正如环境对一个人的影响很大，肿瘤微环境（TME）对肿瘤生长、代谢、转移等有非常重要的影响，甚至影响抗癌药物的治疗效果。近年来针对肿瘤微环境中组分进行肿瘤治疗的研究也逐渐增多。下面就让小编带您认识一下复杂多变的肿瘤微环境，以及如何靶向肿瘤微环境进行抗癌治疗。 肿瘤微环境里的“家庭成员” 肿瘤微环境非常复杂，包含多种细胞和组分。 1） 免疫细胞：T、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、中性粒细胞、髓系来源抑制性细胞（MDSC）等。 2） 基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAF）、周细胞、间充质基质细胞等。 3） 细胞外基质（ECM）和其他分泌分子：生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外小泡（EV）等。 4） 血液和淋巴血管网。 肿瘤常常利用微环境里的细胞和分子，维持一个免疫抑制性微环境，让免疫系统没法消灭它们。要消灭肿瘤细胞，常常得从肿瘤微环境着手。 图1. 肿瘤微环境里的“家庭成员” 靶向肿瘤微环境的各个组分 ——“分而治之” 肿瘤微环境中不同的细胞亚群具有不同的功能，通过多种机制影响肿瘤发展。靶向不同的细胞亚群就需要采取多样的策略，将免疫抑制的微环境转变为不利于肿瘤生长的微环境，控制肿瘤的生长。 一. T细胞 T细胞，特别是杀手T细胞，可谓是抗肿瘤免疫的中流砥柱。目前靶向T细胞的免疫治疗有两种途径，一是通过抑制免疫检查点增强T细胞的抗肿瘤能力，也就是常被提及的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂疗法，二是通过强化和改造T细胞(嵌合抗原受体CAR-T，或者T细胞受体的基因编辑)来增强其抗肿瘤作用。今天我们主要介绍第一种途径。 1) PD-1/PD-L1抑制剂。这可能是大家最为熟知的免疫疗法。PD-1本是杀手T细胞的“刹车”机制，杀手太厉害，不能不受管制，以免误伤自身。而正是这一点被狡猾的肿瘤细胞利用：杀手T细胞本来接到指令，准备执行任务；但肿瘤细胞用自己的PD-L1去结合T细胞表面的PD-1，将之“封印”。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除杀手细胞的封印，好让它们重新执行任务，消灭肿瘤细胞。 图2. PD-1/PD-L1抑制剂作用机制 目前多款PD-1/PD-L1抑制剂药物都已经被批准用于临床治疗。 2) CTLA4抑制剂是另一增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力的途径。利用单克隆抗体ipilimumab进行CTLA4阻断，在近2000例的临床试验中能够使癌症病人受益，尤其是黑色素瘤病人。 3) 其他靶点。除了PD1/PD-L1/ CTLA4，还有很多免疫靶点，抑制它们可以激活T细胞，帮助杀伤肿瘤，比如LAG3、TIM3、TIGIT等，它们的高表达都与较差的预后有关。相关的抑制剂也都在研发中，不少早期临床试验显示出不错的效果。 二. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 巨噬细胞是我们身体的清道夫，可以吞噬和清除细胞碎片，维持组织稳态和抵御感染。而在肿瘤微环境中，巨噬细胞常常会“黑化”，帮助肿瘤生长和转移，逃避杀手细胞的追杀。这种“黑化”的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 临床数据显示，TAMs越多，通常病人预后越差，并且TAMs和治疗耐药性也有关系。这表明TAMs可作为预后生物标志物和治疗靶点。 目前靶向TAMs的药物主要是清除肿瘤微环境中的TAMs，或者阻断TAMs的抑制性功能。事实上，巨噬细胞的靶向治疗不仅能够阻断TAM对癌细胞的帮助，而且可以增加向杀手T细胞的抗原呈递，从而增强抗肿瘤效力。 巨噬细胞的靶向治疗研究包括： 1）CSF1R抑制剂，删除TME中的TAMs和/或改变其功能； 2）CCL2或CCR2抑制剂，阻断单核细胞向TME的招募，减少TAMs的数量； 3）CD47/SIRPα复合物拮抗剂，抑制CD47介导的“不要吃我”信号，增强TAM对癌症细胞的吞噬作用； 4）共刺激分子如CD40，TAMs上表达的CD40是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要调节分子，添加CD40可增强T细胞的激活； 5）蛋白PI3Kγ和TREM2的抑制剂，PI3Kγ和TREM2都是TAMs发挥免疫抑制功能的重要调节因子，抑制它们可让TAMs停止“黑化”。 三. 树突状细胞 树突状细胞是免疫系统的信号兵兼教练，可以摄取和处理肿瘤或者病原体等抗原，将抗原递呈给T细胞，并且激活它们。 树突状细胞能帮助诱导出较强的持久性抗肿瘤免疫： 1）在淋巴器官和非淋巴器官之间的迁移能力； 2）交叉呈递肿瘤相关抗原给杀手T细胞，增强抗肿瘤效应； 3）释放趋化因子和细胞因子，调控整体的免疫反应和T细胞招募。 事实上，肿瘤微环境中树突状细胞增加与卵巢癌、肺癌和乳腺癌病人较好的预后具有相关性。所以，树突状细胞可作为令人期待的肿瘤免疫治疗靶点。不过，肿瘤也通过多种机制干扰树突状细胞的功能。 目前靶向树突状细胞的研究旨在增加肿瘤内树突状细胞数量，并恢复其功能。 目前的策略有： 1）使用FLT3L诱导树突状细胞在体内的扩增和存活。FLT3L对树突状细胞的分化和存活是必需的。 2）通过GM-CSF调控树突状细胞的活性，GM-CSF可促进树突状细胞的增殖、成熟和存活。 3）通过树突状细胞疫苗，强化对肿瘤抗原的呈递能力，促进T细胞和NK细胞的招募，从而强化抗肿瘤免疫。 四. 靶向肿瘤相关的间质细胞和血管系统 肿瘤里细胞过度增殖，需要额外的血管来运输氧气和营养，因此可以通过抗血管生成药物靶向肿瘤血管系统来抗癌，比如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、阿帕替尼和安罗替尼等。 细胞外基质由多种大分子组成，包括胶原、糖蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白和蛋白多糖，它们由细胞分泌到细胞外空间。与健康组织相比，肿瘤的细胞外基质的覆盖度、密度和硬度都增加了。肿瘤的细胞外基质不仅为肿瘤生长提供结构上的支撑，而且能调控肿瘤和微环境内的各种细胞，例如，组织内硬度的增加可促进肿瘤细胞的转化，与肿瘤的侵袭和转移有关。相关的靶向药物主要是降解细胞外基质（例如胶原酶或透明质酸酶），或者抑制细胞外基质的合成关键因子（抑制LOX酶）。 总结 肿瘤微环境的靶向治疗一直被认为是非常有前景的抗癌策略。靶向血管系统的药物、免疫检查点抑制剂和T细胞治疗的临床获批让很多病人受益。但是肿瘤微环境因为其复杂和多变性，单一靶向或不足以控制肿瘤的进展，多种方法的联合治疗能够发挥出更好的治疗效果，从而让更多的病人受益。加入癌度App，同病友交流，获取最新抗癌进展。 […]

文章来源：国际细胞临床与研究 生酮或酮饮食是低碳水化合物，高脂肪的饮食。一些研究表明酮饮食可以有效治疗包括肺癌在内的晚期癌症。 然而， 研究表明，患有肺癌的人很难遵循酮饮食，特别是在接受化学疗法和放射线治疗时可能导致卡路里摄入减少，该领域的研究正在进行中。 肺癌患者饮食与营养补充 肺癌治疗可能会影响： 您的胃口 你的饮食能力 您的身体从食物中吸收营养的状况如何 癌症本身以及像化学疗法这样的治疗方法都可以导致体重减轻。健康饮食可以帮助您避免体重过多和营养不良。 饮食均衡、体内能量充足，可以在肺癌治疗期间帮助您保持健康，有助于降低与治疗相关的副作用（如体重减轻）的风险。 肺癌患者饮食营养的关注度应贯穿于肿瘤患者的全程治疗，其原则为既要保证营养平衡,又要选择性饥饿肿瘤细胞。可以从以下方面补充： 1、蛋白质蛋白质是构成人体组织最重要的营养元素，高蛋白饮食有益于肿瘤患者。日常最好来源是鱼、家禽、瘦红肉、鸡蛋、低脂乳制品。 2、脂肪(俗称油)脂肪的补充应多选用不饱和脂肪,包括单不饱和脂肪和多不饱和脂肪。 单不饱和脂肪主要存在于芥花油、橄榄油、和花生油植物油中； 多不饱和脂肪主要存在于亚麻籽油、玉米油、红花油、花油、和深海鱼油中。 3、碳水化合物(糖类)糖类是人体能量的重要来源。肿瘤细胞主要通过大量摄取糖，来满足其快速增殖的能量需要。这一特性是当前研制肿瘤专用营养配方产品的理论基础，科学家有意识的减少糖的含量，增加蛋白质、脂肪的含量，选择性的提供能量来源,以使肿瘤细胞得不到更多的营养。4、微量营养素微量营养素(包括维生素和矿物质)是人体维持机体的正常运作所必须的。维生素A、维生素C、维生素E、锌和硒为抗氧化营养素,它们具有提高机体免疫力、抗氧化的作用，具有防癌或抑癌的功效。微量营养素主要来源于新鲜的蔬菜和水果中。   化学疗法药物是杀死整个身体癌细胞的强效药物。由于这些药物是如此有效，它们可能会引起诸如以下的副作用： 恶心和呕吐 腹泻 便秘 食欲不振 气味和味道的变化 口疮 对于恶心和呕吐： 多吃一些无味的食物，例如吐司，饼干和米饭。 少吃多餐，而不是大餐。 感到不适时，吃冷的或室温的食物可能会有所帮助。 对于腹泻： 吃些含盐的食物，例如椒盐脆饼或肉汤，以补充因腹泻而流失的钠。 每次肠蠕动后，至少喝1杯水或运动饮料。 多吃一些平淡的食物，例如大米，香蕉和烤面包，直到腹泻好转为止。 避免喝牛奶，高脂食物，油腻食物和甜食，这可能会使腹泻恶化。 限制高纤维食物，例如全谷物，新鲜水果和蔬菜，除非您的医生另有指示。 对于便秘： 为了帮助您，请食用高纤维食物，例如全谷物谷物和面包，新鲜蔬菜，带有种子和皮肤的新鲜水果，果汁以及干果（例如李子和杏子）。 多喝水和巴氏杀菌果汁。诸如茶或咖啡之类的温热饮料可能有助于缓解便秘。 限制可能会使便秘恶化的食物，例如奶酪和鸡蛋。 对于食欲不振： 一整天要多吃三餐，而不是三顿大餐。 增加饮食中的高卡路里，高蛋白食物，例如花生酱，鸡肉，煮鸡蛋，鹰嘴豆泥和坚果。 喝营养补充剂，如蛋白质奶昔。 对于味道和气味的变化： 如果您无法忍受烹饪的味道，请在冷或室温下食用。 将1茶匙盐和1茶匙小苏打混合到4杯水中，然后在食用前用漱口水漱口，以使食物味道更好。 使用塑料叉子，勺子和刀子代替金属器具。 吃水果之前先将其冷冻。 尝试新的调味料和腌料，直到找到适合您的口味。 对于口疮： 在吃东西之前先问问医生是否可以服药以减轻口腔疼痛。 多吃一些软食品，例如燕麦片和苹果酱。 尝试冷冻食品，例如冰块，冷冻酸奶或冰片。 避免吃辛辣或咸的食物。 不要吃任何酸性的东西，例如橘子，柠檬或西红柿。 资料参考： […]

