文章来源：美中嘉和肿瘤防治   现在我们面临一个很遗憾的事实是，很多一生都不吸烟的人也会罹患肺癌。有数据表明，在美国，每年有16000到24000不吸烟的人死于肺癌。事实上，如果将非吸烟者的肺癌单独分类，它将跻身美国十大致死癌症之列。 可见，不吸烟者是肺癌患者中较为庞大且需要特别关注的一个群体。他们为什么也和肺癌扯上了关系呢？ 研究人员一直在探索非吸烟者患肺癌的原因，并取得了很大进展。一起来看看这些因素。 1、氡气 氡是导致肺癌的第二大危险因素，也是不吸烟的人患上肺癌的“头号杀手”。可惜的是，很多人对此并不知情。 现有数据显示，全球20%的肺癌与氡气有密切关系。世界卫生组织所属的国际癌症研究中心，把氡确定为19种环境致癌因素之一。 氡气属于一种放射性气体，它无色无味，比重是空气的7.5倍。污染的混凝土、水泥、大理石、花岗岩等，都是氡气的主要来源。氡气随大气进入室内，会沉降在窗户以下的空间，沉降的多了，浓度升高，就可能致肺癌。因此，若居住于地下室或地上一层，吸入氡气的概率会相对多一些。 专家表示，防氡可以通过开窗通风、紧堵室内各种管道接口等措施实现，在建筑施工时要对地基加以防氡处理，并选用防氡建筑材料。 2、二手烟 你可以不吸烟，但你不一定逃得过二手烟。 二手烟虽然比直接吸入气道的烟浓度要低，但也达到了致伤域值；吸二手烟者往往会遭受多个吸烟者的轮番轰炸，因此“吸烟”时间长，致伤性很突出；一个人吸烟会造成一屋子多个人的被动吸烟；香烟燃烧的烟雾会长时间残留在屋内不易消散——这些因素都导到了二手烟对人类健康的威助越来越大。 上世纪80年代，就有流行病学研究文献报道，暴露于二手烟可增加肺癌风险。1992年，称其导致了美国每年3000例肺癌死亡。 数据显示，丈夫吸烟、妻子不吸烟，发生肺癌的危险性为夫妻均不吸烟家庭中妻子的2倍。不吸烟而患肺癌者，有1/3是与吸烟者生活在一起。 3、职业因素 建筑业、石棉矿开采、绝缘材料加工、汽车刹车维修等职业需要接触石棉物质，如果吸入石棉纤维，这些纤维会刺激损伤肺组织，随着时间的推移，将明显增加患肺癌的风险。 此外，目前已公认的致癌性工业化学物质包括：长期接触铀、镭等放射性物质及其衍化物，致癌性碳氢化合物、砷、铬、镍、煤焦油、沥青、石油。 在这些工作场所工作，应该尽量减少暴露于这些致癌物质中，例如带口罩、轮休等等。 4、空气污染 2013年，《Lancet Oncol》杂志上，Ole Raaschou-Nielsen和其同事发表了一项来在欧洲进行的17个队列研究的结果。 结果提示，富含微粒物质的空气会增加肺癌的发病风险，尤其是肺腺癌的发病风险，并且，即使这些微粒物质的浓度低于现行的欧盟空气污染限定值的下限（PM10为40μg/m3，PM2.5为25μg/m3），这种影响仍然存在。 该荟萃还发现，PM2.5污染每增加5微克每立方米，肺癌的发病风险增加18%；而PM10污染每增加5微克每立方米，肺癌的发病风险增加22%，并且上述污染对于腺癌的发病影响更大。 另外，空气污染不光包括大气污染，还包括室内空气污染。厨房油烟就是室内空气污染的一个重要方面。厨房油烟中含有苯并芘的致癌物，此类物质会使人体内的染色体发生损伤，长时间吸入油烟会使肺组织发生癌变。因此一定要在炒菜开火时就把抽油烟机打开。炒完菜后还要让抽油烟机再抽3~5分钟，以便完全吸走有害物质。 5、基因突变 癌症的发生和基因突变也有很大的关系。 可能有人出生的时候，染色体上就携带着易患肺癌的基因。还有的人的身体可能无法修复受损的DNA，这使其在接触到较高致癌风险的化学物质时，身体不能承受风险，而导致肺癌的发生。 一篇发表于Clinical Cancer Research的文章曾解释说，一种特殊类型的基因突变在非吸烟者肺癌中更常见。这种突变激活了一种能帮助细胞生长和分裂的基因。这种突变使基因不断地被激活，使肺癌细胞生长得更快。 综上所述，吸烟是导致肺癌的首要原因，但从不是唯一原因。诸如环境污染、基因突变等因素会让不吸烟的人也背负上罹患肺癌的风险。对我们来说，戒烟、改变生活方式、积极趋利避害、早预防早发现是应对肺癌最有利的武器。  

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   前几天，患友群里有个热心肠的大姐，在群里分享自己的“抗癌秘方“，说肿瘤患者增加营养会使肿瘤细胞生长加快，增加复发、转移的机会，少吃或者不吃饭，饿一段时间能够饿死癌细胞，自己正在尝试中……还好，被群里的医学顾问及时制止并纠正。 要知道，肿瘤患者身体虚弱，如果饿上一段时间，不仅不会饿死癌细胞，患者的身体由于得不到足够的营养，会越来越差！ 这样的事情其实屡见不鲜！更糟糕的是，对这种疾病的许多认识误区随意传播，使得人们很难从毫无根据的谬误中识别出正确的信息。 因此，我们总结了常见的肿瘤治疗的误区，避免大家在抗癌路上栽跟头！ 饿死癌细胞 很多患者听信“饿死癌细胞”之后开始节食或吃素，这种做法是不正确的，也是没有任何科学依据的。 癌症的治疗和康复需要营养支持，营养跟得上，身体才能有足够的能量与癌细胞抗衡，才能承受得住放化疗、手术等各种治疗及其导致的不良反应。 因此，肿瘤患者不但不能不吃、少吃，反而要吃得好，吃得合理、有营养。 吃发物能促进肿瘤生长   很多患者认为, 海鲜、牛羊肉、鸡蛋等“发物“能诱导疾病发生或者加重，肿瘤患者应当避免食用。 但事实上，如果患者不存在对海鲜、鸡蛋、牛羊肉等食品过敏的情况，可以放心吃这些食物。而且，无论是临床实践还是国内外研究中，我们都没有发现吃了所谓的“发物”而引起肿瘤转移和复发的例子。 从营养学角度上讲，以上食品含有丰富的蛋白质，对肿瘤患者加强营养反而是很有帮助的。因此，肿瘤患者不必为能不能吃发物而困扰。 止疼药用多了会上瘾 前段时间，我妈神经性头痛，连续两个晚上没能睡觉，让她吃止疼药，她告诉我“止疼药危害太大了，吃了会上瘾，副作用大，我忍忍吧”。我想在那些被癌痛折磨的患者中，肯定也不乏有人对止疼药有这样的误解。 其实，在医生规范合理地指导下，服用止疼药的成瘾率仅为万分之三，甚至更低。如果患者通过治疗使疼痛程度降低了，那么阿片类止疼药物就可减量甚至停用，不需要终生服用，所以患者不用担心药物成瘾的问题。 需要注意 应该在医生的指导下选用相应的止疼药物，不要擅自在药店购买； 不可私自增大剂量、减少剂量或增加服药频次。 怎样参与临床试验？ 患者在就医时可以咨询主治医生，医生通常知道哪种临床试验可能适合你，或能帮助你找到合适的临床试验； 可以通过国家药品监督管理局药品审评中心的官方网站，通过对应的咨询电话沟通咨询； 通过微信搜索药物临床试验相关内容的公众号进行查询； 吃中药，就没必要放化疗了 研究显示，中医药在缓解放化疗等治疗的副作用方面具有不错的效果，但如果只用中药，而放弃规范的放化疗、手术等，是万万不可的，不仅不利于治疗，还可能对身体产生不可逆的伤害。 另外，一些患者没有经过主治医生的同意擅自使用一些中药，这些中药的药物成分可能会影响常规用药，从而影响治疗。 使用中药时需要注意： 找靠谱儿的、正规医院的中医医生； 用药前咨询主管医生是否影响常规治疗； 切不可在使用中药期间忽略常规治疗。 打升白针会引起白血病 很多患者在经历放化疗后，白细胞降低，需要打升白针来增强免疫力。但是，部分患者比较抗拒，认为打升白针会引起白血病！真的是这样吗？ 其实，使用升白针所引起的白血病或骨髓增生异常综合症是微乎其微的，但是，不用升白针比用会增加死亡率。可谓“拣了芝麻丢了西瓜”，得不偿失！ 写在最后 抗癌之路艰难又漫长，这些错误的做法不仅影响治疗，还会对身体造成不可逆的伤害！ 肿瘤科医生提醒广大患者：当您有某种疑惑或者听闻某些观点时，不要着急行动，一定要先去咨询一下专业的医生！   本文已获得授权，如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治” 

文章来源：基因药物汇 作为消化道肿瘤的一种，胃癌也有着发生率高、死亡率高的特点，尤其高发于包括我国在内的各发展中国家。 从治疗的角度来说，目前获批用于治疗晚期胃癌的药物较少，但这并不意味着胃癌患者就不能从靶向治疗中获益。曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌的治疗中有重要的意义，抗血管生成抑制剂的问世为许多无法接受手术的患者提供了治疗的可能，目前新兴的靶点Claudin 18.2更是有望为超过半数的胃癌患者带来生机；免疫治疗的加入，为胃癌开启了一个全新的治疗模式，创造了新的可能性。 基因药物汇为大家总结盘点了胃癌最新靶向治疗及免疫治疗研究进展，并精选临床试验项目，以供各位胃癌患者参考。 HER2：“生物导弹”重装来袭，开启胃癌治疗新时代！ HER2是胃癌最关键的“老牌”靶点，在胃癌中的检出率约为10%~20%。 曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，同样已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC药物）的问世，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。 01 Enhertu：缓解率接近4倍，中位总生存期12.5个月！ Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201）是一款由阿斯利康与第一三共株式会社共同研发的ADC药物，目前已经在美国和日本获批了乳腺癌的适应症，并在胃及胃食管交界处癌适应症上获得了孤儿药称号和突破性疗法指定，并于2020年10月获得了FDA的优先审查。 根据最新公开的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验的结果，与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，缓解率更高、生存期更长。 接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率为51.3%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月；接受化疗的患者，整体缓解率为14.3%，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期8.4个月。 在缓解持续时间方面，Enhertu治疗的中位缓解持续时间达到了11.3个月，化疗的中位缓解持续时间仅为3.9个月。 02 ARX788：新药已获FDA孤儿药称号 ARX788是一款新型抗体-药物偶联物（ADC），主要用于针对存在HER2过表达的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治疗曾经接受过全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期临床试验正在进行。 根据药企发布的临床前研究评估结果，ARX788可能拥有比现有HER2抑制剂和ADC药物更好的疗效与安全性，尤其有望提升HER2突变型患者对于靶向治疗方案的响应率。 目前的癌症治疗中，以抗体-药物偶联的思路研发的创新药物有很多，其中一部分以靶向药物为基础、进一步提升疗效，也有另一部分以化疗药物为基础，为化疗药加上了“子弹头”，使它们成为了一种具备靶向性的化疗药。 莱古比星正是这样一款以抗体-药物偶联的思路研发的创新型化疗药。这款药物以经典的蒽环类化疗药物多柔比星为基础，将6-马来酰亚胺基团（EMC）与四肽氨基酸基团（ALA-ALA-ASN-LEU）连接，为药物赋予了特定地靶向肿瘤组织的能力。 我们都知道肿瘤组织与健康组织存在一些微环境差异，如在肿瘤组织中，肿瘤细胞即肿瘤相关巨噬细胞会高度表达一种被称为天冬酰胺肽链内切酶的物质。位于多柔比星药物中段的连结结构会与这种物质发生反应，并在肿瘤组织中释放具有细胞杀伤作用的多柔比星药物。 临床前研究及小鼠模型的研究结果也证实，莱古比星的靶病灶药物剂量比多柔比星更高，因而具有更强的抗癌活性，最高可达到7倍！ Claudin 18.2：新兴靶点，60%胃癌患者的希望 与HER2抑制剂相比，Claudin 18.2抑制剂最大的特点在于，存在Claudin 18.2表达、满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛，得到尝试这一靶点药物的机会。 而Claudin 18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力，能够真切地为患者带来获益。 01 Zolbetuximab：生存期延长一半！ Zolbetuximab（IMAB362）是一款靶向Claudin 18.2的药物，目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。 根据往届ASCO大会上公开的研究数据，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月；仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半！ 在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。 目前，Zolbetuximab治疗晚期胃腺癌及胃食管交界处腺癌患者的Ⅲ期临床试验正在招募中，预计纳入40%的中国患者。对于国内晚期胃癌患者来说，这绝对是一个非常难得的、提升治疗效果的好机会。 02 CT041：缓解率33%！ CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。目前，CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。 使用CT041治疗12例转移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可评估，结果显示： 1例患者达到完全缓解， 2例患者达到部分缓解， 5例患者病情稳定， 2例患者病情进展。 整体来说，客观缓解率达到了33.3%。 在安全性方面，CT041的表现同样良好。所有患者均未发生严重不良事件，包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。 FGFR：消化系统肿瘤新兴靶点，值得重视 FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，FGFR这一靶点在包括胃癌在内的多类癌症的治疗中同样具有潜力。 01 Bemarituzumab：缓解率53%，无进展生存9.5个月！ 2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。 根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗（ITT）的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%；而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。 01 […]

