文章来源：VIP说   宫颈癌是一种恶性妇科肿瘤，在全球妇科常见肿瘤中发病率排第四位，也是人类癌症中第七大常见肿瘤类型。根据国际癌症研究机构数据库显示，2018年约有569,000例新发宫颈癌病例和311,000例死亡病例。早期宫颈癌的主要治疗手段是手术。放疗和化疗已经用于治疗晚期宫颈癌患者。自抗血管生成抑制剂应用以来，在过去五年中，复发性及晚期宫颈癌的疗效有所改善。晚期患者的中位总生存时间（mOS）可以达到16.8月，但总体治疗效果仍不理想。因此，探索新疗法势在必行。   随着近几年来免疫治疗的火热发展，免疫检查点抑制剂（ICI）毫不意外地成为了研究者们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。众所周知，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的发展有关。但既往针对HPV的免疫疗法效果并不理想。为此，人们进一步开展了临床研究，旨在评估ICI对宫颈癌的疗效。在KEYNOTE-158临床试验中，帕博利珠单抗在实体瘤（包括宫颈癌）中已经被证明有效，并得到了FDA的批准。 在2020年发表的一篇综述中，概述了宫颈癌组织中的肿瘤免疫微环境，介绍了宫颈癌中PD-1/PD-L1的表达情况，以及回顾了KEYNOTE-158试验和最新的CheckMate-358试验结果。并对宫颈癌未来的免疫联合治疗方式进行了探讨与展望。接下来就让我们开启宫颈癌的免疫治疗之旅吧。 1 宫颈癌免疫病理与免疫检查点抑制剂的相关性 众所周知，HPV的长期感染与宫颈癌的致病性密切相关。前期研究显示，在HPV感染的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中可以观察到PD-L1表达和IFN-γmRNA的上调。深入分析发现，IFN-γ是通过最初的HPV感染后所分泌的，随后IFN-γ诱导了PD-L1蛋白的表达。根据这一推论，几个研究小组探索了在宫颈癌中HPV的感染是否也影响了PD-L1蛋白的表达，结果发现，HPV阳性状态与PD-L1表达增加呈正相关性。   在宫颈癌的肿瘤免疫微环境中发现：PD-L1蛋白可以表达在肿瘤细胞、抗原呈递细胞和淋巴细胞（TILs）上，并且在肿瘤间质组织中还发现了PD-1阳性T细胞。据研究数据统计：46.9%-60.8%宫颈癌患者的肿瘤间质组织中存在PD-1阳性表达，34.4%-96%患者存在PD-L1阳性表达。这些结果似乎说明了PD-1/PD-L1抑制剂在HPV感染的宫颈癌中潜在的治疗效果。   那么对于非HPV感染引起的宫颈癌患者，情况又是如何呢？目前相关的基础研究不多。总体来讲，在非HPV感染的宫颈癌患者中，肿瘤微环境可能是处于一种非炎症性的状态。但是不可否认的是，肿瘤抗原在这种环境中也是存在的。通过免疫调控，增强抗肿瘤T细胞的激活（例如：联合治疗），消除和阻断免疫抑制细胞和免疫抑制分子，也可让PD-1/PD-L1抑制剂的治疗变得有效。 2 宫颈癌临床研究回顾 自2015年以来，已经对宫颈癌开展了相关临床研究。著名的KEYNOTE-158研究，对帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药在宫颈癌中的应用进行了探索。也是根据该项研究的结果，FDA批准了帕博利珠单抗应用于宫颈癌患者。另一个值得一提的研究是CheckMate-358，探索了纳武利尤单抗（Nivolumab）单药在宫颈癌患者中的应用。   接下来让我们回顾一下这两项有关宫颈癌的著名研究： 在Ib期的KEYNOTE-028研究中，纳入了24例复发/不可切除的晚期宫颈癌患者，给予帕博利珠单抗，10mg/kg，q2w治疗，客观缓解率（ORR）达到了17%，6个月无进展生存（PFS）率为13% ，6个月总生存(OS)率为66.7%。基于该项研究的结果，进一步开展了KEYNOTE-158 II期篮子研究，以探索帕博利珠单抗的抗肿瘤效果和安全性。研究纳入了98例先前经过系统治疗的晚期宫颈癌患者，其中97例分期为III-IV期。   82例（83.7%）患者的PD-L1蛋白检测呈阳性，85例（86.7%）患者先前接受过放射治疗。治疗方案为帕博利珠单抗，200mg，q3w，治疗最长达2年（或直至疾病进展或不可耐受的毒性），疾病稳定的患者随后发生进展后可再尝试用药1年。最终结果显示有12名患者发生了客观缓解， ORR达12.2%。   根据FIGO分期，该12名患者中有11名为IVB期，1名患者为IIIB期，并且PD-L1蛋白均为阳性表达。亚组分析显示，PD-L1阳性的患者ORR可以达到14.6%。在全人群中，中位PFS为2.1月（95%CI，2.0-2.2月），中位OS达9.4月（95%CI，7.7-13.1月）；在PD-L1阳性人群中，中位PFS为2.1月（95%CI，2.1-2.3月），中位OS为11月（95%CI，9.1-14.1月）。   CheckMate 358是一项I/II期的篮子研究，主要探索了纳武利尤单抗在病毒相关性癌症中的抗肿瘤活性和安全性。该研究共纳入了19例经过治疗的复发/转移性宫颈癌患者。其中18例患者的FIGO分期为III或IV期，17例患者先前接受过放射治疗。治疗方案为纳武利尤单抗，240mg，q2w，最长治疗时间为2年。   最终结果显示，5名患者出现客观缓解，ORR达26.3%。在整体人群中，中位PFS达5.1月（95%CI，1.9-9.1月），中位OS达21.9月（95%CI，15.1-NR）。亚组分析显示，在PD-L1阳性的人群中，ORR达20%，中位OS达19.9月（95%CI，1.3-NR）。   这两项研究证明，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对晚期/复发性宫颈癌具有一定的抗肿瘤效果。对于帕博利珠单抗而言，PD-L1的表达或可作为潜在的预测标志物。但是，对于纳武利尤单抗而言，PD-L1的阳性表达并没有起到预测疗效的作用，并且，仍需要进一步扩大样本量的研究进行疗效验证。目前，针对晚期宫颈癌的免疫检查点抑制剂的III期临床研究正在进行当中，期待后续结果的发布。 3 免疫治疗在宫颈癌中的未来方向 当前免疫治疗在宫颈癌中的研究大多应用的是单药疗法。一些正在进行中或是计划进行的宫颈癌免疫治疗开始尝试联合疗法，以期达到更高的反应率。具体来说，这些研究的联合方式主要采取的是已有的治疗手段（如：放疗或化疗）或是联合一些分子靶向药物。   1. 免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗+靶向 有关宫颈癌免疫检查点抑制剂开展的III期临床研究，旨在获得更高的响应率。这些研究纳入的研究对象往往是无法切除/复发的晚期宫颈癌患者。我们都知道，以铂为基础的化疗可以导致免疫源性细胞的死亡，释放肿瘤特异性抗原。另一方面，抗血管靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合已经被证明具有很好的协同作用。使用抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化和发生重塑，改善肿瘤微环境的缺氧状态并促进淋巴细胞浸润。联合免疫检查点抑制剂，可以进一步增强抗肿瘤效果。因此，目前开展的III期宫颈癌化疗联合ICI治疗的手段中也都加入了抗血管生成药物，以期达到更强的抗肿瘤效果，详见表3. 2. 免疫检查点抑制剂联合同步放化疗（CCRT） 近年来，免疫检查点抑制剂联合放疗引起了大量的关注。对于局晚期的宫颈癌患者，同步放化疗（CCRT）是标准的治疗模式。放射治疗可以引起细胞DNA双链的损伤，最终导致细胞的死亡。这种死亡现象会引起宿主的免疫系统和肿瘤微环境之间产生复杂的相互作用。通过放射疗法激活抗肿瘤免疫反应的现象被称为“远隔效应”。   这是一种罕见但有趣的临床现象，它主要是通过对一个部位的照射后引起非照射部位的肿瘤缩小。在临床前的研究中显示，这种情况往往是由杀伤性T细胞所介导的。活化的T细胞通过作用于原发性肿瘤部位以及远处的转移部位来诱导肿瘤细胞的死亡（详见图1）。然而，有研究发现在放疗和化疗后，PD-L1蛋白往往存在表达上调现象，从而导致了T细胞的耗竭和无反应，限制了免疫应答。联合抗PD-1/PD-L1抑制剂可以阻止该情况的发生，从而实现协同抗肿瘤作用。 在肺癌领域，一些前瞻性临床研究对CCRT和ICI的组合进行了探索，显示出了不错的效果。在CCRT后使用度伐利尤单抗（Durvalumab）进行维持治疗，可有效延长患者的PFS。其中治疗组的mPFS可达17.2个月，而对照组（安慰剂）的mPFS仅为5.6个月。基于此，在接受过CCRT的宫颈癌中也开展了相关研究。主要是三个II期的探索性研究。在这些研究中，免疫检查点抑制剂是作为维持治疗还是联合治疗也存在着不一致之处。期待后续这些研究结果的公布，或许会改变晚期宫颈癌患者的治疗现状。 4 总结 众所周知，免疫疗法已经成为多种癌症的新兴疗法，在未来也将会发挥更重要的作用。就目前的研究结果来看也为复发/转移的晚期患者带来了新的希望。但是，与其他类型的癌种相比，针对宫颈癌的III期临床试验却很少，仍然需要进一步的探索。临床前的研究已经显示抗血管抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合可以发挥出更强的抗肿瘤作用，具有很好的临床潜力。   另一方面，放射疗法具有通过远隔效应增强对免疫疗法全身反应的潜力，以及对局部肿瘤控制的能力。在宫颈癌中可以开展相关的前瞻性研究，以确定免疫疗法，化疗和放疗间的最佳组合。同样地，针对不同疗法筛选获益人群的生物标志物也将是未来一个重点研究方向。为了理解和解决这些问题，作者认为充分的了解肿瘤免疫微环境和免疫相关基因多态性将会给我们带来更多的启示。   参考文献   1. […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   肺癌是导致中国癌症死亡的首要原因。已有的研究证明，低剂量螺旋CT在肺癌高危人群进行肺癌筛查能降低20%的肺癌死亡。 肺癌高危人群应进行低剂量螺旋CT筛查 近年来，受吸烟、空气污染等因素影响，恶性肿瘤的发病率和死亡率急速上升，而肺癌，已经成为癌症的第一大杀手。 据统计，目前仅有15%肺癌病例在早期能确诊，病人出现症状就诊时多数是中晚期，大大延误了治疗和生存率，整体现状不容乐观，因此发现早期肺癌是治疗的关键。 在以往的肺癌筛查中，往往选择用胸片X光的方式筛查。事实上，胸片作为肺癌筛查手段的时代已经过去。不少患者经胸部X光片检查诊断为肺癌时，已经处于晚期了。  根据《中国肺癌杂志》2018年2月刊发布的《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南（2018年版）》，专家们在系统评价了美国NLST和中国农村肺癌低剂量螺旋CT筛查结果及经验，并达成共识的基础上，共同推荐了这个指南。 根据《指南》内容，肺癌高危人群为：年龄50岁-74岁；吸烟20包/年，或者戒烟5年。参与肺癌低剂量螺旋CT筛查前，需要获得筛查者的知情同意。 而最新发布的2018 《美国国家综合癌症网络(NCCN)肺癌筛查指南（第三版）》主要内容除了更新肺癌的风险评估、筛查中检出的肺结节的评价及随访原则外，还细化定义低剂量螺旋CT筛查扫描采集、存储、解释、结节报告以及低剂量螺旋CT筛查的获益及风险等，并重新量化了高危人群的附加危险因素等。 NCCN原高危人群定义标准：年龄55~74岁，吸烟量≥30包/年，戒烟＜15年（Ⅰ类证据）。 新指南对高危人群定义在此基础之上，又增加了年龄≥50岁，吸烟量≥20包/年，并且另需附加一项危险因素，包括：氡气暴露史，职业暴露史（砷、铬、石棉、镍、镉、铍、硅、柴油废气、煤烟和煤烟灰），恶性肿瘤病史，一级亲属肺癌家族史，慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史，被动吸烟史等。 低剂量螺旋CT筛查的好处有哪些 我们知道，肺部和其他组织器官结构不同， 它是我们身体器官中唯一和空气相连接且充满空气的器官，而空气和实体的界限非常清楚。由于含气量多、密度较低，很低剂量的 X 线就能形成满意的图像。 20 世纪 90 年代以来，低剂量螺旋 CT（low dose CT, LDCT）作为一种新的检查手段应运而生。  由于是计算机断层扫描后再次成像，低剂量螺旋CT还克服了X线胸片对非钙化小结节不敏感的缺点，能发现直径＜5mm的微小病症。 大规模临床试验表明，应用低剂量螺旋CT 对胸部作筛查扫描，可以降低20%的肺癌死亡率，发现更多的早期可切除肺癌，尤其适用于高危人群的肺癌筛查。 低剂量螺旋CT的另一个好处是，筛查时常常可以发现其他异常，如甲状腺、纵隔、冠状动脉、乳腺甚至腹部等的肿瘤病变。如将这部分肿瘤早期切除，或早期干预冠脉疾病，也可以达到降低死亡率的目的。 根据美国国家肺癌筛查试验（NLST）的2011年随机对照研究结果表明，与X线胸片相比，采用低剂量螺旋CT对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌死亡率下降20%。       一般来说，低剂量螺旋CT检查辐射量也跟坐一次飞机差不多。低剂量螺旋CT检查照射剂量为普通螺旋CT的50%~60%，也低于普通的X线正侧位胸片和胸部透视的照射剂量。 在美国和日本等发达国家，每年有大量中老年人定期接受低剂量螺旋CT检查，事实证明该检查对人体相当安全。 专家提示 美国克利夫兰诊所的医生 Dr. Peter Mazzone曾撰文指出：在权衡利弊之后，肺癌筛查的好处超过潜在的危害；一家高质量的医疗机构，可以最大限度地减少危害，并有效地管理患者检查结果；如果在肺癌早期就确诊并治疗，肺癌患者大约有 80% 的机会生存五年或更长；对于已经转移的肺癌，五年生存率仅有大约 4%；筛查就是为了在早期发现肺癌，及时干预。 肺癌的早期筛查，除了要进行定期的检查，还需要足够熟悉自己的身体。如果出现长期的咳嗽或胸痛，请立刻到医院就诊。如果有目前为吸烟者（或在过去15年中戒烟）、吸烟史（30年中每天吸一包烟，或15年中每天吸两包烟）的情况，需要进行肺癌的早期筛查；如果是以上两种情况之一，年龄又在55-80岁之间，那么需要每年进行低剂量计算机化断层显象（CT或CAT扫描）。 写在最后 总之，早期发现肺癌，跟肺癌中晚期对比，治疗效果和预后都要好很多。因此，通过对肺癌高危风险人群进行低剂量螺旋CT检查，检出常规胸部X线无法发现的早期肺癌，从而提高肺癌手术的切除率及治愈率，可以延长患者生存时间，提高生活质量。   本文已获得授权，如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治” 