中国的甲状腺结节发病率普遍较高，周围有不少小伙伴被检查出患有甲状腺结节。近几十年来，全球的甲状腺癌发病率都在持续上升，据中国肿瘤登记中心的数据，中国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长。   甲状腺癌发病率的不断攀升，难免会让患有甲状腺结节的人担心。 那甲状腺结节和甲状腺癌有什么关系？得了甲状腺结节该怎么办？如何预防癌症的发生？来了解一下吧~   图片来源：123RF 甲状腺结节和甲状腺癌的关系 甲状腺结节是指甲状腺细胞异常生长，在甲状腺内形成肿块。据美国甲状腺学会估计，大约有一半的人存在甲状腺结节，且很多人都是在做健康体检时发现的。   这些没有症状的甲状腺结节，大部分都是良性的，不会癌变，对于我们的生活没有什么影响。只有少数甲状腺结节是恶性的（约5%），即使是恶性，大多数的治疗效果也很好。所以发现甲状腺结节，首先要做的事情就是搞清楚它是良性还是恶性。   良性结节和甲状腺癌具有不同的独特分子特征。也就是说，良性结节和甲状腺癌完全是两回事，如果确诊为良性结节，不要过分担心其演变成甲状腺癌，只要适度随访观察即可。   图片来源：123RF 一般有四种类型的甲状腺癌： 乳头状癌：乳头状甲状腺癌是最常见的类型，占所有甲状腺癌的80%-90%，几乎所有的乳头状癌都可以治愈。 滤泡状癌：滤泡状甲状腺癌约占所有甲状腺癌的 10%，滤泡状癌较乳头状癌更具侵蚀性，易于通过血液转移，向全身多处播散癌细胞。 髓样癌：约 4% 的甲状腺癌是甲状腺髓样癌，甲状腺髓样癌通常会家族性遗传，因此患者需接受基因检测，以明确导致癌症的基因突变。 未分化癌：甲状腺未分化癌约占甲状腺癌的 2%，最常见于老年女性。这种肿瘤生长迅速，通常在颈部形成巨大的疼痛性包块。它也易于全身转移。即使治疗，约 80% 的未分化癌患者也会在1年内死亡。 甲状腺疾病可能和过度诊断有关 很多研究团队认为，甲状腺疾病的发病率一直呈上升趋势，主要是因为诊断技术越来越发达，超声、CT扫描和核磁共振等检查可以在早期发现甲状腺疾病。但是，发病率的增加反映了诊断技术进步的同时，也引起了人们对于过度诊断的担忧。   2016年《新英格兰医学杂志》曾发表研究指出，1998-2012年间，中国87%的甲状腺癌都与过度诊断有关。过去十年来，医学界已经做出大量努力来减少对甲状腺乳头状癌的过度诊断，并尽量避免过度治疗：   主流的甲状腺结节和甲状腺癌指南已经更新指出，无需对＜1 cm的甲状腺结节进行活检以评估癌症；对于小体积肿瘤，推荐甲状腺半切而非全切手术。 放射科相关指南也提出，对于横截面成像检测到的甲状腺偶发结节，减少过度检查；建议根据外观以及尺寸对结节进行分类以指导是否需要后续活检。 妙佑诊所（原梅奥诊所）和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering CancerCenter）在内的全球多家顶级医院，以及不少指南目前已经建议，不要在无症状的个体中筛查甲状腺癌，并提倡对微小肿瘤进行积极监测而非立即治疗。 根据中国卫健委《甲状腺癌诊疗规范（2018年版）》建议，只有高危人群需要监测筛查甲状腺癌。   图片来源：123RF   综上，目前甲状腺疾病的发病率较高，很大一部分原因是过度诊断，目前医学界也做出了努力以减少过度诊断。就算检查出有甲状腺疾病也无须太担心，因为大部分甲状腺结节都是良性的，不会癌变；就算是得了甲状腺癌，大部分甲状腺乳头状癌的预后也会不错。 但毕竟没人想动刀子，该如何预防癌症的发生呢？   甲状腺癌的预防 定期筛查 上海市抗癌协会联合复旦大学附属肿瘤医院发布了2021版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》： 1. 甲状腺癌筛查要同时进行甲状腺的功能检查和形态检查；  2. 一般人群：  目前没有用于甲状腺癌早期检测或常规筛查的标准试验；  临床颈部体检：20~29岁每2~3年1次，30岁以后每年1次；  颈部超声检查：30岁后每年1次（包括甲状腺、颈部、锁骨上）；  3. 甲状腺癌高危人群（见下图）：颈部超声检查，每年1次（包括甲状腺、颈部、锁骨上）；  4. 女性孕前和哺乳期结束时：建议分别进行1次颈部超声检查。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   虽然在肝癌的靶向治疗中，抗血管生成治疗一直是首选方案。但随着靶向治疗在肝癌领域的不断探索，已经有新的靶点渐渐在肝癌治疗中崭露头角。Tepotinib在患者来源的原发性肝癌移植模型中显示出临床前活性，该药物的敏感性与MET过表达有关。在一项Ib/II期研究评估了高选择性MET抑制剂Tepotinib在经索拉非尼预处理的MET过表达的晚期肝癌(aHCC)患者中的疗效。  针对MET过表达索拉非尼耐药患者，Tepotinib二线治疗安全有效 在1b期研究中，24名患者接受了筛查，17名患者接受了治疗：300mg组有4名患者，500mg组有13名患者；在II期研究中，对155例患者进行了筛查，49例患者接受了500mg的Tepotinib治疗。1b期Tepotinib治疗的中位持续时间为2.7个月，II期为3.02个月。Ib期研究主要终点为剂量限制毒性（DLT），II期研究主要终点为研究者观察到的12周无进展生存率（PFS）。 在1b期，两个剂量组均未发生DLT，因此RP2D被确认为500mg，每日一次。17例患者中，10例(58.8%)经历了≥3级不良反应。在II期，49例患者中有28例(57.1%)发生≥3级不良反应，最常见的不良事件是外周水肿(65.3%)、腹水(34.7%)和腹泻(32.7%)。其中外周水肿也是1b期最常见的不良反应(76.5%)。 在1b期中，17例患者中有2例(11.8%)的最佳客观反应为部分反应(PR)，这2例患者均接受了300mg的Tepotinib治疗。整体疾病控制率为35.3%（6/17）；其中，300mg队列DCR为50%，500mg队列为30.8%。在分析时，17例患者中有12例(70.6%)经历了疾病进展，17例患者中有14例(82.4%)死亡。中位TTP为2.1个月(90% CI: 1.4-7.2)，中位PFS为1.5个月(90% CI: 1.4-3.7)，中位生存期为7.2个月(90%可信区间:3.7-10.1)。  在II期研究中达到了主要研究终点。12周PFS率为63.3%（31/49），显著高于12周无进展率≤15%的原假设(P < 0.0001)。12周时的PFS在所有亚组中都是一致的，尽管在MET IHC 3+（相对于2+）、MET扩增（相对于无MET扩增）、对比基线检查时AFP上升≥200ug/L（相比<200ug/L）和乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）阳性（vs HBV/HCV阴性）的患者中有更好的12周PFS。  研究者和独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）分别为4个月和3.2个月。Kaplan Meier曲线表明，HBV/HCV阳性和MET扩增与无进展生存期(PFS)正相关，而无进展生存期(PFS)曲线似乎与MET IHC状态无关。 在评估应答的49例患者中，1例(2.0%)达到完全反应(CR)，3例(6.1%)达到PR，研究者评估的ORR为8.2% (4/49)。24例(49%)患者病情稳定(SD)， DCR为57.1% (28/49）。在MET扩增检测呈阳性的6名患者中，1名患者(16.7%)达到了CR, 4名患者达到了SD(66.7%)，还有1名患者无法评估。8例MET IHC 3+状态患者中，1例(12.5%)为CR, 4例(50%)为SD, DCR为62.5%。  研究者评估的中位TTP为4.0个月，经独立评审委员会评估的中位TTP为4.2个月。在分析时，40例(81.6%)患者死亡，中位OS为5.6个月。HBV-或HCV阳性(相对于阴性)患者的OS有改善的趋势，而MET扩增或MET IHC状态与OS之间没有观察到明显的相关性。  此前，已经有研究公布了Tepotinib对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的数据。在一项在亚洲晚期肝癌患者中进行的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。  可以看出，MET抑制剂Tepotinib在晚期肝癌的一线/二线治疗中都显示出了不俗的疗效，且安全可耐受，值得在后续的试验中进行更新深层次的临床研究。  实“例”证明：MET扩增和MET过表达，Tepotinib治疗达到完全缓解 一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者，患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗，发现经过2个月的索拉非尼治疗，骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序，发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂（Tepotinib）进行治疗，使用MET抑制剂2个月就完全缓解，并在14个月内完成应答。  随着靶向治疗的不断发展，相信针对肝癌的靶点也将不再局限于VEGF(R)，未来也将会有更多的靶点及相应的靶向药物在肝癌的治疗中得到应用，我们也期待这一天的到来。   参考资料 Phase 1b/2 trial of tepotinib in sorafenibpretreated advanced hepatocellular carcinoma with MET overexpression […]

