒史。 医生在给患者做检查的时候发现其脸色苍白，表现为贫血。左侧锁骨上区可触摸到肿大的淋巴结，但是腹部和直肠指检没看到异常的情况。肿瘤标志物都在正常的范围之内（肿瘤标志物不敏感）。但是胃部增强CT扫描可看到胃体壁增厚，胃周围、肝胃间隙、肺门区、腹膜后有肿大淋巴结，后面的PET-CT检查证实肿瘤已经转移。胃镜检查确定为胃癌。相应的分子检测指标是：微卫星稳定型、HER2两个+（弱阳性，但FISH验证为阴性），二代基因测序证实TMB的数值比较低，具体数值为5.98M/Mb。 综合患者的各项检查指标，这个患者被确定为转移性胃癌，TNM分期为cT4N3M1。 治疗前后的影像学检查对比 二、首次治疗就用猛药，达到最佳治疗效果 一般来说发生了转移，患者是不能考虑做手术的。这个患者治疗也是一线的标准治疗，mFOLFOX6化疗方案联合PD-1抑制剂的组合治疗。为了便于大家参考。详细地将具体的药物剂量和时间编译出来。 第1天2小时内静脉注射奥沙利铂（剂量为85毫克/每平方体表面积）；第1天2小时内静脉注射亚叶酸（剂量为400毫克/每平方体表面积）；静脉注射5-氟尿嘧啶（剂量为400毫克/每平方体表面积），46小时内持续输注（2400 毫克/每平方体表面积）；每两周重复一次化疗。每两周给予PD-1抑制剂纳武利尤单抗240毫克。 由于患者胃部病灶出血，而且肿瘤病灶处于胃部的远端，引起了不完全梗阻。考虑到这些原因，在和患者和家属沟通之后，对原发病灶进行了放疗。在做了2个周期的化疗联合PD-1治疗后，对原发灶和淋巴引流区进行了高频放射治疗，总剂量为24格瑞，分为6次完成。然后又进行了4个周期的化疗联合免疫治疗。 治疗一个月之后，患者消化不良、黑便明显缓解，胃部增强CT扫描显示胃壁厚度减少，对示踪剂的吸收也降低，总体评估为部分缓解PR。 治疗之后病灶体积和示踪剂吸收明显减少 在经过多学科讨论之后，谨慎建议手术。2022年10月20日，这个患者进行了手术治疗。腹腔镜没有发现腹水，也没有发现腹膜种植。所以就将腹腔镜手术改为了开放手术，进行了全胃切除加Roux-en-Y重建、D2淋巴结清扫。手术后的病理显示肿瘤病灶已经溃烂、间质纤维化，有炎症细胞浸润，但是检查了26个淋巴结都没有发现肿瘤转移。这个时候的分期为T1aN0Mx，手术之后没有发现术后并发症。 手术后4周开始了化疗联合免疫治疗，然后使用纳武利尤单抗单药注射了1年，每隔3个月进行一次检查。总体情况很好，患者表现为健康稳定，没有复发的迹象。 三、启示和讨论 在患者治疗的过程中，摆在他们面前的有多种治疗措施，但是不同的病人选择的治疗办法不同，而治疗的结果也是千差万别的。从上面的总体治疗来看，这个患者最后进行手术治疗是非常及时的，因为目前这种治疗实现了病灶缩小，但不代表癌细胞都被杀死干净了，也许过一段时间又复发了。当然这里前提是手术的病灶之外没有残留，所以也是为何手术之后还进行辅助治疗的原因。 当然最值得我们思考的还是一开始就用的组合治疗，可能往往很多病人不能耐受这样的组合治疗。但放疗会增强免疫治疗的效果，越是在患者身体比较好，人体免疫系统比较强的时候用上去，越是能达到最佳的治疗效果。如果说担心患者不能耐受，后面的体质就会越来越差，可能治疗也就会越来越是被动，所以本文能给到大家的启发就是如果一定要选择“抗”治疗的不适，那就在最开始治疗的时候硬抗吧，也许下一个奇迹就是您。

不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗，其中8名患者被诱导出明显的免疫反应，中位无复发生存期超18个月。 而自2021年来，每年对诺奖的预测中，mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻，到疫情后的医学界的新宠，mRNA疫苗到底还有多大的能量？它又能为癌症治疗带来哪些改变呢？   mRNA疫苗治疗胰腺癌 “活疫苗”和“死疫苗” 从小到大每个人都打过不少疫苗，也就是“预防针”，麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情，就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪，不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。 总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？ 安全、有效、便宜，我全都要 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。” 紧随其后，法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫，mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差，当时生产mRNA的技术也不成熟，mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。 直到2019年底，黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 从原理上来说，mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞，在其中持续表达目标抗原，表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞，整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且，mRNA自身还会激活I型干扰素反应，刺激抗原呈递细胞成熟，自己充当自己的佐剂。 同时，mRNA疫苗不含活的病原体，也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗，mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。 