糖，大家都很熟悉，跟每个人都息息相关。它是甜蜜的来源，是美味的秘籍，是人们活动最主要的燃料，也是人们长胖的罪魁祸首。 在肿瘤中，糖的作用也很复杂，它既是诱发肿瘤的疑犯，又是肿瘤生长所必需的能源，它有时能激活抗肿瘤免疫，有时又保护了肿瘤细胞。 1 糖吃多了易得癌 糖这个东西，在古代可是稀缺品，马可波罗游记中记载中国糖价是半个银币能买1.7公斤糖，还感慨十分便宜。但随着制糖工业的发展，现在，糖已经是一种廉价调味品了。而上世纪80年代可乐等含糖饮料的流行，更是让全世界的糖摄入量大为提升。 与此同时，世界上的肥胖率也开始大增，多少跟糖吃多了有关。肥胖可是多种癌症的一个重要危险因素，肝癌、前列腺癌、卵巢癌等等都跟肥胖有关，也观察到了这些癌症风险与糖摄入量的关系[1]。 除了肥胖造成的癌症风险升高，糖的摄入还可能额外增加结肠癌的风险，尤其广泛使用的玉米糖浆。 2019年，康奈尔医学院的Jihye Yun等就发现，每天给小鼠喝400μL的25%玉米糖浆，就可以促进结肠肿瘤的生长，小鼠肠道中的高级别腺瘤数量明显增加。这一剂量大概也就相当于每天喝一罐可乐，远不足以引起肥胖[2]。 玉米糖浆让小鼠肠道腺瘤达到更高级别 这是因为，玉米糖浆里接近一半的糖是果糖。这些果糖直接被被肠道里的腺瘤截留利用，还促进了腺瘤的糖酵解，为肿瘤提供了极为依赖的脂肪酸从头合成的原料。 2 肿瘤爱糖，却消化不良 癌细胞跟正常细胞最大的区别就是它长得快，还不受控制。长得快，能量消耗就多，就要吃掉大量的葡萄糖。人们也根据癌细胞这一特性开发出一种检查癌症的特效方法——PET，使用带标记的葡萄糖类似物显示全身的肿瘤病灶。 PET/CT显示全身肿瘤 不过癌细胞吃糖虽多，却有点消化不良，被癌细胞吃掉的糖，大部分都没有被充分利用，只经过简单的糖酵解把葡萄糖分解成乳酸，这被称作Warburg效应。 Warburg效应倒不是癌细胞浪费，它这么做可没安好心，糖酵解对癌细胞的生长扩散可是有大大的好处。比如刚才就提到了，糖酵解可以给癌细胞提供脂肪酸从头合成的原料。 此外，转向糖酵解的代谢方式还会激活癌细胞的PI3K通路，刺激癌细胞分裂增殖[3]，促进肿瘤转移[4]。糖酵解产生的乳酸也能调节肿瘤中的巨噬细胞和Treg细胞，抑制抗肿瘤免疫[5,6]。 针对癌细胞这一代谢变化，约翰霍普金斯大学的Jonathan D. Powell团队开发了一个小分子代谢检查点抑制剂JHU083，它能阻断肿瘤的谷氨酰胺代谢，让癌细胞的Warburg效应瘫痪，使肿瘤微环境中的葡萄糖含量大幅上升[7]。 在小鼠试验中，JHU083联合PD-1抑制剂，让一种原本对PD-1抑制剂不敏感的结肠癌完全消退，10只小鼠里有9只存活了80天以上。单独使用JHU083也能在20天内让肿瘤完全消退，但之后会复发。 JHU083+PD-1抑制剂使小鼠肿瘤完全消退，存活80天以上 3 免疫细胞也吃糖，但让谁去吃有讲究 不久前，我们介绍了肿瘤大肆抢糖会让肿瘤里的Treg细胞没糖吃，增强Treg的免疫抑制能力，保护癌细胞。如果抑制住癌细胞摄取葡萄糖的能力，让Treg吃到糖，就能增强抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。这一方法还跟CTLA-4抑制剂有协同作用。（参考：“饿死癌细胞”又有新理论: 癌细胞抢糖吃, 导致免疫疗效减弱） 但是，其它一些免疫细胞吃糖的结果可能完全相反，比如肿瘤里常常被忽视的中性粒细胞。 洛桑联邦理工学院的Etienne Meylan团队就发现，肺癌里的中性粒细胞，会表达更多的葡萄糖转运蛋白Glut1，摄取葡萄糖的能力相比健康肺组织中的中性粒细胞大为增强[8]。 而且，在小鼠中选择性敲除中性粒细胞的Glut1，不让中性粒细胞吃糖，可以延缓肿瘤的生长，还会让肿瘤对放疗更为敏感。 敲除中性粒细胞的Glut1使肿瘤对放疗更为敏感 也就是说，中性粒细胞摄取葡萄糖和Treg摄取葡萄糖，对肿瘤的治疗产生了截然相反的影响，要想通过阻止葡萄糖摄取来治疗肿瘤，还真得对肿瘤微环境中的各个组分好好的区分。 参考文献： [1]. Hodge A M,Bassett J K, Milne R L, et al. Consumption of sugar-sweetened and artificiallysweetened soft drinks and risk […]

文章来源：基因药物汇   相信大家对于“细胞免疫治疗”这种新兴的癌症治疗手段都不陌生。这种治疗方案总是伴随着争议出现，患者们被它已经展现出的卓越疗效所吸引，但又无法确定自己是否真的能够成为这种新生治疗方案的受益者、成为被“奇迹”眷顾的那个“超级响应者”，或者像其它追求希望的人一样，最终失望而归。 这种顾虑让许多患者踟躇不前，不知是否应该跟上研究者的脚步。但细胞疗法的潜力确实明显，因此大部分研究者的脚步并没有顾虑而停滞，反而更加大踏步地向前迈进着。 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是继嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法之后又一个能够明确地使晚期癌症患者获益的细胞免疫疗法。就在近期，一项全新的TIL疗法临床试验开启。这一次，研究者将试验从末线提到了二线，细胞疗法终于开始正式冲击实体瘤二线治疗方案！ LN-145，从宫颈癌到非小细胞肺癌 LN-145是一款患者自体来源的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）制剂。治疗前，研究者会从患者体内提取肿瘤组织样本，并取得其中的TIL，在试验室中进行扩增。此外，患者将接受环磷酰胺或氟达拉滨的非清髓性淋巴结切除术，之后接受LN-145的回输治疗，同时接受白介素（IL）-2治疗。 研究者表示，IL-2将用于在患者体内激活TIL细胞，因此同样是关键性的治疗步骤。 目前，LN-145已经在宫颈癌和非小细胞肺癌等适应症上展现出了卓越的潜力。 01 宫颈癌：已获FDA突破性疗法指定，有望上市！ 根据已经在2019年ASCO大会上公开的研究结果，第二阶段的innovaTIL-04（C-145-04）中，LN-145治疗晚期宫颈癌患者的整体缓解率为44%，其中完全缓解率11%，疾病控制率更是高达85%。 根据目前更新的随访数据，接受治疗的患者中，81%的患者肿瘤突变负荷减轻。 这一阶段试验的结果让LN-145顺利获得了FDA的突破性疗法指定，并预计在2021年，也就是今年年内提交上市申请。 02 非小细胞肺癌：获孤儿药称号，Ⅱ期临床试验开启！ 继宫颈癌之后，研究者又将目光投向了非小细胞肺癌。2021年4月6日，LN-145二线治疗非小细胞肺癌的临床试验正式登记。 在IOV-LUN-202试验中，研究者将筛选共计95例无法切除的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者均应在接受免疫联合化疗或免疫、化疗联合贝伐单抗一线治疗后进展，且不存在EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变。 03 更多适应症 除了宫颈癌和非小细胞肺癌，研究者还在筹备LN-145单药或联合派姆单抗治疗黑色素瘤、头颈淋巴细胞瘤等的临床试验，在非小细胞肺癌适应症上，研究者也计划尝试LN-145与纳武单抗和伊匹木单抗（“O+Y”）的联合应用效果。 什么是TIL疗法？ TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。 与其它循环于血液中的同类T及NK淋巴细胞相比，TIL对于癌细胞的识别能力及攻击能力更强大，一定程度上能够突破癌细胞及肿瘤组织的免疫抑制效果。 说到这里，相信大家也都明白了，TIL疗法与CAR-T疗法相似，都属于过继性免疫疗法，需要在提取免疫细胞后进行试验室内扩增并回输到患者体内，甚至部分制剂同样也会为TIL附加嵌合抗原受体（CAR）。但TIL疗法中所采用的免疫细胞比起CAR-T疗法更加强大，因此一度被视为最有希望追赶甚至超越CAR-T疗法的新型实体瘤T细胞疗法。 细胞免疫治疗，到底可不可以信任？ 与放疗、化疗、靶向治疗等相比，细胞免疫疗法问世不久，尤其是在实体瘤领域尚处于一个“摸着石头过河”的阶段，有一些令人眼前一亮的出色数据，也有一些让人担忧的新闻，可以说是“喜忧参半”。 但从临床试验的角度来说，在正规机构规范接受细胞治疗临床试验的患者，整体疗效还是比较让人满意的。几款国内外的CAR-T、TIL细胞和癌症疫苗方案在末线治疗阶段取得了举世瞩目的成就，NK及DC等虽未有颠覆性成果，但也是受到FDA等权威机构重视的新型治疗及辅助手段。 我们始终认为，应该用客观、科学而辩证的态度来看待细胞免疫治疗。发展的实质是新事物超越或替代旧事物的过程，新生的事物应当对旧事物采取“扬弃”的态度，继承并发展其中合理的、积极的东西，并否定其中错误的、腐朽的部分。 细胞免疫治疗是一种新生的事物，它具有蓬勃的活力，以及大量尚未被完全挖掘的潜力。同时，它所代表的、使用免疫能力治疗癌症的思路，也符合广大患者更高疗效、更少副作用的需求，是一个值得深入发掘的方向。 也许它尚且不够完善，但我们也不应该将其全盘否定，而是谨慎地、科学地参与其中，获取其“利”、摒弃其“害”，为肿瘤患者争取更有效的治疗、更长的生存期。  