文章来源：医学界肿瘤频道   4月9日，到母亲曾经接受治疗的那家医院办理医保报销手续的张有林，接到了上海嘉慷生物工程有限公司的一位男性工作人员的电话。   “他问我在哪里，我说在医院，他说过来把钱退给我，我问退一个人还是两个人的，他说两个人的都退。”张有林在电话中告诉“医学界”。   收到对方带来的15万元的现金后，张有林给对方写了个收据，并把此前治疗时对方开具的票据还给了对方，但只还了7.5万元的票据，另外的票据在他表妹那里。   张有林就是近期备受关注的“肿瘤治疗黑幕事件”中的当事患者家属之一。2020年8月，他的母亲和舅舅在上海治疗胃癌期间，到上海嘉慷生物工程有限公司接受了NK细胞免疫疗法，共花费15万元。   如今，围绕张有林母亲和舅舅的主治医生陆巍究竟有没有诱导患者去接受在中国尚未被批准应用于临床的NK疗法，正被媒体聚焦，国家卫健委也表示高度关注。   退钱，退不掉的钱   虽然接受了NK细胞免疫疗法，张有林的舅舅和母亲后来还是先后去世了。   张有林对母亲在上海的治疗效果还算满意，他也清楚母亲的病情，来上海治疗的目的是为了减轻母亲的症状，也不给自己留遗憾，虽然在上海治疗期间花了30万左右，但他有弟兄5个，医保还能报销百分之三四十，并没有为此欠下借款。   但张有林的舅舅（马进仓）治疗效果并不好，后来主治医生陆巍更改了治疗方案，但随着陆巍被派到海南，更改的方案也没有被很好的执行。马进仓只有一个儿子，据某自媒体报道，他去世后，给家里留下了十几万元的欠债。   因为马进仓的治疗效果不好，2020年10月17日，他的女儿马荣就更改后的治疗方案咨询了北医三院肿瘤内科医生张煜，看过治疗方案后，“气得咬牙切齿”的张煜于10月20号在某社交网站发文怒斥陆巍“肆无忌惮”，并在文中喊话陆巍“解释一下是如何制定该垃圾方案和如何诱使患者进行昂贵且无效的生物免疫治疗”。     这次发文并未引起太多关注。2021年4月2号，张煜再度发文点名陆巍，指责他诱导患者家属进行NKT生物免疫治疗，并从中获益，这一次引起了部分媒体跟进报道。   引起国家卫健委的高度关注，并立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实，是在4月18日张煜再发长文“请求国家尽早设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为”之后，这也引发了全国媒体纷纷报道。   在4月8号张有林去上海之前，上海嘉慷生物工程有限公司的人就已经联系了张有林的弟弟，除了表示愿意退钱外，也希望张有林的弟弟能去做一下他表妹的工作。“我弟弟去找了妹妹，她不见我弟弟，说这个事情很复杂，你不要管。”   张有林弟兄本来对母亲在上海的治疗就没有不满，能把NK治疗的钱退回来，更是意外收获。对方把15万的现金交给张有林时，张有林有问过退钱的原因。对方说：“网上都报了，你也看到了，我也不多说了。”   4月9号那天，除了在医院拿到医保报销的票据和收到上海嘉慷的15万元现金退款外，张有林还给医院送了一封感谢信，为母亲在该院得到的精心治疗表达感谢，并称陆巍是位好医生。   “回去后，我妹妹（马荣）知道我写了感谢信，她们全家非常不高兴。”张有林说，“停了几天，我说把钱给她，她说太恼火了，她不要，现在钱还在我这里放着。”   4月25日，张有林的弟弟向他舅妈说，如果不要她们的那份钱（7.5万元），就退回给那个公司了。   “舅妈说你们怎么办都行，反正不要这个钱，”张有林说，“早知道这么复杂，我就只拿我们的那份了。”   徐以兵是谁？   上海嘉慷生物工程有限公司的法定代表人、董事长是徐以兵，结果该公司的官网显示在维护中，已经无法访问，“医学界”多次致电徐以兵，也都无人接听。   “医学界”查询发现，在浙江大学转化医学研究院官网的“师资队伍”中，有关于徐以兵的介绍：徐以兵博士，浙江大学转化医学研究院特聘研究员，博士生导师。目前主持横向转化研究论文的大小，以通讯作者或第一作者发表SCI文章11篇。其研究领域也以NK细胞为主。   徐以兵主持及参与的项目也多与NK细胞有关。   其中第二项“上海博慷生物科技有限公司建造新型NK细胞治疗恶性肿瘤”，张有林母亲和舅舅的主治医生陆巍，曾在2014年担任过上海博慷生物科技有限公司的股东，并在2015年退出，该公司的法人也是徐以兵。但陆巍回应对股东的事儿没有印象，他曾就CTC研究与这个公司有过合作。   在杭州侨网上，还能查到2015年发布的一篇文章《徐以兵：NK细胞扩增技术的领军人物》，文中介绍：   “徐以兵博士于2013年11月份全职回国，回国前就职于美国南加州大学KECK医学院和洛杉矶儿童医院Saban研究所任高级研究助理（Senior Research Associate）。其在NK细胞免疫治疗领域的研究属国际领先、国内顶尖水平，在该研究领域享有很高的声誉。徐博士携带核心技术并带领研发团队联合浙商全国500强企业浙江中赢控股集团，于2007年创立浙江中赢方舟生物工程股份有限公司，现在已授权发明专利3项，申请中的发明专利5项，其中专利号为201110075736.1的专利是国内唯一的IL-21扩增领域发明专利。”   […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   肿瘤作为身体的“异类产物“，不管是不是经历过放化疗，很多都逃不过手术这一关！然而，手术完成并非万事大吉，除了微创手术外，有些肿瘤患者手术创伤大、身体虚弱，术后伤口的恢复成了很多患者面临的难题！ 由于病情、体质、手术方式、外界环境等因素的不同，伤口恢复起来有快有慢、有好有坏，术后护理在其中起到至关重要的作用！那术后如何护理伤口才能好得快呢？ 01 疼痛 术后疼痛是人体对组织损伤修复过程的一种复杂生理、心理反应，是术后患者必须面对的问题。疼痛的程度与伤口大小、手术部位等有关，与患者的焦虑情绪也密切相关！ 如何护理？ 术后疼痛难忍时，可考虑使用止疼药物来镇痛，但止疼药的药效是有时效的，多用无益。这个时候，还可以靠这些方法来减轻疼痛！ 减少或消除引起疼痛的原因 术后患者应该待在一个安静、光线柔和的环境中，并保持舒适的卧位。 如腹部手术后患者采取半坐卧位，可松弛腹肌，减轻腹部切口缝合处的张力，缓解疼痛，增加舒适感，也有利于切口愈合。胸腹部位的手术，患者术后深呼吸和咳嗽时，可以用手按压伤口，能够减轻疼痛。 心理护理 焦虑情绪越严重，身体耐受疼痛的程度越低，心理上高度恐惧的患者对疼痛的敏感性就会增高。简而言之，就是心态不好，就可能疼得厉害！ 家属可以引导患者摆脱痛苦意境和淡化疼痛意念，将患者注意力转移到其他的活动上，如聊天、听音乐、看电视等，这些新的刺激可以抑制疼痛感受的皮层代表区，能明显减轻患者术后疼痛[1]。 松弛疗法 患者可以通过锻炼放松肌肉，缓解血管痉挛，消除紧张焦虑情绪，从而减轻疼痛。 具体做法如：自我暗示、闭目凝神、平静呼吸等，也可以通过聊天、看电视等分散注意力，达到放松的效果。 02 感染 手术后发热是肿瘤患者常见的现象，这可能是术后感染发出的信号，这里的感染包括手术创口处的感染和全身性感染（如肺部感染、泌尿系统感染等）。 引发术后感染的因素较为复杂，术前预防用药不当、术中无菌观念不强、术后护理不当以及患者自身免疫功能较差，均容易出现感染。 如何护理？ 伤口定期消毒换药，不要沾水。 如留置引流管，需保持引流管清洁干燥、通畅，不要弯折管路，避免引流液反流。 家属协助患者翻身、拍背，防止肺部感染和压疮。 术后鼓励患者排尿，并用清水清洗会阴部；如果患者留置尿管，需要每天用碘伏擦拭会阴，防止尿路感染。 03 饮食 术后伤口的愈合离不开身体输送的营养，很多肿瘤患者深知这个道理，但却不知道要怎么补充营养，什么该吃、什么不该吃？ 原则上我们建议：饮食以增强患者抗病能力，提高免疫功能为主，多吃易消化高蛋白高维生素的食物，增强体质，多饮水，以防口干和便秘尿少等。 如何护理？ 全麻手术后6小时内是不能吃饭喝水的，6小时后可选择吃一些流质饮食，如米汤、藕粉等。 术后第一天吃半流质食物，如鸡蛋羹、大米粥、面片汤等，少量多餐。 术后2 ~ 3天，如无其他并发症，可恢复常规饮食。 在术后初期，要补充营养又要确保摄入充足的热量，宜多摄入高蛋白、高维生素类食物，如鱼虾、鸡蛋、新鲜蔬菜等，值得提醒的是，鱼虾、鸡蛋等所谓的“发物”并不会影响伤口愈合。 04 运动 大家的传统观念认为，手术后身体虚弱，需要卧床静养，身体才能好得快。事实并非如此，术后早期下床活动，可以有效防止手术伤口部位的粘连，也可以帮助患者快速恢复身体功能。 如何护理？ 手术后24小时。根据患者的具体恢复情况，每2小时协助患者翻身、坐起，若患者恢复情况较好，可坐于床边活动四肢，或在家人的协助下于床旁站立锻炼。 术后1～2天内。患者可进行一些简单的四肢运动，早中晚各下床运动15～30分钟。 术后2～4天。家属可以协助患者做一些简单的康复运动，比如，慢走、短时间站立等。   参考文献 1、刘伟玲.外科患者术后疼痛护理的新进展.卫生职业教育，2013. 2、袁陵芳，殷 爽. 术后早期运动护理 对老年胃肠道肿瘤手术患者术后胃肠道功能恢复的效果分析.实用临床护理学电子杂志.2019.   本文已获得授权，如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治” 

2020年，乳腺癌首次超过肺癌，成为全球最常见癌症。幸运的是，随着医疗技术的进步，新的乳腺癌治疗策略和方法的普及，患者生存率得到很大提升。在高收入国家，如美国，乳腺癌患者5年生存率已经超过90%。 但与此同时，乳腺癌生存者也面临着更高的再次患癌（包括乳腺癌复发、第二原发癌等）风险。之前有研究发现，相比于未曾患癌的女性，乳腺癌生存者再次患癌风险升高了18%。这些升高的风险可能与两次所患癌症之间共同的风险因素、遗传易感性以及乳腺癌治疗（放疗和化疗等）的长期影响有关。   那对于乳腺癌生存者来讲，该如何降低再次患癌风险呢？近日一项发表于《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI）的研究，可能为乳腺癌生存者带来了答案。研究显示，超重和肥胖的乳腺癌生存者再次患癌风险增加。研究人员指出，这意味着，减轻体重将有助于降低乳腺癌生存者的再次患癌风险。 图片来源：123RF 来自Kaiser Permanente科罗拉多州医疗保健研究所和美国国家癌症研究所（NCI）的科研人员，对6481名女性受试者进行了分析，她们均患有乳腺癌，确诊时的平均年龄为61.2岁。 通过问卷，研究人员收集了受试者的年龄、吸烟状态、饮酒量、饮食、教育水平、确诊乳腺癌时的身高和体重，以及与自身所患癌症相关的信息，包括肿瘤类型、分期、部位、治疗方式等。此外，还统计了随访期间受试者再次患癌的情况。   统计发现，在确诊乳腺癌时，33.4%的受试者超重（25 kg/m2≤体重指数[BMI]＜30kg/m2）、33.8%的受试者肥胖（BMI≥30 kg/m2）；62.0%的受试者为乳腺癌1期。在平均长达7年多的随访期间，共有822名（12.7%）受试者再次患癌。 图片来源：123RF 在调整其它因素影响后，研究人员分析发现，随着BMI的升高，受试者再次患癌的风险显著增加。 BMI每增加5kg/m2，身高161cm的人体重增加约13kg，与再次患癌风险升高7%、与患肥胖相关癌症（如结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌等）风险升高13%、与再次患乳腺癌风险升高11%，以及患ER阳性乳腺癌风险升高15%相关。 由于该研究是观察性研究，只是显示了超重和肥胖的乳腺癌生存者更易再次患癌，并未显示因果关系。 研究最后强调，超重和肥胖不仅会增加乳腺癌生存者再次患癌风险，也与普通女性多种癌症风险升高密切相关，大约55%的女性癌症发生在超重或肥胖人群中。因此，保持健康体重，对于降低普通人群的患癌风险，以及降低乳腺癌生存者再次患癌风险至关重要。 图片来源：123RF 论文第一作者、Kaiser Permanente科罗拉多州医疗保健研究所Heather Spencer Feigelson博士指出：“考虑到体重超标的乳腺癌生存者人数在逐渐增多，这些发现具有重要的公共卫生意义。我们研究的发现，强调了对于乳腺癌生存者而言，实施有效肥胖预防策略的必要性，包括乳腺癌营养和运动指南。” “这项研究显示，降低BMI，可能会给乳腺癌生存者带来显著的健康、寿命和生活质量益处。”研究作者之一、美国国家癌症研究所Clara Bodelon博士补充道。 对于乳腺癌生存者来讲，该如何保持健康体重，预防超重或肥胖的发生呢？ 预防超重或肥胖，需要从全身的“吃动平衡”入手，也就是经常讲的“管住嘴，迈开腿”，限制吃进去的热量，适当增加运动来消耗热量，可以尝试以下几种方式，保持健康体重。   保持健康饮食。均衡膳食，增加蔬菜、水果、全谷类食物在饮食中占比，并选择含脂肪较少的蛋白质来源，包括低脂乳制品；少吃添加糖、饱和脂肪的食物；少喝含糖饮料。   吃小份的食物。即使是健康饮食，多吃也会增加热量摄入。对于想要减肥的人来说，吃小份食物是个不错的小技巧，比如在外点单时，尽量点小份的。   增加运动量。将体力活动融入到日常生活中，利用一切可能的机会，多走路、少坐车、少乘电梯。世界卫生组织建议，成年人每周应从事至少150分钟中等强度体力活动，或至少75分钟的高强度活动，或中等强度和高强度活动综合起来达到这一等量的身体活动；每周应至少有两天从事加强主肌群的活动。不过，对于癌症生存者等特殊人群来讲，建议在医生和运动专业人士的指导下进行运动。 参考资料 [1] Heather Spencer Feigelson, et al.,(2021). Body Mass Index and Risk of Second Cancer among Women with Breast Cancer. Journal of the National […]

癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一，而且近十几年来，其发病率也呈上升趋势。癌症对健康和生命的危害，也让人们尤为关注它的预防方式。 癌症的发生，不仅与先天遗传因素有关，还与环境污染和生活方式等因素有关。而饮食作为与癌症发生相关的因素之一，也引起了人们的关注。很多与饮食相关的、五花八门的“防癌”方式流传开来。不过，在这些“防癌”方式中，有的是正确的；有的半对半错；还有的则纯属谣言，完全照做还可能会危及生命安全。 我们对部分饮食“防癌”的谣言进行了整理，希望能帮大家更好地预防癌症。 图片来源：123RF 1.吃糖有利于癌细胞生长 由于糖为细胞提供能量，而癌细胞通常生长迅速、繁殖速度快，这意味着癌细胞需要大量的葡萄糖为其提供能量。因此，在很多人认为，吃糖等于“喂养”癌细胞，使癌症恶化。 实际上，所有的健康细胞也都需要葡萄糖，我们没办法告诉身体，仅让健康细胞使用葡萄糖，不让癌细胞使用葡萄糖，也就是没法做到只切断癌细胞需要的糖供应途径。 此外，虽然目前有研究发现，癌细胞比正常细胞消耗的葡萄糖更多，但并没有研究显示吃糖会使癌症恶化，也没有研究显示不吃糖就能使肿瘤萎缩或消失。相反，严格限制碳水化合物摄入，可能会影响膳食纤维和维生素水平，进而损害长期健康。不过，含糖饮料、甜食等限制含糖食物的摄入，可以防止肥胖的发生，进而降低多种与肥胖相关癌症发生风险。 图片来源：123RF 2.吃碱性食物有助于防癌 首先应明确一点，判断食物酸碱性，并不是说某种食物的口感是酸的，它就是酸性食物；不酸就是碱性食物。实际上，食物的酸碱性是根据食物在人体内最终的代谢产物来划分的，常见的酸性食物有猪肉、牛肉、鸡肉、鱼类、各种蛋及蛋制品、大米、面粉等；常见的碱性食品有蔬菜、水果、豆类及其制品等。 曾经，“酸性体质是万病之源、是癌症的吸铁石”，这个说法非常流行，现在也时常可以看到。因此很多人认为，多吃碱性食物有助于改变身体酸碱度，保持身体健康和功能正常，预防和对抗癌症。 虽然有研究显示，癌细胞会在酸性（低pH）环境中快速生长，在碱性（高pH）环境中无法存活，但这些研究结果仅适用于隔离实验室环境中的癌细胞。 此外，目前也没有证据表明，饮食可以改变人体酸碱度。人体酸碱平衡受到体内多种机制调节，只会在一个极窄范围内波动。要想改变人体的细胞环境，来创建一个酸性较低、较不适宜癌细胞生存的环境，几乎是不可能的。 对于预防癌症而言，碱性食物和酸性食物都需要食用，以提供充足、均衡的营养，促进整体健康水平。 图片来源：123RF 3.微波炉加热的食物有致癌风险 微波炉里有一根叫做磁控管的电子管，用来产生微波。微波会在微波炉的金属内部反射，使食物中的水分子振动，从而产生热量来烹饪食物。这就是为什么富含水分的食物，比如新鲜蔬菜，比其他食物加热得更快。 微波能量会被食物吸收而转变为热量，而不会使食物“具有放射性”或“被污染”，自然也就不会产生致癌物质，增加致癌风险。 微波烹饪比传统烹饪更节能，因为食物烹饪速度更快，并且能量仅加热食物，而不加热整个烤箱。用微波炉烹饪的食物可能会保留更多的维生素和矿物质，因为微波炉可以在不加水的情况下快速烹饪。 此外，相比于用微波炉加热食物，高温烧烤或油炸肉类（包括红肉以及家禽和鱼类）等烹饪方式，可引起食物中氨基酸、糖、肌酸或肌酐的化学反应，形成致癌性杂环胺，增加患癌风险。 图片来源：123RF 4.有机食品能降低患癌风险 有机食品通常用来指不添加人工化学品的食品。根据美国农业部（USDA）有机认证法规，标为有机的动物食品，是指饲料中未添加激素或抗生素；植物性食品是指在种植过程中不使用大多数传统的杀虫剂或除草剂、化学肥料或污水污泥作为肥料。 很多人认为，有机食品可能有益健康、预防癌症。然而到目前为止，几乎没有证据表明有机农产品的营养高于常规方法种植的农产品。而且食用有机食品与癌症风险相关性的研究也很少，并没有明确结论。 对于蔬菜、水果等农产品，为了尽可能的减少农药或其它人工化学品残留，在食用前应进行清洁，包括清洗、去皮、焯水等。 图片来源：123RF 5.“超级食物”可预防癌症 蓝莓、西兰花、大蒜、绿茶等食物，因富含抗氧化剂而被人们称为“超级食物”，被寄予厚望，认为只吃这几种食物就能远离癌症。 但实际上，虽然有研究发现，某些食物或某些营养成分的确与癌症发生风险降低有关，但指望吃某种特定的食物，从而预防癌症的发生几乎是不可能的。想要预防癌症的发生，需要营养的均衡和多样，减少动物性食物食用量，增加植物性食物食用量，多吃蔬菜、水果、全谷粗粮、豆类，让这些食物成为健康饮食的一部分，才能更好地降低多种癌症风险。 小结 总而言之，饮食是癌症的一个影响因素。对于饮食防癌，最主要的就是减少对健康有害食物的食用，增加对健康有益食物的食用，同时还要做到膳食均衡、营养充足。唯有如此，才能通过饮食更好地预防癌症发生。   参考资料 [1] Cheryl L. Rock, et al.,(2020). American Cancer Society Guideline for Diet and Physical Activity for cancer prevention. CA: A Cancer Journal […]

癌症是体细胞基因突变导致的一种病，有这么一个基因的突变存在于一半以上的癌症中，它就是p53。但遗憾的是，各种肿瘤靶向药出了一代又一代，却一直没有攻克p53这个存在最广的靶点。 但在不久前，一款药物Eprenetapopt可能能打破p53没有靶向药的现状。在II期临床试验中，Eprenetapopt治疗52名携带p53突变的骨髓异常增生综合征患者和急性髓系白血病患者，有效率52%，37%的患者完全缓解[1]。 开发Eprenetapopt的ApreaTherapeutics公司 p53基因一直是肿瘤领域里的一个明星基因，一半左右的恶性肿瘤都携带有p53基因的突变。人们最初以为p53是一个促癌基因，后来才发现它是最为重要的一个肿瘤抑制因子[2]。 当细胞中DNA受到损伤时，p53蛋白就会被激活，通过下游的信号通路让细胞停止分裂，修复DNA损伤，在损伤无法修复的时候还可以让细胞凋亡，阻止癌症的发生[3]。p53突变失活后，细胞失去对DNA损伤的监控，很容易积累突变变成癌细胞。 而突变失活的p53，不但失去抑制肿瘤的功能，还会影响正常的p53蛋白，抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成[4]。 p53的作用 p53突变不但会让肿瘤容易发生，还会让肿瘤更难治。比如血液系统肿瘤骨髓异常增生综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中，携带p53突变的患者常常化疗效果很差，缓解期很短，尤其是p53双等位基因都突变的患者和核型复杂的患者，预后更差[5,6]。这些患者，即使进行了骨髓移植，也很容易复发[7]。 由于致癌的p53突变是其失活突变，要想靶向p53就得恢复p53突变的功能。药物研发上，想要抑制一个蛋白的功能容易，想恢复一个蛋白的功能却很难。就拿现有的靶向药来说，目前所有上市的靶向药都是靶向某一种癌蛋白，抑制其致癌功能，没有一种是靶向抑癌蛋白恢复其抑癌功能的。 恢复p53的功能虽难，但也有一些研究为这一目的指明了方向。一些潜在具有恢复p53蛋白功能的先导化合物已经被合成了出来[8]，已经用于治疗AML的三氧化二砷（也就是砒霜）也被发现具有恢复p53功能的作用[9]。这些分子都能与p53蛋白中的半胱氨酸残基上的巯基作用。 p53蛋白的DNA结合域 Eprenetapopt正是根据这一思路设计的第一款p53靶向药，它在体内能结合突变型p53中的半胱氨酸残基，将其构象转化成野生型p53的构象，恢复p53的功能[10]。 在这次的II期临床试验中，研究人员共招募了34名MDS患者和18名AML患者。他们均携带p53突变，平均年龄74岁，男性占48%，87%具有复杂核型，21%有p53双等位基因突变。研究所用的治疗方案是Eprenetapopt联合化疗药物阿扎胞苷。到试验结束时，有39名患者符合条件被纳入分析。 在MDS患者中，Eprenetapopt联合阿扎胞苷获得了62%的有效率，47%的患者完全缓解。中位响应时间和完全缓解时间分别达到了10.4个月和11.4个月，中位生存期12.1个月。 在AML患者中，这一治疗方案获得了33%的有效率和17%的完全缓解率。中位响应时间和完全缓解时间也分别达到了12.7个月和14.0个月，中位生存期10.4个月。其中，主要是幼稚细胞＞30%的AML患者治疗效果较差。 Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS和AML的生存曲线 作为对比，先前的研究中，单独使用阿扎胞苷治疗p53突变的MDS和AML患者，中位生存期大约只有6个月，差不多是Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗的一半。 研究中，37%的患者出现了治疗相关的中性粒细胞减少症，发生率与阿扎胞苷单药治疗时相似。还有40%的患者出现了治疗相关的神经不良反应，其中3例达到了3级不良反应标准。这些神经系统不良反应在停药5天内完全可逆，减少剂量后不再出现。 目前，FDA已授予Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS的突破性治疗认证，和治疗AML的孤儿药称号，相关的III期临床研究也正在进行[11]。希望国内患者也能尽快用上这一药物。 参考文献： [1]. Cluzeau T,Sebert M, Rahmé R, et al. Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutatedmyelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: A phase II study by theGroupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)[J]. Journal of Clinical Oncology,2021: JCO. 20.02342. [2]. […]

文章来源：药智网        RAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因, 大约 30%的肿瘤中含有RAS突变。KRAS、HRAS和NRAS 3种亚型均被发现在肿瘤中存在突变, 其中以KRAS突变最为常见, 占 RAS突变的 80% 左右。KRAS突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见, 特别是在胰腺癌中高达90%。 尽管KRAS突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识，但是至今尚无靶向KRAS的药物获批上市。一度被认为是“不可用药”，但近年，专门针对KRAS G12C突变的新型药物显示出了希望，且在2021年AACR会议上公布的新一代KRAS G12C抑制剂结果亮眼！   KRAS靶点发现   早在1982 年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了突变的 RAS基因，这使RAS成为首个被发现的人类肿瘤基因。   RAS 在细胞信号转导过程中发挥核心作用：在分子水平上可以调控转录、翻译等过程，在细胞水平上可以调节细胞增殖、分化、衰老、凋亡等等。RAS的突变致癌约占人类癌症的 30%，因此，RAS 一直被视为肿瘤治疗的重要靶点。 图1 RAS蛋白结构（来源：参考资料[2]）   RAS 通过在非活性状态（与 GDP 结合）和活性状态（与 GTP 结合）之间循环，发挥着二元开关的作用，其中GTP 的水解是二元开关过程中的关键步骤。   为什么“不可成药”   长期以来，针对 KRAS的靶点难以成药，其原因与KRAS蛋白的作用特点直接相关。北京加科思新药董事长兼CEO王印祥博士曾说到KRAS抑制剂难以成药的原因，一是由于KRAS蛋白的空间结构缺乏较深的疏水口袋, 阻碍了高亲和力抑制剂的识别；二是KRAS作为GTP酶，相对一般激酶（Kinase）的纳摩尔级别结合亲和力， KRAS与底物皮摩尔级别的结合亲和力是非常高的。而且KRAS的底物GTP在细胞内的浓度又很高，这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发。   直到2013年，UCSF（加州大学旧金山分校）的Kevan Shokat教授在Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略，这一进展推动了相关在研新药进入下一个开发阶段。   转机出现，KRAS抑制剂相继进入临床   过去 40年来, […]

