3月1日，2020年医保目录正式落地，安加维®（地舒单抗注射液）这款“骨保护神药”，执行医保新价格。 年前根据国家公布的2020年医保目录，地舒单抗成功入选，用于不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤适应症进入医保目录，进一步减轻骨巨细胞瘤患者的经济负担，在降价后的基础上还能便宜几百块。用于实体瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者中骨相关事件的预防这个适应症虽然未纳入医保报销，但也可以获益于这次降价。 骨骼是除肺和肝脏外，恶性肿瘤最常见的转移部位，约70%-80%的恶性肿瘤患者最终会发生骨转移, 特别是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，甲状腺癌和肾癌特别容易发生，占所有骨转移瘤中的80%[1]。 一旦发生骨转移，坚持常规的抗肿瘤治疗固然重要，患者还必须及时启动骨保护治疗，以延缓骨转移引发的首次和随后的骨相关事件(SREs)。关键研究表明，骨转移确诊后3个月以内启动预防治疗的患者SRE发生率仅4%，3个月以后启动治疗的发生率是42.3%，两者相差10倍[2]。 长久以来，以唑来膦酸为代表的双膦酸盐都是治疗骨转移骨损害的标准治疗。自从地舒单抗去年上市后，为骨相关事件预防领域又添一利器，这一格局也被打破。为何称地舒单抗为骨保护神药？它与唑来膦酸有何区别，足以能撼动前辈的位置？ 疗效突出   地舒单抗是国内首个且唯一骨靶向药，能更好地预防骨相关事件的发生。在既往的关键临床数据中，我们不难看出，地舒单抗表现优异，对比唑来膦酸优势多多。 ○ 在乳腺癌中，对比唑来膦酸，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%，多次SRE的风险降低了23%[3]。 ○ 在前列腺癌中，对比唑来膦酸，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%；首次和多次出现SRE的风险降低了18%[4]。 ○ 在肺癌亚组中，对比唑来膦酸，地舒单抗组显著延迟骨并发症时间达6个月，减少首次及随后骨相关事件15%，将所有肺癌患者中位OS显著延长了1.2个月，非小细胞肺癌中位OS延长1.5个月[5]。 特别值得一提的是，对比唑来膦酸组，地舒单抗组的骨转换指标降低得更明显，有显著临床改善意义的患者比例更高。在乳腺癌、前列腺癌和其他骨转移的实体肿瘤中，骨转化指标-uNTX的升高与疾病进展和不良预后有关，一般骨转移越严重，uNTX水平越高；有临床研究表明，双膦酸盐治疗后仍有部分患者骨转换指标长期中重度以上[6]。 地舒单抗能改善骨转移后的疼痛。恶性肿瘤的疼痛症状可能会随时间增加而加重。多项研究表明，地舒单抗较唑来膦酸显著延缓中重度疼痛加重时间，并减少阿片类强效止痛药的需求。 安全性良好，不经肾脏代谢   唑来膦酸和地舒单抗属于不同类型的药物，双膦酸盐类是化学合成药，地舒单抗是目前国内唯一的单克隆抗体类RANKL抑制剂（生物制剂）， 二者在药物代谢途径方面也有所不同。 唑来膦酸是小分子药物，其在体内的清除，主要以原型经肾脏排泄。长期使用对肾脏负担较大，会损害肾功能，引起急性肾小管坏死等，因而局限了唑来膦酸的使用范围和长期应用。 地舒单抗通过是单克隆抗体类，由网状内皮系统清除，不经过肾脏清除，不会对肾脏造成额外的负担，在安全性上表现良好。有临床试验数据表明，肾功能不同程度受损的患者，（包括接受透析的患者）对地舒单抗的药代动力学和药效学无影响。 用药便捷   唑来膦酸和地舒单抗的注射方式也有所不同。 唑来膦酸是静脉滴注，患者滴注时间一般不能低于15分钟。 地舒单抗使用比较方便，只需要皮下注射就可以，28天注射一次。在目前的疫情常态下，地舒单抗安全便捷的治疗方式不需要患者住院治疗，为患者更好的进行全身治疗保驾护航。 独特的作用机制   发生骨转移后，骨质的持续性破坏是导致SREs的主要原因，因此，阻断骨吸收是骨保护药的主要作用机制。 唑来膦酸是化学制药，仅作用于破骨细胞，能使破骨细胞的功能受损，并可能进一步导致破骨细胞的凋亡，阻止了骨质的进一步破坏。但不作用于前体，不能阻止前体细胞向破骨细胞进一步分化。 地舒单抗是一种全人源的单克隆抗体，通过高特异性和高亲和力结合RANKL的作用，阻断了RANKL信号通路。地舒单抗既作用于破骨细胞也作用于破骨细胞的前体。也就是说，地舒单抗在阻止破骨细胞的溶骨作用（影响其功能）的同时，还能影响破骨细胞的前体（影响其形成），并影响了破骨细胞的存活。 从机制上不难看出，地舒单抗可以阻断骨吸收，增加骨密度外，从机制上更能达到减少骨质破坏，预防SRE的作用。这点从之前提到多项临床研究数据中也得到了证明，对比唑来膦酸地舒单抗更能延迟首次及多次SRE发生的时间，突出的疗效也得益于它特殊的作用机制。   去年自地舒单抗上市后，作为国内首个且唯一的骨靶向药，后台很多患者留言想用但被它的价格劝退。感谢国家医保政策，此次医保降价幅度达到80%，惠及了更多骨转移患者，让更多患者有机会用上好药，改善生活质量。 然而小编还是想老话重提，重要的事情说三遍：一旦发现骨转移，要及时用上骨保护药，而且坚持有规律地使用，贯穿疾病始末。 参考文献： [1]. 中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组.中国医学前沿杂志。2010；2（2）：65-73. [2]. Yunpeng Yang, YuxiangMa, et al. Chin J Cancer.2016; 35: 40 [3]. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, […]