文章来源：基因药物汇   在癌症精准治疗飞速发展的今天，靶向治疗、免疫治疗以及新兴的细胞免疫治疗，已经凭借其更加出色的疗效与更少的不良反应，逐步成为了许多癌症患者心目中的新“救星”。 但这些“救星”的疗效虽好，使用过程中却有些“挑人”。靶向治疗需要患者具备特定的驱动基因突变，免疫治疗则是有一些标志物表达水平方面的要求。 能够满足要求的患者拉住了“救星”的手，没能满足要求的患者，以及相当一部分因为耐药等原因陷入了无靶向药可用的境地的患者——又该怎么办呢？ 化疗：容易被忽视的“保底”治疗手段 在癌症精准治疗备受关注的今天，很多患者都会忽略化疗的重要性。在临床试验招募的过程中，小汇不止一次地遇到患者尚未完成标准方案治疗，就开始跨线寻找靶向药物的临床试验。 的确，在临床研究中，同线治疗的前提下，许多靶向药物和免疫药物的效果都可以超越化疗。但靶向及免疫方案并非万能，对于相当一部分癌症患者来说，化疗仍然是标准治疗方案，或有着“保底”意义的重要意义，仍然不可忽视。 基因检测未发现可用于治疗的突变、临床上没有针对相应靶点的靶向药物、靶向药物耐药、靶向治疗病情进展、或身体条件不符合使用靶向药物的标准，在这些情况下，患者仍然需要考虑化疗。 化疗是化学药物治疗的简称，通过细胞毒性药物杀灭癌细胞，达到治疗的目的。化疗被誉为癌症治疗的第一次革命，也是癌症治疗的“三驾马车”之一，是全身治疗方案的代表。尽管副作用通常较大，但是化疗“不挑人”的特点，让它有了更大的应用空间。 当然，与新兴的靶向治疗和免疫治疗相比，化疗还有非常重要的一项优势——价格便宜。最传统的化疗药物已经纳入医保，有些药的患者实际支付价格低至几元一支，经济负担更小，更多患者有接受治疗的希望。 而在化疗药物的研发方面，如何在提升疗效的同时减少化疗药物的不良反应，一直是研究者们进行研究与新药开发的重点。 新类型：钌基化疗，开启全新化疗“黄金时代” 目前，最常用的化疗药物类型主要包括有机铂化合物（如顺铂、卡铂等）、蒽环类（如多柔比星等）、紫杉烷类（如紫杉醇等）、长春花属生物碱（如长春新碱等）、喜树生物碱（如伊立替康、拓扑替康等）等。 不同类型的化疗药物抗癌原理不同，因此适应症也不完全相同；且不同的化疗药物间存在交叉耐药的可能，新类型药物的研发，以及不同药物间联合应用方案的研究，一直是提升化疗抗癌能力的重要方向。 与铂类化疗相似，钌基化疗同样也是一类基于过渡金属配合物的抗肿瘤及抗转移药物治疗方案。钌（Ruthenium）本身是一种铂族金属，与铂的性质类似，其配合物在癌症治疗中同样有着出色的效果。 临床研究显示，钌基化疗有望成为铂类化疗的替代物，或在铂类耐药的肿瘤治疗中发挥效果。部分研究结果还指出，某些钌类化疗药对于转移病灶疗效显著，但对原发病灶的影响比较小。 目前，已经达到或完成了人体临床试验的钌类化疗药种类较多，包括NAMI-A和KP1019等。早在一篇发表于2010年的论文中，作者就曾经用“黄金时代”这个词来形容钌类药物蓬勃发展的时代。 2021年5月11日，FDA再次授予钌基小分子化疗药物BOLD-100孤儿药称号，用于胃癌的治疗。此前，这款药物已经在胰腺癌的适应症上获得了孤儿药称号。目前这款药物的Ⅱ期临床试验将在加拿大、美国及日本等多中心进行。 包括钌基化疗在内的各类新化疗药物，必将成为癌症患者化疗的全新希望。 新结构：ADC，为化疗药装上“导弹头” ADC的全称是抗体-药物偶联物，又被誉为“生物导弹”，通常基于靶向药物或化疗药物而研发，在原有药物的基础上进一步提升治疗的精准性。 这类药物一般包括3个结构：单克隆抗体、连接物和细胞毒性药物。抗体用于识别一些特定的、只在或更多地在癌细胞及肿瘤病灶中存在的标志物，作为“导弹”的定位装置；而在定位装置识别到病灶部位之后，连接物断裂，将细胞毒性药物释放出来，对癌细胞实施“精确打击”。 与作用于患者全身的化疗药及靶向药物相比，ADC药物的靶向性更进一步，能够更大限度地将“攻击力”击中到病灶部位。 目前，已经上市的基于靶向药物的ADC药物靶点包括HER2、TROP-2及CD19等，继承其靶向治疗药物的原有特点，主要用于具备特定突变的患者。而基于化疗药物的ADC药，则有望应用于更多类型的患者。 莱古比星：泛癌种新药横空出世，完全缓解率高达7倍！ 注射用莱古比星是一种新型的蒽环类化疗药物，将6-马来酰亚胺基团（EMC）与四肽氨基酸基团（ALA-ALA-ASN-LEU）连接，并与多柔比星相偶联。 6-马来酰亚胺基团与血浆中白蛋白结合，能够形成稳定、无毒性的化合物，可以降低药物的心脏毒性及其对免疫系统造成的损伤，同时延长药物在患者体内的半衰期。 而通过连接6-马来酰亚胺基团与多柔比星的结构，当药物抵达肿瘤病灶时，受到肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞所高度表达的天冬酰胺肽链内肽激活，释放活性物质多柔比星和Leu-多柔比星，从而引发肿瘤细胞免疫源性死亡，同时刺激机体抗肿瘤免疫功能，达到在抑制肿瘤生长的同时促进抗肿瘤免疫反应的双重效果。 由于这样的特点，与多柔比星相比，莱古比星对于正常细胞的伤害更小，造成的心脏毒性、过敏性、溶血性及血管与肌肉刺激性更小，安全性更高。 而在针对脑星星胶质母细胞瘤小鼠模型的研究中，采用莱古比星治疗，在有效药物等含量的情况下，莱古比星的疗效比多柔比星更强。 01 联合PD-1治疗，7倍完全缓解率！ 参考2019年发布的临床研究结果，多柔比星与PD-1联合应用，比其他联合用药方案的疗效更加显著，因此，研究者设计了莱古比星联合PD-1药物与多柔比星联合PD-1药物的疗效对比试验。 在小鼠模型中的研究结果显示，多柔比星+PD-1治疗的完全缓解率为12.5%，莱古比星+PD-1则是达到了87.5%。 也就是说，莱古比星联合治疗方案的完全缓解率达到了多柔比星的7倍！ 新剂型：脂质体药物，缓解率翻倍 脂质体的概念，最早于1965年由英国科学家提出。 想要解释脂质体是什么，首先我们要从磷脂分子讲起。磷脂分子是一种由一个“头”加两条“尾”构成的结构，其“头部”亲水，“尾部”疏水，因此大量磷脂分子散于水中的时候，会自然而然地生成一种双层磷脂分子曾构成的封闭囊泡。这类封闭囊泡就被称为脂质体。 我们的细胞也是由磷脂双分子层包裹的结构，脂质体能够更加轻松地与细胞膜融合并将内部包裹的内容物（比如药物）送入细胞当中。 不要小看这简单的一个“囊泡”——许多试验已经证实，在有效成分相同的情况下，脂质体包裹的药物能够取得更好的疗效。 一项Ⅱ期临床试验（NCT02596373）验证了盐酸米托蒽醌脂质体治疗晚期乳腺癌的效果。其结果显示，采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的患者整体缓解率为13.3%，疾病控制率为50%；采用盐酸米托蒽醌治疗的整体缓解率为6.7%，疾病控制率为30%；且采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的心脏毒性较低。 新用法：腔内注射，缓解胸腹水患者痛苦 对于一些有着明确的局部病灶的患者来说，使用化疗药物进行局部注射治疗同样也能够有效地提升疗效。 与全身用药的方案相比，局部注射的化疗方案能够更有针对性地提高患者局部的药物浓度，在增强疗效的同时减轻毒性反应。通过杀伤癌细胞、控制癌症的发展，可以减少胸腹水的生成，因此与利尿剂治疗和局部引流等方式相比，胸腹腔内化疗更具备“治本”的效果。 局部化疗的药物通常应根据患者的原发病灶类型及药物敏感性综合考虑决定。目前临床上常用的化疗药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、表柔比星等，其缓解率通常在40%~60%左右，患者的治疗需求仍高度未满足。 针对这一治疗领域，许多新药都仍然处于临床研究的阶段。如我国自主研发的化疗创新药物SCB-313主要用于治疗癌性胸腹水，利用蛋白质三聚体化技术，靶向激活依赖三聚体功能结构的癌细胞凋亡TRAIL信号通路，能够达到引起癌细胞死亡的效果。 有化疗“保底”，患者的治疗才更有保障 靶向治疗有靶向治疗的优势，免疫治疗有免疫治疗的独特之处，而化疗药，也有它无可取代的重要意义。 尽管化疗药的历史很长，在癌症的治疗中它显得有点“老”，但新药的研发也为这位“老将”注入了新鲜的活力，让它重展拳脚、在抗癌的战场上发挥着强大的力量。 当然，不论采用何种方案，患者积极配合治疗才是发挥出最好的治疗效果的关键。希望每位患者都能找到更适合自己的治疗方式，减轻痛苦、延长生存期！在癌症精准治疗飞速发展的今天，靶向治疗、免疫治疗以及新兴的细胞免疫治疗，已经凭借其更加出色的疗效与更少的不良反应，逐步成为了许多癌症患者心目中的新“救星”。 但这些“救星”的疗效虽好，使用过程中却有些“挑人”。靶向治疗需要患者具备特定的驱动基因突变，免疫治疗则是有一些标志物表达水平方面的要求。 能够满足要求的患者拉住了“救星”的手，没能满足要求的患者，以及相当一部分因为耐药等原因陷入了无靶向药可用的境地的患者——又该怎么办呢？ 化疗：容易被忽视的“保底”治疗手段 在癌症精准治疗备受关注的今天，很多患者都会忽略化疗的重要性。在临床试验招募的过程中，小汇不止一次地遇到患者尚未完成标准方案治疗，就开始跨线寻找靶向药物的临床试验。 […]

文章来源：国际肝胆资讯 近年来，一些临床研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）与其他治疗（包括抗血管生成药物，化学疗法和放射疗法）的联合具有协同作用或累加作用，并且安全性好，不会出现重大不良事件。目前，研究最多的就是免疫联合抗血管生成治疗，但是，值得注意的，免疫联合化疗也在蓄势待发，逐渐攻占肿瘤市场！作为首个获批晚期肝癌的国产PD-1，卡瑞利珠单抗不止步于此，联合化疗玩转肝胆领域。 CHAPTER ONE 卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4， 一线治疗晚期肝癌DCR近80% 这是一项开放标签，多中心Ib / II期临床试验，纳入34例经病理证实的晚期肝癌（aHCC）且未事先进行全身治疗（包括靶向治疗或化学治疗）的患者。所有患者接受卡瑞利珠单抗（3 mg/kg）联合FOLFOX4方案治疗。主要终点是卡瑞珠单抗联合FOLFOX4的安全性和耐受性。次要终点包括ORR，DCR，响应持续时间（DoR），PFS和OS。 中位随访时间为11.5个月。卡瑞利珠单抗的中位暴露时间为7.4个月，而FOLFOX4的中位暴露时间为4.2个月。截至数据截止，有31名（91.2％）患者停止治疗，而3名（8.8％）仍在接受治疗。疾病进展后，有12例患者（35.3％）接受了后续抗肿瘤治疗，包括靶向治疗（9例患者，占26.5％），化学疗法（1例患者，占2.9％），放疗（2例患者，占5.9％），手术（1例患者，占2.9％）和其他疗法（3例，占8.8％）。 在安全性方面，在85.3％（29例）患者中出现≥3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的是中性粒细胞计数降低（19例，55.9％），白细胞计数降低（13例，38.2％），以及血小板计数降低（7例，20.6％）。15名患者（44.1％）因TRAE而减少剂量或中断治疗，但没有一种TRAE导致停药或死亡。 ORR为29.4％（95％CI，15.1–47.5），DCR为79.4％（95％CI，62.1–91.3）。没有患者获得CR，10名患者（29.4％）为PR，17名患者（50.0％）为SD。mDoR为6.9个月（范围3.3-11.5），中位至反应时间为2.0个月（范围1.5-5.7）。在10例PR患者中，仍有3例（30.0％）持续缓解，反应持续时间分别为9.3、9.5和11.0个月。 中位PFS为7.4个月。随访时有21名患者（61.8％）死亡，而13名患者（38.2％）仍然活着，中位OS为11.7个月。6个月和12个月OS分别为79.4％和50.0％。 值得注意的是，25例患者出现卡瑞利珠单抗特异性不良反应——皮肤毛细血管增生症（RCCEP），3名患者在非皮肤部位出现反应性毛细血管内皮细胞增殖（口腔牙龈，2名患者；鼻黏膜，1名患者）。截至数据截止日期，5名患者（20.0％）康复，从最后一次给药到缓解的持续时间为6.3周。在非皮肤部位毛细血管内皮反应性增生的3名患者均已康复。研究还发现25例发生RCCEP的患者的ORR数值高于未出现RCCEP的患者（36.0％ vs 11.1％，p = 0.225），尽管两个亚组之间的差异并不显著。 可以看出，化免联合在肝癌一线治疗中也显示出了不错的疗效。2020版原发性肝癌诊疗指南已在肝癌一线治疗中增加“奥沙利铂为基础的化疗联合卡瑞利珠单抗”，且作为III级专家推荐！ CHAPTER TWO 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！ 近日，英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。 在这项单臂、开放标签的II期研究中，我们纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示： 01 6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。 02 ORR：54%，所有患者均为部分反应（PR）。 03 DCR：89%。 04 36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 05 安全性：最常见的3~4级不良反应发生率为70%。 可以看出，卡瑞利珠单抗+GEMOX在晚期BTC患者中显示了具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗无论是在肝癌领域还是在胆道肿瘤领域都已显示出优秀的抗肿瘤活性以及可耐受的安全性。当然，目前这些研究也存在局限性，还需要进行更大规模的前瞻性研究来证实！   参考资料 [1]Camrelizumab Combined with FOLFOX4 Regimen as First-Line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinomas: A Sub-Cohort […]