肿瘤领域才是大本营 一般人提到疫苗，想到的都是预防传染病，而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。 但对mRNA疫苗来说，情况恰恰相反，长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。 mRNA疫苗的生产过程 1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展，到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效： Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍[9]； Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10]，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定； 针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观，他们认为治愈癌症已在掌握之中，他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。   期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。     参考文献： [1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells […]

在过去的二十年时间里，癌症治疗取得了巨大的进展。我们逐渐有了免疫治疗、靶向治疗等治疗措施，肿瘤患者的生命时间更长，但是我们仍然没办法治愈癌症。癌症之所以难以治愈的根本原因在于复发，每一次放疗、化疗、靶向治疗期间总有癌细胞隐藏自己，通过逃避药物的杀伤而留下了复发的种子。 《Oncoscience》最近有一篇文章，标题是：“治疗后癌细胞的增殖，这里的机制是什么？”癌度为大家解读一下这篇文章，看看可以给到我们什么样的启发。 一、为何药物总是杀不死癌细胞？ 很多时候患者在确诊之后，会非常着急地用药治疗。在大家的意识里，不管是什么药物，只要是用上去之后癌细胞肯定就被杀死了，癌细胞就不会这么快地增殖了，病情也能获得控制了。在随着患者经受呕吐、腹泻、皮疹等九九八十一难之后，结果还是发现肿瘤病灶变大了。于是就加大药物剂量或换药，一系列操作猛如虎，生怕有什么落后或延迟，但结果往往是屡战屡败。 最初人们认为是人体的肿瘤微环境限制了药物的效果，化疗和放疗这些治疗不能杀死病灶内所有的癌细胞。但是在体外试验让这种说法打脸了，如果在实验室的培养皿里放置了对铂类化疗药物敏感的癌细胞，这些细胞可能是卵巢癌细胞或非小细胞肺癌细胞，我们尽管使用了超高的药物剂量（这个剂量在人体使用是不能耐受的），但是癌细胞仍然不能被彻底杀死干净，残留的它们还是会重新增殖。也就是尽管有大部分癌细胞被杀死了，但只要是没有进一步的杀伤压力，总是会有很少的癌细胞再次死灰复燃，不是什么所谓的药物剂量不够。那么这究竟是怎么回事呢？ 二、三种可能的癌细胞复发增殖的机制 第一种解释是癌症干细胞，也就是在癌细胞的群落里，那些分化程度较低且能引发癌症的叫癌症干细胞（或癌症祖细胞），这些细胞分裂速度很慢，可能会受到化疗药物和放疗射线的影响，能够在治疗后活下来。而药物杀死的往往增殖活性很快的后代癌细胞。大家可不要小看这些癌症干细胞，它们有各自的办法逃避和躲避药物杀伤，不过未来免疫治疗策略可能会提供一些办法。 另一个说法是有一种“神奇”的存在，这就是多倍体巨型癌细胞，这些巨型癌细胞能通过缺氧、化疗和放疗等环境诱导出来，如果条件准许之后，这些巨型癌细胞就会作妖来复发，增殖出子代癌细胞。 逃避放化疗后肿瘤细胞重新增殖的假定模型 第三种说法是短暂衰老细胞，这也是越来越多的证据支持的观点。也就是在治疗期间，有很少数的癌细胞通过短暂的细胞周期停滞获得衰老的表现形式，从而逃避治疗。目前越来越多的机制支持衰老这种过渡机制，如果这个说法成立通过诱导衰老的药物阻止癌细胞增殖就没有意义了（真有这种人研究这些药）。而使用ATR抑制剂等衰老抑制剂可能是消除暂时性衰老细胞的方式，也可能是癌症治疗的一种可取的办法。 三、衰老疗法 研究者认为治疗肿瘤最好的办法是联合治疗。首先是放化疗诱导癌细胞出现短暂的衰老，然后就使用衰老疗法来抑制衰老（senolytic therapy）。对于抗衰老疗法，其实大家可以在网上搜一下相关的知识，有一些药物正在开展研究。但是有一点大家可以引起重视：“如果碰到有什么新药临床试验，化疗或放疗联合抗衰老治疗，可不能以为是天方夜谭，这种组合治疗大家未来可能会看到。” 另外值得启发的是不要按住一个治疗措施一直用，比如放化疗，如果是晚期实体瘤患者，单独靠一种治疗措施是很难控制好病情的，往往患者最后体质都被打的很糟糕了，几乎什么治疗都不能耐受。很多治疗在我们准备用的时候就要考虑到后面的耐药问题，做到未雨绸缪。但遗憾的是现在的医学治疗往往只管眼前，不想长远。

如何预防癌症？这是所有健康指南都需要解决的终极问题。 在回答之前，我们有三个前置问题需要解答： 第一个问题，癌症是怎么发生的？ 在已知的解答中，癌症的发生与人体的「炎症」密切相关： 癌症来源于细胞复制过程中的基因突变，而人体长期的炎症环境，会导致细胞分裂处在“高压”环境中，出现“错误”的概率大大提升，相应造成癌症风险上升； 第二个问题，「炎症」到底有什么反应？ 炎症是我们身体自然防御过程的一部分，是我们的免疫系统应对感染、受伤等刺激时的反应。 受伤感染、细菌入侵都是炎症，这个时候我们会虚弱、发烧，这是身体免疫系统正在全力杀敌产生的免疫反应。 但当炎症长时间无法消除时，会演变为持续的低水平炎症（称为慢性炎症）。 慢性低度炎症一般不容易感觉到。它体现在我们的身上时，可能是让人感觉不适的「状态不佳、小病不断」。 