2020年12月28日，万众期待的2020版国家医保药品目录公布，百济神州自主研发的PD-1单抗百泽安®（通用名替雷利珠单抗）成功进入国家医保目录，广大患者多了一种疗效优秀、国际认可的民族PD-1选择。 新年伊始，又传来喜讯，百泽安®医保正式落地，降幅达80%，为患者送来牛年开年大礼，让患者能够用中国医保惠民价，享国际品质抗癌药。 此外，各地执行医保价格前已经进入百泽安®援助项目的老患者可继续申领百泽安®，保障老患者的持续用药。 1 费用降幅巨大 免疫治疗自由不是梦 PD-(L)1单抗类药物，因为独特治疗机制，让很多晚期癌症患者得以长期生存，甚至临床治愈。但是这类药物在进入国内初期时费用惊人，让很多患者望药兴叹。 近日，百泽安®医保正式落地，新价格降幅喜人，降幅高达80%，首付低至4360元，使用门槛低，且无需PAP申请，操作简便申请，是一款性价比很高的国际品质药物。 百泽安®已经进入医保药品目录，因此符合条件的复发难治经典型霍奇金淋巴瘤患者以及含铂化疗失败的尿路上皮癌患者，医保报销后百泽安®自付费用还将进一步降低，大大减轻患者经济负担，向实现PD-1治疗自由迈出一大步。   2 降价不降质，疗效全球认证   百泽安®大幅降价，有些患者可能也会疑虑这个药虽然便宜，但疗效行不行？   实际上百泽安®在去年在国内已经斩获经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌两项适应症，而在2021年初百泽安®又一举拿下鳞状非小细胞肺癌适应症，此外，非鳞状非小细胞肺癌及肝癌适应症也已提交上市申请，可谓牛气冲天。   为什么百泽安®这么牛呢？百泽安®骨骼精奇，是个天生的好苗子，它是唯一成功结构优化的PD-1单抗，对PD-1具有高亲和力，也能减少巨噬细胞对免疫细胞的消耗以及引起的不良事件，具有更强的抗肿瘤活性，更低不良事件发生率。   这一药物结构优势也反映在了多癌种临床数据上： ● 替雷利珠单抗治疗复发难治经典型霍奇金淋巴瘤的完全缓解率高达62.9%，为同类产品的2-3倍； ● 替雷利珠单抗单药治疗含铂化疗失败且PD-L1高表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌的客观缓解率为24%，完全缓解率为10%，是唯一被纳入医保的尿路上皮癌用PD-1单抗； ● 替雷利珠单抗是目前全球唯一取得非小细胞肺癌一线联合化疗及二线单药治疗全人群获益的PD-(L)1药物，也是首个中国自主研发的PD-1单抗获批用于肺鳞癌。作为首个成功针对中国人群的肺鳞癌免疫治疗研究，数据显示替雷利珠单抗联合化疗对比单用化疗方案，疾病进展风险显著下降52%，患者的无进展生存时间（PFS）显著延长到7.6个月，客观缓解率（ORR）提高到74.8%，均远胜化疗。 3 立足中国，远冲国际 百泽安®不只在国内牛，在国际上也很牛，跨国制药巨头诺华已与百济神州达成合作协议，在欧、北美、日等地区进行百泽安®的注册申请、开发、生产和商业化。百泽安®成为“国药”出海的又一典范，彰显百泽安®国药“智造”的世界级品质。 百泽安®的潜能还远未完全释放，目前百泽安®共有17个注册研究，6个国际多中心研究正在进行，未来将向美国FDA递交多项适应症上市申请，在不久的将来，不只中国，而是全球将有更多不同癌种的患者受益于百泽安®优异的疗效。 4 进医保赠药不停 新老患者一个都不落下   百泽安®降价进医保对患者来说是大好事，但很多患者可能还记忆犹新，之前有些抗癌明星药物因为衔接不好，进了医保后慈善赠药却被停了，导致老患者无药可用，费用大增，叫苦不迭。 好在百泽安®有关方面已经有了完备的衔接方案，保证进入援助项目的老患者可以持续用药，不增加负担，具体如下： ○ 2021年1月1日后新用药的患者，当地医保落地前自费购药2个疗程的，可申请药品援助，不足2个疗程的，不可申请援助； ○ 符合申请条件的患者需在2021年4月30日前，完成首次申请材料的提交或补充/修正材料，2021年5月1日起将不再接受新患者的申请； ○ 各地执行医保价格前，经基金会审核已经进入到项目中的老患者，后续申请将不受影响，可以按照原方案继续申请及领药。各地执行医保价格后，新用药的患者将不再享受慈善援助方案。 总之新患者医保报销享低价，老患者援助赠药用不停，一个都不落下，皆大欢喜。  

江湖上一直流传着肺癌的EGFR靶向药物——PF-299804药物的传说。 PF-299804是第二代EGFR靶点药物达克替尼的代号，这个药物以入脑效果较好而为大家所知。 最近关于这个药物的报道比较少，在《Lung cancer》的一篇报道上关于该药在肺癌患者一线治疗的临床研究。这一研究由吴一龙教授牵头，《肿瘤药讯》为大家及时编译了这一研究，以供大家参考和学习。 先说重点：相比吉非替尼，达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效更好，而且降低剂量使用达克替尼也不影响患者的获益情况。 一、相比一代药，达克替尼的优势极为明显 这是一项代号为ARCHER1050的III期临床研究，入选的都为EGFR基因阳性突变的非小细胞肺腺癌患者，有中国、日本、韩国、波兰、意大利和西班牙多个国家参加。这些患者之前没使用过系统治疗，他们被分为两组分别使用第二代靶向药物达克替尼和第一代靶向药物吉非替尼。临床试验的主要研究终点为无进展生存期。 1. 达克替尼的用药剂量为：45毫克每天；如果出现与治疗相关的不良反应则可以调整药物剂量。最多可以准许降低两次，如果每天15毫克达克替尼不能耐受则停止达克替尼的治疗。 2. 吉非替尼的用药剂量为：250毫克每天； 这一临床试验共计入组了346名患者，其中有170名患者分配至达克替尼用药组，176名患者分配至吉非替尼用药组。结果表明相比吉非替尼，达克替尼用药组的无进展生存期获得了明显改善。