近日，世界卫生组织（WHO）发布了最新的《世界卫生组织全球加工食品钠含量基准》（WHO global sodium benchmarks for different food categories，以下简称基准），囊括了60多类食品，以指导全球降低食品中钠含量，从而达到改善饮食、挽救生命的目的。 根据该基准，每100g薯片中最多应包含500mg钠；每100g糕点最多不超过120mg钠；加工肉类钠含量最多不超过360mg/100g。 世界卫生组织总干事谭塞德博士指出：“大多数人不知道自己摄入了多少钠，也不知道纳过量导致的风险。我们需要各国制定减少钠摄入量的政策，以减少钠摄入，并向人们提供做出正确食物选择所需的信息。我们还需要食品和饮料行业来降低加工食品中的钠含量。世界卫生组织的新基准，为各国和工业界提供了一个起点，以回顾和制定相应政策，改变食品环境、挽救生命。” 截图来源：世卫组织官网 基准指出，根据世界卫生组织推荐，每日盐摄入量不超过5g（相当于不超过2g钠）。然而，大多数人的盐摄入却是推荐量的2倍。 中国是世界上盐摄入量最高的国家之一。中国居民营养与健康调查的数据显示，中国居民平均盐摄入量在2002年为12g/天，在2012年为10.5g/天，是世界卫生组织建议摄入量（低于5克）的2倍以上。 此外，在许多高收入国家，以及越来越多的低收入国家，饮食中的钠有相当大的比例来自加工食品，如面包、咸味零食、加工肉类和乳制品（如奶酪）等。 饮食中钠摄入过多会使血压升高，从而增加心血管疾病的发生和死亡风险。心血管疾病是导致全球慢性非传染性疾病死亡的主要原因，占所有死亡的32%。据估计，全球每年有1100万人因不良饮食而死亡，其中300万人死于高钠摄入。 减少钠摄入量，是降低血压、从而减少心血管疾病等非传染性疾病发生和死亡的有效途径。此外，还可减少与高钠摄入量相关的其他并发症，如慢性肾病、肥胖、胃癌和肝脏疾病等。 图片来源：123RF 降低人们经常食用的加工食物中的钠含量，是减少钠摄入的有效方法，特别是在加工食品食用量高的国家或地区。同时，对于加工食品食用量正在迅速增长的国家或地区，这一策略还能防止加工食品成为钠摄入的主要来源。 在英国，2003年至2011年期间，针对食品生产企业设立的配方改良自愿性目标，使其成人食盐摄入量减少了约15%。   “获得可负担、健康的食品，对生活在任何国家的每一个人都至关重要，” 决心挽救生命行动（Resolve to Save Lives）的主席兼首席执行官Tom Frieden博士说道，“这些全球基准的发布，是很重要的第一步。随着全球人群口味的调整和技术的进步，各国政府和世卫组织可以随着时间的推移，稳步降低钠含量的基准值，直到达到全人群减钠的目标。在循序渐进地减钠过程中，舌头尝到的是同样味美的食物，只有主观意识会分辨这其中有所区别。”   “本文转载自e药环球（ID: ey_global），未经授权不得二次转载。 版权说明：本文经药明康德内容团队微信公众号e药环球授权转载，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。  

免疫治疗的兴起极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。目前，大量临床研究证实了免疫疗法的疗效和安全性。因此，免疫治疗以单独或与化疗联合的方式广泛应用于临床，已逐渐成为患者的选择之一。 不过，理想很丰满，现实有些骨感，实际临床治疗中，免疫治疗的效果往往没有临床试验里展示的那么好。真实世界的临床治疗里，免疫治疗的效果到底如何呢？近期，一项关于应用免疫疗法在临床一线治疗晚期非小细胞肺癌的回顾性分析给我们带来了答案。 肺癌的免疫治疗有哪些选择？ 对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，既往通常以含铂双药化疗作为标准治疗方案。但治疗效果较差，生存率低，中位总生存期仅为7-10个月。 1.帕博利珠单抗(K药) 直至2016年，凭借KEYNOTE-024研究结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(俗称K药)被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PD-L 1≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌；2019年K药的使用要求降低，只要肿瘤PD-L1的表达≥1%就可以使用。 KEYNOTE-042的最新数据显示，在PD-L1表达≥1%的亚组，K药总生存期为16.7个月，化疗组为12.1个月。此外，K药联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌分别在2018年和2017年获批。   2.阿替利珠单抗(T药) 阿替利珠单抗(俗称T药)凭借IMpower150的数据支持，在2018年被批准一线联合化疗和贝伐单抗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。T药治疗组中位总生存期为19.5个月，而化疗组为14.7个月。在2019年T药被批准与化疗联合治疗转移性非鳞状细胞肺癌患者，并在2020年获批单药治疗PD-L1表达≥50%的转移性非鳞状细胞肺癌患者。   3.纳武利尤单抗(O药) 纳武利尤单抗(俗称O药)凭借CheckMate 9LA的数据，于2020年5月被FDA批准与化疗联合作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案。研究结果显示O药联合伊匹单抗联合化疗的中位总生存期为15.6个月，而化疗为10.9个月。O药联合伊匹单抗也于2020年5月批准用于一线治疗PD-L1表达≥1%的转移性非小细胞肺癌患者。 随着这些免疫药物陆续获批用于一线临床治疗，治疗过程中的各项数据显得尤为重要。 新确诊的肿瘤患者，首次采取的治疗措施称为“一线治疗”，如果无效或耐药，才会接受“二线、三线治疗”。一线治疗直接决定着患者的生存预后，所以对治疗方式和药物的选择极为重要。获批成为一线治疗药物，证明该药物是目前针对某类型肿瘤最合适的选择。所以，这些药物在临床治疗中的数据分析直观地反映了药物的疗效，同时体现了不同亚组患者对治疗方案的反应，有助于临床医生做出更优的治疗选择。 临床实际应用中免疫疗法的疗效如何？ 这项回顾性研究通过对Flatiron health oncology数据库中的电子健康记录检索，纳入了2016年1月1日至2020年6月30日期间，一线接受免疫单药治疗或免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的患者共7312名。主要研究终点是总体的生存率和临床治疗中的无进展生存率。 图1 患者筛选流程   1.免疫治疗联合化疗 患者基本特征：一线接受免疫联合化疗治疗的患者共4271例。其中，814例（19%）病理类型为鳞状细胞癌；3457例（81%）为非鳞癌。患者中位年龄为69岁，81%的患者在初始诊断时即为IV期。64%的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1。 在已知肿瘤PD-L1表达状态的患者中，PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为30%、29%和19%。鳞癌患者最常见的免疫联合化疗方案是帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇；非鳞状患者最常见的联合用药是帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益优于鳞癌患者。鳞癌患者的中位总生存期为10.6月；非鳞癌患者中位总生存期为12.0个月。在鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为45.1%和24.5%；非鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为49.9%和32.5%。 · 在年龄亚组中，65-74岁之间的鳞癌患者的中位总生存期最长；在非鳞癌患者中，年龄越大，中位总生存期越短。 · 在PD-L1表达方面，不管组织学如何，PD-L1表达水平高（≥50％）的患者显示出更长的总生存期（图2）。 图2 免疫联合化疗组OS各亚组分层 · 对影响预后的相关性分析发现，不良体力状态（ECOG≥ 2） 和脑转移与生存率存在相关性（图3）。无论患者的组织学类型，体力状况评分（ECOG PS） 0-1分患者的中位总生存期显著优于≥ 2分患者。说明了在用药前患者的体力状况越好，治疗的疗效越佳。另外出现脑转移患者的生存期也显著短于无脑转移患者（图2）。相关性分析体现了尽早用药的重要性。 图3 ECOG PS因素对免疫联合化疗组OS的影响   2.免疫单药治疗 患者基本特征：一线接受免疫单药治疗的患者共3041例。其中，鳞状患者875例，非鳞癌患者2166例。患者的中位年龄为73岁。PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为5%、13%和70%。约一半的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1，最常见的免疫单药方案为帕博利珠单抗（95%）。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益同样优于鳞癌患者。鳞癌患者中位总生存期为11.3个月，非鳞癌患者中位总生存期为14.1个月。鳞癌12个月、24个月和36个月的总生存期发生率分别为48.7%、27.8%和18.2%，非鳞癌分别为52.9%、38.5%和29.9%。 · 在年龄方面，鳞癌患者不同年龄组的总生存期并未出现显著的差异。非鳞癌患者随年龄增加，中位总生存期出现缩短。 · 在PD-L1表达方面，PD-L1＞50%的非鳞癌患者获益最为明显（图4）。 图4 免疫单药组OS各亚组分层 · 同样的，对影响预后的相关性分析显示，在肺鳞癌患者中，脑转移组相比于无脑转移组，中位总生存期显著缩短。但在非鳞癌患者中，脑转移与总生存期无相关性。无论组织学如何，不良体力状态（ECOG≥ 2）的患者中位总生存期显著缩短（图5）。 […]

这是3个年轻人的真实经历。 他们刚准备开启人生另一个阶段，规划好的美好未来却被一纸诊断书全打乱了……      01    小翔，28岁，刚博士毕业，准备入职深圳某研究所，前途一片光明。却在入职体检时，查出“胃低分化腺癌”。手术后，他正经历着第3次住院。      02    丹丹，35岁，深圳某三甲医院护士，孩子才刚上幼儿园。因为工作忙，作息不规律，胃痛史竟长达3年！近1个月疼得特别厉害才去检查，结果被诊断为“胃癌”。      03    强哥，38岁，某企业管理人，一家老小刚搬进新房。频繁工作应酬让胃痛、反酸成了他的“老友记”。最近2个星期感觉特别难受，到医院一查，竟得了“低分化胃幽门腺癌”。     二三十岁的年纪，一个个却染上了“胃癌”，恶性程度还挺高！ “胃癌”这家伙，难道跟这届年轻人杠上了？ 为啥胃癌越来越爱盯上年轻人？   “之前看到xxx舅舅瘦得剩骨架，原来得了胃癌！” “xxx老爸得了胃癌，现在等钱用”   以前，基本上都是听说长辈得胃癌，感觉这是“中年病”，还轮不到自己发愁。   但近些年，胃癌也越来越“年轻化”了，二三十岁就患上胃癌的大有人在！ 主要是因为当代年轻人的生活状况、工作习惯，让他们频频“踩雷” —— 1. 熬夜   “为了工作熬夜，为了追剧熬夜…”“再不熬夜我们就老了！”   但熬夜，会影响胃肠道黏膜的修复，还会导致内分泌及免疫系统出现紊乱，为癌症的发生创造条件。 2. 精神压力大   “现在没点压力，都不好意思说自己是‘社畜’”。 但是，长期处于精神紧张、抑郁、焦虑、恐惧的状态，容易导致胃酸分泌异常、胃黏膜血管舒缩功能紊乱等，   从而形成胃黏膜慢性炎症，出现胃痛、胃胀等症状，久而久之可能会变成胃癌。 3. “老胃病”   许多年轻人的胃可能本身就有慢性病，其中胃炎最为常见。 从胃炎到胃癌，只需要4步（慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生、异型增生→胃癌），大概需要5-10年，甚至更短。   其他胃部疾病也有可能演变成胃癌，如：胃穿孔、胃出血、胃溃疡、胃胀气。 4.  “干饭”姿势不对 （1）不吃早餐 晚上睡觉时，胃酸还在少量分泌，经过8小时的积攒，就足以对胃造成伤害。 如果这时候再不吃早餐，把食物填进胃里，胃酸浓度就会再度上升，慢性胃炎、胃溃疡就容易找上门。   （2） 暴饮暴食或者过度节食 […]