例如，它可能是： 嘴里的口腔溃疡、牙龈肿痛、慢性咳嗽； 皮肤上的过敏、湿疹、荨麻疹； 身体上的腰痛、背痛、肩膀痛； 日常状态上的疲惫不堪、嗜睡乏力…… 已有研究发现，慢性炎症与心血管疾病、阿尔茨海默病、癌症、糖尿病、中风、关节炎……都存在一定的相关性，包括让我们警惕的癌症。 预防慢性炎症，就变得极为重要。 第三个问题，你觉得饮食和「炎症」有关系吗？ 答案是肯定的。除了常规炎症以外，日常生活中，很大一部分「慢性炎症」都是吃出来的！ 我们每天的餐饮食谱，很大程度上左右着我们的健康状态。有的食物成分具备促炎潜力，有的食物成分则有抗炎的潜力。 如果你总吃促炎的食物，可能让你的身体处于持续的低水平炎症状态，许多疾病的风险也随之提高，包括多种癌症。我们的身体很现实，只要吃的不对，它就会默默「发炎」。 怎样最科学地把炎症吃走？我们根据居民膳食指南，制作了一份抗炎饮食食谱，为你的抗炎生活添砖加瓦！ 吃对了，帮身体「抗炎」，还有助预防癌症 首先，我们来看看「促炎饮食黑名单」： ● 红肉类：猪肉、牛肉、羊肉等等…… ● 加工肉类：香肠、火腿、午餐肉、火腿肠、火锅里的各类丸子…… ● 高糖食品：非零卡糖的饮料、奶茶、蛋糕、甜品…… ● 高油食品：一切油炸食品（炸鸡、薯条等），以及高油烹调方式的食品（这里点名油爆茄子和红烧肉）…… ● 深度加工食品：果脯（含糖量也很高）、牛肉干、膨化食品、腌菜、酸菜等…… ● 精致主食：米饭、面条、米线、各类米粉……     乍眼一看，美食星人可能会泪流满面：都是美食排行榜的前几名，一张黑名单就让吃饭没有乐趣了。   别急，一方面，沉浸在高油高糖的「舒适区」里，很快体重秤会给你沉重打击；另一方面，我们也准备了一份「抗炎美食清单」，希望你吃得健康又美味！   抗炎饮食「一个餐盘」原则 为了便于大家记录抗炎餐饮食谱，根据中国居民膳食指南，我们总结了抗炎饮食「一个餐盘」原则，帮助大家轻松理解如何做到健康饮食。（当然，你也可以理解为：一个饭碗、一顿外卖或是其他什么原则，以你日常的饮食方式为准） 首先，这份餐盘的总量根据你的日常饭量为准，不做特殊设置，以吃到七分饱为宜。吃到太饱，对你的胃肠道来说很有可能就是一场“慢性炎症”。 其次，这个餐盘的饮食结构需要如何构成？ 三分之一的彩色蔬菜+六分之一的彩色水果+四分之一的优质蛋白质+四分之一的优质碳水。 在此之外，日常饮料可以喝茶或是不含糖的咖啡。 我们的抗炎餐饮食谱，主打的就是一个健康！ 为了便于大家掌握食谱，我们同样准备了一份「抗炎饮食白名单」： 彩色蔬菜：菠菜、西兰花（绿色）；紫甘蓝、橄榄（紫色）；番茄、彩椒（红黄）；各类蘑菇（五颜六色，注意别中毒）。 彩色水果：蓝莓、草莓、橙子、樱桃、猕猴桃、桑葚…… （注意：青枣、火龙果、香蕉都算是高糖水果，吃的时候一定要注意适量） 优质蛋白：鱼虾、禽类、牛奶酸奶（不含糖）、奶酪、豆制品、坚果等。最好的烹饪方式是水煮，当然适当放油是ok的。 优质碳水：红薯、玉米、杂豆、燕麦、亚麻籽、藜麦、紫米、荞麦等，尤其要选择未经加工处理的主食！   这一份「促炎饮食黑名单」和「抗炎饮食白名单」你掌握了吗？快转发到你的“相亲相爱一家人”微信群吧！  

肿瘤治疗的药物多数具有一定的不良反应，尤其是化疗这种传统且常见的治疗措施，化疗药物通过干扰癌细胞的基因复制来杀死癌细胞，但是化疗药物不能区别癌细胞和正常细胞，对正常的分裂活性强的细胞也有抑制作用。所以很多患者在经过化疗之后会出现不良反应，这些不良反应包括：呕吐、腹泻、皮疹、脱发等等。 最近一篇报道讲述了运动对化疗长期不良反应的作用，我们为大家解读一下，咱们一起看看这里的相应的机制，以及可以给到我们大家的启发。 一、化疗后长期不良反应有哪些？ 相比化疗引起的腹泻和呕吐，有一些不良反应可能会持续很多年，以至于患者和家属都没有能引起重视。比如乳腺癌患者在经过治疗之后，大多数女性都会出现疲劳、身体不适和认知问题。这些治疗引发的不适可以在治疗后持续数年。 神经科学家埃米·科沃茨研究的结论表明，接受乳腺癌化疗的女性中，有21%到34%的患者会出现认知问题，她们难以集中注意力或记忆力，可惜的是目前还没有科学的干预措施来解决这些认知困难。而她的研究结果表示：运动能有助于缓解这些女性病人的高度疲劳症状。 二、持续的锻炼让患者逐渐康复 在埃米·科沃茨的研究里包含181名患者，这些患者在2年到4年前接受化疗，目前仍在与认知困难做斗争。这些病人被分为两组，一组病人参加了锻炼计划，另一组病人没有参加锻炼计划。 在6个月的时间里，锻炼组的病人每周进行健身和力量锻炼，比如越野行走或力量行走。对照组病人不是躺着不动，她们也是被要求保持她们当前的锻炼方式。也就是说锻炼组的运动强度加大了一些。 为了验证这些锻炼的效果，埃米·科沃茨部署了很多工具，包括对患者的脑部进行核磁共振扫描，对患者进行血液检测。参与者还通过调查问卷反馈疲劳、焦虑、抑郁和生活质量的改善情况。 在神经心理学测试中发现锻炼对认知功能没有积极的影响（比如脑容量），不过患者的身体素质相比对照组改善了很多。除去感觉更健康之外，锻炼组患者报告认知功能获得了改善，以及疲劳感和抑郁感也减轻了，而且她们的生活质量也有所改善。这是很值得大家关注和了解的。 三、讨论和启示 在之前癌度有一篇文章讲述锻炼可以影响癌细胞自毁：抗癌新发现：这类饮食能引发癌细胞的自毁，这里我们又通过新的信息告知大家锻炼和运动可以降低化疗引发的长期不良反应，更为重要的是锻炼和运动是“免费”的药，没有任何不良反应的药，这相比那些网上不靠谱却又昂贵的营养保健品好多了。只要大家采取适度的锻炼方式，坚持下去做锻炼，就一定能有比较好的效果。 由于目前的天气比较炎热，可能很多病友的锻炼计划受到了影响。不过大家还是可以尽量做一些调整，比如将户外散步改为游泳。癌度在这里提醒大家：我们人类是天生具有惰性的，一旦精神和心理松懈，其实你很难再重新恢复运动锻炼的习惯。躺在床上或靠着沙发刷着短视频很快一天就过去了，运动和锻炼的习惯一旦丢掉了，就很难捡起来。 运动的习惯是这样，我们对生活的勇气，抗癌的信心也是如此：“逆水行舟用力撑，一篙松劲退千寻。”