文章来源：国际细胞临床与研究   乳腺癌是一种复杂的疾病，具有许多影响因素。其中一些因素，包括年龄，家族史，遗传学和性别，都不在一个人的控制范围之内。没有单一的食物或饮食可以预防或引起乳腺癌，但是一个人的饮食选择可以改变他们患乳腺癌的风险或在患此病时的整体健康状况。 给大家整理了乳腺癌患者治疗前，治疗期，治疗后如何饮食以及如何改善治疗引起的副作用，希望能对大家有所帮助。 01 乳腺癌治疗期间要吃什么 如果您在癌症治疗中没有与营养相关的副作用，从而限制了您进食和/或消化食物的能力，您可以遵循一般健康的饮食习惯，包括： 水果和蔬菜： 每天5份以上。水果和蔬菜含有抗氧化剂和抗雌激素特性。十字花科蔬菜，例如西兰花，花椰菜，羽衣甘蓝，卷心菜和球芽甘蓝尤其好，并且富含植物化学物质。 全谷物： 每天25-30克纤维。全谷物是未经加工的食品，富含复杂的碳水化合物，纤维，植物化学物质以及维生素和矿物质。中国苏州苏州大学的研究人员进行的一项研究发现，高纤维摄入可能通过改变乳腺癌和其他激素依赖性癌症的荷尔蒙作用而发挥积极作用。 精益蛋白质-大豆也是如此。 为了获得良好的蛋白质来源，请增加家禽，鱼类和豆类和扁豆等豆类的摄入量。尽量减少摄入腌制，腌制和熏制的食物。大豆含量适中，这意味着每天也可以包括一到两份全大豆食品（例如豆腐，毛豆和豆奶）。 美国癌症研究所发表的研究表明，动物的大豆代谢与人的代谢不同。大豆不仅安全适量，而且研究表明大豆中含有异黄酮，这是一种具有抗癌特性的植物营养素。每天最多三份全大豆食品不会增加乳腺癌幸存者复发或死亡的风险。 适度饮酒，如果有的话。 饮酒是乳腺癌的已知危险因素。一项对105,986名女性进行的大规模观察性研究表明，一生中每周喝三杯酒或更多酒，会使女性患乳腺癌的几率很小但很可观。研究发现，与不喝酒的女性相比，每周平均喝三至六杯酒的女性患乳腺癌的风险增加15％。尽可能避免摄入含酒精的饮料。 02 治疗后，保持健康体重 与处于理想体重范围内的女性相比，肥胖女性体内的雌激素水平更高。 很多研究，包括研究由伊朗卫生研究院科学研究在德黑兰，伊朗研究人员进行的，已经证明，在绝经后的妇女体重大小和乳腺癌之间的关联。 如果您超重，建议您在完成治疗后通过健康饮食和定期运动来减轻体重。通常不鼓励在治疗过程中减轻体重，因为这通常与不希望的肌肉减少有关，从而导致疲劳，免疫系统受到抑制以及愈合过程变慢。 允许身体抵抗癌症所需的营养。治疗完成后，请考虑与营养师会面以提出个性化建议，以降低复发风险并支持健康体重。 03 乳腺癌缓解副作用小妙招 ● 处理腋下不适 ● 使用玉米淀粉代替除臭剂或止汗剂，以减少手臂在皮肤上摩擦的摩擦。为方便应用，将一些玉米淀粉放入薄袜子或膝盖高的地方，并在顶部打一个结。轻拍袜子，紧贴您的皮肤。 避免使用强肥皂，止汗剂和除臭剂。 在放射治疗期间，不要剃光腋窝。 穿宽松的衣服，并尽量使手臂远离身体。 如果您的腋下皮肤发痒和变粉红色，请尝试使用芦荟乳液/凝胶或氢化可的松乳霜。 淋浴时使用温水而非热水。    ● 性欲减退 ● 性欲是对性和亲密的渴望-性欲。在乳腺癌治疗期间，您可能会发现性欲降低。这对许多妇女来说都是发生的，这是可以理解的。乳腺癌诊断可能伴随着焦虑和情绪过山车，加上治疗可能引起的压力和疲劳，可能会使性成为您考虑的最后一件事。 管理性欲减退或丧失 与您的伴侣谈谈您的感受。分享您的想法和疑虑很重要，这样您的伴侣就不会感到过失。 如果性交痛苦，请尝试新的性姿势。新的职位可能会使性生活变得更加愉快。如果您不喜欢触摸乳房，则不同的位置也可以帮助将注意力从乳房区域移开。 在没有伴侣的情况下练习。独自花时间去寻找自己喜欢的地方和最舒适的地方。 用您以前可能没有考虑过的事情来丰富您的性生活，例如性玩具或与伴侣一起观看性感电影。 做一些事情可以增强您的精神和信心。做一些能让您感到迷人，性感和令人向往的事情。也许正在修指甲或专业化妆。或者也许是新鞋和面部护理。也许是在读一本喜欢的书或与您喜欢的人一起闲逛。自我感觉良好是迈向性爱的第一步。 锻炼。进行体育锻炼会产生内啡肽，从而增加您的整体幸福感，并可以改善您的性生活。 ● 疲劳 ● 疲劳是乳腺癌治疗中最常见的副作用。一些医生估计，十分之九的人在治疗过程中会感到疲劳。治疗引起的疲劳会突然出现，并且可能会令人不知所措。休息不能缓解疲劳，治疗结束后可以持续数月。 研究和轶事证据表明，改变生活方式，例如多运动，缓解压力以及饮食健康，均衡的饮食，可以帮助缓解疲劳。 01 动起来 美国癌症协会建议已被诊断出患有乳腺癌的人定期锻炼（每周约4小时），以提高他们的生活质量和身体素质。您可以慢慢开始。如果您是一辈子的沙发土豆，或者因手术而感到疼痛，因放射疗法太忙或因化学疗法而精疲力竭，则每周进行四个小时的锻炼听起来可能是不可能的。当您几乎没有足够的能量起床或离开沙发时，很难强迫自己进行锻炼。 慢慢开始，也许一天走15分钟，然后逐渐增加运动时间。您可能需要几个月的时间才能每周工作多达4个小时，但这很好。即使在治疗过程中，在街上或街区附近短暂而缓慢的步行也很有帮助。然后您可以进行柔和的运动，例如瑜伽或太极拳。 保持身体活跃是关键。这里和那里的活动短促是有好处的。但是最好是进行一次长达15分钟到一个小时的长时间运动（如果可以的话，甚至更长）。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   在ABC-02研究和BT-22研究中，与吉西他滨单药治疗相比，吉西他滨联合顺铂(GC)显示了生存获益，因此，在多个临床实践指南中，GC被推荐为不可切除和复发性胆道癌（BTC）的标准一线治疗。 对于GC方案失败的晚期胆道肿瘤患者，二线治疗暂时没有标准的药物/方案。基于ABC-06研究结果，NCCN指南推荐FOLFOX(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)作为优选方案用于GC治疗失败的晚期BTC的二线治疗，与积极对症治疗相比，FOLFOX显著改善了总生存期。这也从侧面表明，化疗也可作为晚期胆道癌的二线治疗的一种方案。S-1作为新一代的口服化疗药物安全性比较好，服用方便，病人可以在家中使用，减少往返医院，对病人的心理及家庭影响都会非常小。 在吉西他滨单药治疗后，作为晚期BTC的二线治疗，两项基于吉西他滨序贯S-1的II期研究显示，应答率为7.5%~22.7%，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为2.5~5.4个月和6.8~13.5个月。然而，以往关于S-1用于晚期BTC二线治疗的研究多是针对吉西他滨单药治疗失败的患者，既往GC联合治疗的患者资料有限。本研究的目的是评估GC治疗失败后S-1治疗不可切除和复发性BTC的有效性和安全性。 研究共纳入116名不可切除或复发性BTC患者，其中，84例患者可评估。其中，肝内胆管癌（IHC）患者30例(36%)，肝外胆管癌（EHC）患者23例(27%)，胆囊癌（GBC）患者31例(37%)，无壶腹癌患者。转移性、复发性和局部晚期疾病患者分别有57例(68%)、17例(20%)和10例(12%)。 所有患者接受S-1二线治疗，用4周停2周。根据体表面积(BSA)确定其初始剂量如下：BSA<1.25 m2,80mg/天；1.25m2≤BSA≤1.5m2, 100 mg/天；BSA>1.5m2,120mg/天。研究终点包括至治疗失败时间(TTF)、总生存期(OS)、总反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 研究结果显示，中位TTF和中位OS分别为2.5个月(95% CI: 1.9 3.3)和6.0个月(95% CI: 4.8 6.8)。 65例可测量病变的患者中，无患者获得完全缓解，2例(3.1%)患者获得部分缓解，14例(21.5%)患者病情稳定，ORR为3.1%，DCR为24.6%。 在原发性病变亚组分析中，IHC、EHC和GBC患者的中位OS分别为7.3 (95% CI: 5.6 9.6)、6.0 (95% CI: 3.4 6.5)和5.0个月(95% CI: 2.6 6.3)，差异无统计学意义(p = 0.144)。各原发病灶的ORR和DCR分别为：IHC患者4%和32%；EHC患者为0%和14.3%；GBC患者分别为3.8%和23.1%。 在疾病状态亚组分析中，转移性、复发性和局部晚期疾病患者的中位OS分别为5.6(95% CI: 4.7 7.0)、9.0 (95% CI: 2.5 15.7)和4.3个月(95% CI: 1.3 6.5)，差异无统计学意义(p = 0.105)。 此外，作为探索性分析，评估S-1在GC治疗后的序贯治疗效果。这些疗效结果包括TTF2和OS2，分别表明了从首次给予GC治疗到停止S-1和因任何原因死亡的时间。结果显示，中位TTF2和中位OS2分别为11.2个月和14.6个月。既往GC治疗的中位时间为6.0个月(95% CI: 4.4 7.2)。 在安全性方面，主要的3级或4级血液毒性包括贫血(12%)和中性粒细胞减少(4%)。常见的3级或4级非血液毒性包括感染(16%)、疲劳(6%)和腹泻(4%)。14例3级或4级感染患者中，7例为胆道感染。未观察到治疗相关的死亡。 在ABC-06研究中，FOLFOX治疗组的OS期明显长于对照组，其中位OS为6.2个月(95%CI 5.4~7.6)，而对照组的中位OS期为5.3个月。而本例研究中，S-1二线治疗GC失败的胆道癌患者的中位OS也达到了6个月，亚组分析发现，肝内胆管癌的中位OS达到了7.3个月。在安全性方面，两者未显示出显著性的差异。可以看出，GC后S-1序贯治疗的疗效相对较好，中位TTF2和OS2分别为11.2和14.6个月，安全可耐受。因此，在开始GC治疗时，有必要制定合适的S-1顺序使用策略，并开发三线药物。当然，本项研究也存在局限性，还需要进行更大规模的前瞻性研究来证实。    参考资料REFERENCE Efficacy and safety of […]

肿瘤靶向药物虽好，但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物，达到最佳的治疗效果呢？发生耐药后及时检测，明确耐药原因，有时候二代药物耐药后，用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低，大约3-7%的患者为ALK基因融合突变，最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗： 1、一代靶向药物：克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物：阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物：劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势，ALK基因融合突变的患者整体预后较好，很多跨过了五年大关，ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免，怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢？ 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后，例如出现了L1196M或G1269A等突变，可以改用二代或三代ALK靶向药物，从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼，当这些药也耐药后，可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用，就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物，还是赌一把免疫治疗？今天癌度给大家分享一个案例，也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者，无吸烟史，因声音嘶哑和发声乏力就医，喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块，肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉，患者感觉呼吸急促，并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液，并且有心包填塞，对此进行了引流以改善相应症状；脑部核磁检查未发现有脑转移；但骨核磁检查显示有骨转移，且即将发生病理性骨折。总体而言，这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检，这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变，PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变，此外还有CDKN2A/B缺失突变，SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低，为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗，同时对骨转移部位进行放射治疗，病情很快得到了缓解。 但是六个月后，CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌，这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展，患者停用了阿来替尼，使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增，但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇，因此进行了四个周期的化疗后，患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的，很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后，CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低，血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了，但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在，但克唑替尼发挥的效果却不佳了，治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药，每次450毫克阿来替尼，250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后，出现了胸水，将胸水排出后，继续使用两种靶向药物组合治疗，并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药，让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物，一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月，有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异，旁路激活也是一个原因。本文的案例中，MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因，让患者仅仅使用了六个月就耐药了，是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了，让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是：肿瘤细胞是狡猾善变的，在治疗过程中，当出现转移性或新的病灶时，一定要及时进行穿刺活检，明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况，才能制定最佳的治疗方案。 参考文献：Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]