2020年6月，两个PD-1免疫检查点抑制剂在国内同时获批用于二线治疗不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌。自此之后，食管癌免疫治疗的临床研究全速推进，多项在全球和中国国内开展的临床研究公布结果，把食管癌免疫治疗迅速从晚期的二线治疗推进到晚期一线治疗，以及局部晚期食管癌的术后辅助和术前新辅助治疗领域。 2020年9月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的III期临床研究（KEYNOTE-590）的结果：无论是在意向治疗（ITT），还是食管鳞状细胞癌（ESCC），或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合含铂化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶）一线治疗的总生存（OS）、无疾病进展生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据均显示了相比单纯含铂化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当。 KEYNOTE-590：整体人群和分类亚组人群的OS 基于KEYNOTE-590的研究结果，继美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的2020 V5版食管癌及胃食管交接部癌指南首次更新推荐后，至目前最新的2021 V2版均优先推荐K药联合含铂（奥沙利铂或顺铂）化疗方案用于一线治疗PD-L1 CPS≥10的不可切除局部晚期、局部复发或转移性的HER2表达阴性的食管癌。美国食品药品监督管理局（FDA）也随后批准该治疗方案用于不可切除局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论患者PD-L1表达情况。 临近2020年尾声，多个由中国食管外科专家牵头开展的免疫联合化疗或放化疗用于局部晚期食管癌新辅助治疗的I/II期临床研究在国际学术舞台公布了令人兴奋的结果。其中，K药联合同步放化疗新辅助治疗方案带来的术后病理完全缓解（pCR）率达到55.6%。这些研究结果让食管癌免疫治疗的“战火”迅速蔓延到可手术的局部晚期食管癌的新辅助治疗阶段。 在刚刚结束的中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年指南大会上，包括K药在内的多个PD-1免疫检查点抑制剂获得《2021CSCO食管癌诊疗指南》的II级专家推荐，用于转移性食管癌的一线治疗。 《2021CSCO食管癌诊疗指南》对于转移性食管癌治疗的专家推荐 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》更是仅给予K药一个PD-1单抗I级专家推荐，用于一线治疗转移性食管癌（证据级别1A类）。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》对于食管癌免疫治疗的推荐意见和证据级别 K药联合含铂化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的适应证已于2020年11月递交我国国家药品监督管理局（NMPA）并获得受理，有望于今年获批，这意味着，国内一线食管癌治疗格局将产生“巨变”。 在2021年CSCO指南大会召开期间，本平台特邀CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科黄镜教授，就免疫治疗进驻晚期食管癌一线治疗的意义，以及食管癌免疫治疗的未来分享了个人观点。 相比2020年的CSCO指南，新版的《CSCO食管癌诊疗指南》对于转移性食管癌的专家推荐意见有何更新？   黄镜教授：此次CSCO指南首次推荐免疫治疗用于晚期食管癌一线治疗。 基于KEYNOTE-590研究结果，新版指南给予K药联合含铂化疗一线治疗PD-L1 CPS≥10的人群（包括食管鳞癌和腺癌）II级专家推荐，证据级别1A类。基于在2020年ESMO大会公布的III期临床研究CheckMate-649的结果，同样给予纳武利尤单抗联合化疗一线治疗食管腺癌人群II级专家推荐，证据级别1A类。 更新版指南为何仅给予免疫一线治疗方案II级专家推荐？   黄镜教授：CSCO指南对于一个治疗方案的推荐不但要考虑该方案的疗效和安全性是否有循证医学证据支持，还要兼顾治疗方案的可及性。虽然我国NMPA已于2020年正式受理K药联合化疗一线治疗食管癌的申请，但目前还没有正式批准该治疗方案用于临床应用。鉴于此，此次指南仅给予该方案II级专家推荐；在该方案正式获批后，相信指南也会有所更新。 KEYNOTE-590研究结果显示，K药联合化疗一线治疗方案不但为PD-L1 CPS≥10的人群带来显著OS获益，而且为整体人群以及食管鳞癌人群带来显著OS获益。 为何此次指南仅推荐该一线治疗方案用于PD-L1 CPS≥10的人群？   黄镜教授：KEYNOTE-590研究结果为K药联合化疗一线治疗方案用于不可切除局部晚期和转移性食管癌带来了高级别的循证医学证据，但该研究结果也显示PD-L1 CPS≥10人群相比PD-L1 CPS<10的人群从该治疗方案中得到的生存获益更显著。 因此，在NMPA尚未批准该方案用于治疗全人群前，CSCO指南选择推荐该方案用于最有可能获益，以及获益最大的人群。在NPMA批准该方案用于全人群，无论PD-L1表达情况后，明年的CSCO指南也会做相应更新。就像今年最新版美国NCCN食管癌诊疗指南（2021 V2）是在美国FDA批准K药联合化疗一线治疗全人群适应证之前发布，所以也仅推荐该方案用于PD-L1 CPS≥10的食管癌人群；但下一版NCCN指南会就可能会根据FDA批准的适应证做相应调整。 那么，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案是否可用于PD-L1 CPS<10人群的治疗？ 黄镜教授：根据KEYNOTE-590研究结果显示，该方案为整体人群，以及食管鳞癌人群带来显著OS获益，这意味着适用人群应为全人群，无论CPS≥10与否；只是PD-L1 CPS≥10人群的获益几率可能更高，获益程度更大。 在转移性食管癌免疫一线治疗的临床实践中，您如何看待CPS检测的必要性？   黄镜教授：PD-L1 CPS值与K药治疗食管癌的疗效有一定的关联，但PD-L1作为食管癌免疫治疗疗效的预测标志物并不完美。所以在临床实践中，我认为有条件的话，可以选择检测PD-L1 CPS。但没有检测结果也并不代表不可以使用该治疗方案。 KEYNOTE-590是目前唯一公布结果的免疫一线治疗食管癌（包括鳞癌和腺癌）的III期临床研究结果。 该研究结果对于食管癌治疗有何意义？   黄镜教授：KEYNOTE-590是一个为食管癌治疗带来重大的突破的研究，它也是第一个免疫联合治疗一线治疗食管癌获得成功的研究，所以在食管癌治疗领域具有里程碑意义。而且，我认为该研究结果将不但为晚期食管癌，而且为局部晚期食管癌带来根本性的治疗模式的变革。 在KEYNOTE-590研究中，K药联合化疗带来45%的肿瘤客观缓解率（ORR）；若考虑疾病稳定（SD）的病人，其疾病控制率（DCR）更高。高ORR和DCR提示该治疗方案有助于提高可手术切除局部晚期病人的R0切除率和pCR率，提升远期生存获益。而对于部分不可手术切除的局部晚期病人，该治疗方案带来强效缩瘤，降低肿瘤负荷，从而增加这些转化切除的可能，并提升这部分患者获得远期生存甚至治愈的可能。 所以，该方案为有效的全身治疗联合局部治疗的未来带来无限可能，对临床实践有可能产生很重大的影响。 免疫+新辅助治疗方案带来可观的pCR率。未来免疫治疗是否会让部分局部晚期食管癌患者免于手术？   黄镜教授：我认为这是完全有可能的。 我们医院开展了一个30例的免疫联合多类药物一线治疗不可切除局部晚期和远处转移的食管鳞癌患者的探索性研究，发现有效率高达80%，16%获得CR（影像学的完全缓解），而且获得CR的病人基本上都是局部晚期患者。 我认为未来一定会有部分局部晚期食管癌患者通过系统治疗，或者系统联合局部治疗方案就可以获得治愈，而无需手术。 专家简介 黄镜教授 医学博士、主任医师、教授、博士生导师 […]

文章来源：新浪医药   近日，江苏恒瑞开发的CDK4/6抑制剂SHR-6390被CDE纳入拟优先审评品种公示名单，有望成为首个CDK4/6抑制剂领域的国产1类新药；而全球首个上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib，在刚刚过去的2020年斩获了年销＞50亿美元的辉煌战绩。那么，CDK4/6在CDK家族乃至整个细胞周期中到底有多重要？CDK4/6抑制剂经历了怎样的发展历程？现已上市的CDK4/6抑制剂都有哪些？请看本稿件。   一 CDK4/6在细胞周期中的位置 正常细胞周期，包括DNA合成前期G1、合成期S、合成后期G2和有丝分裂期M，在阻止细胞进行异常复制方面主要有3个检查点，分别是G1/S检查点、G2/M检查点和有丝分裂中-后期检查点。   G1/S检查点又称起始点或者限制点，细胞内外的各种信号在此整合，决定细胞开始第一轮增殖、分化、死亡或者退出细胞周期进入G0期。细胞周期蛋白与CDK的相互作用控制着G1/S检查点。当肿瘤细胞周期控制异常、生长因子表达异常或生长因子受体异常时，会刺激细胞产生高水平的细胞周期蛋白D。细胞周期蛋白D与CDK4/6的相互作用导致Rb(抑癌基因)过度磷酸化，介导细胞通过G1/S检查点并顺利进入S期，从而促进了细胞的增殖。在一些肿瘤组织中，细胞周期蛋白D表达水平显著升高，G1/S检查点机制被破坏，从而促进了肿瘤细胞的增殖。CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4/6的活性，阻断细胞从G1期到S期的进程，降低肿瘤细胞系的细胞增殖，抑制细胞异常复制。   CDK4与CDK6有71%的氨基酸同源，都能与cyclinD的3种亚型结合(cyclinD1;cyclinD2;cyclinD3)。在促有丝分裂信号的诱导下，cyclinD与CDK4/6结合形成复合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，导致转录因子E2F从Rb-E2F复合物解离，激活基因转录，使细胞从G1期进入S期。cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的持续激活可诱导肿瘤的发生，在乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中均观察到了CDK4、CDK6的扩增。另，有研究发现，CDK4/6抑制剂还可以通过阻断CDK4/LKB1相互作用，选择性抑制LKB1缺失或突变型肺癌细胞，提示其抗肿瘤活性的发挥并不仅仅局限于Rb信号通路；再，有研究发现CDK4/6抑制剂还可以与CDK4/6以外的几种蛋白和脂质激酶相互作用。 图1.1  CDK4/6参与的细胞周期 图源：European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531   二 CDK4/6抑制剂的发现与开发 CDKs的研究可追溯到上世纪70年代，1985年证实了CDKs属于蛋白激酶，1992年发现了第一代CDK抑制剂flavopirdol，1998年鉴定了CDK的晶体结构；2001年，发现者获诺贝尔生理或医学奖，以表彰他们在认识CDK和cyclin蛋白上所做出的卓越贡献；后临床试验相继进入到研究阶段。 图2.1  CDK4/6抑制剂发现与开发的历史图源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.0012015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）获批上市（批准用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性进展期乳腺癌的一线、二线治疗），之后，瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西尼（abemaciclib）相继获批上市（批准用于激素受体阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的一线和后线治疗）；2021年曲拉西尼（trilaciclib）也获FDA批准上市。 图2.2  选择性CDK4/6抑制剂的代表性化学结构图源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001 三 已上市的CDK4/6抑制剂 哌柏西利（palbociclib） 开发公司为辉瑞，经Onyx公司的许可，对CDK4/6抑制剂palbociclib进行开发。在美国，2015年2月加速批准用于一线晚期乳腺癌；2016年2月批准与氟维司群联合使用，用于治疗内分泌治疗后疾病进展的女性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌；2017年3月扩展到与芳香酶抑制剂联合使用；2019年4月，FDA批准了该药物用于治疗男性患者的HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。2016年11月该品种在欧盟获批，2017年12月该品种在日本获批。此外，其他类型的乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。技术方面，部分新剂型已经相继开发并与美国、欧盟上市。 瑞博西尼（ribociclib） 开发公司为诺华，与Astex Pharmaceuticals共同合作研究开发。2017年3月瑞博西尼在美国获批上市，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的绝经后妇女的一线治疗；2017年5月FDA又批准了瑞博西尼片和来曲唑的药物组合；2018年7月再批准瑞博西尼联合芳香酶抑制剂用于一线治疗绝经前/围绝经期或绝经后妇女HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2017年8月该品种在欧盟获批。此外，其他类型的乳腺癌、畸胎瘤、神经内分泌肿瘤、子宫内膜癌、脂肪肉瘤、NSCLC、黑色素瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。 阿贝西尼（abemaciclib） 开发公司为礼来。2017年10月阿贝西尼在美国获批上市，适应症为单药或与氟维司群联用用于二线治疗HR阳性/HER2阴性的晚期转移性乳腺癌；2018年2月FDA又批准了该药与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌治疗的初始疗法，用于治疗HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性。2018年9月阿贝西尼在欧盟获批上市；2018年11月在日本获批上市。此外，其他类型的乳腺癌、套细胞淋巴瘤、MCL、脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃食管腺癌、胆管癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。 曲拉西尼（Trilaciclib） 开发公司为G1 Therapeutics（前为G-Zero Therapeutics）；2021年3月获美国FDA批准上市，是一款降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率的药物，是首款获批用于该适应症的CDK4/6抑制剂。此外，TNBC、尿路上皮癌、NSCLC等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。 四 小结   CDK4/6抑制剂的成功，与该激酶位于细胞周期中的位置和作用自然密不可分，可有效的控制G1期到S期的过程；同时，CDK4/6抑制剂的开发周期已经有十多年之久，较其他亚型抑制剂的开发时限要多很多；再者，4个抑制剂的上市，大大夯实了该靶点药物的基础，已初步解决了大部分的临床需求。故，在即将迎来国产新药推广上市的同时，如何能做出更好的差异性，将更加值得关注。   参考来源： 1.https://finance.sina.com.cn/realstock/company/sh600276/nc.shtml 2.European Journal of Medicinal […]