文章来源：新浪医药   近期，北医三院肿瘤内科医生反映肿瘤治疗黑幕事件在网络平台引起轩然大波。肿瘤治疗当中的乱象问题一一被揭露。 4月18日晚，北京大学第三医院医生张煜在某平台发表发布一条题为《写给我挚爱的国家和众多的肿瘤患者和家属——请与我一起呼吁，请求国家尽早设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为》的推文。文中第三部分案例分析里，直指上海某三甲医院普外科医生陆巍蓄意诱导治疗，导致患者马进仓花费了常规治疗10倍以上的资金，其中包括做NGS基因测序，接受了“NK细胞疗法”、滥用辅助用药等，结果人财两空。4月19日，国家卫生健康委回应称，立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实。4月27日，国家卫健委召开例行新闻发布会，国家卫健委医政医管局局长焦雅辉在回应“北医三院肿瘤内科医生反映肿瘤治疗黑幕”时谈到，“我们一方面和北医三院取得联系，请北医三院和医生联系，并请医生给我们提供更多详细的信息，对于其中反映的问题进行调查核实。”她指出，“对于其中明确提到的、具有明确指向的青海患者的情况，我们也组织国家癌症中心和国内相关领域的权威专家，对病例整个治疗的过程进行专家和同行的评议，经过专家和同行的评议，认为整个治疗过程当中，治疗原则基本符合规范。”“不过，至于其中反映的问题，比如基因测序、NK细胞治疗等问题，这个过程当中是否有不当的利益交换，我们也请上海市卫健委进行调查，现在这个调查结果还没有出来。”她表示，如果发现有利益交换和利益输送的违法违规情况，绝不护短、绝不回避，将会依法依规，予以严肃处理。   NKT治疗、NGS测序等背后是否有利益链？ 张煜医生在文中质疑，L医生给该患者进行2万的NGS测序，而不是可靠性更高的肿瘤活检组织检测；采用奇葩的二线治疗方案：培美曲塞、安罗替尼、奥沙利铂、卡培他滨和他莫昔芬联合治疗；向患者推荐无效、昂贵、不合法的NKT治疗；滥用辅助用药如日达仙之类。这当中，NK细胞治疗是其中最被质疑的疗法质疑之一。而该医生也媒体扒出和此患者运用生产NK细胞治疗的公司或存在利益输送的嫌疑。其中，最明显的是涉嫌违规治疗的生产NK细胞治疗产品背后的公司——上海嘉慷生物工程有限公司，这位L医生曾是该公司的关联公司上海博慷生物工程有限公司的原始股东，2015年退出。 L医生在接受媒体采访时辩解，对于自己是原始股东一事并不知情，并承认和上海嘉慷生物工程有限公司的法定代表人徐一兵认识，二人是校友。另外，也并非是自己主动推荐给患者使用NK细胞治疗。而多位业内人士指出，NK细胞治疗目前尚未有产品上市，只能通过临床试验性质进行治疗，原则上不能收费。另据媒体报道，这家叫上海嘉慷生物的公司也于日前表示向患者退款，患者及其姐姐两人共退费15万左右。不过，患者方面似乎不太愿意接受如此处理。另一方面，患者在治疗当中进行的NGS测序也遭到较大质疑。如开头张煜医生所说的，“NGS结果是否有参考价值，按照常规应该将患者诊断时使用的胃镜病理组织切片进行检测更准确…”。L医生在采访中辩解，帮助患者选择基因检测公司，也是基于患者采取了个性化治疗，做基因检测也是为了检验当前治疗方案的可行以及接下来的治疗方案。   肿瘤治疗乱象正迎来“重击” 在张煜的文中，第一部分直指当前肿瘤治疗中的几大乱象问题包括： 在4月27日国家卫健委的新闻发布会上，焦雅辉局长介绍，我国在肿瘤的规范化诊疗上已经作了一系列工作，包括已经出台了相应的技术规范，诊疗规范、诊疗指南、合理用药指导原则，也建立了质控系统，包括行为规范性、药物应用规范性都建立了监测和质控系统。下一步，国家卫健委在这些方面将会进一步加大工作力度，特别是围绕落实经国务院同意的六个部门出台的关于促进合理用药的意见，还有去年中央深改委审议的促进合理医疗检查的指导意见，今年还要在行业内开展合理检查、合理用药、合理治疗的专项整治行动，其中肿瘤的规范化诊疗是一个重点内容。而在关于肿瘤治疗的超适应症问题上，中国科学院院士、国家癌症中心主任赫捷在新闻发布会上有一些相关回应。她指出，肿瘤患者存在个体差异，根据目前的诊疗方法制定的临床规范和指南可能不太跟得上最新的医学发展，药品获批的适应症和治疗方案在时间上也可能会落后，因此可以适当进行超适应症用药，但是临床伦理委员会应该对此严格监督，严格监控下的超适应症用药并不是过度治疗，事实也证明很多癌症患者是可以从中获益的。   文章参考来源：国家卫健委、丁香园、医学界等。

文章来源：国际肝胆资讯   在肝癌一线治疗中，现有的靶向药物索拉非尼和仑伐替尼都已在临床治疗中得到证实。此外，还有多项研究结果显示，仑伐替尼相对于索拉非尼来说，ORR更高，且对于肝脏的损伤更小。尤其是近年仑伐替尼已被纳入医保，在患者中的使用也越来越广泛。那么，对于仑伐替尼治疗后疾病进展（PD）的患者，是继续使用仑伐替尼还是换药呢？  仑伐替尼治疗进展后 继续使用可获得更长的总生存 这是一份2018年3月至2020年10月在11家不同机构进行的183例u-HCC患者的多中心分析结果报告。所有患者在接受仑伐替尼治疗后，根据mRECIST标准评估的中位TTP为8.4个月，而根据RECIST标准评估的中位TTP为8.1个月。 99例患者纳入分析，分为2组，分别为PD后放弃仑伐替尼治疗（A组=26），以及PD后继续接受仑伐替尼治疗患者（B组=73）。A组患者中，17例接受最佳支持性治疗（BSC），4例接受索拉非尼、3例接受瑞戈非尼、1例接受雷莫芦单抗，1例接受肝动脉输注化疗（HAIC）治疗。B组患者在PD后，6例患者增加仑伐替尼剂量，59例接受原剂量，8例患者减少剂量。 在A组接受了进展后治疗的9名患者中，有8例显示PD，1例在分析时没有进行评估。在B组中，除联合局部治疗治疗方（RFA 1、TACE 3或HAIC 2）的患者（n=6）和无影像学资料的患者（n=1）外，只有2例患者在相同剂量仑伐替尼继续治疗后无进展，64例持续进展。 A组和B组之间的TTP无显著性差异（4.0 vs 6.0个月，P=0.514），A组的仑伐替尼用药期较短（中值为4.5对12.6个月，P<0.001），PD时的ALBI评分（=0.467）、Child-Pugh分级（=0.199）、ECOG从基线下降（=0.141）和基线时ALBI评分相对变化（=0.691）在两组间无显著差异。 在分析的99名u-HCC患者中，有52人在观察期间死亡（A vs B组=73.1% vs 45.2%，P=0.021）。与A组相比，B组总生存期更好（12.7 vs 5.1个月，p<0.001）。 尽管在IPW调整后进行相同分析，B组患者有更好的总生存（10.8 vs 5.8个月，p<0.001），PD后接受仑伐替尼治疗，B组OS优于A组（19.6 vs 11.2个月，p<0.001）。  、 在经IPW调整的Cox风险多变量分析中，PD后OS的显著预后因素包括：PD时mALBI 2b/3(HR 1.983，p=0.021)、PD时ECOG评分自基线下降(HR 3.180，p<0.001)、继续使用仑伐替尼时甲胎蛋白升高(≥100 ng/mL)(HR 2.511，p=0.004)、出现新的肝外转移（HR 2.396，p=0.006），PD前出现任何等级的手足皮肤反应（HFSR）（HR 0.292，p<0.001），在PD后持续仑伐替尼使用（HR 0.297，p<0.001）。  在不良反应方面，除了B组患者更易出现手足综合征（HFSR）外，各组间其他不良反应发生率未见显著差异。 在本研究中，我们评估了u-HCC患者使用仑伐替尼治疗PD时的临床因素和预后。值得注意的是，PD后停止仑伐替尼治疗的u-HCC患者(A组)的预后明显差于PD后继续仑伐替尼治疗的患者(B组)，IPW调整后观察到同样的结果。根据多因素分析结果可以得出，当ECOG PS和肝脏储备功能允许时，在PD后继续仑伐替尼治疗(尤其是在仑伐替尼治疗期间出现HFSR的u-HCC患者中)可能是一个好的治疗选择。  二线及后线数据优异， 仑伐替尼肝癌全线治疗未来可期 在一项回顾性研究中，共入组40例索拉非尼经治的肝癌患者，20例患者为二线，10例患者为三线，10例患者为四线及以上。体重≥60 kg和<60 kg的患者分别口服仑伐替尼10mg和8mg，每日1次。 研究结果显示，所有患者的中位PFS为3.3个月，中位OS为9.8个月。  关于PFS，单因素分析显示除AFP > 400 ng/mL外，所有参数均无显著差异。AFP > 400 ng/mL组PFS较AFP < 400 ng/mL组更差(2.7个月vs 4.2个月，P = […]

在未来，人类治疗肿瘤会是什么样子的？ 这是一个非常值得畅想的问题。过去的一个多世纪以来，人类与肿瘤的斗争未曾停歇。为了对付肿瘤，我们创造了手术、放疗、化疗、靶向治疗，以及近几年来充满希望的免疫治疗等多种治疗手段，大大提升了患者们的生存期和治愈率。 但与此同时，肿瘤对人类的威胁同样在与日俱增。根据咚咚肿瘤科发布的癌症大数据深度调查显示，2015年，恶性肿瘤已经超过了心血管疾病及脑血管疾病，成为目前人类最主要的死亡原因之一。这场旷日持久的战役势必还将持续下去，并且愈演愈烈。 到底怎样才能真正实现攻克肿瘤？事实上，每一次新疗法新技术的出现，我们的抗肿瘤治疗就会有一次飞跃性的提升。最近风头正劲的免疫治疗如此，过去的靶向治疗、放化疗、手术等治疗手段出现时同样如此。 如今，未来已来，一项全新的治疗方式即将在肿瘤治疗中崭露头角：肿瘤电场治疗（TTFields）。 进军肺癌在望！肿瘤电场治疗临床试验取得积极进展！ 肿瘤电场治疗已经不是抗肿瘤领域里的一件新鲜事了。早在去年5月，肿瘤电场治疗就已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者的治疗。 但今天，我们的好消息和脑胶质瘤无关。而是和中国第一大癌种——肺癌有关： 就在上周，再鼎医药与美国Novocure联合宣布了一项重磅临床研究LUNAR的最新进展。LUNAR研究是肿瘤电场治疗非常重磅的一项III期临床试验，用于对比含铂化疗中或化疗后疾病进展的IV期非小细胞肺癌患者，在单独使用PD-1抑制剂或化疗药物多西他赛与联合使用电场治疗（TTFields）间的疗效对比。 最为重磅的内容是，经过权威机构“独立数据监察委员会（DMC）”审核表示，LUNAR研究无需按原计划入组534名患者，这对于随机被分配到对照组的患者来说可能不符合医学伦理，建议研究样本减少至276名患者，并将随访时间由18个月缩短至12个月。 DMC的表态看似复杂，但是从我们的理解看来，其核心内容只有一个： 由于电场联合治疗的疗效明显优于单药治疗，再按原计划继续这个临床试验，对于分到对照组的患者（即单用PD-1抑制剂或化疗的患者）而言并不合理。所以LUNAR研究可以缩小入组患者数量，降低随访时间，来帮助这个临床尽快完成获取数据。 再说得简单一点，就是电场治疗的联合疗法（TTFields）能够显著提升二线治疗的晚期肺癌患者的治疗效果，帮助患者获得更好的治疗获益。 抗癌黑科技，电场治疗是如何改变肿瘤治疗模式的？   电场治疗向肺癌领域发起冲击，这可能是具有里程碑意义的一个临床试验。 过去，我们针对肺癌的治疗无论再怎样革新，始终绕不开手术和药物这两道关卡。特别是在晚期肺癌的治疗中，我们最常用到的手段就是放化疗、靶向治疗和免疫治疗。然而对于这些治疗中的几个弊端我们始终难以解决： 1 药物的有效性 药物的有效性和耐药性是我们攻克肿瘤的最大难题。首先是药物的有效性，众所周知，一款抗肿瘤药物不可能对所有肿瘤患者都产生效果，甚至同一款药物对不同肺癌患者的效果都未必一致。药物有效性，对患者来说就是治疗中最大的一场豪赌。 以免疫治疗为例，PD-1抑制剂能为肺癌患者带来非常优异的治疗效果，但如果单独使用，它的有效率一般仅有20%左右。这就意味着高达80%的患者都无法受益于免疫治疗。化疗、放疗以及靶向治疗同样如此。 2 药物的耐药性   与药物有效性一致，药物的耐药问题同样是我们实现攻克肿瘤的最大问题之一。即便我们找到了一款对患者十分有效的治疗药物，短则几个月，长则一两年，这款药物就会产生耐药问题，连被视为抗肿瘤治疗最大希望的免疫治疗也同样存在耐药性的问题。 而对于电场治疗这项全新的治疗方式而言，一切都变得不同了。目前，相关临床试验数据并未披露，肺癌患者的电场联合治疗到底能带来多少治疗获益我们还不清楚，但从它的治疗原理来说，我们过去面临的问题都可能迎刃而解！ 肿瘤电场治疗是一种通过便携式、无创的医疗器械实施的疗法，其原理是通过低强度、中频（100-300 kHz）交变电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。 简单说来，电场治疗之所以有效的原因是由于细胞分裂的过程需要很多重要“零件”，包括各种各样的蛋白质分子。这些零件不少是带电的，如果持续受到外界电场的干扰，这些零件就会乱跑，导致整个细胞分裂无法顺利进行。 癌细胞的分裂过程中最重要的零件之一，叫做微管。下图展示的就是一个正在分裂的细胞，蓝色的染色体（DNA）排在中间，由绿色的微管牵引着，正准备一分为二。微管在细胞内的整齐排列，对细胞生长复制极其重要，癌细胞也不例外。对癌细胞持续用电场干扰，就会破坏微管蛋白的排列，从而导致微管无法顺利形成。 无论是在动物实验还是在之前获批的脑胶质瘤患者的治疗中，电场治疗都表现出了确切的疗效。综上所述，肿瘤电场治疗不管是与PD-1还是和多西他赛联合，都可能在不增加系统毒性的基础上，增加了晚期肺癌患者的生存获益。全新的治疗方式，带来的是肺癌里程碑式的治疗进展。 当然，如此全新的治疗手段不仅仅只在晚期肺癌患者二线治疗中进行了探索，肿瘤电场治疗在肺癌一线治疗的适应症上也开展了探索性研究。2020年下半年，肿瘤电场治疗联合PD-1的K药一线治疗肺癌的II期临床试验在美国启动，主要针对胸腔内晚期或转移性PD-L1阳性的非小细胞肺癌。主要评估客观缓解率、总生存期和无进展生存期及安全性。 而除了肺癌患者以外，肿瘤电场治疗正在与化疗等标准治疗、免疫检查点抑制剂等新型癌症疗法联合，探索用于晚期肺癌、卵巢癌、肺癌脑转移、胃癌、胰腺癌等一系列难治性癌种的治疗潜力。 这项革命性的全新疗法，国内患者有机会参与吗？   咚咚肿瘤科获悉，肿瘤电场联合疗法即将在中国大陆地区开展相关研究，确诊为晚期非小细胞肺癌且经过含铂标准化疗失败的患者（年龄22岁以上），如对LUNAR临床研究感兴趣，可在后台留言了解更详细的信息。   关于LUNAR在国内的研究： 主要入选标准： 组织学或细胞学诊断为鳞状细胞或非鳞状细胞、不可手术、转移性NSCLC； 首次铂类药物全身治疗期间或治疗结束后的晚期或转移性疾病影像学进展诊断； 根据标准治疗方案，由医生分配接受多西他赛或免疫检查点抑制剂治疗。 治疗： 符合标准的NSCLC患者将于签署知情同意书后28天内随机化至2个治疗组之一： 第1组：接受多西他赛或纳武利尤单抗+TTFields治疗的患者； 第2组：接受多西他赛或纳武利尤单抗治疗，但不接受TTFields治疗的患者。

