程颖教授：奥希替尼辅助治疗适应证获批，改写国内可手术EGFR突变治疗模式-咚咚肿瘤科

对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，并且术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。近年来，随着靶向治疗药物在NSCLC的火热研发，除了应用于晚期患者外，也在早中期患者取得了术后辅助治疗的亮眼成绩。2021年4月，基于ADAURA研究结果，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，对此，医学界肿瘤频道特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享辅助治疗领域的相关内容。

术后辅助治疗进展迅速，早中期患者预后得到提升

辅助治疗作为预防术后复发和转移的有效方法一直在早期NSCLC的治疗中扮演着重要角色。既往研究发现，含铂双药辅助化疗可以给II-IIIA期的NSCLC患者带来有统计学意义的预后改善，从而奠定了含铂双药化疗在术后辅助治疗的地位。此外，放疗尤其是精准放疗技术也是目前术后辅助治疗的重要方法之一。但化疗和放疗在辅助治疗中仍有诸多的问题，比如化疗的疗效较为有限[死亡风险仅降低11%，5年总生存（OS）率仅提高5%]，且毒副反应较大，导致不能完成足剂量、足疗程治疗的患者比例高达30%；辅助放疗在完全切除后NSCLC患者中的作用也有很多争议，既往多项Meta分析提示仅N2的患者接受辅助放疗有OS获益趋势， 2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议上公布的Lung ART研究结果显示，对于IIIA-N2的患者，辅助放疗并没有无病生存期（DFS）和OS的显著获益，并且增加了心肺相关不良事件的发生率，所以人们一直在努力探寻更为有效的辅助治疗方法和模式。

随着靶向药物在驱动基因阳性晚期肺癌患者中的广泛应用，人们也逐渐探索了TKI辅助治疗的可行性。在EGFR突变人群中，ADJUVANT研究和EVAN研究通过精准筛选EGFR敏感突变人群，且以II-IIIA期患者为主，证实了一代EGFR-TKIs辅助治疗可以给患者带来显著的DFS获益，尤其是N2的IIIA期患者获益更为显著，掀起了EGFR-TKIs辅助治疗研究的热度。ADAURA研究更是将这一探索推向了高潮，将获益人群扩大到IB-IIIA期，并获得了辅助治疗的适应证，真正开启了早期肺癌精准治疗的大门。

ALK-TKIs也在ALK融合突变的早期肺癌患者中进行了探索，比如ALCHEMIST-ALK研究正在进行中。此外，越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中具有一定的作用，多个免疫药物也纷纷在辅助治疗中布局，今年3月末，辅助治疗的III期研究IMpower010宣布达到了主要终点DFS，成为首个在Ⅲ期临床试验中显示免疫治疗作为辅助治疗可改善早期肺癌DFS的临床研究，其他免疫药物PEARLS、ANViL、BR31等研究也都在进行当中。

ADAURA III期研究证实，奥希替尼辅助治疗大幅提高DFS获益

ADAURA研究作为全球首个EGFR-TKI辅助治疗注册临床研究，不仅成功助推奥希替尼成为全球首个获批NSCLC辅助治疗适应证的靶向药物，并被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南彻底改写了肺癌辅助治疗策略。ADAURA获得成功的关键在于研究设计的创新，这些创新点也为后续开展辅助治疗临床研究提供了借鉴。首先，在研究人群的选择方面，ADAURA研究入组了完全切除术后的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，比ADJUVANT和EVAN研究的人群更为广泛，结果也证实在IB、II和IIIA期患者的2年DFS获益是一致的，这也使得ADAURA成为全球首个在IB-IIIA期患者中都有DFS显著获益的临床研究，进一步扩大了TKI辅助的适用人群。

ADAURA研究DFS结果

其次，在临床实践中，对于高风险的IB期患者和II-IIIA期患者，通常建议术后辅助化疗以减少疾病复发。ADAURA研究在研究设计上更加遵循临床治疗原则和伦理考量，没有采用靶向头对头化疗的设计方式，患者可以根据分期先行辅助化疗后再行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这种设计方式能更好的明确靶向辅助获益人群。在2020世界肺癌大会（WCLC）公布的数据进一步提示无论是否使用辅助化疗，辅助靶向组DFS皆优于安慰剂组。