但两组患者对治疗的应答率类似分别为77.1%和72.7%，达克替尼略高一点但不明显。 图1 达克替尼和吉非替尼治疗EGFR阳性肺癌的治疗应答情况 达克替尼的中位无进展生存期PFS为16.5个月，而吉非替尼的中位无进展生存期为9.3个月。在总生存期方面达克替尼也显著优于吉非替尼，达克替尼的中位总生存期OS为37.7个月，而吉非替尼治疗组的中位总生存期为29.1个月。 图2 达克替尼与吉非替尼一线治疗肺癌PFS数据 有一个问题是达克替尼具有比较强的不良反应，很多患者往往不能耐受每天45毫克的剂量，因此他们可能会调整剂量。临床研究表明在逐步减少达克替尼剂量的情况下（降低剂量至每天30毫克或15毫克）。患者仍然可以从治疗中获益。 图3 降低达克替尼的用药剂量不影响总生存期 根据用达克替尼的剂量来划分，一直使用45毫克达克替尼的中位总生存期OS为22个月，如果患者后面调整剂量到每天30毫克则中位总生存期为37.7个月，如果患者最后调整剂量到15毫克每天，目前中位总生存期没有达到。也就是调整达克替尼用药剂量，反而患者总生存期更加长了。 使用达克替尼的患者最为常见的不良反应包含腹泻（概率达到90.6%）、甲沟炎（64.7%），唑疮性皮肤炎（56.5%），口腔炎（51.2%）。在达克替尼和吉非替尼的患者中，有9.4%和4.5%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件。 二、启示 达克替尼是EGFR靶点的第二代靶向药物，对EGFR蛋白具有不可逆抑制的作用。从一定程度来讲，EGFR突变的患者，使用达克替尼的疗效更优，比一代靶向药物吉非替尼更好这个还好理解。 但是因为不良反应，而将药物剂量降低，患者反而获益更好了。这个有点让人意外，不过这可能也给使用这个药物的患者一个定心丸，如果药物不良反应大，想降低剂量就降低吧。没有什么关系。 其次需要提醒大家注意的是，达克替尼没有EGFR基因的T790M突变位点，因此不能将达克替尼用来替代三代靶向药物。 很高兴，我们能看到达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效数据，也很欣慰因剂量降低还能维持患者获益的情况，这样病友们就多了一种抗击肿瘤的利器。 关注我们，不错过防癌抗癌的最新资讯。 参考文献 Cheng Y, et al., Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial […]

免疫治疗是近年来肿瘤的新兴疗法，针对程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂，对包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种实体瘤患者均有很好的疗效，可谓大放异彩。 免疫治疗，划时代的肿瘤精准医学策略 K药，O药，T药，I药，……，各类以大写字母简写的药物，成为研究者、医生和患者每天讨论的热门话题。免疫治疗，显然已经深入人心。 抗PD-1/PD-L1免疫治疗能获批用于临床，离不开大型III期疗效确证性临床试验的优秀数据。这其中，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等至关重要。作为判断临床预后最为客观的指标，OS的表现倍受关注。 一提到免疫治疗的生存曲线，我们印象最深刻的仿佛就是“拖尾现象”这个词了。没错，“拖尾”代表免疫治疗获益持久，代表生存无限的延伸和疾病的慢性化可能。 说到这，免疫治疗是否真的能使肺癌慢性化？对不同PD-L1表达的患者，接受这一通路抑制剂后的临床转归是否有别？ 持续随访的生存数据，WCLC公布四项重磅免疫治疗最新预后结果 在刚刚举办的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，研究人员公布了四项免疫治疗重磅研究的长期随访更新数据（表1）。生存曲线是否继续“拖尾”？NSCLC慢性化是否实现？相信看完癌度这篇推文，大家心里就有了答案。 表1  2020WCLC四项免疫长期生存随访概要 KEYNOTE-010，K药用于经治NSCLC[1] 对经治NSCLC，随访5年时，帕博利珠单抗（K药）单药组仍较化疗组具有显著的OS获益；且无论PD-L1表达的肿瘤比例评分（TPS）如何，均是如此（图1）： PD-L1 TPS≥50%者：5年OS率25.0% vs 8.2%，死亡风险降低45%； PD-L1 TPS≥1%者：5年OS率 15.6% vs 6.5%，死亡风险降低30%。 当然，PD-L1表达较高者，获益更明显：治疗5年时，仍有1/4患者存活，这些患者实现了长生存目标，由于曲线还是趋于水平，他们或能取得更久的生存。 图1  KEYNOTE-010最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对PFS，K药也完胜化疗。这些结果表明，对于一线治疗失败的NSCLC，后线治疗选择K药较化疗更有优势，特别是PD-L1表达高的群体。 KEYNOTE-189，K药联合化疗用于初治非鳞NSCLC[2] 这项研究探讨的策略是K药联合化疗一线用于非鳞NSCLC。两组的中位OS相差1年（22月 vs 10.6月），K药组较对照组死亡风险下降40%。此外，无论PD-L1表达，与对照组（安慰剂联合化疗）相比， K药组的OS均有优势（图2）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS 43.7% vs 30.0%，死亡风险降低29%； PD-L1 TPS 1-49%者：3年OS率 28.3% vs 17.2%，死亡风险降低34%； PD-L1 TPS＜1%者：3年OS率23.3% vs 5.3%，死亡风险降低48%； 图2  KEYNOTE-189最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对共同主要研究终点PFS，趋势同样适用。