说起紫杉醇各位癌友肯定不陌生，它是最常用的化疗药之一。而且，紫杉醇这个药的剂型十分丰富，除了最原始的紫杉醇注射液外，还有脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇胶束等副作用更小，疗效更好的类型。 最近，约翰霍普金斯大学又开发出一种新型的紫杉醇水凝胶，可以直接用来填充肿瘤切除后留下的空腔，起到局部化疗的效果[1]。水凝胶中还可以搭载上其它药物共同缓释。 在多形性胶质母细胞瘤（GBM）小鼠中，手术后使用搭载CD47抗体的紫杉醇水凝胶填充空腔，80天存活率可以达到100%，而仅手术的小鼠只能中位生存28.5天。 GBM的MRI图像 GBM是一种极具侵袭性的肿瘤，非常容易复发，患者死亡率很高。1990年，约翰霍普金斯大学曾开发过一种用于GBM局部化疗的植入物Gliadel（含有卡莫司汀生物可降解凝胶），这也被纳入了GBM的标准疗法。 但即使是当前GBM的标准治疗——手术+Gliadel局部化疗+放疗+替莫唑胺全身化疗，GBM的2年生存率也只有39%左右[2]，依然存在很大的提升空间。为此，约翰霍普金斯大学的研究人员又开始对用于GBM局部化疗的植入物进行升级。 研究人员首先想到的升级方向，当然就是近些年大火的免疫治疗。不过在脑中进行免疫治疗却跟其它位置的肿瘤大不相同，现有的免疫治疗药物放到大脑里都会水土不服，因为颅内的免疫环境跟别处不同，缺乏淋巴细胞而以巨噬细胞为主。 中枢神经系统中，T细胞少而巨噬细胞/小胶质细胞多 CD47是一个巨噬细胞的检查点分子，是个“别吃我”的信号，研究人员就选定了CD47抗体作为新的GBM植入凝胶的一种有效成分。 另外，研究人员还看上了一个经典化疗药紫杉醇。紫杉醇除了作为化疗药可以杀死癌细胞外，还能促进肿瘤中的巨噬细胞浸润，同时诱导肿瘤表达CD47[3]。它和CD47抗体搭配应该能起到1+1>2的效果。 在原位GBM小鼠中，单纯的手术大约可切除95%的肿瘤，切除率与人类患者类似。但这样的切除远不足以治愈GBM，肿瘤迅速复发，小鼠的中位生存期只是从22天延长到了28.5天，最终全部死于肿瘤复发。 而在手术后，向肿瘤切除后的空腔中填入紫杉醇水凝胶或CD47水凝胶，都可以显著降低肿瘤负荷，将中位生存期延长到63天和39天。当两种药物同时使用时，100%的小鼠均存活80天以上，且无一复发，可以认为得到了治愈。 手术后填充搭载CD47抗体的紫杉醇水凝胶，小鼠存活率100% 曾参与上一代GBM植入凝胶Gliadel研发的论文合著者Betty Tyler博士称，这一研究是她在约翰霍普金斯大学团队所见过的最令人印象深刻的结果之一：“我们通常不会在这种疾病的小鼠模型中看到100%的存活率。这种新的水凝胶组合有可能改变GBM患者的生存曲线，这非常令人兴奋。” 目前，研究人员计划在更多不同免疫原性的GBM动物模型中测试这一水凝胶的疗效，之后再进行临床试验。 参考文献： [1]. Wang F, Huang Q, Su H, et al. Self-assembling paclitaxel-mediated stimulation of tumor-associated macrophages for postoperative treatment of glioblastoma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(18): e2204621120. [2]. McGirt M J, Than K D, Weingart […]

  靶向药的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局，但是对于没有驱动基因突变的肺癌患者来说，免疫治疗成了唯一的希望。目前晚期肺癌的首选就是免疫治疗，根据PD-L1表达的情况考虑是否联合化疗。但由于考虑到现有的治疗模式，很多患者往往最开始只用了化疗单药，一线治疗进展之后才开始使用免疫治疗。 PD-1抑制剂纳武利尤单抗被批准用于晚期鳞状细胞癌的二线治疗，不过大部分患者二线使用免疫治疗的效果都不是理想，如何让免疫治疗起效而且有效的时间持久成为研究的主题，为了这个理想也是出现了各种研究方向，比如肠道微生物菌群等，下面的这个案例报道的是用了四种药物组合，其中一种是肺癌疫苗HS-110（viagenpumatucel-L），患者出现了让人惊讶的治疗效果。 一、四药组合的治疗奇迹 2017年10月，一名58岁的白人男性出现了呼吸短促。这个患者不吸烟，但是成年之后一直是职业赌徒，在赌场里大量接触二手烟。这个病人被诊断为4A期鳞状细胞肺癌，基因检测EGFR、ALK、KRAS为阴性突变，PD-L1表达为阴性。 这个病人7年之前发现喉部鳞状细胞癌，接受了放疗和手术治疗。经过这次肺部肿瘤的病理学分析判断不是喉癌的复发，这属于他第二次罹患肿瘤。他最初接受了两个周期的顺铂、吉西他滨和耐昔妥珠单抗的组合治疗，最初肿瘤病灶缩小了很多，但仍然无法切除。 2018年3月，这个病人接受了顺铂、全剂量放疗和所有能相互结合的相关领域的治疗，但是2个月之后病情再次进展，出现了右侧胸腔积液、胸膜转移、淋巴结肿大。由于患者的PD-L1为阴性，医生并没有将免疫治疗作为考虑的方案。 肺癌疫苗HS-110是一种正在研究中的同种异体细胞疫苗，源自人肺腺癌细胞系，在最近的临床研究也展示了治疗潜力，所以这个患者就开始将肺癌疫苗HS-110、PD-1抑制剂纳武利尤单抗、抗血管生成靶向药雷莫卢单抗、多西他赛一起联合使用，4种药物联合使用了4个疗程之后，有顺序地逐渐减少药物种类，前面两种药物用了28个治疗周期，后面2种药物用了12个治疗周期。 患者整体的治疗过程和用药情况 2020年2月，后续的PET-CT检查显示出现了新的肝脏病灶转移，这个时候患者已经重新使用多西他赛和雷莫芦单抗，在治疗的最后6个月时间里，患者因为肺炎、缺氧、疼痛而3次住院，最后一次住院期间，患者接受了支气管镜检查，从受累的支气管中取出了粘液和坏死肿瘤，患者情况逐渐好转，被转移到康复机构恢复。2021年8月，在首次诊断后3年零10个月，患者死于心律失常。 二、启示和讨论 这是首个免疫治疗PD-1抑制剂和癌症疫苗HS-110组合的案例报道，这个患者的治疗也很奇特，一线治疗后病情迅速进展。