文章来源：汝爱一生   2021年ESMO乳腺癌大会期间公布了阿斯利康/第一三共开发的一款新药DS-1062（Datopotamab Deruxtecan）在乳腺癌领域的最新研究数据。 D2-1062大家也许还比较陌生，但是它的前辈——大名鼎鼎的“神药”DS-8201，一定有所耳闻，作为潜在的“best-in-class”靶向HER2的抗体偶联物，在肺乳胃肠四大癌种尽显神药本色！那么它的后辈DS-1062又表现如何呢？让我们一起来看看吧~ DS-1062 DS-1062 新型ADC来袭！ DS-1062是由第一三共开发的一款靶向Trop2的ADC药物。  ▪ 滋养层细胞表面抗原2（Trop2 ）是一个跨膜糖蛋白，在NSCLC、乳腺癌和其他实体瘤均有高表达，被认为是一个有前景的治疗靶分子，TROP2过表达与肿瘤的侵袭性强和生存期短有关，有研究发现肺腺癌的TROP2高表达率达到64%，鳞癌的过表达高达到了75%。 目前DS-1062在肺癌、乳腺癌均有铺设临床试验。在2020 ASCO大会上报道了其肺癌领域的I期临床数据：纳入的39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗，研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。 最难三阴乳腺癌 最难三阴乳腺癌   疾病控制率高达95%！ TNBC约占乳腺癌的10％至15％，与其他乳腺癌亚型相比，其疾病复发率更高且预后更差。据估计，仅有12.2％的TNBC患者可以存活五年，一般不会超过两年。那么面对这类亟需拯救的患者，DS-1062担下重任，展开了一项TROPION-PanTumor01研究，其在TNBC患者中的初步临床数据已在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）乳腺癌虚拟大会上作为最新的微型口头报告（摘要＃LBA4）提交。 为了符合纳入该队列的条件，患者必须患有晚期或转移性HR- / HER2-三阴乳腺癌，并且至少接受了1种标准治疗出现复发或进展。需要根据RECIST v1.1标准进行可测量的疾病，并且需要针对TROP2表达对患者进行选择。 截至2021年1月8日，通过盲目独立中心评估的在可评估的21例接受DS-1062 [6 mg / kg（n = 19）或8 mg / kg（n = 2）]治疗的患者中，初步客观缓解率（ORR）为43％。观察到5个已确认的完全或部分缓解（CR / PR），还有4个正在等待确认的CR / PR。疾病控制率达到95％。 在TNBC队列中看到DS-1062的安全性与先前在TROPION-PanTumor01的非小细胞肺癌（NSCLC）队列中报道的安全性一致。没有患者因不良事件（AEs）而中断治疗。但是有6例患者（25％）发生了因AEs引起的剂量下降，最常见的原因是口腔炎（13％）和粘膜炎症（8％）。≥3级的TEAE包括口腔炎（13％），疲劳（4％）和贫血（4％）。≥25％的患者中，最常见的TEAE是口腔炎，恶心，疲劳，呕吐和脱发。没有观察到药物相关性间质性肺病（ILD）的病例。 麻省总癌症中心乳腺癌研究主任，医学博士Aditya Bardia表示：“对于以前接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌患者而言，目前的治疗方法有限，从历史上讲，这是一种非常难以治疗的乳腺癌亚型。” “ DS-1062在三阴性乳腺癌患者中显示出的初步的安全性和有效性令人鼓舞，并为乳腺癌患者提供了进一步的发展。” 此次阿斯利康和一三共共同合力推进DS-1062的全球开发，会加快1062的临床推进，未来可期、肺乳众癌通吃的新靶点即将诞生！ “神药”DS-8201 “神药”DS-8201 席卷肺乳胃肠四大癌种！ 说完了DS-1062，我们再来回顾下它的“前辈”DS-8201取得的辉煌成就： 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 DS-8201同样是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。 DS8201凭借其强大的药型以经典的DESTINY系列研究，席卷了肺乳胃肠四大癌种，数据已在2020年ASCO大会上公布，鼓舞人心！ 其在乳癌的数据创造了两个史上之最: 01 后线保底能力最强：在中位治疗线数6线的情况下，赫赛汀、T-DM1均耐药的情况下，DS-8201仍能获得60%的有效率，后线挽救能力之强令人感慨； 02 […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   大概只有一类恶心呕吐有惊喜的色彩，那是怀孕的妻子告诉丈夫有喜了。其他的恶心呕吐都令人痛苦，比如肿瘤化疗过程中出现的胃肠道反应。 我们整理了以下内容，希望对患者有所帮助： 化疗引起恶心呕吐与药物和患者身体状况相关； 遵循指南，预防为主，积极治疗； 饮食调理可以减轻症状。 化疗引起的恶心和呕吐是常见的不良反应 恶心呕吐是化疗患者常见的不良反应。以胃肠道肿瘤患者化疗为例，据统计，如果没有使用止吐药，恶心呕吐的发生率会在90%以上。 化疗时出现恶心呕吐会导致代谢紊乱、机体功能受损、营养不良、消化道损伤等，还会对患者的心理造成很大的影响，使他们对继续治疗望而却步，有的甚至因此丧失了生活的信心。 导致化疗中出现恶心呕吐的因素，主要包括药物的使用种类、剂量等。每一药物的剂量、输注速度和给药途径不同，引发呕吐的程度也不尽相同。 另外，患者自身状况也可以影响化疗引起的恶心和呕吐的发生及程度。相关因素包括性别、年龄、酒精摄入史、焦虑、体力状况、既往眩晕史及呕吐控制措施等。 比如说，年龄比较轻的女性患者或者是体力状况比较差的患者，平时有焦虑、不安情绪的患者，相对来说发生恶心呕吐的几率就会高一些。和老年患者相比，年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高，呕吐较难控制。经常喝酒的人恶心呕吐会没有那么厉害，控制起来也相对容易。还有，如果患者平时容易晕车，发生恶心呕吐就会严重得多。另外，在既往化疗史中恶心呕吐的控制情况也是一个重要的影响因素。 当然，恶心呕吐并不只出现在化疗当中，事实上它可能贯穿在肿瘤患者的整个治疗过程中，诱发的原因也很多，如分子靶向药物治疗、止痛治疗、放疗以及手术等；此外，恶性肿瘤病情变化，如并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等，也可引起不同程度的恶心呕吐。 化疗所导致恶心呕吐要重视治疗 对化疗病人来说，最为关注和担心的问题就是恶心呕吐能不能承受、有没有办法预防。很多患者在治疗之前都会拜托医生：“请一定给我加上防恶心呕吐的药！” 目前，国内外与止吐治疗相关的指南有很多，如《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）》、《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2014版）》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）/肿瘤支持治疗多国协会（MASCC）指南（2013版）》及《美国临床肿瘤学会（ASCO）指南（2011版）》等。这些指南是指导临床治疗的极好的工具，在临床上行之有效、能够明显提高化疗引起恶心呕吐的完全控制率和缓解率，改善患者的生活质量。 根据PEER临床研究结果显示，遵循《指南》，患者化疗引起的恶心呕吐完全缓解率为60%，而未遵循指南则降至50.7%，两组间差别明显（P=0.008），而且遵循《指南》能明显降低患者就诊率及急诊率。遵照《指南》，在化疗的前中后全程均需对化疗引起的恶心呕吐（CINV）进行处理——如化疗前，评估CINV风险、评估预期呕吐的发生几率；化疗中，根据不同致吐风险给予不同止吐方案、详细记录恶心呕吐情况，在预防性止吐方案基础上仍然出现呕吐的情况下给予解救性止吐方案；化疗后，注意迟发性恶心呕吐，化疗后2～3天需要继续止吐，如果在预防性止吐方案基础上仍然出现呕吐的患者，则给予解救性止吐方案。 中山大学肿瘤医院徐瑞华教授曾谈到：“对化疗引起的恶性呕吐这类不良反应的预防和治疗非常重要，其重要性不亚于化疗方案本身。” 目前，临床上，在抗肿瘤治疗开始之前，医生会对于每一名患者进行充分的恶心呕吐风险等级的评估，包括恶心呕吐的频率、持续时间和强度、相关活动以及是否存在厌食症或恶病质，从而制定一个个体化的恶心呕吐的防治方案，在化疗前就要给予预防性的止呕治疗。 推荐一 对于接受高度和中度致呕风险药物进行化疗的患者，最后一次化疗药物使用之后的2~3天内也要引起高度重视，因为后面可能会出现迟发性的恶心呕吐，有时候迟发性的恶心呕吐比急性的恶心呕吐还要厉害。高度选择性的NK-1受体拮抗剂，可以穿过血脑屏障，高选择性、高亲和性地占领大脑中的NK-1受体，从而在中枢层面抑制恶心呕吐的根源。它可以用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心呕吐。 推荐二 作为预防高致吐性抗肿瘤化疗引起的恶心呕吐的一线用药和推荐用药，阿瑞匹坦曾经得到了《美国国家癌症综合网络临床应用指南》（NCCN）等欧美权威指南的一致推荐。使用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞匹坦三药联合方案，可有效预防高度催吐性化疗方案引起的恶心和呕吐。当然，用药必须经过医生的指导，患者千万不能自己盲目乱吃药！ 推荐三 此外，也可以尝试中医方法。江西省肿瘤医院2015年曾经进行了研究，发现使用胃复安双侧足三里穴位封闭治疗有不错的效果，不仅缓解了恶心呕吐，减少了单纯静脉应用胃复安引起毒副作用的危险性。 推荐四 北京肿瘤医院曾经研究摸索音乐治疗法，发现这种疗法既可以有效缓解肿瘤化疗患者的恶心、呕吐症状，也可以改善肿瘤化疗患者的生活质量，而且花费少、易实行。 类似的报道还有很多 …… 患者自身生活习惯的调整也很重要 除上述方法外，您也不妨试试以下办法，或许能够帮您缓解一些症状： 戒烟忌酒，清淡饮食，不要吃过甜、过咸、过冷、过热、油腻、辛辣食物或气味浓郁的食物，避免刺激胃部，增加疼痛和不适感。 不要刻意不吃饭而只进食清汤或果汁，也不要试图用强吃强喝的办法压住恶心呕吐。 少食多餐，选择符合平时口味的饭菜，食物的性状要细软、易消化，将食物煮得烂一点有助于消化和吸收。 即使有恶心呕吐，也要坚持少食多餐，必要时可通过静脉输液补充每天所需营养。但是要避免一次进食大量高蛋白、高糖、高盐分的食物，这样的食物会刺激大量的消化液分泌，增加饱胀感。 注意不食或者少食含有较多色氨酸的食物。色氨酸会引起化疗后病人胃肠异常，改变肠道消化功能，引起腹泻等。食物中含有色氨酸较多的有：香蕉、核桃、南瓜子等。 化疗前注意休息，放松心情，保持身体和精神都处于最佳状态。 由于化疗相关性恶心呕吐的发生与精神情绪有很大的关系，忧郁、焦虑、恐惧、失眠等都可能导致呕吐发生或加重，所以在化疗前可以与医生充分讨论化疗的副作用，消除不必要的担忧。 写在最后 总之，全面认识恶心呕吐的原因和相关因素，从多方面进行干预，采取科学合理的对策来缓解症状，相信您一定能够把抗癌进行到底！   本文已获得授权，如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治” 