文章来源：基因药物汇   在开始讲解之前，小汇想和大家分享一项很有意思的临床试验项目。 这项试验的名称是IMMUNOTARGET，主要用于分析不同基因突变类型的患者的PD-L1表达水平以及对于免疫治疗的响应率。 我们都知道大部分癌症都是“基因病”，那么基因突变造成的影响，是否会贯穿癌症发病与治疗的始终呢？ 不同突变类型，免疫治疗的缓解率差距可达数倍！ 如今的非小细胞肺癌精准治疗是“两条腿走路”，指南推荐一部分突变类型的患者优先选择靶向治疗，但在靶向治疗失败之后、或没有靶向方案可以选择的时候，患者也可以选择免疫治疗方案。 但相同的免疫治疗，对于不同突变类型的患者的效果也不一样。2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。 我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，疾病控制率整体接近50%；HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，但事实上这个问题并不严重，因为这些突变类型的患者，靶向治疗的选择非常丰富。 唯独RET，这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低（整体缓解率在10%左右，可以说是非常低了），靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时，首款RET抑制剂还未能获批上市。 RET抑制剂：改变RET突变患者治疗结局的转机 自2020年首款RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib，BLU-667）获批之后，RET才正式成为了一种治疗性靶标。 01 塞尔帕替尼：整体缓解率64%~85% LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者，也包括了一部分存在脑转移的患者，整体来说，疗效非常显著。 对于前期接受过化疗的患者，整体缓解率64%，中位缓解持续17.5个月，中位无进展生存16.5个月。 对于未经前线治疗的患者，整体缓解率85%，中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到，1年无进展生存率高达75%。 对于基线存在脑转移的患者（11例），颅内病灶缓解率高达91%；仅有1例患者颅内病灶发生进展，且进展程度非常低，不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。 02 普雷西替尼：整体缓解率55%~66% ARROW试验评估了普雷西替尼（Pralsetinib，BLU-667）治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效，同样纳入了初治患者与经治患者，并包括了一部分基线存在脑转移的患者。 对于未经前线治疗的患者，整体缓解率66%；对于前线接受过化疗的患者，整体缓解率55%。 中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到，目前为止，在对于药物有响应的患者中，仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应，且有超过75%的患者仍在接受治疗。 这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力，整体缓解率50%。 在基线存在脑转移的患者（9例）中，颅内病灶缓解率为56%，其中3例患者颅内病灶完全缓解。 RET抑制剂耐药后的研究 “有药可用”之后，患者们自然会考虑“能用多久”这个问题。两款药物的缓解持续时间都不错，但仍然有相当多的患者，在用药之后或长或短的一段时间内，发生了耐药突变。 根据目前的研究证据，RET抑制剂最常见的耐药突变，即关守突变（Gatekeeper，如T790M之于EGFR）V804L，此外还有SFM G810A/S等。目前已有的两款药物对这些耐药突变类型的治疗效果并不够理想。 查阅文献，研究者指出现在已经有一款“第二代”的RET抑制剂，对于耐药突变具有比较好的抑制效果。 来自著名的转折点公司的TPX-0046，是一款第二代RET/SRC抑制剂，已经在临床前研究中被证实，对于包括SFM在内的各类耐药突变具有良好的抑制效果。    

文章来源：与爱共舞订阅号   文. 韩丹 2021年AACR年会上，Nuvalent公司开发的新一代ALK抑制剂NUV-655的临床前数据首次亮相，显示NUV-655是一种对洛拉替尼耐药的G1202R/L1196M复合突变高度敏感的ALK选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。 01 引言 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性率为3%～5%，其中EML4-ALK是主要的融合类型。ALK是一种重要的致癌驱动基因，30%～40%的ALK阳性NSCLC患者在诊断时已有中枢神经系统（CNS）转移，尤其在接受过ALK靶向治疗的晚期患者中发生率更高（＞60%）。 目前，已有6种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被批准用于治疗ALK阳性NSCLC，分别是一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼、三代洛拉替尼。 然而，在一代/二代ALK抑制剂治疗后，高达40%的患者可以出现G1202R突变，从而对这些靶向药产生耐药性。洛拉替尼被批准用于治疗先前接受过第一代和/或第二代ALK抑制剂的患者。但是，在这些患者洛拉替尼耐药后观察到多种难治性复合突变，包括G1202R/L1196M和G1202R/G1269A。另外，在突变实验中也发现G1202R/L1198F复合突变对洛拉替尼具有耐药性。 洛拉替尼耐药后的靶向治疗目前还是空白，因此，众多药企把目光投向了ALK四代药的研发。 然而，研究遇到了瓶颈，一个重要的原因在于，ALK与TRK家族激酶(TRKA/B/C)中的TRKB在结构上非常相似，而TRKB在维持人体神经系统功能方面起着重要的作用。临床实践也证实，TRK抑制剂治疗可引发TRKB相关的CNS不良事件，包括认知障碍、情绪障碍、睡眠障碍、头晕、共济失调等。因此，选择性抑制ALK是新药研发亟待解决的难题。 影响中枢药物研发成功的另外一个主要因素就是血脑屏障, 阻挡了许多CNS疾病治疗药物（绝大多数是大分子药物）的通过。因此, 除了要求需要具有较好的活性和代谢性质及较低的毒性等特性之外, 药物还需要克服血脑屏障, 在中枢神经系统达到足够的暴露量, 这是中枢药物研发成功的关键前提。 在这样的设计理念下，NUV-655脱颖而出。 02 兼顾CNS疗效和安全性、专治各种G1202R突变 药物筛选结果显示，NUV-655是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（图1）。 图1.NUV-655激酶筛选结果。ALK用青色圆圈表示，其他激酶用红色圆圈表示，圆圈大小与ALK的IC50值对应。 细胞试验表明，NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人细胞系和Ba/F3细胞。同时，对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突变都高度敏感（表1）。 表1.NUV-655和获批ALK-TKI对人细胞系或表达EML4-ALK v1的Ba/F3细胞的IC50比较 动物研究中，NUV-655每日两次口服1.5mg/kg治疗，可使G1202R/L1196M突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小。而洛拉替尼（每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次）治疗只能起到一定的抑制作用，小鼠肿瘤仍然增长。两种药物的耐受性均良好（图2）。 图2.（左）NUV-655治疗可使EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的Ba/F3细胞的Balb/c小鼠移植瘤缩小；（右）洛拉替尼每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次治疗只能延缓肿瘤生长 评估药物穿透血脑屏障的金指标为:Kp,uu,brain（即大脑中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值）和Kp，uu,CSF（即脑脊液中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值）。 Wistar Han大鼠试验中，NUV-655单次口服10mg/kg后，大脑和脑脊液中1小时的Kp,uu值分别为0.16和1.2，与洛拉替尼相当(分别为0.11和0.47），表现出优异的血脑屏障穿透能力。 另外，NUV-655的设计对ALK选择性进行了优化，最大限度保留了TRKB功能（表2、图3）。 表2.NUV-655与获批ALK-TKI的治疗活性比较 图3.NUV-655和洛拉替尼对ALK与TRKB选择性的比较 03 总结 1、体外和体内研究显示，NUV-655是一种有效的、对ALK高选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。 2、NUV-655对G1202R复合突变（包括G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F）高度敏感，这些突变对目前绝大多数已批准的ALK抑制剂都具有耐药性。 3、NUV-655对ALK野生型和ALK G1202R复合突变的选择性优于TRKB，这意味着可能把TRK相关的CNS不良事件降到最低，从而为患者带来更持久的疗效。 伴随着ALK阳性患者的长生存，人们在关注疗效的同时，越来越重视对副反应的管理。以上临床前数据表明，NUV-655作为新一代ALK抑制剂有良好的应用前景，目前也已提交新药临床申请。 倚天万里须长剑，期待 NUV-655 能早日进入人体临床试验阶段并取得成功。 提示：本文旨在介绍NUV-655的临床前研究，不构成任何治疗建议，请遵医嘱！   参考文献 [1]https://2ozqepvk8mg4qxzugv4pvawt-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2021/03/1468-NUV-655-AACR-2021-poster-vf.pdf