这表明，对初治的晚期非鳞NSCLC，无论其PD-L1表达状况如何，在标准姑息化疗基础上联合K药均能现在改善预后。值得注意的是，PD-L1表达较高群体，在接受化疗或化疗联合免疫治疗后，预后要优于PD-L1相对低表达的群体。 KEYNOTE-042，K药用于初治NSCLC [3] 那么撇开化疗，K单药的效果如何？KEYNOTE-042是K药比对标准化疗在一线NSCLC中使用的研究，其3年随访更新数据表明，K药较化疗有优势（图3）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS率20.0% vs 12.2%，死亡风险降低32%； PD-L1 TPS≥20%者：3年OS率 18.0% vs […]

从今天开始，2020年新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式开始执行，意味着在2020年医保谈判中，新增的17种抗癌药都将正式降价，治疗费用大幅降低。 下面，是大家关心的几款重磅抗癌药的医保价格，仅供参考，具体以药店信息为准。

他事业稳定， 总是不断追求进取。 他有个幸福的家庭， 兄弟姐妹感情甚笃。 他喜欢孩子， 33岁那年，他和爱人迎来了最可爱的女儿。   但是…… 34岁那年，他病了   那是2018年的夏天，西安市阎良区一直持续高温，让人焦躁不安。   刚从单位体检中发现异常的贾先生，到医院做进一步的详细检查。虽然他知道自己的甲胎蛋白高达1200μg/L (正常参考值＜25μg/L)，B超显示肝脏有占位，但他并不清楚这意味着什么，直到他被确诊为肝原发性恶性肿瘤，增强CT显示病灶约3cm*4cm。   医生迅速安排了手术，切除了大于病灶外周1.5cm的病肝，术后病理诊断为1a期。手术很顺利，再加上贾先生年轻身体底子好，恢复快，没多久就出院了。   贾先生的诊断证明2018-7-17 危机四伏：时常反复爆发的病灶   一个月后，贾先生复查发现：甲胎蛋白仍然很高，医生给他做了肝占位栓塞术。此时，贾先生开始懵懵懂懂地意识到，这场病，并非想象中那般简单轻松。手术并不能彻底结束这场噩梦，他的生活始终笼罩在肝癌复发转移的阴影之下。 9月20日复查，CT发现两处病灶，行微波消融术。 11月21日复查，又发现两处新病灶。于29日再次行开腹手术，切除右半肝、胆囊，并清扫腹腔转移灶。为了巩固治疗，防止体内残存的肿瘤细胞进展迅速，医生建议他服用靶向药索拉非尼。 2月19日复查，PET-ET发现腹腔和盆腔有数个粟状病灶。 几经治疗但不尽如人意，4月23日贾先生复查时，增强CT发现病灶增大，判断前期治疗无效。 短短9个月的时间，病情从早期发展到晚期，肝癌转移到腹腔和盆腔，治疗宣告失败，贾先生该何去何从？ 命运的轮盘丝毫没有眷顾他 但他仍要扼住这命运   想到无助的妻子和年幼的女儿，贾先生不敢有一丝一毫的懈怠和放松，来不及哀叹命运的不公，他紧急向专家求助。 主任查看他的病历资料、详细了解情况后，指出他目前腹盆腔转移，但腹腔区域化疗敏感性差，而索拉非尼并未控制疾病进展，建议他换用仑伐替尼。同时，建议考虑联合PD-1免疫治疗，国内外多项研究证实二者联合能显著提高治疗有效率，延长生存时间。 当时，贾先生已经通过网络渠道了解到仑伐替尼联合PD-1抑制剂是当前治疗晚期肝癌最有效的手段，而且有不少肝癌病友从中获益，取得了非常好的治疗效果。于是，他接受了医生的建议，最终敲定了新的治疗方案：仑伐替尼+特瑞普利单抗（国产PD-1抑制剂）。 5月10号，他开始服用仑伐替尼（每日1次，每次8mg），5月23日开始注射特瑞普利单抗（每3周一次，一次1瓶即240mg）。 服用仑伐替尼后，贾先生的甲胎蛋白明显降低，服药2周后甲胎蛋白降到33.3。联用上PD-1后没多久，腹腔内的多个病灶也开始减少、缩小，身体状况也逐渐趋于稳定。每一次的好转，都像是点亮一个个的火种，让他慢慢看到治愈的希望。 历经艰险的贾先生，没有被疾病打倒，反而愈发坚韧。 为了更好地自我监测病情，从2019年5月10日到2021年1月21日，他详细地记录下每天的用药情况，每次复查的甲胎蛋白数据以及副作用处理应对的方法。 贾先生的治疗手记（节选） 贾先生的笔记，详实地记录了自己一步步走过的抗癌历程。现实很残酷，或许在病魔面前，贾先生没有选择权，但他仍在用最简单，朴素的方式在抗争。放弃？被打倒？不，“我命由我不由天”，他不给命运这样的机会。活着一天，抗争一天，普通人的那股劲，远比想象中强大。 近期的报告显示，贾先生的情况终于稳定下来，尽管还没达到治愈，但相较之前隔几个月肿瘤就爆发一次，新发病灶一个接一个，肿瘤不断增大的情况，现在，肿瘤已经得到了有效的控制，医生评估疗效稳定，仑伐替尼联合PD-1治疗可以继续。他相信，未来会越来越好。   贾先生的抗癌心得   谈到自己的抗癌体会，贾先生说，他有幸生在一个温暖的大家庭，兄弟姐妹关系亲近。在得知他的病情后，家人给予了无微不至地照顾、陪伴，帮助他走出悲观和绝望，让他更有勇气和信心面对疾病。 在两年半的抗癌经历中，有过不少教训，贾先生也在不断地反思学习、总结经验。     这世间千千万万的普通人，他们中的大多数对自己遭受的事情无所适从，但都在尽自己最大的努力，用最简单质朴的方式，给予生命最崇高的敬畏，向病魔发出自己独有的抗争。每一个坚持到最后的人，都会成为胜利者。   我相信，贾先生也会取得最后的胜利。   肝癌一线治疗药物名乐卫玛®（仑伐替尼）被正式纳入2020国家医保目录。自2021年3月1日起，乐卫玛®将正式执行医保价格。正如贾先生所说的乐卫玛对晚期肝癌有显著的疗效，相信随着价格的降低，乐卫玛将会给更多肝癌患者带来生的希望！