昨天（5月11日）是世界防治肥胖日。在这个特殊的日子里，我们重申肥胖对癌症的影响。 肥胖，是导致癌症发生和死亡的重要危险因素之一。对于肥胖的判断，大多数人都是将体重指数（BMI）作为指标。但现实生活中，有很多人的BMI处于健康范围内，但肚子上或者大腿上却有很多赘肉。对于这些类型肥胖的判断，则需要使用其他的指标，如腰围、体脂率等。 那对于这些通过其他指标判断出的肥胖，是否也与癌症的发生和死亡风险之间存在关联呢？ 近日，一项发表于BMC医学（BMC Medicine）的研究发现，不论使用哪种指标判断出的肥胖，都与十多种癌症的发病和死亡风险升高相关。 图片来源：123RF 来自英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）等机构的研究人员，对英国生物样本库（UK biobank）中的数据进行了分析，共纳入了437393名平均年龄为56.3岁的受试者，其中53.8%为女性。 研究开始时，统计了受试者的身高、体重、腰围、臀围等信息，并测量了受试者的体脂含量，从而得出6种与肥胖相关的指标，包括BMI、腰围、腰臀比（WHR，腰围/臀围）、腰高比（WHtR，腰围/身高）、臀围和体脂率（BF%）。 同时，研究人员还统计了受试者其他与癌症发生和死亡相关的危险因素信息，如吸烟状况、饮食 (红肉、加工肉类、水果和蔬菜、深海鱼和酒精)、体育活动、久坐行为、激素替代疗法治疗史、首次生育年龄、日照情况等。 研究开始后，收集了受试者24种癌症的发病和死亡信息，包括17种男女共患癌；2种男性癌症（睾丸癌和前列腺癌），以及5种女性癌症（乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌）。 图片来源：123RF 在平均长达9年的随访期间，共有47882名受试者患癌症；11265名受试者因癌症死亡。调整其它癌症危险因素影响后，研究人员发现，这6种指标判断出的肥胖，均与10多种癌症的发病和死亡风险升高相关。 以BMI为例，体重指数每增加1个标准差（男性4.2kg/m2、女性4.2kg/m2）：总体患癌风险升高3%、膀胱癌风险升高9%、乳腺癌风险升高8%、绝经后乳腺癌风险升高10%、结直肠癌风险升高10%、子宫内膜癌风险升高73%、胆囊癌风险升高33%、肾癌风险升高26%、肝癌风险升高27%、食管癌风险升高23%、胰腺癌风险升高12%、胃癌风险升高24%、胃贲门癌风险升高35%和子宫癌风险升高68%。   ▲其他5种指标每升高1个标准差（相当于腰围增加：男11.3cm，女12.5cm；体脂率增加：男5.8%，女6.9%；臀围增加：男7.6cm，女10.4cm；腰臀比增加：0.07；腰高比增加：男6.5，女7.9），与癌症发病风险升高之间的关联。（数据来源：参考资料[1]，制图：e药环球） 而BMI每增加1个标准差（男性4.2kg/m2、女性4.2kg/m2），所有癌症、膀胱癌、乳腺癌、绝经后乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊癌、肾癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、胃癌、胃贲门癌和子宫癌死亡风险，分别升高5%、11%、12%、14%、11%、70%、38%、32%、31%、35%、13%、22%、55%和54%。   ▲其他5种指标每升高1个标准差（相当于腰围增加：男11.3cm，女12.5cm；体脂率增加：男5.8%，女6.9%；臀围增加：男7.6cm，女10.4cm；腰臀比增加：0.07；腰高比增加：男6.5，女7.9），与癌症发病风险升高之间的关联。（数据来源：参考资料[1]，制图：e药环球） 研究人员分析，肥胖、体内脂肪过多，可能会通过多种生物学机制导致癌症发生和死亡风险增加。如会改变性激素（雌激素或睾丸激素）水平；导致胰岛素水平升高；并导致炎症等。 由于该研究是观察性研究，只是显示了不同指标判断出的肥胖，与癌症发病和死亡风险之间的关联，并未表明因果关系。 研究通讯作者、格拉斯哥大学Carlos Celis-Morales博士指出：“无论使用哪种指标判断，超重或肥胖都是除吸烟外、可预防的最主要的癌症危险因素。需要采取更紧急的措施，以帮助人们从小就开始维持健康体重和体型。”   参考资料 [1] Solange Parra-Soto, et al.,(2021). Associations of six adiposity-related markers with incidence and mortality from 24 cancers—findings from the UK Biobank prospective cohort study. BMC Medicine, DOI: […]

对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，并且术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。近年来，随着靶向治疗药物在NSCLC的火热研发，除了应用于晚期患者外，也在早中期患者取得了术后辅助治疗的亮眼成绩。2021年4月，基于ADAURA研究结果，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，对此，医学界肿瘤频道特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享辅助治疗领域的相关内容。 术后辅助治疗进展迅速，早中期患者预后得到提升    辅助治疗作为预防术后复发和转移的有效方法一直在早期NSCLC的治疗中扮演着重要角色。既往研究发现，含铂双药辅助化疗可以给II-IIIA期的NSCLC患者带来有统计学意义的预后改善，从而奠定了含铂双药化疗在术后辅助治疗的地位。此外，放疗尤其是精准放疗技术也是目前术后辅助治疗的重要方法之一。但化疗和放疗在辅助治疗中仍有诸多的问题，比如化疗的疗效较为有限[死亡风险仅降低11%，5年总生存（OS）率仅提高5%]，且毒副反应较大，导致不能完成足剂量、足疗程治疗的患者比例高达30%；辅助放疗在完全切除后NSCLC患者中的作用也有很多争议，既往多项Meta分析提示仅N2的患者接受辅助放疗有OS获益趋势， 2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议上公布的Lung ART研究结果显示，对于IIIA-N2的患者，辅助放疗并没有无病生存期（DFS）和OS的显著获益，并且增加了心肺相关不良事件的发生率，所以人们一直在努力探寻更为有效的辅助治疗方法和模式。   随着靶向药物在驱动基因阳性晚期肺癌患者中的广泛应用，人们也逐渐探索了TKI辅助治疗的可行性。在EGFR突变人群中，ADJUVANT研究和EVAN研究通过精准筛选EGFR敏感突变人群，且以II-IIIA期患者为主，证实了一代EGFR-TKIs辅助治疗可以给患者带来显著的DFS获益，尤其是N2的IIIA期患者获益更为显著，掀起了EGFR-TKIs辅助治疗研究的热度。ADAURA研究更是将这一探索推向了高潮，将获益人群扩大到IB-IIIA期，并获得了辅助治疗的适应证，真正开启了早期肺癌精准治疗的大门。   ALK-TKIs也在ALK融合突变的早期肺癌患者中进行了探索，比如ALCHEMIST-ALK研究正在进行中。此外，越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中具有一定的作用，多个免疫药物也纷纷在辅助治疗中布局，今年3月末，辅助治疗的III期研究IMpower010宣布达到了主要终点DFS，成为首个在Ⅲ期临床试验中显示免疫治疗作为辅助治疗可改善早期肺癌DFS的临床研究，其他免疫药物PEARLS、ANViL、BR31等研究也都在进行当中。 ADAURA III期研究证实，奥希替尼辅助治疗大幅提高DFS获益    ADAURA研究作为全球首个EGFR-TKI辅助治疗注册临床研究，不仅成功助推奥希替尼成为全球首个获批NSCLC辅助治疗适应证的靶向药物，并被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南彻底改写了肺癌辅助治疗策略。ADAURA获得成功的关键在于研究设计的创新，这些创新点也为后续开展辅助治疗临床研究提供了借鉴。首先，在研究人群的选择方面，ADAURA研究入组了完全切除术后的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，比ADJUVANT和EVAN研究的人群更为广泛，结果也证实在IB、II和IIIA期患者的2年DFS获益是一致的，这也使得ADAURA成为全球首个在IB-IIIA期患者中都有DFS显著获益的临床研究，进一步扩大了TKI辅助的适用人群。   ADAURA研究DFS结果   其次，在临床实践中，对于高风险的IB期患者和II-IIIA期患者，通常建议术后辅助化疗以减少疾病复发。ADAURA研究在研究设计上更加遵循临床治疗原则和伦理考量，没有采用靶向头对头化疗的设计方式，患者可以根据分期先行辅助化疗后再行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这种设计方式能更好的明确靶向辅助获益人群。在2020世界肺癌大会（WCLC）公布的数据进一步提示无论是否使用辅助化疗，辅助靶向组DFS皆优于安慰剂组。 无论有无辅助化疗，奥希替尼组都能获益     另外，在研究终点的选择上，ADAURA研究将II-IIIA期患者的DFS作为主要研究终点，IB-IIIA期患者的DFS和安全性等作为次要研究终点，在I类错误控制上通过α传递的方法有效避免了将IB期患者贸然纳入分析后导致的阴性结果出现。也就是说，即使在全体人群中出现阴性结果，也可以确保在II-IIIA期患者中得到阳性结果，大大提高了研究的成功概率。结果也证明，奥希替尼完全超出预期的疗效，在独立数据研究委员会的建议下提前揭盲。   再者，ADAURA研究在以往研究结果的基础上，延长了辅助用药的时间，所有患者都接受了3年的奥希替尼治疗。虽然目前还没有充分的证据提供最佳的靶向辅助用药时长，但在ADAURA研究中，奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月，DFS的获益可能与用药时长有关。在2020WCLC上公布的健康相关生活质量（HRQoL）数据也说明在辅助靶向治疗期间，奥希替尼组和安慰剂组HRQoL维持不变，两组间未观察到有临床意义的差异。因此，延长辅助治疗时间或许是未来治疗趋势。   最后，ADAURA研究中使用的奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKIs，在AURA3研究和FLAURA研究中就显示出了非常好的颅内疗效；ADAURA研究中枢神经系统（CNS）复发/转移的数据分析显示，奥希替尼也降低了82%的脑转移或死亡风险。由此可见，强大的颅内控制作用也为研究的成功增加了砝码。 国内适应证加速获批，奥希替尼打开中国EGFR-TKI辅助治疗“新世界”    2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR 19DEL或21 L858R突变、既往接受过手术切除的NSCLC患者的辅助治疗，并由医生决定接受/不接受辅助化疗。这一适应证的获批较好地解决了中国早期肺癌患者长久以来未被满足的辅助治疗需求，虽然既往中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南等国内规范指南和共识中，已经依据ADJUVANT研究和EVAN研究结果推荐吉非替尼和厄洛替尼用于可手术III期EGFR突变患者的术后辅助治疗选择，但始终未能实现拿到适应证的“持证上岗”，仅作为II级治疗推荐。而此次奥希替尼的获批，不仅使奥希替尼成为目前唯一一个在NSCLC辅助治疗中拿下美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA双重获批的靶向药物，也改变了中国NSCLC患者辅助治疗的格局，成为靶向药物辅助治疗的新纪元。   此外，奥希替尼的获批不仅将进一步推进中国早期肺癌辅助治疗的规范化水平，避免过去靶向药物滥用、过度治疗的现象，也为早期肺癌辅助治疗研究确立了新的标杆，为未来更多创新研究的开展提供了指导和参考。  从一线治疗到辅助治疗，奥希替尼为早中晚期EGFR患者提供治疗选择    目前，国内可及的EGFR-TKIs药物种类繁多，多种一代、二代、三代药物已经获批上市，临床选择更为多样化，“1+3”、“2+3”和“3+X”模式究竟孰优孰劣仍是学术界争论的焦点。在不考虑经济因素的前提下，奥希替尼以一线治疗中位无进展生存期（PFS）18.9个月、OS 38.6个月的数据一马当先，成为一线治疗的优选推荐。   以往由于费用原因，很多患者无法首选奥希替尼治疗而影响了治疗效果。近年来，政府通过国家药品谈判、扩大医保目录等多项举措，推进了数十种价格昂贵的抗肿瘤药物大幅降价并进入医保目录，让我国患者得到了更多的治疗机会并极大减轻了经济负担。此次奥希替尼成功纳入医保目录，是政府发力、医药企全力配合取得的又一惠及民生的举措，奥希替尼的药费降价达64%，价格更加亲民，并从3月1日正式实行EGFR突变晚期NSCLC患者全线报销政策，大大增加了奥希替尼的临床可及性，改变了中国患者因药物昂贵而放弃治疗的困境，不仅会极大改善EGFR突变病人的生存期和生活质量，也将实现疗效与药物经济学的双赢，让更多的中国患者从治疗中获益。    专家简介 程颖教授 二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家  吉林省肿瘤医院党委书记 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 […]