无论有无辅助化疗，奥希替尼组都能获益

另外，在研究终点的选择上，ADAURA研究将II-IIIA期患者的DFS作为主要研究终点，IB-IIIA期患者的DFS和安全性等作为次要研究终点，在I类错误控制上通过α传递的方法有效避免了将IB期患者贸然纳入分析后导致的阴性结果出现。也就是说，即使在全体人群中出现阴性结果，也可以确保在II-IIIA期患者中得到阳性结果，大大提高了研究的成功概率。结果也证明，奥希替尼完全超出预期的疗效，在独立数据研究委员会的建议下提前揭盲。

再者，ADAURA研究在以往研究结果的基础上，延长了辅助用药的时间，所有患者都接受了3年的奥希替尼治疗。虽然目前还没有充分的证据提供最佳的靶向辅助用药时长，但在ADAURA研究中，奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月，DFS的获益可能与用药时长有关。在2020WCLC上公布的健康相关生活质量（HRQoL）数据也说明在辅助靶向治疗期间，奥希替尼组和安慰剂组HRQoL维持不变，两组间未观察到有临床意义的差异。因此，延长辅助治疗时间或许是未来治疗趋势。

最后，ADAURA研究中使用的奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKIs，在AURA3研究和FLAURA研究中就显示出了非常好的颅内疗效；ADAURA研究中枢神经系统（CNS）复发/转移的数据分析显示，奥希替尼也降低了82%的脑转移或死亡风险。由此可见，强大的颅内控制作用也为研究的成功增加了砝码。

国内适应证加速获批，奥希替尼打开中国EGFR-TKI辅助治疗“新世界”

2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR 19DEL或21 L858R突变、既往接受过手术切除的NSCLC患者的辅助治疗，并由医生决定接受/不接受辅助化疗。这一适应证的获批较好地解决了中国早期肺癌患者长久以来未被满足的辅助治疗需求，虽然既往中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南等国内规范指南和共识中，已经依据ADJUVANT研究和EVAN研究结果推荐吉非替尼和厄洛替尼用于可手术III期EGFR突变患者的术后辅助治疗选择，但始终未能实现拿到适应证的“持证上岗”，仅作为II级治疗推荐。而此次奥希替尼的获批，不仅使奥希替尼成为目前唯一一个在NSCLC辅助治疗中拿下美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA双重获批的靶向药物，也改变了中国NSCLC患者辅助治疗的格局，成为靶向药物辅助治疗的新纪元。

此外，奥希替尼的获批不仅将进一步推进中国早期肺癌辅助治疗的规范化水平，避免过去靶向药物滥用、过度治疗的现象，也为早期肺癌辅助治疗研究确立了新的标杆，为未来更多创新研究的开展提供了指导和参考。

从一线治疗到辅助治疗，奥希替尼为早中晚期EGFR患者提供治疗选择

目前，国内可及的EGFR-TKIs药物种类繁多，多种一代、二代、三代药物已经获批上市，临床选择更为多样化，“1+3”、“2+3”和“3+X”模式究竟孰优孰劣仍是学术界争论的焦点。在不考虑经济因素的前提下，奥希替尼以一线治疗中位无进展生存期（PFS）18.9个月、OS 38.6个月的数据一马当先，成为一线治疗的优选推荐。

以往由于费用原因，很多患者无法首选奥希替尼治疗而影响了治疗效果。近年来，政府通过国家药品谈判、扩大医保目录等多项举措，推进了数十种价格昂贵的抗肿瘤药物大幅降价并进入医保目录，让我国患者得到了更多的治疗机会并极大减轻了经济负担。此次奥希替尼成功纳入医保目录，是政府发力、医药企全力配合取得的又一惠及民生的举措，奥希替尼的药费降价达64%，价格更加亲民，并从3月1日正式实行EGFR突变晚期NSCLC患者全线报销政策，大大增加了奥希替尼的临床可及性，改变了中国患者因药物昂贵而放弃治疗的困境，不仅会极大改善EGFR突变病人的生存期和生活质量，也将实现疗效与药物经济学的双赢，让更多的中国患者从治疗中获益。

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