但是通过四种药物组合实现了2年多时间的病情稳定，在这四种药物组合里肺癌疫苗HS-110起到了多大的作用？ 研究者推测可能启动了免疫T细胞识别、帮助肿瘤淋巴细胞浸润到肿瘤微环境，从而增强了PD-1的治疗效果。而添加雷莫卢单抗也可能解除了VEGF介导的免疫抑制，进而来增强PD-1的治疗效果。也就是说要是治疗达到了好的效果，那么上面的四种药物都是必须的，但是这里我们没办法假设患者四种药物一直用，会不会更好。也不清楚为何中间不断减少药物数量，是因为不良反应还是药物经济花费的问题？ 当然这里还有一个更重要的启示，那就是不要拿着PD-L1表达阴性来否定免疫治疗的机会，因为没有靶向药的治疗机会，就只有免疫治疗一条途径了，需要看看怎么组合药物和各种措施，让免疫治疗起效并持久。目前来说HS-110在咱们国家还没批准，不过大家可以关注这个方面的临床试验。

『免疫治疗最毒副作用有救了！』 近日，巴黎索邦大学开发出一种治疗PD-1相关心肌炎的方法，使用CTLA-4融合蛋白阿巴西普和JAK抑制剂芦可替尼两种药物，将PD-1相关心肌炎的死亡率从60%降低到了3.4%[1]。 这两种药物均已在国内上市。 免疫治疗已经用于很多种癌症的治疗，挽救了无数生命。但在免疫治疗中，各种免疫相关不良反应也十分常见，虽说大多较为轻微，但也有十分危险的，比如心肌炎。 免疫治疗相关的心肌炎发生率不算高，大约在1%左右[2]，但却十分危险。除影响心肌外，免疫治疗相关的心肌炎常常还伴发周围性肌炎，影响呼吸肌。心跳和呼吸，那可是最基础的两项生命体征。它俩同时受到影响，也使得免疫治疗相关心肌炎的死亡率高达20%~50%[2]。 此前的研究发现，CTLA-4信号在心肌炎的发展中有重要作用，CTLA-4抗体融合蛋白阿巴西普成功减轻了小鼠的心肌炎[3]。另外，JAK抑制剂芦可替尼可以阻断促炎细胞因子信号，抑制T细胞激活，可以与阿巴西普相互配合[4]。这两种药物能否成为免疫治疗相关心肌炎的救星？ 研究人员一共招募了40位免疫治疗相关心肌炎患者，中位年龄72岁，男性占58%，所患癌症以肺癌（9人）、皮肤癌（9人）和泌尿生殖系统肿瘤（10人）为主。这些患者大多出现了严重的肌毒性，85%出现了心电图异常，71%的患者有呼吸肌首累，超1/3的患者需要呼吸支持。 对前10位患者，研究人员按照目前指南推荐的疗法进行了治疗，先使用糖皮质激素，如无效则使用血浆置换、低剂量阿巴西普、霉酚酸酯等方法进行治疗。然而这一疗法效果很差。10位患者中有3人因心源性休克死亡，3人因呼吸衰竭死亡，死亡率高达60%。 而且研究人员发现，血浆置换虽可清除血液中残留的免疫治疗药物，但T细胞上的PD-(L)1表达却要到几个月后才能恢复。另外，阿巴西普起效较慢，在极其凶险的免疫治疗相关心肌炎中，可能来不及发挥作用。 为此，研究人员在后30位患者中修改了治疗策略，剔除了血浆置换，并一开始就使用高剂量阿巴西普，配以起效迅速的芦可替尼辅助治疗。同时，还对所有患者筛查呼吸肌的受累情况，及时应用呼吸机，以免呼吸衰竭。 新的治疗方案大幅降低免疫治疗肌毒性相关死亡 这一套组合拳下来，后30位免疫治疗相关心肌炎患者中，只有7人死亡。其中，只有1人是拒绝插管后死于呼吸衰竭，其余6人都是死于肝衰竭、新冠肺炎等其它原因，心肌炎死亡率为3.4%。 所谓大难不死必有后福，经历过心肌炎后幸存的33位癌症患者，有82%的癌症病情都得到了控制，中位无进展生存期5.7个月。而死于心肌炎的患者，中位总生存期只有0.7个月。 目前，阿巴西普和芦可替尼两种药物均已在国内上市，分别用于治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化。但研究人员也强调，并非所有患者都需要整套方案，在免疫治疗相关心肌炎的治疗中，根据患者具体情况精准治疗与药物本身同等重要。 参考文献： [1]. Salem J E, Bretagne M, Abbar B, et al. Abatacept/ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis[J]. Cancer Discovery, 2023, 13(5): 1100-1115. [2]. Dougan M, Luoma A M, Dougan S K, et […]

恶性肿瘤的发病率居高不下，几乎每一天都有几万人确诊为恶性肿瘤，几万个家庭被迫加入抗癌的大军，这是一场目前看起来很艰难的战斗。患者在不断的治疗中越来越消瘦，生活质量逐渐变差。家庭也逐渐陷入了沉重的经济负担。但是目前多数晚期实体肿瘤还是难以被治愈，我们有什么可以值得期待的吗？ 免疫治疗和癌症治疗疫苗 在谈到肿瘤的免疫治疗时，我们往往很多时候将PD-1抑制剂和免疫治疗等同起来，这是不对的。肿瘤的免疫治疗不仅仅包括PD-1抑制剂。其他如干扰素、HPV疫苗等等都是在利用人体的免疫系统来治疗疾病。 能否将疫苗的这种治疗理念用于治疗肿瘤？其实这个想法很久就存在了。前一段时间用于新冠病毒的mRNA疫苗，这个技术其实是为了治疗癌症而开发的。癌症治疗疫苗的原理就是教会免疫系统的T细胞识别癌症的危险性，经过训练后的T细胞可以在身体的任何地方移动追捕癌症的信号。 图片来源：摄图网 在经过几十年的摸爬滚打之后，科学家们表示现在似乎到达了一个转折点，很多人预测5年内会推出很多癌症疫苗。这些疫苗不是传统意义上预防癌症的疫苗，而是注射之后缩小肿瘤并阻止癌症复发的疫苗。据悉治疗性疫苗在肺癌、乳腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种癌症都取得了进展。 实验性乳腺癌疫苗，让肿瘤缩小了 2023年5月30日，西雅图华盛顿大学蒙特莱克医学中心正在测试癌症治疗疫苗，这是用于治疗乳腺癌的实验性疫苗，研究者希望这个疫苗可以让肿瘤缩小并阻止癌症的复发。最近，在皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌都取得了进展，如研究者所描述的场景：“如果你看到一个被激活的免疫T细胞，它几乎是有脚，可以爬过血管进入各种人体组织。” 