文章来源：与爱共舞订阅号   文. 徐小倩 焙烤食品、油炸食品、煎烤食品、膨化食品……有些食物香气扑鼻、脆酥爽口、诱人馋涎，却频繁被曝含有致癌物质，或促进癌症转移。面对这些“美食”，肿瘤患者不得不“退避三舍”，普通人也只敢“浅尝辄止”。 有研究显示，35%的癌症发生与饮食因素相关，“病从口入”并不总是危言耸听。 那么，是什么原因让这些食物和癌症有了“瓜葛”呢？ 1 “罪魁祸首”之天冬酰胺 一篇发表在权威期刊《自然（Nature）》上的研究指出，食物中的天冬酰胺会促进癌细胞的扩散。 该文章在深层次的生物化学水平探讨了饮食结构是如何影响癌症进展的，也是为数不多的通过改变饮食结构来改善癌症患者生存状况的研究之一，对肿瘤膳食营养的管理研究具有深远意义。 那么，什么食物中含有天冬酰胺，它又是如何影响癌症进程的呢？ 天冬酰胺是一种在人体内自然形成的氨基酸，是构成体内蛋白质的基石。它在芦笋（Asparagus）中其含量较高，实际上，天冬酰胺（Asparagine）的英文单词正是得名于此。由于天冬酰胺影响癌症扩散，芦笋也因而成为“嫌凶”。不过除芦笋外，平时吃的很多食物中都含有天冬酰胺，例如肉类中 的牛肉和家禽；乳制品中的乳清、奶酪；豆中的大豆、绿豆等。 看到此处，不免心生疑问，这些常吃的食物难道都不能吃？ 天冬酰胺如何影响癌症进程 剑桥大学癌症研究所的团队以三阴性乳腺癌为研究对象，探索了天冬酰胺摄入量与癌症进程的关系。 结果表明，原发肿瘤中一种与生成天冬酰胺有关的酶，和侵袭性乳腺癌的扩散有密切关系。通过减少天冬酰胺合成酶、限制化疗药物L-天冬酰胺酶的应用或者饮食限制，便可有效地控制三阴性乳腺癌细胞的转移（酶是一种分解特定物质的蛋白质，“天冬酰胺酶”说明这种酶是可以分解天冬酰胺的）。 但若给实验小鼠投喂富含天冬酰胺的食物，其身上的癌细胞会很快发生远端转移，扩散至肺、脑和肝等部位。 且研究者表示，天冬酰胺不止对乳腺癌的转移有重要影响，也可改变其他癌种的疾病进展。 饮食建议 上述研究是不是意味着肿瘤患者不能吃含有天冬酰胺的食物呢？ 根据目前的研究成果，还无法明确天冬酰胺的限制摄入量范围。因此，研究者不建议患者在不与医生交流的情况下，就完全排除摄入含有天冬酰胺的食物，并仍鼓励所有患者遵循健康多样的饮食习惯。遵循之前与癌共舞“营养课堂”介绍过的“彩虹食谱”就是个不错的选择。 02 “罪魁祸首”之丙烯酰胺 2020年底，多家知名品牌薯片被检出含有致癌物质，丙烯酰胺再一次被推上了风口浪尖。 其实，早在几年前，就有过高温油炸类食品中检出丙烯酰胺的报道，而对于食品中丙烯酰胺的危险性研究就更早了。 1994年，国际癌症研究署 (IARC)对丙烯酰胺进行安全性评价，发现其具有神经毒性和生殖毒性，可引起实验动物致癌致畸，因此将其列为人类准致癌物(ⅡA)。 丙烯酰胺存在于多种高温加工的食品中, 包括油炸和焙烤马铃薯制品 (薯条和薯片) 、烤咖啡、面包和饼干等, 其中油炸马铃薯制品被证实为丙烯酰胺含量最高的食品之一。 看到这里，手中的薯片瞬间就不香了…… 丙烯酰胺致癌真相 其实，马铃薯等一些食品本身并不含有丙烯酰胺，但是其在温度高于120℃和低水分的环境中便易产生。 丙烯酰胺是“还原糖”（如葡萄糖、果糖等）和某些氨基酸（主要是天冬氨酸）在油炸、烘培和烤制过程中，通过“美拉德反应”产生的。 美拉德反应，是指食物颜色逐步变深并散发诱人香味的过程。我们在面包店门口闻到的烤面包诱人的香甜，以及烘焙过的咖啡豆的芳醇气息，都是美拉德反应的产物。 丙烯酰胺进入人体后，会在体内与DNA上的鸟嘌呤结合形成加合物，导致基因突变等遗传物质损伤，可能增加罹患肾上腺癌、甲状肾癌、肺癌与睪丸癌的风险。 世界卫生组织统计不同食物中丙烯酰胺含量 饮食建议 上表所列的这些食物，相信大家都吃过不少。那通过这些食物摄入的丙烯酰胺会不会对健康产生很大的影响？又该将丙烯酰胺的摄入量控制在什么范围呢？ 与天冬酰胺的情形类似，世界卫生组织表示，目前由于难以统计丙烯酰胺要到哪一个浓度才会致癌，所以难以订立安全标准。 不过，减少食物中的丙烯酰胺含量已成为各国政府的共识。欧盟为确保食品安全，率先于2017年11月，发布了(EU) 2017/2158号文件，旨在减少食品中丙烯酰胺含量的缓解措施和基准水平的规范。 这一规范已于2018年4月正式生效。其中列出的需要实施控制措施的食品类别有，炸薯条（500 μg/kg）、面包（50-100 μg/kg）、谷物早餐（150-300 μg/kg）、饼干（350 μg/kg）等。 欧盟发布丙烯酰胺限制量 仔细想想，我们平时吃的千层饼、油条、糖炒栗子、烤红薯中都含有不同含量的丙烯酰胺，而且越是炒得焦黄、香气浓郁的食物中丙烯酰胺含量越高。完全不摄入丙烯酰胺也并不现实，因此，还是要从总体上把握膳食结构，调整烹调方式，控制膳食中丙烯酰胺的整体含量。 在饮食上，尽量少吃爆炒、烧烤、熏制、油炸食物；在烹饪上，提倡多采用蒸、煮、煨、炖的烹饪方法；在选择食品上，提倡食品多元化，多吃新鲜的蔬菜水果。 03 健康来自“花样吃” 所有的癌症都不是单一因素所致，而是由多种因素综合作用造成的，但其中致癌食品也是难辞其咎。并且除了食材本身因素外，还不乏烹饪过程中产生的有害物质。 “哪些食物对抗癌有益处？”、”哪些食物致癌不能吃？”，这两个问题也一直困扰着患者与家属们。 这让人不禁想起最近热播电影《送你一朵小红花》里面的台词：“西蓝花、胡萝卜、虾……今年的抗癌食物排行榜可是又变了啊！”。（这个行业的竞争已经这么激烈了吗？） 电影的主角是位脑瘤少年，“抗癌”便成了这个家庭的主旋律，“抗癌食物”也成了餐桌上的绝对主角。然而现实中，人们不仅很难完全排除饮食中的特定食物，试图光靠吃某一种或几种食物达到防癌、治癌的目的，也是不现实的。不同食物可能含有不同的降低癌症风险的营养素，执着于单一的有益食物不免会弄巧成拙，导致某些必须营养素的缺乏。 […]