1 更年期长胡子易患乳腺癌？ 更年期是每个女人都要面对的一道坎。除了情绪暴躁、潮热等等更年期常见症状外，有些女性在更年期时还会出现痤疮、秃顶等男性化的症状，甚至嘴唇上长出淡淡的胡须。 这是因为，女性的卵巢在分泌大量雌激素的同时也会分泌少量的雄激素，绝经时，卵巢的雌激素分泌戛然而止，而雄激素分泌仍会持续一段时间，造成体内雄激素水平的相对升高。 除了造成男性化症状外，绝经后的雄激素水平还被发现和乳腺癌风险有关。牛津大学的SandarTin Tin等人分析133294名绝经后女性的随访数据发现，绝经后女性的血液雄激素水平每增加0.5nmol/L，与乳腺癌风险增加18%相关[1]。 更年期长胡子的女性一定要定期做一下乳腺癌的筛查。 2 云南乳腺癌少是因为吃蘑菇？ 云南是我国乳腺癌发病率最低的几个省级行政单位之一，大约只有天津的一半[2]。这可能跟云南独特的饮食习惯——吃蘑菇有关。 云南人爱吃菌，冒着中毒的风险也要吃，还吃出了一首黑暗童谣：“红伞伞，白杆杆，吃完一起躺板板，躺板板，睡棺棺，然后一起埋山山”，时不时还会因吃菌中毒看小人上热搜。去年疫情期间，云南省吃菌中毒死亡人数比新冠死亡人数都多。 最近，宾夕法尼亚大学的John P Richie等人调查了吃蘑菇和癌症风险的关系，发现吃蘑菇和乳腺癌风险的显著降低相关[3]。吃蘑菇最多的人相比最少的人，乳腺癌风险低了35%。 不过想通过吃蘑菇来预防乳腺癌，还是要注意蘑菇中毒的问题，尽量不要去采食野生菌。一定要采食野生菌，也要注意下面这个三“熟”： 3 生娃能防乳腺癌？ 现在的家长，孩子没结婚的时候催结婚，结了婚催生娃。催生娃的理由中有时会有这样一条：生了孩子不容易得乳腺癌。这个说法有一定道理，但有些片面。因为怀孕产子在不同时间点上对乳腺癌风险的影响是不同的。 北卡罗来纳大学的Minouk Schoemaker等人调查了889944名女性平均10.8年的随访数据发现，长期来看，怀孕确实对乳腺癌有保护作用，但在怀孕后大约20年内，乳腺癌风险其实是升高的[4]。 相比于未产妇，经产妇的乳腺癌风险在产后4.6年达到高峰，比未产妇高了80%，而后逐渐下降，在产后23.6年时与未产妇相同，到产后34.5年时则比未产妇低23%。 而对于有乳腺癌家族史的女性，乳腺癌风险的变化趋势是相似的。乳腺癌风险在产后4.9年到达高峰，比同样有家族史的未产妇高82%，之后逐渐下降，但风险始终比有家族史的未产妇高。 4 乳腺癌患者死亡原因有哪些？ 一说到癌症患者的死亡原因，第一反应那不就是他患的癌症吗？还真不是这样。尤其是乳腺癌这种治疗效果比较好的癌症，有不少患者是死于癌症之外的原因的。最近，芬兰坦佩雷大学的Sushmita Katuwal等人就调查了芬兰1971~2000年间共50481名乳腺癌患者的死亡原因[5]。 截止到2012年12月的随访记录中，这些乳腺癌患者里有30481人死亡，其中12626人是乳腺癌以外的原因造成的，占比41%。在绝经后的乳腺癌患者中，这一比例更高，达到了48%。 这些乳腺癌之外的死因中，心血管系统疾病占据首位，造成了6108例死亡，占比48.4%，其次是乳腺癌之外的恶性肿瘤，造成2558例死亡，占比20.3%。 相比于没有乳腺癌的人群，乳腺癌患者因其它恶性肿瘤、心血管系统疾病和自杀的死亡风险分别升高了10%、17%和51%，恶性肿瘤中胃癌死亡风险升高的最多，比一般人群高了43%。在绝经后女性中，乳腺癌患者因痴呆和呼吸系统疾病死亡的风险也显著增加。 参考文献： [1]. Tin S T, ReevesG K, Key T J. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre-andpost-menopausal women: findings from the UK Biobank[J]. […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   上午7~9点是古代的辰时，传统文化认为，此时天地阳气最旺。 但很少人知道，辰时也叫“食时”，是胃肠消化吸收最强的时间，也是营养输送到各个器官，滋养脏腑的最佳时刻。 此时，一顿营养丰富的早餐不仅给胃提供了丰富的原料，也为沉睡一夜的身体注入满满元气。 那么，肿瘤患者的元气早餐是什么样？有哪些是需要避开的？必须包含什么？让我们一起探究营养早餐的秘密吧！ 对肿瘤患者“有风险”的早餐食物 我国南北方饮食差异较大，早餐也各不相同，但以下几种早餐类型都比较常见，肿瘤患者需结合自身情况做到少吃和慎吃。 1、高油和油炸食品 关于油脂对肿瘤患者的威胁主要在以下两点： 患者是否高血脂 高脂血症，尤其是高胆固醇血症使乳腺癌发病风险提高1.64倍；同时，高胆固醇血症也会增加乳腺癌患者复发转移风险。 是否是复炸油 食用油反复使用后便会产生致癌物——丙二醛。专家表示，食用油反复使用3次，致癌物含量升高约10倍！ 因此，高血脂的患者需要避开油炸食物，其余的患者吃油饼、油条等食物时尽量在家自己做，避免复炸油。 温馨提示 同时也要注意甜品和动物内脏，这些食物升高胆固醇效果很显著；平常可以多吃一些海带、大豆、洋葱、香菇等降低血脂的食物。 2、腌菜、加工肉 因方便、快捷、口味佳，腌咸菜、香肠、培根等成为早餐中很受欢迎的一类食物。 腌菜和肉制品确实能为人体提供许多营养素，但不可否认的是，不科学的烟熏、油炸、腌制等加工会产生致癌成分——亚硝胺和苯并芘。 研究显示：经常高盐饮食、食用腌菜腌肉类食品的人发生胃癌的风险明显升高。2015年，加工肉也被世界卫生组织列为一类致癌物。 因此，肿瘤患者早餐则应该尽量不吃腌菜和过多加工肉。 3、高糖食物 早餐吃甜食，开启一天好心情。可一不留神，就吃多了！甜食吃多了，其他营养便补充少了，摄入的热量却大大超标。这就是“甜蜜的负担”。 流行病学调查发现，肥胖使绝经后Luminal型乳腺癌的发病风险增加50%。甜食过量容易引起高脂血症和高血糖，这会让肿瘤患者的预后难上加难。 常见的高糖早餐食物有：加糖豆浆、加糖酸奶、果汁、果酱、巧克力酱等，肿瘤患者需要严格控制摄入量哦。 4、隔夜早餐 与新鲜菜相比，隔夜菜中亚硝酸盐含量增高。亚硝酸盐不致癌，致癌的是其产物亚硝胺。因此，不是所有的隔夜饭都不能吃。 一项研究将各种菜/食物放置10小时以上，发现常温下的菜比冷藏的菜亚硝酸盐含量高；如菠菜、大白菜这样的叶菜隔夜之后亚硝酸盐含量明显增加。 专家建议： 晚上尽量少做水分含量高的蔬菜，不要隔夜； 如有隔夜菜，吃饭前可以吃点水果阻断亚硝胺生成； 大蒜素、维生素C、茶叶中的茶多酚也能降低胃里亚硝酸盐含量，阻断亚硝胺形成。 5、运动型早餐 运动型早餐，即边走边吃，多见于上学和上班的年轻人。 边走路边吃饭，容易消化不了，不利于肠胃吸收。而且，与室内不同，室外空气中含有重金属、灰尘和一些污染物，在吃东西时会随食物进入胃，损伤消化系统。 肿瘤患者要定期复查，有些项目需空腹，早餐便会有所延后。小编提醒：即使错过了最佳时间，也应坐下来享受早餐，不可仓促进食。 肿瘤患者早餐必须包含的食物 根据《恶性肿瘤患者膳食指导》的建议，对肿瘤患者饮食中食材的选择推荐如下： 01 谷类和薯类 谷类包括米、面、杂粮，薯类包括马铃薯、红薯等，主要提供碳水化物、蛋白质、膳食纤维及B族维生素。 02 动物性食物 指的是肉和蛋类。对于肿瘤患者而言，应适当多吃鱼、禽肉等白肉，减少红肉的摄入。 03 豆类及豆制品 肿瘤患者每天都应适当吃一些大豆及豆制品，如豆腐、豆浆、豆筋、豆皮、腐竹等等。 04 蔬菜和水果 蔬菜，要选五颜六色的，每种颜色富含的营养素不同，各种颜色的蔬菜换着吃。水果也得适当吃，首选应季。 05 油脂 植物油是ω-3脂肪酸的重要来源途径，如亚麻籽油、菜籽油、山茶油、橄榄油，可用这些油来烹饪菜肴。 早餐食谱推荐 […]

文章来源：基因药物汇   抗体-药物偶联物（ADC）又被称为“生物导弹”，基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经有多款靶向治疗药物获得批准上市，主要集中于HER2这一靶点。 除了已经上市的药物，目前临床上还有多款ADC药物，在其适应症的治疗中，较既往方案疗效显著提升。根据一项最新公开的研究结果，一款靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（U3-1402），在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常显著的疗效。 接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70%！ 在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。 这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%！ 这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。 多类机制耐药患者，同样有效！ 根据研究者的分析，在这部分受试患者当中，存在多类耐药机制。包括对第一代EGFR耐药的T790M（53%）、MET扩增（8%）、HER2突变（4%）、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。  即使是对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，同样有希望从U3-1402的治疗中获益！ 我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。 除了备受期待的第四代EGFR抑制剂以外，各类其它靶点的药物以及联合用药方案也受到了重视。在此次的临床试验当中，HER3靶点ADC药物U3-1402取得的疗效非常出色，有望成为EGFR突变患者后续治疗的良好选择。 除非小细胞肺癌以外，结直肠癌也是EGFR突变检出率较高且EGFR抑制剂有希望取得一些疗效的癌种。U3-1402的另一项Ⅱ期临床试验（NCT04479436）预计验证这款药物治疗曾经接受过2项全身方案治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要针对已经接受过EGFR抑制剂或VEGF抑制剂（抗血管生成抑制剂）治疗耐药的患者。我们会密切关注研究的进展，并及时为大家带来最新信息。  

文章来源：国际肝胆资讯   前不久，FDA开展了针对整个行业的加速审批审查。在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上，FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论，在肝癌方面，纳武利尤单抗单药二线治疗加速审批被驳回，而帕博利珠单抗单药二线治疗加速审批获支持。2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，此次，FDA审查了该研究数据，支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。 O+Y方案加速获批获支持 联合治疗ORR翻倍 推荐的批准剂量是纳武利尤单抗1 mg/kg静脉滴注(IV)加伊匹木单抗3 mg/kg静脉滴注，每3周一次，持续4个周期，随后接受纳武利尤单抗240 mg静脉滴注每2周一次。该批准是基于CHECKMATE-040的第4队列的数据。该研究将既往接受索拉非尼治疗或对索拉非尼不耐受的晚期不可切除或转移性肝癌患者随机分为三种不同剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案。该研究中，研究者评估的总缓解率(ORR)是主要终点，而盲法独立中心审查(BICR)评估的ORR是探索性终点。而BICR评估的ORR和反应持续时间(DoR)是FDA监管决策的主要基础。 研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。BICR评估的ORR在所有三组中具有可比性，分别为31%~32%，95% CI为18~47%。三个组的DoR从17.5个月到22.2个月不等，不良事件(AEs)通常与已知的纳武利尤单抗和伊匹木单抗的不良反应一致，没有发现新的不良反应。 FDA对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性和有效性的初步评估是基于CHECKMATE-040第4队列的单组数据。试验设计确实存在局限性，然而，FDA认为联合治疗的ORR为32%，DoR为17.5个月，有证据表明，联合治疗提供了优于现有治疗的优势(ORR为4-7%)，并有合理的可能预测适应症人群的临床获益，这是加速批准所需要的。没有发现新的不良反应，但正如预期的那样，与单独使用纳武利尤单抗相比，添加伊匹木单抗可观察到毒性增加。 O+Y在肝癌的免疫治疗探索并不止步于此，在二线创下高疗效后，双免方案又继续挑战晚期肝癌的一线。目前O+Y对比索尼非尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的CheckMate9DW研究正在开展中。 D+T二线治疗晚期肝癌， 中位总生存达18.7个月！ 2021年HCC- TAG大会上公布的II期多臂研究Study-22的结果，tremelimumab（300mg）+度伐利尤单抗（1500mg）(T300+D)，每4周一次的治疗方案对晚期HCC患者产生了良好的疗效和可接受的安全性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组： T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W) 单药T组：患者使用750 mg（Q4W) 该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs […]