文章来源：基因药物汇   随着免疫治疗研究的深入，越来越多的免疫治疗方案被列入各大指南推荐，作为各类癌症患者的标准治疗方案乃至前线治疗方案应用。在我国，最新的医保目录中已经纳入了四款PD-1抑制剂，免疫治疗的应用势必会更加普及。 但随着新方案在患者当中的普及，因免疫药物而导致的一些特殊的不良反应，也成为了必须重视的要点。与已经得到了广泛应用的化疗、靶向治疗相比，免疫治疗会导致一些独特的不良反应，其应对方式与既往方案自然存在一些差异。 小汇参考国外专家的汇报，以纳武单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的双免疫方案为主要范例，为大家总结了免疫相关不良事件的知识以及应对方案，希望能够为正在接受免疫治疗或有意向接受免疫治疗的患者提供帮助。 什么是免疫相关不良事件？ 免疫相关不良事件（irAEs），是一类因免疫检查点抑制剂治疗而导致的独特的不良事件。由于免疫检查点抑制剂会直接地调节人体免疫功能，因此所有免疫细胞能够到达的位置，都可能在免疫治疗的过程中发生免疫相关不良事件。 人体不同部位、不同组织可能发生的免疫相关不良事件的类型也不同。大多数情况下，免疫相关不良事件都是因免疫细胞攻击正常人体细胞而导致的。 最严重的免疫相关不良事件，正是让所有人闻风丧胆的“免疫因子风暴”。 免疫相关不良事件的发生有哪些特点？ ①大部分的免疫相关不良事件会发生在治疗的前12周； ②类固醇可以用于治疗几乎所有的免疫相关不良事件，但患者通常需要接受长时间的治疗； ③免疫相关不良事件可能在得到控制之后的一段时间再次复发，尤其是免疫相关的结肠炎和肝炎； ④即使在治疗的前期没有任何相关事件发生，在治疗的后期，仍可能发生免疫相关不良事件； ⑤不同部位的免疫相关不良事件的发生时间有一定的规律性，即不同的起始动力学；比如：皮肤首先出现，紧接着是消化道、肝脏、肺脏、内分泌系统和肾脏等。 基于纳武单抗治疗的免疫相关不良事件发生规律研究 在一项基于纳武单抗的研究中，研究者分析了免疫相关不良事件发生的规律。 我们可以看到，发生于皮肤部位的免疫相关不良事件最早出现，且发生率一直保持在非常高的水平；消化道部位的免疫相关不良事件其次，其最高发生率能够超过皮肤部位；内分泌系统的免疫相关不良事件发生较晚，大约在治疗十周左右发生，但在治疗的后期，仍维持着较高的发生率。 研究者指出，如果接受类固醇或其它免疫抑制剂治疗，大多数的免疫相关不良事件都是可逆的。早期发现和治疗，能够降低这些免疫相关不良事件导致的风险。 通常情况下，免疫相关不良事件的发生部位与肿瘤的原发部位无关；但也有一些例外，如肺癌患者接受免疫治疗更易发生免疫相关肺炎，黑色素瘤患者更易发生白癜风。 O+Y vs O，3级或以上严重免疫相关不良事件发生时间对比 在纳武单抗+伊匹木单抗（O+Y）双免疫联合方案与纳武单抗（O）单药方案治疗的临床试验中，研究者同时分析了接受治疗的患者发生3级或以上严重免疫相关不良事件的时间与治疗方案之间的关系。 结果显示，接受O+Y方案治疗的患者，发生严重免疫相关不良事件的时间更早，更倾向于发生在接受治疗的10周左右。而相对来说，接受O单药治疗的患者，发生免疫相关不良事件的时间更晚一些。 值得注意的是，研究中有少数患者的严重免疫相关不良事件发生在接受治疗50周之后。这也提醒了我们，在接受免疫治疗的整个过程中都应当密切关注免疫相关不良事件的征兆，绝对不能因为治疗早期未发生不良事件，就想当然地认为患者不会发生任何意外。 双免疫方案的不良事件，应对起来会更加困难吗？ 专家指出，从发生率来说，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生率更高，而且其发生率会随着用药剂量的提升而上升。 在发生率更高的同时，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生更加频繁、更加严重，且持续时间更长。 总得来说，大部分免疫相关不良事件，尤其是发生在消化道、肝脏、肺脏及肾脏的事件都能够通过对症治疗缓解。但发生在内分泌系统和皮肤的免疫相关不良事件的缓解率比较低，尤其是内分泌系统的事件，仅有约60%的患者通过对症治疗缓解。 免疫相关不良事件的一般治疗方案 包括类固醇在内的各类免疫抑制剂是免疫相关不良事件治疗的最主要手段。对于不同级别的免疫相关不良事件，药物的应用以及对于免疫治疗方案的调整也有不同的规范。 对于发生在不同部位、不同组织器官的免疫相关不良事件，处理方案也有一定的差异。总之，治疗方案最基本的原则之一在于，应当与治疗专家保持密切的联系，根据每一名患者的自身特点，有针对性地治疗。 发生免疫相关不良事件的风险因素有哪些？ ①有自身免疫性疾病史，或有进行性的、正在接受治疗的自身免疫性疾病的患者，接受免疫检查点抑制剂治疗的时候，自身免疫性疾病恶化的风险高； ②根据一些回顾性研究的结果，先接受PD-1抑制剂治疗，再序贯伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗，患者发生免疫相关不良事件的风险更大，且具备下述两种特点： 3~4级严重不良事件的发生率较高（35%）； 其中超过20%的患者对伊匹木单抗发生率3~4级严重不良事件，其它患者中大部分对PD-1抑制剂的不良事件发展为3~4级。 常见的免疫相关不良事件及其处理标准 01 皮炎 ①常见的低级别免疫相关性皮炎表现： 网状红斑； 丘疹、斑块； ②罕见的免疫相关性皮炎表现： 史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）； 掌-足底（红）感觉障碍/手足综合征（PPE）； ③免疫相关性皮炎的发生率在黑色素瘤患者中较高； ④必要的管理措施： 采用照片来记录和跟踪疾病的发展； 咨询皮肤科，必要时进行活检； 对于低级别的疾病：对症治疗（抗组胺药等）； 对于高级别的疾病：局部应用或口服类固醇药物，必要时应停止免疫药物治疗。 02 肠炎（包括结肠炎） […]

文章来源：无癌家园   提及质子治疗，相信经常关注肿瘤治疗的朋友并不陌生。从2004年山东省万杰医院引进第一台质子治疗系统开始，我国的质子治疗技术已有17年之久。这项被业内称为“抗癌利器”的高端治疗技术，给越来越多的肿瘤患者带来生存下去的希望。 质子治疗是FDA批准的治疗方法，可将带正电荷的质子导向肿瘤目标 今天无癌家园小编要讲的是胃肠道肿瘤，提到这类癌症，手术治疗仍是大多数患者的主要治疗方式。尽管放疗技术已有显著进展，并且随机试验表明多学科治疗可提高患者的生存率，但胃肠道肿瘤放化疗的毒性作用仍然很大。 与光子放疗相比，质子治疗具有更好的适形性，可以更好地保护肿瘤周围正常组织。目前虽没有质子治疗胃肠道肿瘤的前瞻性研究数据，但近期的回顾性研究者显示质子治疗胃肠道肿瘤可减少急性毒性作用和晚期并发症，从而提高患者的治疗依从性。 为了证明质子治疗胃肠道肿瘤的显著疗效，小编查阅到迈阿密癌症研究所等机构的研究人员发表的相关文献力证质子治疗的治疗优势！ 胃癌 手术切除是胃癌根治性治疗的标准治疗方案，但多数患者仍需接受多学科治疗，包括术后化疗和围手术期化疗等。剂量学研究表明，与2D放疗相比，3D适形RT（3DCRT）和调强放射疗法（IMRT）可显著改善肿瘤靶区的覆盖情况并更好保护危及器官。   质子治疗的剂量学优势 与调强放射疗法相比，质子治疗可以进一步保护正常器官免受照射，显著减少总辐射剂量，降低晚期毒性反应及继发性恶性肿瘤的发生风险。 在意大利APSS质子中心一项回顾性分析纳入13例胃癌患者，其中对调强放射疗法（每日6个照射野）和双被动散射/均匀扫描质子治疗（每日2~3个照射野）进行比较，其中所有患者均接受剂量为45~54 Gy的辅助治疗。 结果显示，质子治疗显著减少了小肠、肝脏、左/右侧肾脏和心脏的低-中剂量区，靶区外的总照射剂量也显著降低。13例患者中有4例患者接受了质子治疗，扫描结果显示质子治疗扫描的稳固目标体积覆盖范围在±2%之内。 质子治疗临床效果 尽管质子治疗可减小胃癌患者的毒性反应，能够改善病灶局部控制情况，用于剂量递增治疗，但目前的临床数据还是很有限，需要严格的随访数据证明其优势。 肝癌 质子治疗的本质是放疗，但是不同的是，采用质子线对肿瘤进行精准照射，其固有的布拉格峰原理使射线到达肿瘤之前释放较少的能量，如同放烟花一般，到底肿瘤时能量全部释放，达到较佳的杀瘤效果。 肝癌对放射治疗不甚敏感，且在采用杀伤肝癌细胞的剂量照射肝脏组织时，正常的肝细胞也受到相当的杀伤。放疗中的“劳斯莱斯”——质子治疗打破了肝癌放疗耐受的局面，我们将质子治疗成为高配版放疗。 质子治疗剂量学优势 质子治疗优于普通放疗首先是照射线不同，普通放疗是X射线，属于光子线，副作用较大，周围健康组织易受到损害；质子采用的是质子线，对人体辐射伤害小。其次，质子线照射肿瘤时会形成一个布拉格峰，简单来说就是射线的能量在到达肿瘤部位后全部释放出来，肿瘤前、后以及周边健康组织不受波及。 质子治疗(左)与IMRT(右)治疗肝细胞癌的治疗计划比较 X射线到达人体皮肤开始就释放能量，皮炎是最常见的副作用，到达肿瘤部位能量消耗大半，有效剂量不足，且肿瘤后面还会有能量射出，健康组织无法避免受到损害。质子治疗时间较短，几分钟就可以完成治疗，一般门诊治疗后，就可以回家。 质子治疗的优势是，与其他治疗方法相比，可以实现更高的治疗反应率和90％以上的肿瘤控制率，同时肝功能不降低，与胃和肠的副作用没有增加。与X射线治疗相比，已证实质子治疗的肿瘤控制率和总生存率较高，且副作用较低。例如肝脏周边有重要的器官，肺、心脏、食管、脊柱等，X线放疗不敢保证这些器官受到损伤的程度，有可能发生严重的并发症而导致死亡。 质子治疗临床效果 2005年，日本千叶县研究人员的报告指出，患者接受中位剂量为76 GyE/20 f的质子治疗后，30例患者中有80％达到了放射学完全缓解，2年局部控制率（LC）为96％。兵库县离子医学中心对242例接受8种质子治疗方案(52.8~84 GyE/4~38 f)的患者进行的回顾性分析显示，5年局部控制率（LC）为90％，5年总生存率(OS)为38％。 MD安德森癌症中心的研究人员最近报告了46例患者采用不同分割方案进行质子治疗的回顾性分析结果，包括照射剂量为58 GyE/15 f和67.5GyE/15 f的治疗方案(56％)。他们指出，对于生物等效剂量（BED）≥90 GyE的患者，中位总生存期从15.8个月提高到49.9个月，表明存在剂量反应效应。 食管癌 食管癌的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗,其中放疗是最重要的方法之一。但是由于食道特殊距离心脏和肺部太近，传统X射线辐射会增加短期和长期副作用，而且后续研究显示这些多余的放射剂量会严重影响患者的预后，从而增加患上心脏病或肺部疾病的风险。因此，质子治疗可能是治疗晚期食道癌患者的绝佳选择。 由于质子射线拥有独特的布拉格效应，可以确保射线治疗剂量尽可能集中到肿瘤病灶区域。同时最大程度地降低对心脏和肺部的风险。质子治疗提供了无与伦比的精确度：它到达肿瘤部位并停止，以更高的剂量靶向肿瘤并增加治疗成功的可能性。 质子治疗剂量学优势 据《胃肠肿瘤学》杂志刊登的一篇关于各项放疗技术治疗食管癌患者的剂量优势的文章显示，与3D适形放疗(3DCRT)相比，IMRT改善了器官的剂量分布；治疗计划和剂量学的比较研究进一步显示，与3DCRT和IMRT相比，质子治疗可显著降低心脏和肺的照射剂量。质子治疗可最大程度地保护心脏前部组织，减少心脏的照射剂量，具有明显的临床优势。 图为质子治疗与IMRT治疗食管癌的剂量学比较，左为质子治疗，右为调强放疗 （注：Dmax，最大点剂量；Vx，体积乘以Gy的x剂量；MLD，平均肺部剂量；MHD，平均心脏剂量；MLivD，平均肝脏剂量；MKD，平均肾脏剂量） 质子治疗临床效果 另外，还有多项临床试验显示，接受质子治疗的食管癌患者能够获得更多的临床获益，术后并发症明显减少，住院时间显著缩短。 1998年，瑞典学者就曾对普通X线和质子治疗食管癌患者的对比研究，其中分别对比了质子治疗、X射线治疗及质子和X射线混合治疗。结果表明，采用质子治疗能够明显改善剂量分布。也就是说，质子治疗可以在不增加副作用的情况下，提高肿瘤剂量，改善肿瘤局部控制率。 MD安德森癌症中心的一项研究纳入了62例食管癌患者，其中47例为腺癌，患者接受质子治疗联合化疗3年后，半数以上的患者病情稳定，无复发情况，并且严重副作用发生率低于10%。 胰腺癌和肝外胆管肿瘤 尽管IMRT和立体定向体部放疗(SBRT)等先进的X线放疗技术具有高度适形性，但X线的物理学特性仍限制了其减少周围正常组织照射剂量的能力，因此传统放疗联合化疗产生的胃肠道毒性反应也使治疗效果大打折扣。 质子治疗剂量学优势 多项剂量学研究证实，与IMRT相比，质子治疗可减少无法手术切除或切除术后胰腺癌患者正常组织的照射剂量。   宾夕法尼亚大学的研究人员发现，对于无法手术切除的胰腺肿瘤患者，双散射和笔形束质子治疗可降低胃、十二指肠和小肠的照射剂量，同时只轻微增加了十二指肠和胃的中至高剂量区。研究人员还分析了切除术后的胰腺肿瘤患者，质子治疗计划相较于X线放疗可显著减少左侧肾脏、胃和脊柱的临床相关剂量；与X线放疗和双散射质子治疗相比，笔形束扫描质子治疗可减少右侧肾脏、肝脏和小肠的照射剂量。 质子治疗(右)与X线放疗(左)治疗胰腺癌的剂量学比较 质子治疗临床效果 […]