癌症是一种基因病，是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化，我们也开发出了很多种抗癌靶向药，比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼，针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。 不过在肿瘤的各种致癌突变中，发现最早，分布最广的RAS家族，却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。 但在不久前，RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRASG12C突变的药物sotorasib（AMG510），在59名小细胞肺癌患者中，达到了32.2%的客观缓解率和88.1%的疾病控制率[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。 1982年，麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS[2]。之后，同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。 KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟，可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS，癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变，结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%[3]。 KRAS在癌症中的分布这么广，自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS，但效果都欠佳，只有针对RAS上游的EGFR抑制剂，和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功[4]。 RAS蛋白的结构 KRAS最常见的突变类型是KRASG12C，也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸，在非小细胞肺癌中占13%左右，结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例[5]。 KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关，具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态，GTP水解后变为结合GDP的失活状态，以此来调节信号转导[6]。而发生G12C突变后，KRAS会长期处于结合GTP的激活状态，使信号转导失调，促进了肿瘤的发生和生长[7]。 Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物，它能与失活状态下的KRAS结合，将其锁死在失活状态[8]。在小鼠中，sotorasib让携带KRASG12C突变的肿瘤消退，并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。 Sotorasib（即AMG510）作用机制 这次，研究人员招募了129名携带KRASG12C突变的癌症患者，中位年龄62岁，大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中，患有非小细胞肺癌的有59人，患有结直肠癌的有42人，还有28人患有其它部位的肿瘤。 这129名患者被分成了4个剂量组，每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib，直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。 在中位随访11.7个月后，107例（82.9%）患者停止了治疗，大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。 在试验中，73人出现了治疗相关的不良反应，15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。 试验中的59名非小细胞肺癌患者，19人（32.3%）在治疗后客观缓解，33人（88.1%）病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中，也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期4.0个月。 Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果 相比之下，接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者，只有9%~18%对治疗有反应，中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者，更是只有1%~1.6%对治疗有反应，中位无进展生存期1.9~2.1个月。 此外，还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。 目前，在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行，希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。 参考文献： [1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217. [2]. Parada L F, Tabin C […]