威斯康星大学医学癌症疫苗研究所所长诺拉·迪西斯 50岁的凯瑟琳·杰德在二月得知自己患有乳腺癌，当时她正在准备和全家去环游世界。确诊癌症后她取消了旅游计划，坐在医院的病床上等待第三针实验疫苗。此外她还在接受乳腺癌的标准治疗。 肿瘤实验性疫苗 匹兹堡大学医学院的疫苗研究员奥尔贾·芬恩介绍，如果肿瘤病人的免疫系统比较弱，癌症就可能会战胜患者的免疫系统，也就是癌细胞比患者的免疫系统更能抗，所以很多时候不断地化疗最后把患者给打趴下了，癌细胞却挺过去了。这些失败的经历让科学家学习到很多，他们现在更多的是将癌症治疗疫苗用于早期癌症患者，比如将癌症疫苗用于低风险、非侵袭性乳腺癌患者。 预防BRAC基因突变引发癌症的疫苗 如果说HPV是预防宫颈癌的疫苗，那么对健康人注射疫苗来预防癌症也有了新的思路。这个思路就是对于存在BRCA基因突变的人，这些人从父母那里遗传了致病性BRCA基因突变，很容易导致乳腺癌和卵巢癌。所以费城宾夕法尼亚大学医学院巴瑟中心的Susan Domchek博士正在招募健康人测试疫苗，这些健康人都是携带BRCA致病基因突变，未来很容易发生多种癌症。 Susan Domchek博士希望通过疫苗引发人体的免疫系统开启相应的识别，当这些突变的基因捣乱引起了异常的细胞，在这些异常的细胞还没干坏事之前，就会被免疫系统识别并杀死。这可以看做是给花园定期除草。这个治疗理念一旦成功会挽救很多人，要知道存在林奇综合征的人一生患癌的概率是60%-80%。 积极响应的患者，治疗的希望 对于实验性的癌症治疗疫苗，肿瘤患者以一种让人惊讶和积极的方式接受和参与。比如50岁的杰德在得知自己患乳腺癌后，她就申请接受注射疫苗。：“即便是机会很小，我也觉得值得。” 正在接受疫苗注射的患者 不过需要给大家泼冷水的是这些癌症治疗疫苗一旦获批，可能价格会非常高。因为这不是我们预防新冠肺炎病毒的标准疫苗，而是根据每个病人的肿瘤特点而定制的，也就是说这是个性化的疫苗。美国华盛顿大学正在开发一些适用于许多患者的疫苗，一些结果可能会在明年公布。总之能有机会参加临床试验免费用这些治疗疫苗，就不要等上市获批然后再纳入医保（太昂贵的药物往往医保不一定会纳入）。 11年前，默瑟岛的杰米·克拉斯是第一个接受卵巢癌疫苗安全研究的人之一，她在34岁的时候确诊为晚期卵巢癌，她以为自己会英年早逝，所以早早地写下了遗嘱，将一条她自己最喜欢的项链遗赠给最好的朋友。现在她已经50岁了，她身上没有任何的癌症迹象，那条准备遗赠给好朋友的项链现在还戴在她身上。克拉斯当然不是只用了疫苗这一个治疗办法，但如她所述：“我不知道疫苗是否有帮助，但是我现在还活着。” 墨瑟岛，图片来源摄图网

当我们在说「药物副作用」的时候，我们会想到什么？   可能是「喝了酒不能服用抗生素」； 又或是「孕妇千万不能吃‘反应停’」； 还可能是「空腹别吃退烧药（非甾体抗炎药）」 …… 总之，提起药物副作用，我们能想到的都是传统意义中的「西药」。对于这类药物，在药物说明书里都会标明禁忌症，告诉大家“是药三分毒”。 而提到中药，我们想到往往是「忌口」，即服药过程中应该不吃哪些食物，否则会影响中药的效果。 至于中药的副作用，通常都被大家选择性的忽略了。在不少人的认知里，中药都是「纯天然」野生或种植的，中国人都吃了几千年了，安全性当然有保证。 殊不知，正是这个认知，让不少患者吃了“中药”的亏：不合理、甚至是错误的中药药方，把他们拖入了「副作用」的深渊。 不当中草药致胎儿先天畸形！风险增加超2倍！   先说说关于不当中草药副作用的一则大新闻： 近日，在医学期刊《斯堪的纳维亚妇产科学报》中发表了一篇由中国学者进行的研究文章：《孕妇中药暴露与先天性畸形风险：一项多中心前瞻性队列研究》。文章认为：在孕产妇妊娠早期和孕前半年服用过不当中草药的，可能会新生儿带来先天畸形的风险。   此项跟踪调研共花费了3年时间，由2017年8月开始，到2020年8月结束。3年内，研究者们对中国12个省市共23个三甲医院的孕妇开展了跟踪，共统计了1万6千多位孕产妇及新生儿的有效临床数据。     通过调查，结果显示：在所有追踪案例中，共有273名婴儿存在先天畸形，发病率为1.63%，其中：   ● 在怀孕过程中未使用过相关药物的孕产妇，胎儿的先天畸形发病率为1.46%； ● 使用过西药的孕产妇，胎儿的先天畸形发病率为2.01%； ● 而服用过中药的孕产妇，胎儿的先天畸形发病率为3.46%。   从结果上看，孕产妇服用不当中草药有明确的胎儿先天畸形风险，且其风险甚至比服用西药还高。 在此项研究中，研究者们还进行了更详细的分析：怀孕期间使用了2种以上的中草药药方，胎儿的先天畸形率风险大幅上升，为5.84倍。 甚至孕产妇在怀孕前使用不当中草药都有风险：怀孕之前半年内服用中草药，与胎儿先天性心脏发育缺陷相关，风险上升12.69倍。 综合其他中草药相关研究的成果，在中草药方中的「鸡血藤」与「黄芩」这两种药物，可能是影响胎儿发育的关键成分。 不当中草药致肝癌！肝癌发病相关性高达78%！ 无独有偶，还有一味更「可怕」的所谓中药材，给服用者们带来了深远的伤害。 2017年10月18日，国际权威杂志《science translational medicine》发表了一篇震撼性的封面文章：含有马兜铃酸的中草药，可能会导致肝癌的发生！ 新加坡和我国台湾的科学家，首先研究了来自我国台湾两家医院的98个肝癌标本，对它们进行了全外显子组测序，结果发现78%的标本，都带有马兜铃酸的“分子标记”。 随后，他们又对来自世界各地的1400份肝癌标本进行了仔细的研究，发现来自内地的89个肝癌标本中有47%的病人带有马兜铃酸的“分子标记”；26个越南的标本中，5个与马兜铃酸有关；而来自北美的标本中，只有4.9%的标本携带马兜铃酸相关的“分子标记”；来自欧洲的标本中，只有1.7%的标本携带该“分子标记”。 马兜铃酸（aristolochic acid，简称AA）是众多中草药中都富含的一种化合物，而包括我国台湾在内的东南亚地区，中华文化传承地比较好，中草药比较流行。