癌症，是导致人类死亡的主要原因之一，几乎可以发生在身体的每一个器官。在谈癌色变的时代，我们常常会听说有人患肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和食管癌等癌症，却很少、甚至没听说有人患“心脏癌”或“心脏肿瘤”。 难道心脏就不会得癌症吗？还是说发病率很低，患病人数很少呢？今天我们就来了解下。 图片来源：123RF 在弄清楚心脏会不会得癌症这个问题之前，我们需要知道，癌症是怎么发生的。 之前我们介绍过，细胞每次分裂、增殖，都需要完成整个细胞DNA的复制。而DNA的复制不是100%准确的，每次复制，都可能出现一些错误；再加上先天遗传和外在环境影响，大大增加了这种错误的概率。错误的累积引起一个或一组基因突变，从而使某些细胞获得生长优势，分裂、增殖不受控制，成为癌细胞，再经过一系列过程，最终成长为癌症。 通常，细胞分裂、增殖越多，发生基因突变的几率就越高，就越有可能会导致肿瘤。肺、乳腺、肝脏、胃、结直肠和食管等器官的细胞，由于分裂、增殖更为频繁，也就更容易得癌症。 而心脏的主要组成部分是肌肉，又称心肌细胞，是一种分化程度很高的细胞，已经走到了分裂、增殖的终点。心肌细胞从人出生后，几乎就不再进行分裂、增殖，这跟其他器官的细胞有所不同，所以心肌细胞很难出现癌变。 图片来源：123RF 那这是不是意味着心脏不会得癌症了呢？ 事实上并不然，心脏也会得肿瘤。心脏肿瘤主要有两种类型：一类是心脏原发性肿瘤；另一类是其它器官扩散至心脏的继发性肿瘤。 据一些解剖学统计，原发性心脏肿瘤的发病率仅为0.25%，而且由于心脏由多种不同类型的细胞组成，这些肿瘤具有多样性。 原发性心脏肿瘤中约25%为恶性，最常见的是血管肉瘤，这表明肿瘤在心脏的结缔组织中生成，而不是心肌细胞本身。应对这种恶性肿瘤的方法通常是先进行化疗或放疗，以控制肿瘤细胞数量，之后通过手术去除肿瘤组织。 成年人最常见的原发性心脏良性肿瘤之一是粘液瘤，通常发生在心房，可以在心腔之间移动，损伤周围组织。如果不及时进行手术，将会扩展到整个心腔，并阻塞血流，引起中风、血凝块甚至心梗等疾病。不过，粘液瘤很很容易通过手术治疗，预后也非常好，很少有人会有重大问题。婴儿和儿童中，最常见的良性原发性心脏肿瘤则以横纹肌瘤为主，且通常与结节状硬化症有关。 图片来源：123RF 心脏继发性肿瘤是其他临近器官恶性肿瘤转移的结果。有数据显示，在发生癌症转移的患者中，大约有五分之一的患者会出现心脏转移。由于血液由肺直接流回到心脏，因此肺癌经常扩散到心脏。 当癌症转移到心脏时，患者预后通常都较差，存活率往往比较低。科学家认为，这在一定程度上与心肌细胞有关。由于心肌细胞几乎不会分裂、增殖，所以当心肌细胞受到损害时，其自我修复能力就十分有限。但是，因为心肌细胞几乎不会发生分裂、增殖，也就不容易发生突变，形成肿瘤。 与此同时，一些科学家还提出了其他假设，以解释心脏很少发生癌症的原因。 从生物进化学的角度来看，在人类进化的过程中，大脑、心脏等维持生命的关键器官对癌细胞的容忍度变得更低，以确保人体能够正常运转。 大脑、心脏等器官的体积都并不大，但是维持了人体关键的机能。在这些器官中，即便有不多的癌细胞，也可能对器官功能产生较大的影响。而对体积较大或是成对出现的器官，比如肺，即便受到一些癌细胞的干扰，也不至于无法维持工作。不过，这种假说尚未被证实，仍然需要更多的科学试验来验证。 图片来源：123RF 综上所述，尽管心脏原发性肿瘤发生率很低，但这种疾病仍然是存在的，只不过数量比较稀少。此外，其他器官的癌症，以及癌症的治疗方法，如一些化疗药物和放疗，也可能会对心脏产生毒害作用。   由于患者数量低，理解和对抗这种疾病的难度也随之增加。我们期待，随着医学的进步，人们能更好地了解、认识心脏肿瘤，减少癌症治疗对心脏的损伤，提升患者的寿命与生活质量。   本文转载自e药环球 （ID: ey_global），未经授权不得二次转载。   版权说明：本文经药明康德内容团队微信公众号e药环球授权转载，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。

文章来源：找药宝典 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。   NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。那么，两种药物在肿瘤治疗中疗效如何呢，我们来一探究竟。  01 拉罗替尼 2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的客观缓解率（ORR）高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。 Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。  02 恩曲替尼 柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率（ORR）为57.4％（31/54），4例患者（7％）达到完全缓解；27例患者（50％）达到部分缓解；9例患者（17％）达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。  进一步分析显示，无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3，均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。  合并脑转移的患者ORR也达到了55%。  恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者，有效率86%；肺癌有效率77%！ 近日，JCO发表恩曲替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC最新数据，对161例随访≥6个月的患者进行了评估，经确认的ORR为67.1%（108/161，95%CI，59.3%～74.3%），中位DoR为15.7个月，12个月时的DoR率为63%。整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%；OS数据尚不成熟，12个月时的OS率为81%。  恩曲替尼治疗ALK融合阳性的实体瘤患者，有效率57%！ 有关ALK重排的肿瘤的数据仅限于I期试验，非小细胞肺癌患者的结果尚未公布。7例ALK重排实体瘤患者的ORR为57％，其中包括4例非小细胞肺癌。中位反应持续时间和PFS分别为7.4个月和8.3个月。鉴于有其他具有更高疗效的ALK TKIs可用，恩曲替尼在ALK重排非小细胞肺癌中的进一步发展仍不确定。  努力奋进的二代NTRK抑制剂，可解一代耐药 针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。 01 Selitrectinib（Loxo-195） Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。 AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变”（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。 在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。 02 Repotrectinib（TPX-0005） Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。 2019年，研究者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的客观缓解率ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。 03 其他NTRK抑制剂 除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外，目前的多靶药物中也含有NTRK靶点，可以作为潜在的治疗用药。    参考资料 Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud […]

文章来源：环宇达康国际医讯   两年前，Daisy每天都在准备着和自己的女儿永别，而现在，她抱着活泼开心的女儿回到医院，整个医疗团队为Aliyanna准备了盛大的2周岁庆生会。Daisy幸福的为自己的女儿唱歌生日快乐，看着她那勇敢而又独立的小女孩伸手摘生日蛋糕上的两支小蜡烛，已经很难回想起那段可怕的灾难性的经历，她感谢一款抗癌新药给女儿带来重生！ 未出生的女胎脊柱长出巨大肿瘤，命悬一线 当医生告诉Daisy Martinez她怀了一名女婴时，她的梦想终于成真了，她一直希望自己有个女儿，甚至早就起好了名字：Aliyanna。   然而，喜悦很短暂。在怀孕25周的超声检查中，医生发现Aliyanna的脊柱上长出一个巨大肿块，这不是脊柱裂，而是一种长在脊柱的恶性纤维肉瘤。 Daisy从喜悦变为了沮丧，对于这个她期待已久的新生命，陷入了痛苦的抉择。 一切都来的太快了。 圣诞节后的第二天，Daisy突然感觉不到Aliyanna的胎动了，她和丈夫马上去了医院。2017年12月28日，医生说Aliyanna已经没有呼吸了，于是进行了紧急剖宫产。Daisy还没有来的及看一眼抱一下这个才30周就被迫降生的小生命，甚至不知道她是否还活着，Aliyanna就被送到了新生儿重症监护病房（NICU）。 当她听到Aliyanna的哭声时，她的眼泪涌了出来，她的小女孩还活着！ 第一次见面，说再见的时刻到了 但是所有的情况都对Aliyanna很不利，30周出生的她只有3斤多重，脊柱上的肿瘤让这个脆弱的生命更加雪上加霜。 几小时后，医生Daisy在的坚持下带她去看Aliyanna， 那一刻，Daisy感觉自己的心都要碎了，通过NICU孵化器的透明塑料，她感觉Aliyanna是那么无助。虽然无法触碰到自己的女儿，但是Daisy要让女儿知道，她会一直陪在她身边。 三天后，Daisy最怕的一刻到来了，Aliyanna背部的大肿瘤突然破裂了，医生和护士开始紧急抢救，Daisy的大脑一片空白，只听到整个房间充满了嗡嗡的仪器声，恐惧和无助笼罩着她。 一位护士告诉她对刚出生的女儿说再见吧，他们已无能为力了，医生说Daisy可以在孩子离开的时候抱着她。 她第一次抱着自己的女儿，第一次把手放在她弱小无助的身体上，Daisy觉得上天对她太残忍了，因为这一切都可能是永别。 Daisy哽咽着告诉女儿，她很坚强，即便是“恶魔”缠身，为了来这个世界看看妈妈，她已经创造了奇迹。 Daisy说，“她的小脑袋在我手中，我揉了揉。我告诉她没关系，我永远不会跟她告别。” 也许这就是至亲间才有的心灵感应，奇迹就这样出现了：突然，出血停止了。Aliyanna像个战士一样在跟命运顽强的抗争着，她还没准备好跟这个世界说再见！   第二天早上，医生为Aliyanna做了手术，等待手术的12个小时是马Daisy一生中最长的，Daisy默默祈祷她还能再见到女儿。 幸运的是，手术很顺利，Aliyanna活下来了。 奇迹！新药物让肿瘤迅速消退，女孩重获新生！ 然而困难比想象中更多，Aliyanna的肿瘤恶性程度太高，到二月，她背部的肿瘤已经重新长出来。当时可供选择的只有化疗，但是Aliyanna太小了，任何新生儿接受毒性化疗的后果都是不堪想象的。就在Daisy再次陷入绝境时，西雅图儿童医院给出了新的治疗选择。   西雅图儿童医院的血液和肿瘤科主任Doug Hawkins,当时正在进行一款代号为LOXO-101（larotrectinib，拉罗替尼）的临床试验，在《新英格兰医学杂志》上发表的论文显示了令人鼓舞的结果。总体而言，有75％的患者对拉罗替尼的治疗有反应，一年后，有71％的患者没有疾病进展，并且这款药物比化疗更精准，副作用更小，在已经接受治疗的儿童中创造了很多重生的奇迹。   Daisy决定放手一搏，即便女儿是参加这项临床试验最小的受试者，即便药物可能没有效果，为了坚强来到这个世上的女儿，都要尽力一试。 在进行了基因检测后，Aliyanna果然存在90%婴儿纤维肉瘤都会存在的NTRK融合。 而这一次，拉罗替尼再次创造奇迹。 在开始使用larotrectinib的短短几周内，Aliyanna的肿瘤迅速缩小。 Aliyanna3个月大时，Daisy终于能抱起来她，因为Aliyanna的背部已经恢复了健康，她的背部有了足够的力量支撑起身体。 如今，Aliyanna服用这种药物已经快两年了，体内的肿瘤几乎全部被清除，并且没有迹象表明她的癌症会复发。 美好的未来 每个月Daisy都会带着女儿回到西雅图儿童医院，Hawkins博士的医疗团队就像是Aliyanna的另一个家庭，看着她快乐健康的成长。 12月28日，Aliyanna将满2岁，因此她的护理团队决定以一种特殊的方式庆祝这一具有里程碑意义的里程碑：举办冰雪仙境生日派对。甚至还有一个特别的访客，“爱莎”从冰雪王国来给她庆祝。 “我为我的女儿感到骄傲，”Daisy说。“阿莉亚娜（Aliyanna）在生命中的任何时候都可以放弃。但她选择了继续战斗，变得坚强。” Hawkins博士说，拉罗替尼可能会被视为一种范式转变，这款药物副作用极少但同时具有令人难以置信的神奇疗效。希望有一天，这款药物能够为每个患癌症的孩子提供同样的奇迹般的治疗结果。” “ 对于NTRK融合的患者来说，拉罗替尼是一款能够改变生死的新药。 ” 针对17种癌症有效！“传奇”抗癌药拉罗替尼已上市 故事远远没有结束。现在，像Arayanna这样的更多儿童可以从这种治疗中受益。 2018年11月，基于儿童和成人实体瘤卓越的临床试验数据，全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药–Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼）震撼上市，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。   参考资料：   案例图片来源于西雅图儿童医院   https://pulse.seattlechildrens.org/aliyanna-overcomes-the-odds-celebrates-her-second-birthday-with-her-care-team/ […]