目前人类所吃的食物，大致可分为两类：动物性食物和植物性食物。动物性食物包括肉类、蛋、奶和奶制品等。而植物性食物则包括大家所熟知的水果、蔬菜、谷类和豆类及其制品等。 近些年来，很多人开始提倡素食，也就是只吃植物性食物！有人吃素食是因为宗教原因，有人吃素食是为了保护环境，还有人吃素食是为了健康。 那吃素食对健康的好处和坏处到底有多大？现在还不完全清楚。 近日，一项在欧洲肥胖大会（ECO）上公布的研究发现，素食者比肉食者具有更健康的生物标志物。生物标志物可反映健康状态，以及癌症、心血管疾病和其他慢性疾病的发生、发展情况。 图片来源：123RF 来自英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）的研究人员，对英国生物样本库（UK biobank）中的数据进行了分析，共纳入了177723名年龄在37-73岁的健康受试者。受试者的饮食在过去5年中，没有发生重大变化。 研究人员统计了受试者的年龄、性别、种族、身高、体重、吸烟、饮酒以及饮食等信息，并根据是否食用肉类，包括红肉、加工肉类、禽肉和鱼类等，将受试者分为两组：素食者和肉食者。 此外，还测量了受试者19种血液和尿液生物标志物。这些标志物与糖尿病、心血管疾病、癌症等疾病，肝脏、骨骼和关节健康，以及肾功能相关。 在调整其它因素影响后，研究人员发现，整体上素食者的生物标志物更健康。 相比于肉食者，素食者10种有害的生物标志物水平更低，包括总胆固醇；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即“坏胆固醇”）；载脂蛋白A和载脂蛋白B（水平升高与心血管疾病风险增加有关）；谷氨酰转移酶和丙氨酸氨基转移酶（两者为肝功能标志物，水平偏高提示炎症或肝细胞损伤）；胰岛素样生长因子（IGF-1，一种可促进癌细胞生长和增殖的激素）；尿酸盐；总蛋白；以及肌酐（肾功能恶化标志）。 图片来源：123RF 不过，素食者3种有益的生物标志物水平也更低，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，即“好胆固醇”）；以及与骨骼和关节健康有关的维生素D和钙。同时，素食者还有2种有害的生物标志物水平显著升高，包括甘油三酯（TG，提示心血管疾病风险增加）和胱抑素-C（提示肾脏健康受到损害）。 此外，还有4种生物标志物的水平，在素食者与肉食者之间并未有显著差异，包括血糖水平（HbA1c）、收缩压、天冬氨酸转氨酶（AST，一种肝细胞损伤的标志物）和C反应蛋白（CRP，炎症标志物)。 由于该研究是观察性研究，只是显示了肉食或素食与多种生物标志物之间的关联，并未表明因果关系。而且研究也有局限性，如受试者仅进行了一次生物标志物测量等，可能也会对研究结果产生影响。 研究通讯作者、格拉斯哥大学Carlos Celis-Morales博士指出：“除了不吃与心血管疾病和某些癌症风险升高有关的红肉和加工肉类外，素食者倾向于吃更多的蔬菜、水果和坚果，这些食物含有更多的营养物质、膳食纤维和其他潜在有益的化合物。这些营养上的差异，可能有助于解释为什么素食者的疾病生物标志物水平较低，而这些疾病生物标志物会导致细胞损伤和慢性疾病。” 图片来源：123RF 同时，研究人员指出，不应只看到素食的益处，还应看到素食对健康的危害，尤其是对骨骼健康的影响。 在今年2月份，一项发表于《营养》（Nutrients）的研究也显示，相比于肉食者，素食者的骨骼健康状况较差。 在这项研究中，来自德国联邦风险评估研究所（BfR）等机构的研究人员，对36名素食和36名肉食者的脚跟骨进行了定量超声（QUS）测量，以确定他们的骨骼健康状况。同时测量了受试者血液或尿液中，与骨骼健康相关的生物标志物水平。 结果发现，平均而言素食者的定量超声值显著低于肉食者，这意味着素食者的骨骼健康状况较差。此外，素食者多个反映骨骼健康状况的生物标志物水平也明显偏低，包括维生素A、维生素D、维生素B6、赖氨酸、亮氨酸、omega-3脂肪酸、钙和镁等。 BfR主席、Andreas Hensel教授指出，素食者摄入的与骨骼健康有关的营养物质较少，这些营养物质大多存在于动物性食品中。“素饮食通常被认为是健康的。然而，我们的研究发现，素食确实影响骨骼健康。”   图片来源：123RF 此外，据一项发表在《英国医学杂志》（BMJ）、涉及48188人（平均年龄45岁）的研究发现，与肉食者相比，素食和半素食（不吃肉，但吃一些鱼的人）可能与冠心病的风险降低有关；但同时，素食者的中风风险高于非素食者，尤其是出血性中风（脑出血）。   该研究显示，素食者的中风风险比非素食者高20％，相当于10年内每1000人增加3例中风，主要是出血性中风发生率较高。研究人员指出，素食者的血胆固醇和一些营养素水平低于非素食者（例如维生素B12），这可能是中风风险升高的原因。 而另一项由英国伦敦大学国王学院对素食者进行的研究则发现，素食者中约有20%的人严重缺乏维生素B12。研究人员指出，人体所需的B12主要来源于动物性食物中，其作为人体多种酶的辅助因子参与着多种代谢过程，也是神经系统不可缺少的维生素，对于人体很多功能的正常运转至关重要。 图片来源：123RF 总而言之，素食对健康有利亦有弊。为了整体健康，应该荤素搭配，以实现营养摄入的均衡、全面。 动物性食物富含优质蛋白质、脂类、脂溶性维生素、B族维生素和矿物质等，所以它们也是健康饮食的重要组成部分，不过在数量上我们可以相对少吃。 此外，鱼类含有较多不饱和脂肪酸，对预防血脂异常和心血管疾病有一定作用，所以可以优先考虑。红肉虽然脂肪含量高，但是我们可以吃脂肪含量较低的那部分，也就是瘦肉。而加工肉类容易受致癌物污染，吃太多会增加癌症风险，所以应该尽量少吃，或者不吃。 《中国居民膳食指南2016》也建议，每天的膳食应包括谷薯类、蔬菜水果类、畜禽肉蛋奶类、大豆坚果类等食物。 每天摄入谷薯类食物250g-400g，其中全谷物和杂豆类50g-150g，薯类50g-100g；每天至少300g-500g蔬菜，深色蔬菜应占1/2；每天摄入200g-350g新鲜水果，果汁不能代替鲜果；每天吃奶制品，相当于液态奶300g；适量吃坚果。 鱼、禽、蛋和瘦肉摄入要适量。每周吃鱼280g-525g，畜禽肉280g-525g，蛋类280g～350g，平均每天摄入总量120g-200g。并且这些食物应比较均衡地分散在每天各餐中，不要偏食某一类。不要求每天样样齐全，但最好每天不少于2类。此外，优先选择鱼和禽，少吃肥肉、烟熏和腌制肉。 参考资料 [1] Juliane Menzel, et al.,(2021). Vegan Diet and Bone Health—Results from the Cross-Sectional RBVD Study. Nutrients, […]

近些年来，我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩，但在早期肺癌的治疗上，我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上，早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据中，肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”：2020年，中国新增肺癌患者82万人，新增肺癌死亡患者71万人，分列新增人数及死亡人数榜单第一，且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型，占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。这也就意味着，全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来，而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步，依然是辅助治疗（化疗）+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言，对治疗方式的革新亟待进行，以改善患者的长期生存。 而最近，两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展，正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗，疾病复发或死亡风险降低83%！   首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月，奥希替尼经中国药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批，意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变；同时，早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据，美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证，而近期世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据还显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量基本维持稳定，与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异，提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是，奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率，体现出可观的入脑能力；且无论是否接受术后辅助化疗，奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实，奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗，有效率大幅提升整10倍！   不仅仅是奥希替尼，就在近期，另一款重磅肺癌药品，PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。   2021年4月10日，百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示，与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。   这样说可能并不直观。事实上，CheckMate -816临床研究数据的公布，代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后，正式朝着非转移性（即Ib至IIIa期）肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。   与针对晚期肺癌控制病情，提高患者生存期的目标不同，PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率，帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性（Ib至IIIa期）肺癌患者群体，这样的临床结果同样具备划时代的意义，免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物，非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率！   而真正令人惊喜和热血沸腾的，则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩： 术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效！这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞，毫无疑问，这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩，它都值得我们为其欢欣喝彩！毫无疑问，在不远的将来，我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃（O药）联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会（ACCR）年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知，ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一，因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会（AACR）年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS）。除了上述主要终点外，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、患者总生存期（OS）及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果，我们在上文中已经提到了，一经公布立刻震惊四座： 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面，3个周期的O药联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何，新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌，甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！  

文章来源：汝爱一生 HR+/HER2-早期乳腺癌患者预后较好，经过标准方案治疗后基本不会出现复发或远处转移。然而，有30%具有高危临床因素或病理特征的患者可能会出现复发转移。因此，科学家们还在不断探索更好的治疗方案来减少这类患者出现早期复发和转移。 阿贝西利治疗早期高危HR+患者： 获益甚微 在monarchE中，研究者们根据临床病理风险和Ki-67，将淋巴结阳性、高危、早期、激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者按1:1被随机分配至阿贝西利组（150 mg，每天两次，最多2年）外加标准内分泌治疗或仅内分泌治疗组。这些患者有≥4个阳性淋巴结或者是1-3个阳性淋巴结且肿瘤大小≥5 cm，组织学分级3或中心Ki-67≥20％，且没有其他3级疾病。 最新研究结果显示：用阿贝西利+内分泌疗法可以降低发生IDFS（无浸润性肿瘤复发生存率）事件的风险（HR=0.713；95％CI：0.583-0.871；P = .0009）。阿贝西利组2年IDFS率为92.3％，而内分泌治疗组为89.3％，绝对获益为3.0%；阿贝西利组的2年DRFS率为93.8％，而内分泌组为90.8％；使用阿贝西利联合内分泌疗法可将远处复发的风险降低31.3％（HR=0.687；95％CI：0.551-0.858；P  = .0009）。 在安全性方面，与既往的阿贝西利临床研究分析相似，没有观察到新的不良事件。主要是腹泻和中性粒细胞减少症，可以通过下调剂量控制其毒性。 由此可以看出，阿贝西利联合内分泌辅助治疗早期高危HR+/HER2-乳腺癌，可以降低患者的IDFS风险和DRFS风险，但是绝对获益不明显。目前的研究结果还不成熟，还需要monarchE更长期的随访数据，来明确晚期复发患者临床获益的持续性和安全性，并确定iDFS和DRFS的改善能否转化为生存获益。  哌柏西利治疗早期高危HR+患者： 以失败告终 在PENELOPE-B中，入选的患者在1年（13个周期）的每28天一个周期的第1天至第21天每天随机分配一次125 mg哌柏西利或安慰剂。符合条件的患者包括激素受体阳性、HER2阴性的患者，在术前新辅助化疗未达到病理完全缓解，并且在接受ypN +治疗前CPS-EG评分至少为2。 结果显示，在中位随访42.8个月时，哌柏西利联合内分泌治疗组的IDFS事件数为152，而安慰剂组为156（HR=0.93；95％CI：0.74-1.17；P  = .525）。 在2年时，IDFS的估计比率分别为88.3％和84.0％；3年时，估计的IDFS率分别为81.2％和77.7％；而4年的IDFS率分别为73.0％和72.4％。两组最初的绝对差异为4％，与monarchE的研究结果相差无几。但是，随着时间的流逝，这种差异消失了，现在，平均随访43个月，IDFS事件的数量没有绝对差异。 安全性方面，与对照组相比，哌柏西利联合治疗组患者3/4级不良事件的发生率更高（80％ vs 20％；P <0.001），尤其是3/4级血液学不良事件（73％ vs 1％；P <.001）。 与PENELOPE-B不同，PALLAS是一项开放性试验，其中包括一些较低风险的患者，例如IIA期vs IIB或IIC疾病的患者。另外值得注意的是，PENELOPE-B和PALLAS的患者淋巴结阳性或阴性，而monarchE仅纳入淋巴结阳性人群。 在23.7个月的中位随访中，哌柏西利联合内分泌治疗的3年IDFS率为88.2％，而单纯内分泌治疗的3年IDFS率为88.5％（HR，0.93；95％CI，0.76-1.15；P = .51）；3年DRFS率分别为89.3％和90.7％（HR，1.00；95％CI，0.79-1.27；P = .9997），均未见明显差异。 不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在联合组患者中更为常见（61.3%vs0.4%）。 这两项关于哌柏西利在早期HR+乳腺癌患者中的研究结果显示，均没能延长患者的iDFS。特别是在寄予厚望的高危人群上，哌柏西利也未能见显著延长。 CDK4/6抑制剂疗效遭到质疑 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已在HR阳性晚期乳腺癌患者中获得了令人鼓舞的生存获益，因此科学家们希望将该方案前移，由晚期治疗推进到早期辅助治疗，造福更多的乳腺癌患者们。但是此次哌柏西利在早期乳腺癌辅助治疗上的接连失败以及阿贝西利微乎其微的临床获益，不禁让人怀疑CD4/6i在早期内分泌乳癌辅助治疗中的作用，这与在晚期乳癌中获得的长期优秀的疗效相差甚远，甚至在高危患者这类需要更高疗效的辅助治疗方案上也未见延长优势，问题何在？引人深思。让我们继续等待monarchE研究更成熟的结果。    参考资料 https://www.onclive.com/view/adjuvant-cdk4-6-inhibition-is-not-yet-a-clear-winning-strategy-in-hr-her2–breast-cancer