因此，这些地区的肝癌，普遍带有马兜铃酸的“分子标记”。 这已经不是第一次马兜铃酸被提示可能致癌了。截止目前，已有四五十篇公开发表的学术论文提示，马兜铃酸可能与泌尿系统肿瘤的发生密切相关，尤其是与肾癌和膀胱癌。临床研究显示：大约10%-30%的东南亚地区的膀胱癌患者携带有马兜铃酸相关的“分子标记”，而马兜铃酸产生的致癌物质竟然可以在体内留存超过20年！   而马兜铃酸，广泛的存在于不少中药材中：   根据《中华人民共和国药典》以及其他权威数据库，如下中药材富含马兜铃酸： 广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、青木香、寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、异叶马兜铃、管南香、广西马兜铃、蝴蝶暗消、粉质花马兜铃、萝卜防己、思茅马兜铃、金狮藤、柔毛马兜铃、白金果榄、百解马兜铃、大叶青木香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃。   根据《中华人民共和国药典》，如下中药制剂富含马兜铃酸： 二十五味松石丸 、十香返生丸 、大黄清胃丸 、小儿金丹片 、止咳化痰丸 、分清五淋丸 、龙胆泻肝丸 、安阳精制膏 、导赤丸 、妇科分清丸 […]

如果恶性肿瘤是众病之王，那么胰腺癌就是众癌之王。胰腺导管癌（PDAC）是胰腺癌的主要亚型，占所有胰腺癌的90%，这种恶性肿瘤的五年生存率仅为11%。90%的胰腺导管癌存在KRAS基因突变，但是针对KRAS基因的靶向药一直进展缓慢。 最近针对KRAS基因G12C位点出现了几款靶向药，分别是Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），但是这两款靶向药只针对KRAS基因的G12位点，但是只有2%的胰腺导管癌存在KRAS基因的G12C位点突变，KRAS基因的G12D（占比40%）和G12V（占比32%）在胰腺癌里最为常见。胰腺癌患者期待新的药物治疗策略。 MRTX1133，新的KRAS基因靶向药和用药思路 既然胰腺癌多数是KRAS基因的G12D突变，所以研究者就通过筛选找到了一种药物，他们将这款药给予了个MRTX1133的代号。在肺癌、胰腺癌、结直肠癌的体外试验都显示出一定的治疗潜力。在移植有胰腺导管癌的小鼠模型，MRTX1133在66名试验动物身上展现出肿瘤消退。 尽管有了新的发现，但是之前的临床数据还是让治疗前景不明朗。有研究发现，在KRAS基因G12C位点的获批靶向药中，整体的有效时间很短。如果通过EGFR靶向药联合使用，就可以逆转KRAS基因G12C的靶向药耐药。有一点让我们不好理解的是EGFR基因在KRAS基因的上游，下游的基因突变成了肿瘤的驱动基因，那么通过药物把上游阻断的意义何在呢？ KRAS基因突变的信号通路 咱们一起看看上面的图示，KRAS基因在EGFR下游，BRAF基因在KRAS基因的下游，MEK基因在BRAF基因的下游。所以黑色素瘤的BRAF基因V600E突变，我们就通过使用针对BRAF基因的达拉非尼，联合针对MEK的曲美替尼一起阻断治疗，也就是在下游堵住那个发生突变的基因。之前我们曾经见过有针对KRAS基因的突变也使用这两种药物的，也就是既然KRAS基因突变了，那么就在下游两个关卡同时设堵，阻断肿瘤增殖的信号的传递。 但是如果KRAS基因突变了，使用KRAS基因的靶向药物治疗时，同时在KRAS基因的上游使用EGFR的靶向药阻断又有什么意义？还真别说，这个办法管用。 阿法替尼联合MRTX1133治疗胰腺癌的奇效 在之前有个试验揭示了可能的原因，就是如果KARS基因被抑制了，那么上游的EGFR基因就会上调，这样来驱动KRAS和其他关键基因恢复。这个像是通过上游更多的放水来补偿下游的信号被阻断。 这一项发布在《癌症研究》的文献使用KRAS基因的靶向药MRTX1133，联合抗ERBB家族的靶向药阿法替尼来治疗胰腺癌（EGFR和HER2都是ERBB家族的基因），当然目前是将人胰腺癌细胞移植到老鼠里开展的研究。 组合药物治疗让试验小鼠的胰腺肿瘤缩小 如上面的图所示，通过组合药物治疗小鼠里的肿瘤缩小的程度最大。MRTX1133和阿法替尼组合减少了活的癌细胞的数量，这种联合比KRAS基因下游不同的药物组合似乎更加有效果。 组合治疗改善试验动物的生存期 如上面的图所示，通过统计活体小鼠模型的生存时间，也可以发现MRTX1133和阿法替尼让小鼠活的更长，而单药MRTX1133和阿法替尼是无法达到这样的效果的。阿法替尼和对照啥也不用的情况其实是差不多的。但是一旦将MRTX1133和阿法替尼联合起来，效果就明显了。这两个药物的协同作用非常明显，预期也会很快开展人体的临床试验。 讨论和启示 我们希望这篇文章可以给到大家一些启发，首先是那些正在使用KRAS基因靶向药的患者（不管是肺癌还是肠癌），其实可以考虑将阿法替尼联合起来，以延缓或逆转靶向药的耐药问题。相比EGFR的蛋白大分子药物需要静脉输注，阿法替尼可以很方便地使用，而且考虑可以适度减低剂量避免不良反应。 对胰腺癌病友来说，如果说之前我们不推荐大家做基因检测，现在这篇文章至少改变了我们的一些观念，我们建议大家做个小基因套餐，先把KRAS基因是什么位点搞清楚，然后去找KRAS基因的靶向药，不管有没有批准的药物大家先去尽量找找，通过和阿法替尼组合来作为一个治疗的选择。当然这个决定只能自己下，因为这种组合治疗在国外还没开展人体的临床试验，所以医生是不会给您这么开处方的，当然他们手里也没有MRTX1133。目前胰腺癌患者的办法就是化疗、再化疗，然后…… 很多时候，癌度深刻理解肿瘤病人和家属，很多时候患者等不到药物完整获批纳入医保，他们确实没有更好的办法！如需参考更详细信息大家可以搜索下载本文的参考文献。 参考文献： Kevin Christian Montecillo. Gulay et al, Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Research (2023).

