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“甜蜜陷阱”:最让人感到幸福的调味料,可能把人拖入癌症的深渊

作者:小D|2021年05月14日| 浏览:661
糖,大家都很熟悉,跟每个人都息息相关。它是甜蜜的来源,是美味的秘籍,是人们活动最主要的燃料,也是人们长胖的罪魁祸首。

在肿瘤中,糖的作用也很复杂,它既是诱发肿瘤的疑犯,又是肿瘤生长所必需的能源,它有时能激活抗肿瘤免疫,有时又保护了肿瘤细胞。

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糖吃多了易得癌

糖这个东西,在古代可是稀缺品,马可波罗游记中记载中国糖价是半个银币能买1.7公斤糖,还感慨十分便宜。但随着制糖工业的发展,现在,糖已经是一种廉价调味品了。而上世纪80年代可乐等含糖饮料的流行,更是让全世界的糖摄入量大为提升。

与此同时,世界上的肥胖率也开始大增,多少跟糖吃多了有关。肥胖可是多种癌症的一个重要危险因素,肝癌、前列腺癌、卵巢癌等等都跟肥胖有关,也观察到了这些癌症风险与糖摄入量的关系[1]

除了肥胖造成的癌症风险升高,糖的摄入还可能额外增加结肠癌的风险,尤其广泛使用的玉米糖浆

2019年,康奈尔医学院的Jihye Yun等就发现,每天给小鼠喝400μL的25%玉米糖浆,就可以促进结肠肿瘤的生长,小鼠肠道中的高级别腺瘤数量明显增加。这一剂量大概也就相当于每天喝一罐可乐,远不足以引起肥胖[2]

玉米糖浆让小鼠肠道腺瘤达到更高级别

这是因为,玉米糖浆里接近一半的糖是果糖。这些果糖直接被被肠道里的腺瘤截留利用,还促进了腺瘤的糖酵解,为肿瘤提供了极为依赖的脂肪酸从头合成的原料。

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肿瘤爱糖,却消化不良

癌细胞跟正常细胞最大的区别就是它长得快,还不受控制。长得快,能量消耗就多,就要吃掉大量的葡萄糖。人们也根据癌细胞这一特性开发出一种检查癌症的特效方法——PET,使用带标记的葡萄糖类似物显示全身的肿瘤病灶。

PET/CT显示全身肿瘤

不过癌细胞吃糖虽多,却有点消化不良,被癌细胞吃掉的糖,大部分都没有被充分利用,只经过简单的糖酵解把葡萄糖分解成乳酸,这被称作Warburg效应。

Warburg效应倒不是癌细胞浪费,它这么做可没安好心,糖酵解对癌细胞的生长扩散可是有大大的好处。比如刚才就提到了,糖酵解可以给癌细胞提供脂肪酸从头合成的原料。

此外,转向糖酵解的代谢方式还会激活癌细胞的PI3K通路,刺激癌细胞分裂增殖[3]促进肿瘤转移[4]。糖酵解产生的乳酸也能调节肿瘤中的巨噬细胞和Treg细胞,抑制抗肿瘤免疫[5,6]

针对癌细胞这一代谢变化,约翰霍普金斯大学的Jonathan D. Powell团队开发了一个小分子代谢检查点抑制剂JHU083,它能阻断肿瘤的谷氨酰胺代谢,让癌细胞的Warburg效应瘫痪,使肿瘤微环境中的葡萄糖含量大幅上升[7]

在小鼠试验中,JHU083联合PD-1抑制剂,让一种原本对PD-1抑制剂不敏感的结肠癌完全消退,10只小鼠里有9只存活了80天以上。单独使用JHU083也能在20天内让肿瘤完全消退,但之后会复发。

JHU083+PD-1抑制剂使小鼠肿瘤完全消退,存活80天以上

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免疫细胞也吃糖,但让谁去吃有讲究

不久前,我们介绍了肿瘤大肆抢糖会让肿瘤里的Treg细胞没糖吃,增强Treg的免疫抑制能力,保护癌细胞。如果抑制住癌细胞摄取葡萄糖的能力,让Treg吃到糖,就能增强抗肿瘤免疫,抑制肿瘤生长。这一方法还跟CTLA-4抑制剂有协同作用。(参考:“饿死癌细胞”又有新理论: 癌细胞抢糖吃, 导致免疫疗效减弱

但是,其它一些免疫细胞吃糖的结果可能完全相反,比如肿瘤里常常被忽视的中性粒细胞。

洛桑联邦理工学院的Etienne Meylan团队就发现,肺癌里的中性粒细胞,会表达更多的葡萄糖转运蛋白Glut1,摄取葡萄糖的能力相比健康肺组织中的中性粒细胞大为增强[8]

而且,在小鼠中选择性敲除中性粒细胞的Glut1,不让中性粒细胞吃糖,可以延缓肿瘤的生长,还会让肿瘤对放疗更为敏感。

敲除中性粒细胞的Glut1使肿瘤对放疗更为敏感

也就是说,中性粒细胞摄取葡萄糖和Treg摄取葡萄糖,对肿瘤的治疗产生了截然相反的影响,要想通过阻止葡萄糖摄取来治疗肿瘤,还真得对肿瘤微环境中的各个组分好好的区分。



参考文献:
[1]. Hodge A M,Bassett J K, Milne R L, et al. Consumption of sugar-sweetened and artificiallysweetened soft drinks and risk of obesity-related cancers[J]. Public healthnutrition, 2018, 21(9): 1618-1626.
[2]. Goncalves M D,Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumorgrowth in mice[J]. Science, 2019, 363(6433): 1345-1349.
[3]. Xu K, Yin N,Peng M, et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolsterT cell immunity[J]. Science, 2021, 371(6527): 405-410.
[4]. Dasgupta S,Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptionalcoactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018, 556(7700): 249-254.
[5]. Zhang D, Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histonelactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.
[6]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7.
[7]. Leone R D, ZhaoL, Englert J M, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programsto overcome tumor immune evasion[J]. Science, 2019, 366(6468): 1013-1021.
[8]. Ancey P B,Contat C, Boivin G, et al. Glut1 expression in tumor-associated neutrophilspromotes lung cancer growth and resistance to radiotherapy[J]. Cancer research,2021.

 

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