在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，呈逐年上升的趋势，死亡率更是位居女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。由于卵巢深居盆腔，早期症状不明显，约2/3的患者诊断时已是晚期。 目前临床上的治疗手段主要为手术及术后的铂类药物化疗。卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。多次复发后，患者对铂类药物的敏感性会越来越差，最终发展成为铂耐药复发。而铂耐药复发的患者，通常选用非铂类药物进行化疗，治疗方案有限，效果往往不太理想。 昨日，国内首款获批用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的PARP抑制剂——百汇泽®的全国首张处方已经开出，百汇泽®仅需口服的便捷用药方式以及显著的临床疗效将为晚期卵巢癌患者带来更好的疾病控制和生存获益。百汇泽®的建议零售价也新鲜出炉，为7000元/盒（60粒，规格20mg）。     百汇泽®——突破最快上市记录的抗癌新药 百汇泽®是由百济神州科学家团队自主研发，历经十年时间，日前正式获得国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。   百汇泽®在国家药品监督管理局发布批准信息3天后，于昨日正式开始向全国各大医院和药房供药，并在苏州大学附属第一医院开出了全国首张处方，创下了我国创新药目前已知商业化供货的最快纪录。   百汇泽®全国首张处方正式落地 百汇泽®的全国首张处方是由苏州大学附属第一医院妇产科主任陈友国教授为一位复发性卵巢癌患者开出的。他表示，“我国晚期卵巢癌患者面临着高复发、铂耐药的生存困境，亟需全新的治疗手段。相较于传统化疗，百汇泽®仅需要口服即可完成治疗，其独特的作用机制，已在临床疗效和安全性上展示出显著优势。百汇泽®不仅引领了铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的‘去化疗’治疗趋势，还有望为晚期卵巢癌患者带来更长的复发间隔、更好的疾病控制和生存获益。我非常高兴地看到百汇泽®在获批后，仅用了短短3天时间就迅速送达到患者手中，让患者能够在第一时间从创新疗法中获益。” 突破现有治疗格局，百汇泽®带来卵巢癌治疗新希望   此次获批是基于一项 I/II期临床试验（NCT03333915）的关键性II期部分临床结果。该研究在中国共纳入了113 例既往接受过至少两项标准化疗、伴有 gBRCA突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者，包括90例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者和23例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者。在21天治疗周期中，患者接受了百汇泽每日两次口服用药、每次60mg的治疗。   该研究的主要终点为经独立审查委员会（IRC）基于实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率（ORR）。有效性数据是基于101例疗效可评估患者，其中包括82例铂敏感卵巢癌患者和19例铂耐药患者。   研究数据表明： ● 在晚期铂敏感卵巢癌患者中，中位随访时间为17个月，客观缓解率（ORR）为68.3%，中位缓解持续时间（DoR）为13.8个月； ● 在晚期铂耐药卵巢癌患者中，中位随访时间为11.6个月，ORR为31.6%，中位DoR 为11.1个月。 百汇泽®总体安全性概况及常见不良反应   百汇泽®总体安全性概况是基于在3项临床试验中接受其单药治疗的317例患者所得。最常见的不良反应（≥10%）为贫血、恶心、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、呕吐、疲乏、血小板减少症、食欲减退、腹泻、腹痛、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）升高、血胆红素升高和淋巴细胞减少症。   55.8%的患者经历了3级及以上的不良反应，最常见（≥1%）为贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、呕吐、疲乏、腹泻、恶心和AST升高。21.5%的患者经历了严重不良反应，最常见（≥1%）为贫血和白细胞减少症。 以患者为本的中国速度再次刷新   百汇泽®是百济神州第三款自主研发的抗癌新药，曾获得国家重大新药创制专项支持，具有显著的临床优势。得益于近年来国家加快新药审批审评的利好政策，百汇泽®于2020年7月底被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入优先审评。   为早日满足卵巢癌患者的迫切治疗需求，产品获批之后，百济神州苏州产业化基地在第一时间全力投入生产，通过产业上下游合作伙伴的通力合作，克服了生产过程中的种种挑战和困难，在短短3天内就顺利完成了生产包装、检验放行、物流运输等环节的无缝衔接，力求让全国各地的患者都能尽快获得创新疗法的救治。 陈友国 教授   主任医师、博、硕士研究生导师 苏州大学附属第一医院妇产科科主任、妇产科教研室主任   学术任职：中国性学会私密整形与产业分会副主任委员，中华医学会儿科学分会围产医学专业委员会委员，中华医学会计划生育学会生殖保健学组委员，中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会妇科肿瘤多学科组委员，美国妇科腔镜协会（AAGL）成员，海峡两岸医药卫生交流协会海西微无创专家委员会委员，中国医师协会微无创医学专业委员会智能医学专业委员会委员、加速康复外科专业委员会委员、妇科肿瘤专业委员会委员，江苏省医学会妇产科学分会副主任委员，宫颈疾病防治学组副组长，江苏省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员，江苏省研究型医院学会阴道镜和宫颈病理专业委员会副主任委员，苏州市医学会妇产科分会主任委员。     参考文献： [1]. 卵巢癌诊疗规范（2018年版） [2]. Bray F, FerlayJ, Soerjomataram I, Siegel RL, […]

文章来源：国际细胞临床与研究   大肠癌是中国和世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。新辅助放化疗在治疗具有高复发风险的大肠癌中具有令人鼓舞的治疗效果。然而，营养不良在大肠癌患者中很普遍，并导致临床恶化。   对于大肠癌患者和幸存者，在饮食中加入健康的植物性食品和瘦肉蛋白可以帮助您的身体在治疗期间和之后保持强壮和营养。 大肠癌患者怎么吃、吃什么？ 以下是针对哪些食物以及应避免食用的一些技巧： 在盘子里装满许多水果和蔬菜。每个颜色系列都是理想的，因为它们都富含支持免疫系统的营养素。深绿色的绿叶蔬菜，芒果，浆果和甜瓜（如哈密瓜）是健康的选择，并且可以作为零食。 喝水并保持水分。这可以帮助消化，减轻便秘和疲劳等副作用。如果纯净水不受欢迎，请尝试在水中注入浆果或柠檬。 限制咖啡因和酒精。这也可以帮助改善能量，许多药物不能与通常的咖啡因和酒精混合。 尝试少量加工的富含钙和维生素D的乳制品。例如纯希腊酸奶。这些食物中的益生菌可以帮助消化。 选择全谷物。例如钢切燕麦，藜麦和糙米，它们可以提供纤维，重要的维生素和矿物质，如铁，镁和叶酸。 远离多余的糖。理想的结直肠癌饮食类似于糖尿病患者的饮食。经常进食，包括蛋白质来源，并限制加工的精制碳水化合物，含糖饮料和甜点。 少食多餐。这可以使您在应对食欲或体重变化时更容易获得所需的所有营养，还可以帮助身体缓解消化吸收。少食多餐是解决食欲不振（例如疲劳，反流和腹泻）的一种有效的症状管理策略。 Dana-Farber营养专家Stacy Kennedy表示，在预防方面，研究表明，含有富含omega-3脂肪酸的鱼类的植物性饮食可能有助于减轻炎症并降低某些类型癌症的风险。肯尼迪说，许多肥鱼也是维生素D的丰富来源，维生素D已被证明有助于预防结肠癌和其他恶性肿瘤。 肯尼迪说：“除了植物性食品外，患者和幸存者还应考虑将鲑鱼等野生鱼类纳入饮食。总体而言，患者和幸存者应尽量减少食用红色和加工肉类以及精制糖。” 肠癌手术后、放疗后的饮食和营养 01 肠癌手术后的饮食 手术后如果您有足够的能力回家，那么您的饮食将相当正常。您可能正在接受低纤维饮食约6周。然后，您可以逐渐增加饮食中的纤维量。 腹泻 大便（大肠）通常在粪便通过时吸收水分。因此，如果您去除了大肠的一部分，您的粪便可能会变得不太坚固。如果您去除了很大一部分，则可能是腹泻。 如果腹泻，喝大量的液体很重要。如果您经常喝酒，但仍感到口渴，则可能需要喝一杯替代液体和体内盐的饮料（一种电解质替代饮料）。 肠癌手术后的饮食提示 多吃热量和蛋白质含量高的食物，以帮助治愈和抵抗感染。高蛋白食物包括肉，鱼和鸡蛋。 从一天开始少吃点三餐，而不是三顿大餐。尽量避免两餐之间的长时间间隙。 刚开始吃低纤维饮食可能会有所帮助。低纤维食品的例子有：白色面食和面包、奶油饼干、丰富的茶饼干、玉米片、煮熟并去皮的蔬菜和水果。 多喝液体-每天至少喝1.5至2升。 减少每天摄入的咖啡因量。咖啡因可刺激肠胃并使腹泻恶化。 取一小口，慢慢咀嚼食物。 喝薄荷水可能有助于减轻不适感。 02 放疗后的饮食 肠道放疗通常会引起腹泻。治疗结束后可能需要几周的时间才能安定下来。您的医生可以给您服用药片以帮助控制腹泻。如果在完成治疗后4到6周内症状仍未改善，请告知您的医生。 当您结束治疗时，最好继续服用腹泻药。您可以逐渐减少服用量。您的医生或护士将为您提供有关如何进行管理的建议。 03 饮食和化学疗法 肠癌的化学疗法可导致腹泻，并使您感到恶心。您的嘴巴也可能疼痛。治疗结束后，这些副作用将消失。您可以逐渐恢复正常饮食。 04 结肠造口术饮食 通常，您可以吃自己喜欢的东西。但是有些人可能会发现某些食物会引起诸如风，难闻的气味或粪便变稀的问题。找出特定食物是否与您不同通常要靠反复试验。您可以在几周后再次尝试食用，以查看是否仍然引起问题。手术后肠部沉淀下来后，您就可以逐渐增加饮食中的纤维量。这将帮助您的大便更加结实。 05 回肠造口术饮食 回到正常饮食习惯后，最好每天开始一种食物。您可以保留食物日记，并在特定食物引起抽筋或腹泻时做笔记。如果是这样，您可以在几周后再试一次，以查看其是否具有相同的效果。小肠比大肠窄，因此某些食物（例如芹菜，坚硬的果皮，坚果和蘑菇）可能会造成堵塞。通常这只是暂时的，但会引起疼痛和抽筋。当您再次开始食用这些类型的食物时，请尝试少量食用，并充分咀嚼。回肠造口术会使您失去更多的水分，因此多喝水很重要。 饮食可以帮助预防肠癌复发吗？ 我们尚不知道如何阻止肠癌在治疗后复发。有一些建议认为这些事情可能有助于降低您患癌症的风险，但是我们需要更多证据才能肯定地说： 保持健康的体重 每天至少参加30分钟的运动，少坐 避免高热量的食物和含糖饮料 多吃全麦，蔬菜，水果和豆类 限制红肉，避免加工肉 如果可能，避免饮酒。如果您确实喝酒，则每周喝酒不超过14单位，并在一周内散布。 选择健康的生活方式对您的整体健康有益，并且可以预防或减少其他健康问题，例如糖尿病和心脏病。 资料来源： […]