发病率、死亡率双高，肺癌长期以来都是中国当之无愧的「癌中之王」。   面对如此威胁，抗癌新药的研发投入在肺癌领域自然大幅倾斜。近年来肺癌治疗不断出现新的突破及进展，靶向治疗、免疫治疗及其相关的联合治疗方案，让患者们的生存期迎来了前所未有的飞跃。 但是！有一类肺癌患者，一直被遗忘在角落里：小细胞肺癌。但凡了解小细胞肺癌的治疗现状，都会感慨一句：真的太难了！ 小细胞肺癌是一种侵袭性强，增殖迅速的恶性肿瘤，约占所有肺癌患者的15%。同时，这类癌症的预后极差，有2/3的患者初诊时就已经到了广泛期，确诊后5年平均生存率只有2%。 与非小细胞肺癌在免疫治疗领域的势如破竹不同，小细胞肺癌的免疫治疗新药研发颇显曲折，曾遭遇了不少「滑铁卢」：我们熟知的PD-1抑制剂O药及K药，先后由于临床试验失败，于2020年与2021年遭遇美国FDA撤回小细胞肺癌适应症。 直至近年来，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂联合化疗的方案、PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗方案才相继获批，为小细胞肺癌患者带来一线曙光。 然而这样的组合，也给小细胞肺癌患者们带来了另一方面的困扰——沉重的经济负担问题。目前获批小细胞肺癌适应症的PD-1/PD-L1抑制剂均未纳入医保目录，单次治疗费用动辄好几万，即使参与了患者援助项目，治疗费用也让不少患者望而却步。 对于广泛期小细胞肺癌的患者，真的没有一款兼顾疗效、安全性与经济性的免疫治疗药物吗？近期，一则关于小细胞肺癌治疗的重磅好消息来了！ 替雷利珠单抗成功突破小细胞肺癌，肺癌领域再下一城   就在前不久，一则关于小细胞肺癌的好消息在癌症治疗领域刷屏了： 百济神州宣布，针对广泛期小细胞肺癌一线治疗的RATIONALE 312临床研究取得了成功，相较于化疗，替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）联合化疗在未经治疗的广泛期小细胞肺癌中可显著延长患者总生存期，具体数据将于近期的重磅医疗会议中公布。 虽然临床试验的数据暂未公布，但这样的好消息就足以让我们倍感振奋了：对于小细胞肺癌而言，替雷利珠单抗的RATIONALE 312研究是目前PD-1抑制剂针对中国小细胞肺癌患者开展的最大规模随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究，对中国人群做了充分的探索和验证。它的优效性结果意味着广泛期小细胞肺癌患者可再增添一项抗癌利器，由此带来的生存获益非常值得期待。   此次替雷利珠单抗不仅带来小细胞肺癌临床研究的成功，更重要的是它为小细胞肺癌患者们带来更加实际的帮助：大幅减轻治疗经济负担。   替雷利珠单抗打破小细胞肺癌免疫治疗价格“坚壁”，带来抗癌亲民价格方案 对于中国癌症患者来说，药效与药价，都是患者们需要考量与权衡的问题。有了优异的药效，药价同样也需要更加亲民。 替雷利珠单抗经过多轮医保谈判，价格已经大幅降低，意味着使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗小细胞肺癌患者的单次费用能够从「万元时代」正式进入「千元时代」，年治疗费用节省则更为可观！ 以替雷利珠单抗2023年最新价格计算： ● 单次治疗费用仅2755元； ● 全年治疗费用仅约4.7万元。 这个价格实际上已经远远低于其他同类药物，显著降低了患者们的免疫治疗经济负担，可以为改善生活质量留下更多空间。 据了解，目前各类获批用于小细胞肺癌治疗适应症的PD-1/PD-L1抑制剂均未纳入医保，除替雷利珠单抗以外，其他同类药物的单次治疗费用约为1.7-5.4万之间，即便采取了患者援助等相关内容，年费用也在6.7-16.3万之间（视不同药物的价格不同产生差异）。 点击图片放大查看 国际品质，惠民价格，替雷利珠单抗在「高效」与「低价」两个领域都做到了更加优秀，更加极致。 替雷利珠单抗用于小细胞肺癌治疗既往研究数据优异，临床疗效有证可循 虽然RATIONALE 312研究已取得成功，但鉴于其数据结果暂未公布，我们可以参考替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的既往数据： RATIONALE 206是替雷利珠单抗联合化疗方案的二期临床试验，其中一项队列纳入了17位广泛期小细胞肺癌患者，采用了与RATIONALE 312研究相同的治疗方案（替雷利珠单抗联合含铂双药化疗）。 临床结果显示：替雷利珠单抗联合化疗治疗小细胞肺癌中位无进展生存期为6.9个月，同时中位生存期长达15.6个月，1年生存率高达76%！ 在17位患者中，共有13位患者实现病情部分缓解，2位患者病情稳定，实现了客观缓解率77%、疾病控制率88%的惊艳数据！ 相信在此优秀数据基础上开展的III期研究数据将会同样惊艳，再现辉煌，为小细胞肺癌患者真正提供兼具惠民价格和优秀疗效的免疫治疗方案。 我们同样坚信，小细胞肺癌并非“免疫荒漠”，也绝非仅有PD-L1抑制剂更适合小细胞肺癌，随着包括RATIONALE 312研究在内的PD-1抑制剂联合方案的成功，小细胞肺癌患者也将会有更多更好的选择。 肺癌免疫治疗「大满贯」，替雷利珠单抗做到了！ 随着各类PD-1/PD-L1抑制剂的获批上市，相信所有患者都会有这样一个疑问：我到底应该用哪种PD-1/PD-L1免疫治疗？ 而随着RATIONALE 312研究的成功，对于肺癌患者而言，这个问题就有了更好的选择：替雷利珠单抗。 因为替雷利珠单抗在肺癌免疫治疗领域，已经实实在在取得了「大满贯」的成绩： 从早期肺癌的“围手术期”治疗，到局部晚期/晚期非小细胞肺癌的一线及后线治疗，再到广泛期小细胞肺癌的一线治疗，替雷利珠单抗都有着极其亮眼的表现，堪称肺癌免疫治疗的「全方位覆盖，大满贯获益」。 针对肺癌，替雷利珠单抗是全球首个且唯一取得如此成绩的免疫治疗药物。为了便于大家理解，我们制作了一个简单的替雷利珠单抗肺癌领域治疗的数据图，更加直观： 点击图片放大查看 免疫治疗，任重而道远。但在这条漫漫征途上，替雷利珠单抗已经全面布局了肺癌领域，并取得了全面的获益！在此基础上，我们希望以替雷利珠单抗为代表的中国原研抗癌药物们能够获取更多适应症，帮助更多癌症患者，同时也实实在在的落地更加亲民、更加实惠的抗癌方案，让更多中国患者用得起好药！