吴孟达，达叔，从被公众认知时起就已经是叔了，但实际上吴孟达只比周星驰大9岁。 1990年和周星驰搭档拍《赌圣》时，吴孟达37岁，剧中扮演周星驰（时29岁）的三叔毫无违和感，电影以小成本大获全胜，开启了香港乃至亚洲电影的周星驰时代，也开拉开了吴孟达黄金配角的序幕。 《赌圣》剧照 01 一生大起大落，也曾几度病危 在非常长的一段时间里，吴孟达的名字是与周星驰捆绑出现的。 他的脸是喜剧和叔的代名词前，20岁的他考取无线第三期培训班，是周润发的同学，在周润发因身高戏路受困时，吴孟达的成绩始终保持班里前五，出道后虽不是大红大紫，也算少年成名。 但是吴孟达在名利中很快迷失了自我。 27岁，因为烂赌，一夜破产，随后遭到无线雪藏。吴孟达接受采访时说过自己曾想过自杀，到处借钱却无人支持，30岁之前就经历了盛极而衰大起大落的人生。 几年后，再次出现在公众面前的吴孟达仿若浴火重生，谦卑、靠谱且演技出色，很快就片约不断。 香港有句话叫“揾食”，形容赚钱，营生，吴孟达30岁之后如大彻大悟一般，开始了自己的揾食生涯，踏实肯干，挨得辛苦。 吴孟达是被低估的演员，1990年他凭《赌圣》提名香港金像奖最佳男配，1991年因在《天若有情》中的出色表演获得香港金像奖最佳男配，要知道那时候香港影坛称霸亚洲，是各路演艺明星“神仙打架”的时代。 吴孟达的厉害在于从来没被定型，他是市井小民，猥琐大叔，是警察卧底，是在《流浪地球》中甘愿牺牲的地球保卫者，正剧演得，搞笑演得。 周星驰在电影里的大开大合，好像只有配上达叔的表演才“接的住”。吴孟达缺席周星驰的电影《功夫》，使电影仿佛缺少了临门一脚。而两人最初的合作，也是因为导演看中了他们之间奇怪的气场和天衣无缝的合作。 据传，周星驰的思路和电影一样天马行空，很多人想找周星驰，只能通过吴孟达传话。 因为没有参演《功夫》，很多人传出吴孟达和周星驰不合，但两人都在各种场合澄清了这个传闻，因为档期不合，吴孟达身体不好等原因才没有合作。《功夫》之后的周星驰彻底走上了导演之路，开启了另一段人生。 离开周星驰的吴孟达近些年将工作重心转到了内地，参演了偶像剧和综艺节目。 七年前吴孟达出现一次严重的心脏疾病，经过抢救心脏功能只剩下30%。 而他再次出现在公众面前，是因为罹患肝癌入院治疗。据其好友田启文对媒体透露，吴孟达在农历新年得知患肝癌并已转移，目前手术结束，还不能说话，只能比手势。 02 肝癌为何一发现就是晚期？ 演艺明星中赵英俊前不久因肝癌离世，吴孟达罹患肝癌，演员傅彪经过两次肝脏移植手术依然没有抢救过来。 根据文献记载，肝癌发现时80%是晚期，肝脏好像是一个“钝性器官”，代偿能力非常强，无论受到多大伤害，都沉默着承受。 我国是肝病大国，是目前世界上罹患癌症人数最多的国家，50%新发肝癌和死亡患者在中国。 我国是乙肝大国，文献数据显示，100名慢性肝炎患者中有20名会在20年内发展成肝硬化；100名肝硬化患者有25名会在2年内发展成肝癌。患肝癌的其他原因还包括酗酒，劳累，脂肪肝以及吃发霉食物（含一级致癌物）。 像所有癌症一样，预防胜于治疗，其次是早发现、早诊断、早治疗。 如果患有慢性肝炎，四十岁之后要定期检查甲胎蛋白，进行肝部B超检查等，总之要格外注意，相信现代医学的力量，早发现一步，就离战胜肝癌更近一步。 良好的生活习惯，保持合理的体重，吃新鲜的食物，这些不仅对肝癌，也是对预防其他疾病的“法宝”。 肝癌不同于其他疾病，胃肠道像一个大喇叭，有一点点问题，就吵得你彻夜无法入眠，需要立刻诊治。 但肝脏默默无闻的承受了所有的痛苦，几乎没有什么好办法从症状上去判断是否生病，只有遵从现代医学，从B超，核磁，血液检测中才能发现是否患病。这也是肝癌发现大多是晚期的主要原因。 03 如何预防肝癌？ 现代肝癌治疗方法已经很多，但以手术为例，手术是治疗肝癌最主要的方法，但复发率极高，其他还包括介入，放化疗等治疗方式。 无论是哪种方法，都无法彻底治愈晚期转移癌症，预防依然是面对“癌王”最主要的方法，而早期肝癌也出现了大量可以完全治愈的病例。 早预防，早发现，这是不需要消耗多大成本就可以自己完成的自救。 美国肝病协会将以下人群定义为肝癌奉献增高人群： 男性40岁以上； 女性50岁以上； 有肝癌家族史； 乙肝肝硬化。 建议每半年进行肝癌筛查。 最后，再普及一个最新消息，世界卫生组织宣布酒精是一级致癌物，与众多癌症都有直接关系。 饮酒需谨慎，加班需有度。爱护身体，定期检查。 图片源于网络  

中药能不能抗癌这事，在网上吵的是十分的凶。有认为中医多年传承一定有用的，有认为中医都是智商税的，有现身说法说自己被西医判了死刑后找中医治好的，也有说家人不信西医找中医被治死的。   但不可否认的是，一些中药中确实存在对癌症有效的成分。   不久前，中科院大连物化所和威克森林浸信会医学中心的科学家，又分别在雷公藤和红景天这两种中药里发现了对癌症有效的成分[1-2]。   雷公藤（左）和红景天（右）   1 雷公藤中的癌症靶向药   异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是三羧酸循环中的一个关键酶，在胶质瘤[3]、急性髓系白血病[4]等很多种恶性肿瘤中都存在它的突变体。   正常情况下，IDH1催化异柠檬酸的脱氢反应，而突变的IDH1则会让异柠檬酸脱羧[5]，完全改变了代谢通路的走向，在细胞中引起氧化应激水平升高、能量代谢改变等一系列变化，最终造成细胞癌变。   