文章来源：基因药物汇   小细胞肺癌是一种治疗相对困难的肺癌亚型。即使是当今医疗水平下进展如此迅速的新药研发，面对小细胞肺癌时都不得不“慢下脚步”。 总结这两年内被人们视为“新希望”、最后却遭遇了“滑铁卢”的新方案和新药，小细胞肺癌占了不小的比例。曾经得到FDA加速批准上市的方案，也有可能因为后期数据不具备显著优势而被召回，等待进一步的研究，争取正式批准的机会（比如派姆单抗）。 即使癌症精准治疗的发展如此的迅速，小细胞肺癌患者的治疗手段，与十年、二十年前相比，也鲜见足以被成为“颠覆性”的突破。 有没有哪些治疗方案，能够为小细胞肺癌的治疗，点燃一朵“希望的火种”呢？ 化疗：改写二线治疗标准方案，卢比卡丁写入NCCN指南！ 长期以来，拓扑替康一直作为小细胞肺癌的二线推荐治疗方案受到各大指南推荐并应用于临床，但患者的应答率仅有约5%~24%。新药鲁比卡丁（Lurbinectin，Lurbinectedin，Zepzelca）的问世，终于为小细胞肺癌二线治疗翻开了崭新的一页。 鲁比卡丁于2020年6月获得了FDA的加速批准，并于2020年7月被写入NCCN指南推荐。这是一款RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程，正在进行有丝分裂的细胞发生畸变、凋亡，因此具备抗癌的效果。在Ⅱ期篮子试验（NCT2454972）中，所有患者均为一线铂类化疗后的患者，并在试验中接受鲁比卡丁单药治疗。 结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，提升了两倍以上！ 研究随访共17.1个月，患者中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月；6个月生存率67.1%，12个月生存率34.2%。 研究同时观察了患者化疗与复发并接受新疗法治疗之间的间隔时间对于患者缓解率的影响。间隔＜90天的患者，整体缓解率22.2%，疾病控制率51.1%；间隔≥90天的患者，整体缓解率45%，疾病控制率81.7%。 这说明，对于那些复发更早的患者来说，鲁比卡丁二线治疗的疗效并不如一线治疗方案疗效维持更久的患者。这样的结果也从侧面反映出了初治疗效对于患者治疗全程及后续生存水平的重要意义。 鲁比卡丁还有哪些尚未被充分发掘的潜力？听听专家怎么说 从机制上来说，鲁比卡丁不仅能够影响癌细胞的转录，还会对人体正常的体细胞内的转录过程造成影响。比如，在肿瘤组织微环境中的巨噬细胞同样会受到这一影响。 现有的研究数据显示，受到鲁比卡丁影响的巨噬细胞，白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达水平降低。IL-6和IL-8属于促炎性细胞因子，根据已有的临床研究证据[1]，其表达水平上升会导致人体内的自然杀伤细胞（NK细胞）的功能受损。 NK细胞在人体的先天免疫阶段发挥免疫功能。其功能受损，可能导致人体抗癌能力下降。 因此，专家指出，鲁比卡丁的这一“额外影响”，让它成为了免疫治疗甚至细胞免疫治疗的一个有潜力的“搭档”。我们期待更多联合方案的研究结果，有力发掘鲁比卡丁这一方面的潜力。 免疫治疗在曲折中发展，两项方案脱颖而出！ 免疫治疗一直被视作小细胞肺癌治疗最值得期待的方向，多款药物“进军”这一领域，分别取得了一些进展。 但小细胞肺癌也是免疫治疗发展最为“曲折”的适应症之一。几款药物虽有进展，但与现有方案相比，优势远不如其它癌种（比如非小细胞肺癌）那么明显。 话虽如此，对于几乎没有靶向方案可选的小细胞肺癌患者们来说，免疫治疗也仍然称得上是“救命”的手段，为治疗增添了一些希望。 01 得瓦鲁单抗：进军一线！长期疗效优势比较显著 2020年3月27日，得瓦鲁单抗+依托泊苷+铂类化疗（卡铂或顺铂）作为小细胞肺癌一线新疗法。 该批准基于Ⅲ期CASPIAN试验的结果。该试验结果显示，接受得瓦鲁单抗+化疗方案治疗的患者，中位总生存期为13.0个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 单看这一数据，差异可能不够明显。但如果我们将随访的时间线延长就会发现，接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，12个月生存率为53.7%，18个月生存率为33.9%，显著超过了化疗的39.8%和24.9%。 在无进展生存方面，两种方案治疗的患者中位无进展生存期相似，但接受得瓦鲁单抗+化疗的患者12个月无进展生存率为17.5%，接受化疗的患者仅为4.7%。 在响应率方面，得瓦鲁单抗治疗同样展现出了优势。接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，整体缓解率为68%，仅接受化疗的患者为58%。至接受治疗12个月时，得瓦鲁单抗治疗的患者中仍有22.7%保持响应，而仅接受化疗的患者为6.3%。 免疫+化疗，还是双免疫+化疗？看看这项研究的结果 随着免疫治疗的研究日渐深入、发展日趋完善，越来越多的研究者开始将目光投向了“双免疫疗法”这种将两款免疫药物的“力量”联合起来的治疗手段。 得瓦鲁单抗也尝试过这条道路，它选择的“搭档”是一款全新的CTLA-4抑制剂Tremelimumab。追随着“O+Y”（纳武单抗+伊匹木单抗）的脚步，得瓦鲁单抗+Tremelimumab这对组合同样也尝试了包括小细胞肺癌在内的各类适应症。 从结果上来说[2]，双免疫+化疗的效果并没有想象中出色。多加了一款免疫治疗药物，得到的疗效和单纯化疗方案的效果差不多。 接受双免疫+化疗的患者中位总生存期为10.4个月，仅接受化疗的患者为10.5个月，而接受得瓦鲁单抗+化疗的患者为12.9个月。 从安全性方面来说，多加一款药物还导致了不良事件的显著增加。双免疫+化疗方案治疗的患者严重不良事件发生率为45%，明显超过了得瓦鲁单抗+化疗的32%和单纯化疗的36%。 显然，双免疫方案在小细胞肺癌的治疗中有些“用力过猛”，反而得不偿失。研究者们还需要再接再厉，继续寻找一些新的突破口。 02 阿特珠单抗：进军一线！长期疗效优势比较显著 另一款获得FDA批准用于小细胞肺癌治疗的免疫方案来自阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）。2019年3月19日，FDA批准了阿特珠单抗与依托泊苷和卡铂的联合用药方案，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。 该批准基于Ⅲ期IMpower133研究的结果。该研究结果显示，接受阿特珠单抗+化疗的患者，中位总生存期为12.3个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 同样，阿特珠单抗方案在生存率方面取得了一定的优势。接受阿特珠单抗+化疗的患者，6个月无进展生存率为30.9%，12个月无进展生存率为12.6%，均显著超过了仅接受化疗患者的22.4%和5.4%。 两项成功的方案，有什么相同之处？ 由于没有查到类似的权威分析和研究结果，因此小汇斗胆来自己归纳、总结和猜测一下。 ①PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂，哪种更合适？ 两款进军一线成功的免疫治疗药物均为PD-L1抑制剂，这让人不得不猜测，也许PD-L1抑制剂在小细胞肺癌的治疗方面，会多出那么一丝丝的优势。当然，没有临床试验就没有说服力，也许在找到更加合适的治疗方案之后，各大PD-1抑制剂也能展现出相似的、或者更显著的优势也说不定。 ②化疗方案的“配合”非常重要 小细胞肺癌是一类对于化疗和放疗更加敏感的肺癌亚型，但仅凭化疗并不能扛起小细胞肺癌治疗“大旗”的重要原因之一，在于小细胞肺癌化疗后非常容易发生耐药或复发[3]。 抗癌是一场漫长而艰险的“战斗”，仅能维持几个月的方案显然不是我们期望找到的。免疫疗法的加入一定程度上提升了小细胞肺癌治疗的效果，但想要真正让患者的生存期达到一个让医患都满意的水平，显然还需要更多的努力。 前文中提过的小细胞肺癌新化疗药鲁比卡丁就非常有希望成为小细胞肺癌治疗的全新突破口。我们非常期待看到鲁比卡丁与免疫疗法联合应用的临床试验，这也许将成为小细胞肺癌治疗的新希望。 靶向治疗：还需要更多研究 早年，研究者们曾经尝试使用治疗非小细胞肺癌的思路，来使用各类靶向药物治疗小细胞肺癌，但效果并没能达到预期。 治疗非小细胞肺癌的重要靶向药物，EGFR抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼在小细胞肺癌的治疗中大获全败。后续研究发现，EGFR在小细胞肺癌中突变率仅有4%。 伊马替尼治疗小细胞肺癌，无论是单药还是联合化疗，都没有明显的疗效。后续研究发现，小细胞肺癌中KIT突变的发生率同样非常低，同时极易发生PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活，导致小细胞肺癌极易对伊马替尼耐药。 但这还不足以让研究者们“望而却步”。 众所周知，小细胞肺癌是一类极易发生转移的癌症类型。癌细胞转移至人体其它部位并发展成为病灶，非常必要的一个“基建”举措就是搭建新生血管、从人体吸纳足够的营养物质——而恰好，靶向治疗药中有这么一类药物正用于抑制新血管的生成，即抗血管生成抑制剂。 […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   二十世纪九十年代后期，医生开始关注到化疗脑，这是越来越多的患者用来描述精神症状和副作用的一个词语。从那时起，化疗脑就被认为是许多癌症患者的一种合理的、可诊断的状态。 以下内容来自美国癌症治疗领域多年排名第一的MD安德森癌症中心，由美中嘉和肿瘤防治科普团队进行翻译整理。 关于癌症引起的化疗脑，您需要知道的 1、什么是化疗脑？ 化疗脑是患者用来描述他们的思维或认知功能发生变化的词语。根据个人的不同，“化疗脑”可能指的是健忘、思维迟缓、注意力不集中、精神错乱或模糊。很难精确地去定义化疗脑，但通常描述的感觉是“我的大脑不能像患有癌症之前一样工作得很好”。 值得注意的是，化疗脑并不是因化疗引起的，实际上在没有接受任何治疗之前，癌症患者就可能出现化疗脑。 2、什么引起了化疗脑？ 当研究人员进行研究癌症患者的认知改变时，发现这样两组不同的患者。 第一组患者，由于脑肿瘤的位置和直接影响脑组织的治疗，脑肿瘤患者的认知功能可能会发生变化。 然而，“化疗脑”通常用于指另一组患者体验到的认知改变：脑部没有癌症的患者。虽然“化疗脑”似乎是在直接指责化疗的问题，但实际上已经发现，在没有接受任何治疗之前，癌症患者就可能出现认知问题。即使癌症没有在大脑中生长，它仍然可以破坏体内能够最终影响心理功能的系统。而包括某些形式的化疗、激素疗法及免疫疗法在内的一些治疗，也可能导致认知功能障碍，这意味着他们可以直接或间接破坏、损害或改变正常的大脑功能。 3、化疗脑会随着时间变好吗？ 对许多患者来说，化疗脑的症状会随着时间的推移而改善，尽管可能不会完全消失。一些人在完成癌症治疗之后可能还会继续存在化疗脑的症状。 4、化疗脑是如何诊断的？ 在MD安德森，化疗脑的诊断过程通常由神经心理学小组的评估开始。神经心理学家会与患者及家属交谈，以全面了解症状，包括症状好转或恶化的具体情况。此外，病人还会通过一系列标准化的测试来衡量他们的思维能力。 评估会显示患者思维能力的优势和弱点。当然，也会排除（或可能揭示）其他病症，如痴呆、焦虑、抑郁或疲劳，这些也会影响心理功能。然后，神经心理学家会与患者合作制定针对症状及目标的治疗计划。 5、对于化疗脑，有哪些治疗方法可用？ 兴奋剂或大脑训练可能会对一些患者有所帮助。认知策略或健康生活方式的改变，如改善睡眠质量和锻炼，都可以提供帮助。 由于化疗脑的症状各有不同，治疗计划也可以非常的个性化。 6、MD安德森关于应对化疗脑的6个方法 记录您的日程：在日常生活中，会有很多事情需要去做，化疗脑有可能让您忘记这些。因此，在日历上记录下这些重要日期和重要任务，并定期检查。 依靠朋友：当您去看医生时，请朋友或家人陪同，并请他们记录您与医生的讨论内容，因为您可能需要详细了解这些讨论内容以及医生对于治疗的建议。如果朋友或家人不能陪同，就把对话录下来，以确保不会错过任何重要的信息。同样，在去看医生之前，也请您列出所有问题或疑虑，确保没有遗漏任何内容。 锻炼身体及大脑：每周进行几次适度的运动，可以帮助改善记忆功能。此外，锻炼可以帮助改善伴随化疗脑而产生的抑郁和疲劳。同时，锻炼您的大脑。玩填字游戏、数字游戏或其他刺激智力的活动，让大脑能力得到提升。 设置固定的日常习惯及日程：尽可能遵循相同的习惯及日程，比如每天把钥匙放在同一个地方，坚持按照已计划好的时间安排生活，将帮助您保持专注。 充足的休息：过度的疲惫可以使任何人的记性都变得不好。因此，保持足够的睡眠，以及白天时休息一下，放松身心。当时间安排得很紧时，您更有可能变得心不在焉。每天都花时间停下来，放松一下。 正确饮食：多吃蔬菜，并适当的平衡膳食。良好的营养对于您的整体健康至关重要，包括您的智力。保留一份饮食记录，以便追踪您的饮食情况。 写在最后 以上，就是关于癌症患者常见的化疗脑副作用，MD安德森癌症中心给出的一些建议，希望对患者朋友们有所帮助。   参考文献：MD安德森癌症中心官方网站 本文已获得授权，如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治” 

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   曾几何时，A4腰、反手摸肚脐，已经离中老年人的生活远去。中老年人，想到“楚王爱细腰，宫中多饿死”，觉得该是多么荒唐的事！但不经意间的一低头，发现“大腹便便”已成为中老年人的专属风景。 有一类癌症，正悄悄盯上“胖腰”人群！ 10万人新研究：女性腰粗、男性胖，结直肠癌风险高！ 近日，发表在英国权威医学期刊《BMC Medicine》上的一项新研究发现，受肥胖影响的结直肠癌中，较高的腰臀比（腰围除以臀围，测量腹部脂肪）对女性风险更大，而较高的身体质量指数（BMI）对男性风险更大。 该研究涉及超过10万人，研究结果显示，腰臀比每增加0.07会使女性患癌症风险增加25%，而男性只增加了5%。在女性中，BMI每增加5.2千克/身高平方米，患结肠癌的风险增加9%；男性BMI每增加约4.2千克/身高平方米，患结直肠癌的风险增加23%。 你的腰臀比达标了吗？自测一下！ 腰臀比（Waist-to-Hip Ratio,简称WHR），即腰围与臀围的比值（腰围 / 臀围）。 将腰部周长与臀部周长相比，它是身体脂肪分布的指标（苹果形或梨形），或者用来评价整体健康的方法，也是女性吸引力的一个重要属性。较高的腰臀比被认为对疾病有预警作用，在某些情况下，腰臀比预示死亡率甚至比BMI还准确。 如何测腰臀比？ 腰臀比测量较为简单，只需一把能提供恒定张力的卷尺即可。   腰围：测量腰围时，软尺贴着皮肤，在肚脐上方3cm的水平位置围上一圈。 臀围：测量臀围时，软尺贴着身体，在胯骨凸起的水平位置围上一圈。 腰围作为分子，臀围作为分母，所以这个比值是越低越好。各年龄段腰臀比，对应的风险程度如何，可参考下表： 肠癌的三种有效筛查方法！ 腰粗的人患肠癌的风险高！目前，肠癌死亡率很高，是男性第二大、女性第三大癌症死因。数据显示，我国大肠癌患者5年生存率约为30%，而美国为64%，差距主要体现在对早期筛查的重视上。 临床上筛查肠癌的有效手段主要有以下3种： 肛门指检 大部分直肠癌的发病位置较低，多在直肠下段。如果患者配合较好，肛门指检可以触摸到距肛周6~7厘米深的部位。 患有直肠癌的情况下，肛门指检能摸到高低不平的硬块，抽出手指时看到黏液和暗红色血液。因此，约90%的直肠癌，尤其是直肠下段癌，仅靠肛门指检就可发现。 在临床诊断中，肛门指检一般为2分钟左右，而且检查前后无特别注意事项，简单易行。 大便潜血试验 研究表明，每年做大便潜血筛查可降低16%的大肠癌死亡率。如果有大肠癌的家族史或其他肿瘤病史，抑或患有散发性息肉，不管有没有相应症状，都应定期做大便潜血试验。 大便潜血试验存在一定的假阳性概率，比如前一天吃了毛血旺或猪血、鸭血，检测结果就可能阳性。此时，医生会建议患者素食3天再去化验。如果还是阳性，提示肠道真有病变。 肠镜检查 肠镜是大肠癌诊断的金标准，但公众对肠镜的认知度和接受度都不太高，作为全面普查项目不太现实。 现在临床上主要推荐两种方案： 一是以大便潜血试验为初筛，以肠镜为精筛。每年做一次大便潜血试验，如果是阳性，就要做肠镜检查。 二是45岁后直接做一次肠镜筛查，如果是阴性（没发现肠息肉等），可将后续筛查间隔放宽到3年或5年。 一般来说，75岁后不再建议做肠镜。在预期寿命不长的情况下筛查出早期肿瘤，带瘤生存或许还能再活10年；但做了手术，给机体造成创伤和打击，反而可能活不到10年。 现在的无痛肠镜、胶囊肠镜等技术，可使肠镜检查几乎没有痛苦。 专家建议： 40岁以上人群应每年筛查一次 40岁以下人群每3~5年筛查一次 如果以下4种情况中满足两种，建议尽早做预防性筛查： 年龄30岁以上，从未做过肠癌筛查； 经常肠胃不适、腹泻、便秘、大便出血等； 家族中有大肠癌患者； 本人有癌症史或肠胃病史、肠息肉史。 哪几类中老年人，患癌风险更高？ 据全国肿瘤登记中心曾发布的《2014年研究解析中国肿瘤流行病谱》显示，如果按照平均寿命74岁计算，人一生中患癌概率高达22%。 对于中老年人来说，以下几类人群，患癌风险却比别人高出很多倍！ 什么都爱趁热吃的中老年人 在正式发表的致癌物评估报告中，非常热（高于65℃）的饮品，被列为很有可能的（IIA类）致癌物。 早在2016年6月，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）发布在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上的一份研究报告显示，饮用65℃以上的热饮，会增加患食道癌的风险。 性格孤僻、爱生闷气的中老年人 英国精神病学家格里尔，在伦敦国王大学医院领导一个研究小组对癌症病人的性格进行了详尽的研究，提出了易患癌症性格的概念。 他描绘出了一种“癌症性格”的形象:“不喜欢把破坏性或敌意的情绪表达出来的人”，此类人群表面上逆来顺受、毫无怨言，但是生活中一些极小的事便会使他们焦虑不安、心情总是处于紧张状态，好生闷气，不爱宣泄。 经常喝酒的中老年人 […]

