这些年来，免疫检查点抑制剂的诞生给肝癌的治疗带来了很大的变化，特别是各类免疫检查点抑制剂与抗血管药联用的“T+A组合”、“可乐组合”等，让晚期肝癌不再是无药可治的绝症。
而最近，又有一类新的检查点抑制剂进入肝癌的治疗，那就是代谢检查点抑制剂。
美国医药公司Tempest Therapeutics近日宣布，旗下在研的代谢检查点抑制剂TPST-1120在Ib/II期临床研究中显示出积极结果，晚期肝癌患者在“T+A组合”基础上联合应用TPST-1120，客观缓解率（ORR）从13.3%增加到30%，中位无进展生存期（PFS）也从4.27个月延长到7个月[1]。
免疫检查点抑制剂大家已经很熟悉了，着力点在于改变肿瘤中的免疫微环境。而代谢检查点抑制剂与之类似，着力于改变肿瘤中的代谢微环境。
以TPST-1120为例，它是一个过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的拮抗剂，可以抑制一些列脂肪酸氧化（FAO）相关的酶的表达。
在肿瘤中，FAO不但为癌细胞的生长提供能量，支持肿瘤生长，也是肿瘤中各种免疫抑制细胞所必需的口粮[2]。像巨噬细胞，以葡萄糖为主要供能物质时会倾向于促炎的M1表型，而以脂肪酸为主要供能物质时则会倾向抑制性的M2表型。
TPST-1120正是通过抑制肿瘤中的脂肪酸氧化代谢限制肿瘤生长，解除免疫抑制。它还可以恢复肿瘤中血小板反应蛋白-1（天然的血管生成抑制剂）的水平，产生三重抗癌作用[3]。
在小鼠中，TPST-1120可以明显抑制乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的生长，与PD-1抑制剂联用也很有效[4]。在人类患者中，TPST-1120的表现如何呢？
本次临床试验一共招募了70位未经治疗的晚期肝细胞癌患者，其中TPST-1120组40人，接受TPST-1120联合“T+A组合”治疗；对照组30人，接受“T+A组合”治疗。
数据截止时，两组患者分别中位随访了9.2个月和9.9个月，TPST-1120患者的疗效明显优于对照组：
● TPST-1120组的40名患者，ORR为30%，中位PFS为7个月，中位OS尚未达到；
● 对照组的30名患者，ORR为13.3%，中位PFS为4.27个月，中位OS为15.1个月；
● 相比“T+A组合”，TPST-1120的加入降低了晚期肝癌患者30%疾病进展或死亡的风险，以及41%的死亡风险。
TPST-1120组患者PFS更长
TPST-1120组的疗效优势，在PD-L1阴性的患者中更加明显。研究中，TPST-1120组的PD-L1阴性患者ORR达到27%，与PD-L1阳性患者接近，而对照组的PD-L1阴性患者ORR只有7%。
进一步的分析还显示，β-catenin可以预测TPST-1120的治疗效果。TPST-1120组中7位β-catenin阳性患者，ORR达到43%，疾病控制率更是100%。
Tempest公司预计，将在稍后的医学会议上和罗氏一起公布更加详细的临床数据，我们也将持续关注。
[1]. https://ir.tempesttx.com/news-releases/news-release-details/tempest-releases-new-data-demonstrating-superiority-tpst-1120/
[2]. Koundouros N, Poulogiannis G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer[J]. British journal of cancer, 2020, 122(1): 4-22.
[3]. Laport G, Powderly J D, Chokshi S, et al. Phase 1/1b multicenter trial of TPST-1120, a peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) antagonist as a single agent (SA) or in combination in patients with advanced solid tumors[J]. 2019.
[4]. Whiting C C, Stock N, Messmer D, et al. Blockade of the PPARα metabolic checkpoint with TPST-1120 suppresses tumor growth and stimulates anti-tumor immunity[C]//Cancer Research. 615 CHESTNUT ST, 17TH FLOOR, PHILADELPHIA, PA 19106-4404 USA: AMER ASSOC CANCER RESEARCH, 2019, 79(13).
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