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是药三分毒:免疫治疗的内分泌毒性,不容忽视

作者:半夏|2021年05月11日| 浏览:7001

免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代,给患者带来了前所未有的生存突破。但凡事有利弊,是药三分毒,强大的疗效往往使我们忽视了潜在的弊端,即药物毒性问题。和传统化疗不同,免疫治疗常会引起内分泌系统毒性,影响甲状腺、垂体、肾上腺、胰腺等多个器官的正常功能。

我们该如何诊断、监测和应对免疫治疗的内分泌毒性呢?小编带大家来看一看。

应用广泛的免疫治疗

免疫治疗以其持久的疗效让很多肿瘤患者看到了希望。目前,免疫检查点抑制剂在多达17种肿瘤类型中都有应用,可谓横扫肿瘤临床治疗领域。目前免疫检查点抑制剂可分两类:

1.针对PD-1/ PD-L1通路的药物,包括帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)等。

2.针对CTLA-4通路的药物,主要是伊匹木单抗(Ipilimumab)。

这些药物可促进T细胞的功能,改善免疫抑制微环境,帮助机体对抗肿瘤(图1)

图1 CTLA-4抑制剂(图a)和PD-L1抑制剂(图b)的抗肿瘤作用

与传统化疗等疗法不同的是,免疫治疗可因“免疫过强”而导致类似“结缔组织病”的毒性反应,可累及全身多个系统器官,包括皮肤、肝脏、肺、胃肠道、血液、神经、内分泌系统等。由于相关的不良反应严重且持久,免疫治疗的安全性值得我们进一步关注。

免疫治疗的内分泌系统毒性

和传统化疗不同,免疫治疗常会引起内分泌系统毒性,可累及常见的内分泌器官,包括甲状腺、腺垂体、肾上腺、胰腺等。约四成病例在免疫治疗过程中,或是治疗结束后,会发生内分泌系统毒性。这表明内分泌系统毒性可能存在“延迟性”,需要在肿瘤治疗全程中给予关注。

值得注意的是,不同免疫治疗方案的内分泌毒性的发生率不同:CTLA-4抑制剂,最常见的不良反应包括急性垂体炎、甲状腺功能减退;PD-1/PD-L1通路抑制剂,最常见的不良反应包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、破坏性甲状腺炎等;而当以上两种通路抑制剂联合使用时,任一内分泌不良反应的发生率均明显增加。

图2 免疫治疗及免疫联合治疗的内分泌毒性发生率

此外,免疫治疗的不良反应很神秘莫测,不知道它会不会发生,也不知道它什么时候发生。内分泌毒性在不同个体发生的时间差异很大。多数在免疫治疗半年内发生,但也有较多病例在免疫治疗结束较长时间后发生,有些病例在免疫治疗结束多年后还可发生甲状腺功能异常(图3)

图3 免疫治疗开始后发生内分泌相关不良反应的时间

如何发现和应对内分泌相关不良反应?

临床实践中,对接受免疫治疗的患者,在随访疗效的同时,应关注疗法的安全,特别是较为隐秘的内分泌系统毒性。

1.甲状腺是人体重要的内分泌器官,也是接受免疫治疗的患者最易产生毒性反应的器官,常由PD-1/PD-L1抑制剂引起。接受PD-1/PD-L1单药治疗的患者,甲状腺毒性发生率约10%;而与CTLA-4联用时,其发生率则高达15~20%。

甲状腺功能亢进或减退、甲状腺炎是免疫治疗甲状腺毒性的主要表现,初始最常见的表现为甲状腺功能减退;而甲亢患者可进展为甲状腺功能减退。表现为乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等。

此时,应进行甲状腺功能检查,发现TSH 增高、游离 T4 降低即可确诊。一般可继续免疫治疗,不过病程中应加上TSH和游离T4的监测;当TSH明显增高时,应采用甲状腺素替代治疗。

2.垂体是另一个重要的内分泌器官,接受下丘脑激素的调控,并释放激素至靶器官,可谓是内分泌系统的“核心器官”。接受免疫治疗特别是CTLA-4抑制剂的患者,常会出现急性垂体炎。一般在患者出现头痛、恶心呕吐、复视等神经压迫症状时,通过头颅核磁共振(MRI)及相关检查确诊。有时垂体激素的缺乏,也会继发性引起多个内分泌轴的功能不全,临床表现为继发性甲状腺、肾上腺等器官功能不全(图4)

图4 免疫治疗引起的垂体炎可导致多个内分泌轴的功能紊乱

急性垂体炎发生后,应暂停免疫治疗;有临床症状时,给予相应激素替代治疗。在急性症状缓解后,可考虑再行免疫治疗。

3.肾上腺可分泌多种重要的激素,包括糖皮质激素、醛固酮、性激素、儿茶酚胺等。除垂体炎累及肾上腺时发生的继发性肾上腺功能减退外,免疫治疗亦可直接造成肾上腺损伤,引起原发性肾上腺功能减退。临床表现为乏力、恶心等,严重时可出现肾上腺危象、低血压。肾上腺功能减退时,必须暂停免疫治疗,进行激素替代治疗来预防严重情况发生。在急性期过后,再考虑是否恢复免疫治疗。

4.糖尿病是现代生活方式下很常见的代谢性疾病,而免疫因素在其中可起到重要作用。免疫治疗可引起免疫功能紊乱,使胰岛素持久性缺乏,发生一型糖尿病。此时病人出现乏力,皮肤干燥,“三多一少”表现。进行血糖、糖化血红蛋白监测等可确诊。新发糖尿病时,应完善相关检查,考虑免疫治疗引起时,可在控制血糖基础上,继续免疫治疗;但如进展快,发生酮症酸中毒(DKA),则需暂停免疫治疗,按照DKA进行管理。

免疫治疗疗效虽好,但安全性也不容忽视。在进行免疫治疗前,应在医生的指导下,做好全面的基线评估,这对判断、监测后续内分泌相关不良反应至关重要。同时对患者做好宣教,在随访过程中,根据症状和必要的检查结果,及时发现内分泌毒性,并规范处理。必要时,应该与内分泌代谢专科医生共同制定后续方案。

参考文献:

WrightJ, et al. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol 2021; doi: 10.1038/s41574-021-00484-3.

 

 

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