文章来源：汝爱一生   HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌中的20%～25%，与HR阳性乳腺癌相比，预后更差、复发转移的概率高。因此作为综合治疗方法的一部分，术后辅助治疗显得尤为重要。曲妥珠单抗（赫赛汀）的使用显著延长了患者生存时间，降低了复发率。临床指南上推荐赫赛汀的使用时间是一年，但由于其具有严重的心脏毒性，因此科学家们还在不断探索其他方法。 在刚刚结束的2021 ESMO乳腺癌大会上更新了Short-HER3期试验的最新研究数据。证实了具有低/中等风险因素的HER2阳性早期乳腺癌患者接受9周的曲妥珠单抗（赫赛汀）辅助治疗可以获得长期的生存获益。 赫赛汀9周vs 1年 中低风险人群中疗效旗鼓相当 ShortHER是一项意大利多中心随机III期非劣效临床研究，目的是证明术后辅助治疗9周疗程曲妥珠单抗非劣效于1年。该试验将1254例HER2 +早期乳腺癌患者随机分为化疗辅助9周曲妥珠单抗组vs 1年曲妥珠单抗组。研究预设的非劣效界值是1.29。 中位随访8.7年后，接受曲妥珠单抗1年的患者的5年无病生存率（DFS）为87.9％，而接受9周曲妥珠单抗的患者DFS为85.8％（HR= 1.09；90％CI：0.88-1.35）；此外，两组患者的5年总生存率（OS）均为95.1％（HR=1.18；90％CI：0.86-1.62）。 研究者又根据肿瘤大小以及淋巴结状态进行分层，T≤2cm并且淋巴结阴性定义为低危人群，T≤2cm任意淋巴结状态或者T>2cm且N0-3定义为中危人群，T>2cm并且N4+定义为高危人群。 其中低/中度风险的患者占Short-HER总研究人群的84.6％，在这两种患者人群中，短期使用曲妥珠单抗即可获得DFS和OS获益：   低风险组（占研究人群的37.2％）HR 0.91（90％CI 0.60-1.38），5年DFS两组均为91%； 中度风险（占研究人群的46.7％）HR 0.88（90％CI 0.63-1.21），5年DFS分别为89% vs 88%; 高风险（占研究人群的15.2％）HR 2.06（90％CI 1.36-3.13）5年DFS分别为82% vs 64%。 此外，研究者们还发现较长的治疗时间与较高的心脏事件发生率之间存在关联。在长期治疗组中，≥2级心脏事件的发生率为13.1％，而在短期治疗组中为4.3％。 Rete Oncologica Veneta董事长兼首席执行官在演讲中表示：“尽管曲妥珠单抗1年仍然是标准治疗方案，但对于大多数现实世界中HER2阳性早期乳腺癌患者来说，降级治疗是一个合理的选择。” 如何升级HER2阳性乳腺癌患者 的治疗方案？ 2006年11月，曲妥珠单抗被FDA批准作为HER2阳性，淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助疗法，作为包含阿霉素，环磷酰胺和紫杉醇的治疗方案的一部分。 目前临床中对于HER2阳性患者的治疗方案基本都绕不开赫赛汀。要想对治疗方案进行优化升级，无非就是针对不同的病人做加法或减法，做到精准治疗。做减法，就像刚刚提到的ShortHER试验一样，还包括PERSEPHONE试验和SOLD试验，减化疗或者减抗HER2治疗，但无论是哪种，都需要足够的证据来支持；做加法，像目前临床上首选的“赫帕”双靶治疗，就是赫赛汀再加上另一个靶向药实现双靶治疗，还可以与免疫检查点抑制剂或是化疗联合，以取得更好的PCR率和远期生存的获益。但这就更需要去筛选可能获益人群，比如曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合的选择，可能更多的就是在淋巴结阳性、受体阴性这种高危的患者，目前指南也是根据这些患者数据来做推荐的。 随着TDM1、DS8201的问世，HER2阳性患者也不再局限于赫赛汀，而有了更多的选择，预后也变得越来越好。期待未来有更多疗效更好、副作用更小的优化治疗方案，为乳腺癌患者带来新的治愈希望！   参考资料 REFERENCE https://www.onclive.com/view/1-year-and-9-week-adjuvant-trastuzumab-show-superimposable-long-term-survival-in-her2-early-breast-cancer 2021 ESMO乳腺癌大会  

文章来源：新浪医药   不久前，乐普生物向港交所主板提交上市申请书，该公司聚焦于肿瘤免疫治疗和以抗体偶联药物（ADC）候选药物为核心的靶向治疗研发，核心产品中有多款ADC药物。 近年来，ADC药物屡屡刷屏，截至日前，全球已有11款ADC药物获批上市。而在国内，荣昌生物、浙江医药、科伦药业、乐普生物等在ADC药物的研发中你追我赶，好不热闹，国内ADC时代即将开启。 一 ADC药物概念 ADC药物是抗体偶联药物的缩写，全称Antibody-Drug Conjugate。ADC药物通过将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。ADC药物由三部分构成，包括单克隆抗体（Antibody）、细胞毒药物（Payload）和连接子（Linker），三者缺一不可。就单抗而言，重点是针对靶向肿瘤抗原具有高特异性和高亲和力；就Payload而言，重点是癌细胞杀伤效力，毒性作用方式（微管蛋白抑制剂或者DNA拓扑异构酶抑制剂）；就linker而言，需要检查其在血液循环中的稳定性及在靶细胞中内化时释放payload的速度。当ADC药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解，释放出活性的化学毒物，通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂，发挥杀死肿瘤细胞的作用。 图：ADC药物作用机理 数据来源：Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy，Adam等 二 ADC药物分类 ADC药物的研发始于上世纪中期，科学家发现氮芥通过靶向快速分裂的癌细胞可对肿瘤细胞起到杀伤作用。但由于药物研发的不成熟和技术的落后，早期ADC药物毒性过强，导致针对ADC药物的研发局限于动物试验中。2000，全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+的急性髓系白血病。但是，在上市后Ⅲ其试验中，科学家发现Mylotarg存在的严重肝损伤的副作用，联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组（5.7%vs1.4%），且未表现出明显的生存收益。鉴于此，辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。Mylotarg是第一代ADC药物的代表，在设计上存在诸多缺陷。首先，在抗体上，第一代ADC药物使用的是鼠源单抗而非人源单抗，免疫原性较强；其次，在连接子上，基于赖氨酸的偶联方式均一性不高，Mylotarg裸抗率高达50%；最后，在细胞毒药物上，卡奇霉素药物效力不足，细胞杀伤力不强。此外，脱靶毒性造成药物不良反应率较高，患者难以耐受。第二代ADC药物改进了药物设计，如使用了以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，对肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload的选择上，更有效的小分子细胞毒药物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于临床，提高了ADC药物的临床疗效。但第二代ADC药物依旧存在均一性低等不足，依然存在很大的进步空间。第三代ADC药物追求更高的药物稳定性和有效性，一种思路是利用定点偶联技术产生DAR为2或4的ADC；另一种思路是采用高DAR和中等毒素的设计，如DS-8201。旁观者效应也逐渐广泛使用，进一步增强药物的杀伤力。 三 国内ADC企业布局 受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，国内ADC药物研发热情高涨。从企业的分类上，ADC药物研发企业可分为深耕型和覆盖型，前者是指专攻于ADC药物的制药企业，如荣昌生物、乐普生物等；后者是指转轨ADC药物的研发，或产品管线中覆盖ADC药物的制药企业，如科伦药业、浙江医药等。荣昌生物：荣昌生物是我国ADC药物研发的排头兵，RC48已经于2020年8月提交HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的新药上市申请，并纳入优先审评审批程序。HER2阳性转移性乳腺癌和尿路上皮癌适应症均处于Ⅲ期临床。RC48是一款HER2 ADC药物，由重组人源化HER2单抗Disitamab与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。在适应症的选择上，RC48覆盖了胃癌，乳腺癌、尿路上皮癌等适应症。这种广覆盖的申报策略凸显了公司的智慧，利用Ⅱ期临床数据上市，先发优势快速抢占市场。乐普生物：乐普生物的研发管线中包括多款ADC产品，其中MRG003是目前处于临床研究阶段的首创和唯一的靶向EGFR的ADC药物，由靶向EGFR单抗与MMAE通过vc链接而成。MRG003目前正在中国开展单药用于复发性或转移性晚期HNSCC（头颈部鳞状细胞癌）、NSCLC、BTC及NPC（鼻咽癌）的Ⅱ期临床试验。根据Ⅰ期临床试验初步结果显示，MRG003用于mHNSCC的ORR为40%；用于NPC的ORR为44%，显著优于西妥昔单抗联合卡铂的治疗方案。科伦药业：科伦药业的ADC药物涉及Her2、Trop2和Claudin 18.2等多个靶点，其中，SKB264是科伦博泰自主研发的TROP-2 ADC药物，含有三个主要组成部分：1）重组抗Trop2人源化单克隆抗体；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子；3）拓扑异构酶抑制剂KL610023。2020年4月9日，科伦博泰的SKB264获得国家药监局临床试验通知书。目前，SKB264处于Ⅰ/Ⅱ期临床。浙江医药：浙江医药的ARX788为一款HER2-ADC药物，由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。通过精确设计，ARX788将两个细胞毒素AS269特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。ARX788采用非天然氨基酸定点偶联技术，产品的稳定性和均一性大幅提升，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床。 END  

据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万，其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。中国用占世界1/5的人口“承包”了近1/2的胃癌新增病例数和死亡病例数。 随着基因测序技术的发展，胃癌的精准治疗时代已经到来，可以借助分子分型进行胃癌的诊疗。现阶段HER2阳性、微卫星不稳定（MSI）、PD-L1表达三种分子标志物已经被用来指导临床用药。     结合Nature子刊综述，聊一聊胃/胃食管结合部癌（下文简称胃癌）靶向治疗的研究进展与未来研究的发展方向。   一、分子分型 图1 TCGA胃癌亚型分子特征 TCGA研究根据聚类结果将原发性胃癌分成4个亚型，分别EB病毒感染（EBV）、MSI、染色体不稳定（CIN）及基因组稳定（GS）。EBV型胃癌常见于胃底与胃体，组织学表现为高度免疫细胞浸润并伴随PD-L1和PD-L2高表达。分子层面除了CpG岛甲基化特征外，常含有PIK3CA, ARID1A, BCOR突变。 MSI型胃癌由于DNA错配修复（MMR）相关蛋白存在突变或被抑制表达，所以出现MSI表型，近15% MSI-H胃癌与林奇综合征相关。组织内有大量淋巴细胞浸润，并高表达PD-L1等免疫检查点蛋白。CIN型胃癌染色体非整倍性，占胃癌亚型约50%。该亚型常伴有TP53突变，酪氨酸激酶受体基因（EGFR, ERBB2 FGFR2等）扩增，KRAS, NRAS, VEGFA等基因变异。除以上3种亚型外无明显特征的胃癌被归为GS型。四种亚型中GS型胃癌预后最差，而EBV型预后最好。 二、生物标志物 图2 HER2表达的时空异质性 胃部肿瘤内存在高度的基因型及表型异质性，常被认为是导致其针对生物标志物疗法失败的原因。例如针对HER2的靶向疗法，可能会清除表达HER2的肿瘤细胞，但无法抑制HER2阴性细胞的增殖。在约30%的HER2阳性患者中，接受含曲妥单抗治疗时会产生这种现象。 因此需要有新的药剂和方法去克服HER2表达的异质性。在其他的靶向疗法中也存在类似的耐药性机制，如针对EGFR扩增、FGFR2融合、MET扩增的疗法。ctDNA分析也正在被整合到靶向治疗临床试验中，用于重新入组那些肿瘤组织活检生物标志物阴性的患者。 三、靶向治疗 图3 T-DXd结构示意图 HER2靶向治疗 HER2在15-25%的胃癌人群中高表达。经过临床实践，HER2阳性定义为IHC2+/FISH阳性(ERBB2:CRP17比例≥2.0)或IHC3+（＞30%肿瘤细胞阳性）。曲妥单抗联合化疗现在是HER2阳性胃癌病人的标准一线治疗方法。其他靶向HER2的临床试验也在逐步开展，如拉帕替尼与卡培他滨和奥沙利铂联合作为一线治疗；帕妥珠单抗和曲妥单抗联合5-Fu和顺铂作为一线治疗；拉帕替尼联合紫杉醇作为二线治疗等。 新的HER2靶向药物试图克服固有的和后天的耐药性。其中一种方法是开发曲妥珠单抗-伊立替康类化疗药物的偶联药物（T-DXd），这是一种抗体-药物结合物（ADC），这种药物具有旁观者杀伤作用，因为释放的药物会影响周围的细胞，包括那些缺乏HER2表达的细胞，由此产生的细胞死亡可能会促进抗肿瘤免疫。 妥卡替尼，是小分子酪氨酸激酶抑制剂，与曲妥珠单抗联用靶向HER2不同位点，研究显示可以显著改善胃癌PDX模型，相关Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行中。另一种新型试剂ZW25是一种基于Zymeworks的AzymetricTM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。 FGFR2靶向治疗 FGFR2扩增发生在约5%的胃癌中，并常见于CIN和GS亚型，通常预后不佳。靶向FGFR2扩增药物在陆续开发中。泛FGFR TKI药物AZD4547在临床二期试验中失败；Futibatinib在临床前研究中显示出对FGFR1-4的高选择性抑制并不可逆地抑制FGFR2，相关临床二期试验正在开展中，用于测试在FGFR变异的肿瘤中的药物疗效。Bemarituzumab靶向FGFR2b剪切异构体，在一期临床试验中28名FGFR2扩增病人中的5名对药物响应良好。 EGFR靶向治疗 约5-10%的胃癌存在EGFR扩增或过表达，与较差的预后相关。大型随机临床试验未能证明在不经筛选的人群中EGFR靶向药物对患者的生存有明显的益处。EGFR扩增常伴随ERBB2, KRAS, NRAS, MYC和CCNE1的扩增及KRAS和GNAS的突变，这种伴随突变被认为是可能的耐药机制之一。为了克服对EGFR靶向治疗的耐药性，几种策略正在开发中，包括整合抗EGFR抗体和ADC。 MET靶向治疗 MET靶向治疗已经在MET阳性胃癌患者的大随机队列中进行了多次探索，但这些药物到目前为止都没有改善OS。MET第14号外显子跳跃被鉴定为一个有价值的标志物，可能会在将来的试验中指导分组。ctDNA分析发现MET D122bV/N/H和Y1230C突变是耐药产生的原因。 抗血管生成治疗 胃部肿瘤常分泌促血管生长因子，但临床研究表明在化疗中加入贝伐珠单抗作为一线治疗，与单纯化疗相比，未能证明OS有明显改善。相比之下，抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗在二线治疗中与紫杉醇联合治疗以及作为单一治疗显著改善OS。在国内进行的一项随机III期试验中，与安慰剂相比，选择性抑制VEGFR2的阿帕替尼也改善了先前接受过至少两种化疗的患者的OS。但遗憾的是目前没有明确的预测疗效标志物，临床试验只能在不加区别的患者中进行。 PARP抑制剂 在7-12%胃癌中，可以发现同源重组缺失（HRD）相关的特征，在3%的胃癌中可以发现HRD相关基因的胚系突变。然而，胃癌与HRD的临床相关性尚不清楚。在一项试验中，患者接受PARP抑制剂奥拉帕利联合紫杉醇，结果显示严重的杂合性缺失与OS的延长有关，这意味着HRD或其他形式的基因组不稳定性可能作为生物标志物。 Claudin18.2靶向治疗 Claudin18.2是细胞间连接的组成成分，在胃癌、特别是弥散性胃癌中高表达。在GS亚型中存在高比例的CLDN18–ARHGAP26/6融合。Zolbetuximab靶向Claudin18.2治疗晚期胃癌患者，临床获益率达到23%。Claudin18.2表达水平可以作为用药标志物。针对该靶点的临床试验在火热进行中。 ICIs 在一项临床试验中纳武单抗在作为第三线或后一线治疗，与安慰剂相比，延长了患有胃癌的亚洲患者OS。在一项全球II期研究中，28例胃癌患者接受抗PD-1抗体派姆单抗作为三线的治疗方案，ORR为11.6%，在PD-L1+患者中ORR为15.5%。MSI-H病患者预后较好、PD-L1表达高（CPS≥10）和TMB（≥10 mut/Mb）的趋势表明，这些生物标记物可以用于选择可能受益于ICI的患者。 四、生物标志物实验匹配 图4 基于生物标志物的靶向治疗 高通量测序技术的可用性和相应靶向治疗的发展，改变了胃癌患者的分子分层。基于生物标志物检测，患者可以更有针对性的接受最适合的靶向治疗与试验入组。 […]

文章来源：国际肝胆资讯 二甲双胍自1957年问世以来，已经在国际上使用了60多年，在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中，都处在一线用药的王牌地位。但二甲双胍的“野心”还不止于此——近年来，大量研究发现，二甲双胍还有抗衰老、抗癌等“特异功能”，“神药”之名由此传开。那么这些说法究竟是谣言还是事实呢？他又是如何发挥抗癌作用的呢？对于肝胆肿瘤是否同样有用？今天我们就来好好梳理一下。 抗癌机制大起底： 二甲双胍如何“显神通” 二甲双胍是一种著名的口服降糖药物，属于双胍类，长期使用二甲双胍的2型糖尿病患者肿瘤发病率降低，肿瘤相关死亡率降低。此外，最近的研究表明，二甲双胍可以对包括肿瘤干细胞在内的多种肿瘤细胞具有直接的抗癌活性，因此在癌细胞和肿瘤微环境中都具有多效性作用。 二甲双胍的抗肿瘤作用可能有两种机制。首先，二甲双胍可以直接激活AMPK，从而抑制下游Akt/mTOR信号通路，进而抑制细胞增殖。第二，二甲双胍诱导的循环胰岛素和IGF浓度的降低可能降低IGF受体信号轴的激活，导致生长促进和有丝分裂的减少。因此，二甲双胍的抗癌作用是通过系统改善代谢环境或直接对肿瘤细胞进行介导的。 降低发病，减少死亡 二甲双胍未来可期 1、肝癌治疗中二甲双胍的应用 在基于医院的病例对照研究中，首先观察到二甲双胍的使用与糖尿病患者的HCC风险降低密切相关（HR：0.15；95％CI：0.04 -0.50）。这些数据表明，在前瞻性临床试验中需要确认二甲双胍的使用与HCC发生率降低之间的关联。 一项研究首先报道了接受射频消融（RFA）治疗的早期肝癌患者生存率的改善：二甲双胍使用者与非使用者相比OS更长（HR：0.24；95％CI：0.07-0.90）。研究共有135例早期HCC患者接受了RFA。其中，53例糖尿病患者，包括21位二甲双胍使用者和32例未接受二甲双胍治疗的患者。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的生存率较低（1年，82.8％ vs 93.9％；3年，55.1％ vs 80.2％；5年，41.3％vs 64.7％；P=0.004）。在抗糖尿病治疗方面，在调整潜在混杂因素后，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗患者具有更好的生存结局（调整后的危险比[HR] 0.24；95％CI 0.07-0.80；P=0.020）。 在另一项比例对照研究中同样证明了这一点，2000年到2016年，这项试验共招募了5093例肝癌患者，其中1917例患者为2型糖尿病（T2DM）患者，3176例患者分到非糖尿病对照组。糖尿病患者组内分为2组，一组接受过二甲双胍治疗，一组未接受过二甲双胍治疗。总体来说，虽然T2DM人群和非糖尿病对照组相比，mOS值没有差异(16 vs 15个月，p=0.712)。但是T2DM人群中二甲双胍组患者的中位OS比总体患者来说，显著延长(22个月vs.15个月，p=0.037)，比起未使用二甲双胍治疗的T2DM患者也是明显更长(22个月vs. 15个月，p=0.018)。 此外，二甲双胍组患者接受肿瘤切除术的频率显著增加(22.1% vs. 16.5%， p=0.024)， 进展到BCLC分期 D期的概率显著降低(5.2%vs. 13.4, p=0.000)。然而二甲双胍治疗对肿瘤病灶数量、大小、肝外病变、血管浸润、AFP水平无显著影响。 2、二甲双胍在胆道肿瘤中的应用 在一项基于临床医院的回顾性队列研究中，评估了肝内胆管癌（ICC）的危险因素，并探讨了二甲双胍对基于临床/医院的队列研究中ICC风险的影响。相比未使用二甲双胍的患者，使用二甲双胍的糖尿病患者的ICC风险降低了60％（OR：0.4；95％CI：0.2-0.9）。尽管胆囊癌（GBC）也是比较常见的胆道肿瘤，但目前尚无临床数据探讨二甲双胍在GBC中的抗肿瘤作用及其潜在作用机制。 关于二甲双胍对ICC和GBC可能的作用机制的理解，有一些体内外的证据。总之，研究观察了AMPK-mTOR轴激活介导的凋亡诱导和细胞周期阻滞。二甲双胍联合吉西他滨和顺铂(晚期ICC的治疗标准)通过对AMPK、cyclin D1和caspase-3的影响，增强了细胞模型治疗的抗增殖作用。同样，在不同动物实验中，二甲双胍通过下调HIF-1α和VEGF抑制GBC细胞增殖，通过降低cyclin D1表达促进细胞周期阻滞。 这些临床前和初步的临床证据表明，在预防和治疗ICC和GBC的临床研究中需要更深入地探索二甲双胍。考虑到二甲双胍可能在预防和治疗ICC中发挥积极作用的基本原理，以及有限的临床数据，应该积极进行探索性研究，以便更好地理解其在这些临床环境中的益处。 综上所述，二甲双胍抗肿瘤作用的潜在机制和肿瘤发生引起的细胞内通路的显著变化已得到数据支持。与流行病学、临床前和临床研究相关的数据表明，二甲双胍对某些肿瘤患者有利。鉴于生存结果受到多种因素的影响，比如癌症类型、分化、分期和治疗，此外，胰岛素抵抗、糖尿病、体成分、炎症相关的慢性疾病，以及特异性肿瘤驱动的致癌途径，这些可能会干扰二甲双胍的直接和间接抗肿瘤作用。因此，仍需要严格的临床试验来确定哪些患者可能从二甲双胍联合治疗中获益。 参考资料 Cunha Júnior AD, Bragagnoli AC, Costa FO, Carvalheira JBC. Repurposing metformin for the treatment of gastrointestinal […]

免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，给患者带来了前所未有的生存突破。但凡事有利弊，是药三分毒，强大的疗效往往使我们忽视了潜在的弊端，即药物毒性问题。和传统化疗不同，免疫治疗常会引起内分泌系统毒性，影响甲状腺、垂体、肾上腺、胰腺等多个器官的正常功能。 我们该如何诊断、监测和应对免疫治疗的内分泌毒性呢？小编带大家来看一看。 应用广泛的免疫治疗 免疫治疗以其持久的疗效让很多肿瘤患者看到了希望。目前，免疫检查点抑制剂在多达17种肿瘤类型中都有应用，可谓横扫肿瘤临床治疗领域。目前免疫检查点抑制剂可分两类： 1.针对PD-1/ PD-L1通路的药物，包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）等。 2.针对CTLA-4通路的药物，主要是伊匹木单抗（Ipilimumab）。 这些药物可促进T细胞的功能，改善免疫抑制微环境，帮助机体对抗肿瘤（图1）。 图1 CTLA-4抑制剂（图a）和PD-L1抑制剂（图b）的抗肿瘤作用 与传统化疗等疗法不同的是，免疫治疗可因“免疫过强”而导致类似“结缔组织病”的毒性反应，可累及全身多个系统器官，包括皮肤、肝脏、肺、胃肠道、血液、神经、内分泌系统等。由于相关的不良反应严重且持久，免疫治疗的安全性值得我们进一步关注。 免疫治疗的内分泌系统毒性 和传统化疗不同，免疫治疗常会引起内分泌系统毒性，可累及常见的内分泌器官，包括甲状腺、腺垂体、肾上腺、胰腺等。约四成病例在免疫治疗过程中，或是治疗结束后，会发生内分泌系统毒性。这表明内分泌系统毒性可能存在“延迟性”，需要在肿瘤治疗全程中给予关注。 值得注意的是，不同免疫治疗方案的内分泌毒性的发生率不同：CTLA-4抑制剂，最常见的不良反应包括急性垂体炎、甲状腺功能减退；PD-1/PD-L1通路抑制剂，最常见的不良反应包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、破坏性甲状腺炎等；而当以上两种通路抑制剂联合使用时，任一内分泌不良反应的发生率均明显增加。 图2 免疫治疗及免疫联合治疗的内分泌毒性发生率 此外，免疫治疗的不良反应很神秘莫测，不知道它会不会发生，也不知道它什么时候发生。内分泌毒性在不同个体发生的时间差异很大。多数在免疫治疗半年内发生，但也有较多病例在免疫治疗结束较长时间后发生，有些病例在免疫治疗结束多年后还可发生甲状腺功能异常（图3）。 图3 免疫治疗开始后发生内分泌相关不良反应的时间 如何发现和应对内分泌相关不良反应？ 临床实践中，对接受免疫治疗的患者，在随访疗效的同时，应关注疗法的安全，特别是较为隐秘的内分泌系统毒性。 1.甲状腺是人体重要的内分泌器官，也是接受免疫治疗的患者最易产生毒性反应的器官，常由PD-1/PD-L1抑制剂引起。接受PD-1/PD-L1单药治疗的患者，甲状腺毒性发生率约10%；而与CTLA-4联用时，其发生率则高达15~20%。 甲状腺功能亢进或减退、甲状腺炎是免疫治疗甲状腺毒性的主要表现，初始最常见的表现为甲状腺功能减退；而甲亢患者可进展为甲状腺功能减退。表现为乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等。 此时，应进行甲状腺功能检查，发现TSH 增高、游离 T4 降低即可确诊。一般可继续免疫治疗，不过病程中应加上TSH和游离T4的监测；当TSH明显增高时，应采用甲状腺素替代治疗。 2.垂体是另一个重要的内分泌器官，接受下丘脑激素的调控，并释放激素至靶器官，可谓是内分泌系统的“核心器官”。接受免疫治疗特别是CTLA-4抑制剂的患者，常会出现急性垂体炎。一般在患者出现头痛、恶心呕吐、复视等神经压迫症状时，通过头颅核磁共振（MRI）及相关检查确诊。有时垂体激素的缺乏，也会继发性引起多个内分泌轴的功能不全，临床表现为继发性甲状腺、肾上腺等器官功能不全（图4）。 图4 免疫治疗引起的垂体炎可导致多个内分泌轴的功能紊乱 急性垂体炎发生后，应暂停免疫治疗；有临床症状时，给予相应激素替代治疗。在急性症状缓解后，可考虑再行免疫治疗。 3.肾上腺可分泌多种重要的激素，包括糖皮质激素、醛固酮、性激素、儿茶酚胺等。除垂体炎累及肾上腺时发生的继发性肾上腺功能减退外，免疫治疗亦可直接造成肾上腺损伤，引起原发性肾上腺功能减退。临床表现为乏力、恶心等，严重时可出现肾上腺危象、低血压。肾上腺功能减退时，必须暂停免疫治疗，进行激素替代治疗来预防严重情况发生。在急性期过后，再考虑是否恢复免疫治疗。 4.糖尿病是现代生活方式下很常见的代谢性疾病，而免疫因素在其中可起到重要作用。免疫治疗可引起免疫功能紊乱，使胰岛素持久性缺乏，发生一型糖尿病。此时病人出现乏力，皮肤干燥，“三多一少”表现。进行血糖、糖化血红蛋白监测等可确诊。新发糖尿病时，应完善相关检查，考虑免疫治疗引起时，可在控制血糖基础上，继续免疫治疗；但如进展快，发生酮症酸中毒（DKA），则需暂停免疫治疗，按照DKA进行管理。 免疫治疗疗效虽好，但安全性也不容忽视。在进行免疫治疗前，应在医生的指导下，做好全面的基线评估，这对判断、监测后续内分泌相关不良反应至关重要。同时对患者做好宣教，在随访过程中，根据症状和必要的检查结果，及时发现内分泌毒性，并规范处理。必要时，应该与内分泌代谢专科医生共同制定后续方案。 参考文献： WrightJ, et al. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol 2021; doi: 10.1038/s41574-021-00484-3.    

文章来源：找药宝典   前言 奥希替尼，三代EGFR-靶向药物，随着医保的纳入，更多病友开始使用这个药物，药确实不错，就是不可避免的会耐药。其中奥希替尼一大常见耐药机制是T790M-C797S的顺式突变，目前针对该耐药机制还没有获批的治疗方案。民间很多人会使用布加替尼联合爱必妥，今天小编给大家推送一个真实案例，该患者在出现T790M-C797S顺式突变后，使用2个疗程的奥希替尼联合安罗替尼+化疗治疗后进行奥希替尼联合安罗替尼的维持治疗获益的案例，该患者整体生存达39个月！另外一大看点是该患者的基因突变谱：先是EGFR 19del,耐药后出现EGFR 19del、T790M共突变，耐药后出现C797S反式突变，耐药后出现C797S顺式突变，再耐药又出现C797S顺反式共同突变，让我们一起围观下这例患者的花式治疗方案！   患者基本病情 患者，女，52岁，2017年6月份因咳嗽1月有余，来医院就诊，胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示右下肺巩固，伴有右胸腔积液和粟粒弥散双肺混浊，PS评分为1。随后行纤维支气管镜检查，病理诊断，最终确诊为IV期（cTxNxM1）肺腺癌。 基因检测：通过ARMS-PCR检测为EGFR 19del 患者治疗经过 吉非替尼一线治疗：2017年6月份，因EGFR 19del，患者行吉非替尼一线治疗，2017年9月份，影像检查显示病灶达到部分缓解（PR），至2018年1月份，影像显示疾病进展，无进展生存期（PFS）为7个月。 奥希替尼二线治疗：疾病进展后患者行血液样本检测，发现EGFR 19 del（pE746_A750del，等位基因频率（AF）：0.07％）和T790M（AF：0.16％）的共同突变。该患者随后于2018年2月改用奥希替尼进行二线治疗，疗效评估PR至2018年12月份，胸部CT扫描显示右侧肺部病变扩大，胸腔积液增加疾病进展，PFS为10个月。 1代+3代三线治疗:疾病进展后行NGS检测，发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.16％），T790M （AF：0.20％），C797S（AF：0.38％）。于是患者行1代吉非替尼+3代奥希替尼治疗，使用1个多月后，右肺病变缩小和胸腔积液减少，仅观察到极少的副作用，如甲状旁腺和皮疹，整体疗效评估为PR，至2018年9月份，影像显示疾病进展，基因检测显示EGFR 19del、T790M+C797S（顺式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.62％），T790M （AF：0.45％），C797S（AF：0.57％）。 奥希替尼联合安罗替尼四线治疗：2018年9月份患者行奥希替尼(80mg/QD)联合安罗替尼(12mg/QD)以及培美曲塞 (800mg)+顺铂（(30mg 1– 3day)）方案，1个疗程后，影像显示右肺病灶缩小，胸腔积液减少，右肺感染也缓解了。经过两个疗程的联合治疗后，由于严重的胃肠道副作用，停用了顺铂。2019年12月再次进行了CT扫描，确认患者仍处于PR ，随后她接受了奥希替尼+安罗替尼的维持治疗，直到2020年5月疾病进展为止 。2020年6月份，患者再次行NGS检测，意外的是，发现EGFR 19del、T790M+C797S（顺式+反式共突变），其中EGFR 19 del（AF：0.68％），T790M （AF：0.49％），C797S顺式（AF：0.24％）及C797S反式 (AF: 0.12%) 。  贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇五线治疗：从2020年6月开始，该患者接受了贝伐单抗+白蛋白紫杉醇的治疗。缓解了胸部不适和呼吸急促的症状，同时改善了患者的精神状态和食欲。然而，在两个周期之后，由于患者身体状况不佳而终止了治疗。患者于2020年8月去世，总生存期为39个月。  病情讨论 01 奥希替尼一线和二线使用，耐药机制不一样 最初奥希替尼进入大家视野，是作为二线使用，即EGFR经典突变的肺癌患者，使用1代或者2代EGFR-TKI之后，所以常见的耐药机制主要有两大类：C797S突变（15%），MET扩增（11%），这里提到的C797S突变主要是与T790M的共突变，且85%左右都是T790M/C797S顺式突变，少部分为T790M/C797S的反式突变。正如文中患者，刚确诊时发现EGFR 19del,二线使用奥希替尼10个月后，疾病进展，基因检测发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变）。 基于FLAURA研究，奥希替尼被国内外的很多临床指南推荐为一线治疗，当然也把脱不了耐药的宿命，但一线使用奥希替尼的耐药中虽然也是出现C797S，但为单发突变。目前针对 C797S单突变可用一代靶向药物克服，三代序贯一代。   所谓的反式突变、顺式突变及单发突变，如下： T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，C797S突变也是EGFR 20外显子中的一个点突变，它们都在EGFR 20外显子上，二者之间仅间隔了21个碱基。 C797S顺式（cis）为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上； […]

随着越来越多的PD-1抗体在国内上市，且逐步进入医保，免疫检查点抑制剂的使用会越来越广泛。在关注PD-1抗体、PD-L1抗体给病友们带来临床获益的同时，不良反应的预警和处理，同样重要——毕竟，有10-15%的病友会遭遇较为严重（3-5级）的不良反应，其中少数不良反应，发生率很低，但致命性很强，比如免疫性心肌炎等。 给大家分享一个直观的数据：2020年2月，纽约的AmnaF Sher教授汇总了11项PD-1抗体临床试验，一共囊括了3713名实体瘤患者。详细分析后发现： PD-1导致的各类致死性的不良反应发生率总和为1.2%，其中乳腺癌患者接受治疗后致死性不良反应发生率最高，高达3.1%；恶性黑色素瘤患者接受治疗后致死性不良反应发生率最低，为0.2%。 PD-1联合化疗，导致的致死性不良反应发生率明显更高（这个很容易理解），为7.0%；而PD-1单药，致死性不良反应发生率为0.7%。最常见的致死性不良反应为：免疫性心肌炎和免疫性肺炎。 另一项规模更大的荟萃分析，纳入了20项PD-1抑制剂单药使用的临床试验、一共12398名患者的数据：致死性不良反应发生率为0.43%，最常见的致死性不良反应是免疫性肺炎。 所以，PD-1抗体单药使用，致死性不良反应在千分之5左右，主要是免疫性心肌炎和免疫性肺炎。那么，有没有可以预防这些严重不良反应的办法？ 一个最简单的思路，就是把治疗免疫性炎症的药物（激素和免疫抑制剂），连同PD-1抗体、PD-L1抗体一起使用，提前预防。这也是非常自然的思路，也有一定的类似的先例：化疗打了以后很多病人会出现白细胞低，白细胞太低会导致感染风险大增，一般都会要求打化疗的肿瘤病友每周至少复查2-3次血常规，一旦白细胞或者中性粒细胞明显降低，就要打升白针——除此之外，也有病人选择在打完化疗之后的24-48小时，不等白细胞降低，就预防性打长效升白针，提前把白细胞升的很高，留下足够的俯冲余地。 不过，激素、免疫抑制剂都有可能会让PD-1抗体、PD-L1抗体的疗效打折扣，因此一直以来对上述思路，大多数医学家都持有保留态度。那么，有没有一些特殊的免疫抑制剂，既不影响免疫治疗的疗效，又可以提前预防免疫不良反应呢？近期，一项小规模研究给大家带来了曙光。 这项Ib期临床试验探索了双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）与TNF-α抑制剂连用的安全性和疗效。英夫利昔单抗、赛妥珠单抗是已经在风湿免疫病人中广泛使用的免疫抑制剂，这项临床试验就使用O药+Y药同时联合英夫利昔单抗（6位病人）或赛妥珠单抗（8位病人），用于治疗晚期恶性黑色素瘤。 结果显示： 加上TNF-α抑制剂后，双免疫治疗的不良反应明显下降，14个病人中只出现了1个剂量限制性毒性；其中接受了英夫利昔单抗预防的病人，严重不良反应的发生率更低。 不过，疗效方面，似乎是接受了赛妥珠单抗组更好一点：8个病人，7个疗效可评价，4个肿瘤完全消退、3个肿瘤明显退缩。下图展示了2例疗效特别好的患者的肿瘤影像学演变情况：用药1周、用药12周和用药36周，分别拍摄了影像学片子，肺部和肝脏的转移灶，均逐步缩小，直至几乎消失。 寻找一些简单的参数，可以预测免疫不良反应的发生风险（年龄较大、合并风湿免疫病、接受双免疫治疗、接受免疫联合化疗、胸部放疗联合免疫治疗等）；对于那些免疫性炎症发生风险较高的高危病友，接受免疫治疗的同时，可以尝试提前用上TNF-α抑制剂。 参考文献： [1]. FatalAdverse Events Associated with Pembrolizumab in Cancer Patients: AMeta-Analysis.Cancer Invest 2020 Feb;38(2):130-138. [2]. Fataladverse events associated with programmed cell death protein 1 or programmedcell death-ligand 1 monotherapy in cancer. [3]. CombiningNivolumab and Ipilimumab with Infliximab or Certolizumab in Patients […]