氧化应激对细胞可不是一件好事。大连物化所的科学家发现，IDH1突变的癌细胞中，随着氧化应激水平的上升，核因子Nrf2的表达也增加了。这促进了抗氧化物质谷胱甘肽的合成，保护细胞不会因为过强的氧化应激而死亡。   而雷公藤中的主要活性物质——雷公藤甲素，正好可以抑制Nrf2诱导的谷胱甘肽合成，让IDH1突变的癌细胞失去谷胱甘肽的保护，DNA蛋白质等生物大分子被氧化损伤，最终让癌细胞死于IDH突变引起的氧化应激。   雷公藤甲素显著抑制了小鼠体内肿瘤的生长   2 红景天苷可以减少吸烟引发的肺转移   吸烟我们都知道是很多癌症的一个危险因素，尤其是肺癌。其实除了直接引发癌症外，吸烟造成的肺部炎症，还可以促进其它癌症向肺转移。   威克森林浸信会医学中心的科学家们，在分析了1077名癌症患者的随访记录后发现，其中吸烟或者曾经吸烟的患者，发生肺转移的几率明显高于不吸烟的患者。小鼠试验中，研究人员也发现，尼古丁暴露让小鼠肺部的肿瘤转移负担增加了超过100倍。   （曾）吸烟者发生肿瘤肺转移的比例显著高于不吸烟者   进一步的研究发现，尼古丁增加肿瘤肺转移，跟中性粒细胞有密切的关系。用特异性抗体耗尽小鼠体内的中性粒细胞后，尼古丁就不能促进肿瘤肺转移了。   原来，尼古丁促进了中性粒细胞中ARG2的表达，让中性粒细胞向N2型分化，分泌LCN-2蛋白。而LCN-2蛋白可以增加癌细胞的可塑性，让癌细胞更容易在肺中定植。   尼古丁通过促进中性粒细胞分泌LCN2，促进肿瘤肺转移   为了阻止这一过程，研究人员在一个天然化合物文库中筛选了可以抑制ARG2表达的化合物，发现红景天苷的效果最好。在小鼠中，红景天苷也显著抑制了尼古丁引起的肺转移增加，延长了无肺转移生存期。   红景天苷显著减少了尼古丁引起的肿瘤肺转移   在最后，咚咚也要提醒一下各位癌友，千万不要看了这篇文章擅自服用雷公藤或者红景天，这两种药物都还需要更多的临床试验去检验。特别是雷公藤，本身就有比较大的毒性，擅自服用容易给心肝肾等脏器造成严重损害。     参考文献： [1]. Yu D, Liu Y,Zhou Y, et al. Triptolide suppresses IDH1-mutated […]

文章来源：与爱共舞订阅号   本文作者：Vv 近年来，免疫检查点抑制剂（ICI），已经被广泛应用于多种癌症的临床治疗，并且观察到了明显的益处，但仍然只是一小部分人在生存质量、生存期上得到明显的改善，大部分患者并没有免疫应答。因此，“量体裁衣”——寻找一种经济有效且可以广泛获得的生物标记物，帮助医生识别哪些患者通过免疫治疗，更可能延长生存期，对于免疫治疗的精准化、经济高效非常必要。近几年，NLR（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR-中性粒细胞/淋巴细胞比率，是由中性粒细胞和淋巴细胞的绝对值相除得出）在免疫治疗疗效的研究中被广泛关注，其价值也被逐渐肯定，最近一篇《Nature》关于NLR+TMB联合预测ICI疗效的研究综述，石锤了NLR作为生物标记物在免疫治疗疗效中的重要预测价值。 NLR与肿瘤之间的关系 大家都知道机体的抗肿瘤免疫及由此引起的全身炎性反应与肿瘤病情的进展之间存在着密切的关系，我们通常通过C反应蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，中性粒细胞与淋巴细胞比值等观察机体炎症相关反应，其中NLR可以通过简单的血常规化验获得，能反应机体的免疫情况，对肿瘤患者的疾病进展和预后的判断具有一定的提示作用。   以往与ICI预测价值相关的生物标志物，如PDL1表达、MSI、CD8+T浸润、髓细胞渗透程度等等需要取足够组织作为样本操作，肿瘤细胞的数量要求高，常常因为各种原因受到限制，不能广泛的临床应用。”NLR+TMB“的组合则避免了这些限制，仅仅通过外周血取样便可以完成。 该项研究纳入了2000多名接受ICI治疗的患者，其中的NLR以中性粒细胞与淋巴细胞的绝对计数比值定义。中性粒细胞可以通过抑制T细胞活化、促进遗传不稳定性、促进肿瘤细胞增殖、血管生成和转移、成为肿瘤促炎的一部分；淋巴细胞是机体免疫应答的重要细胞成分，是淋巴系统抗肿瘤过程中免疫功能的主要执行者。NLR可能反应肿瘤炎症状态和抗肿瘤免疫反应之间的一种平衡关系。 这项回顾性研究，较以往更侧重于分析预处理外周血NLR与ICI治疗患者生存率和反应率的关联，研究NLR在不同癌种中的分布情况，预测价值的一致性。将NLR作为独立队列预测因子，观察到高NLR与明显较差的OS（HR=1.83;95%CI1.22-2.81;P=0.001）以及较低的缓解率(17%vs.28%)和临床获益(26%vs.41%)相关   其次，该研究通过整合肿瘤预测数据，将宿主免疫-NLR和肿瘤抗原性标记-TMB相结合，根据NLR-高/低，TMB高/低两个变量的中位数为分界，将患者分为四组。结果最差的一组是NLR-高/TMB低，相反，在NLR低/TMB高的一组观察到了最好的结果，OS和临床获益率相差高达五倍，联合分类不仅保持了独立的预测能力，同时改善了患者分层。 在癌症类型的四分位数分类中，基于16项的总生存期(a)和无进展生存期(b)的风险比（HR）热图和基于反应(c)和临床获益(d)的优势比（OR）热图。用Cox比例风险回归法计算HR，通过logistic回归计算OR值 总结 慢性炎症和逃逸免疫监视是癌症发生发展的主要特征，NLR恰恰可以作为炎症状态和适应性免疫监视的标志物，提供两者之间的平衡量关系，无论治疗方案如何，在多种癌症中，NLR可作为一个预后因素，反应肿瘤患者的生存结果。在这项研究中我们可以观察到，高NLR与生存率和ICI治疗反应率有关，NLR联合TMB在ICI治疗方面有重要预测价值。 在以往的回顾性研究中，NLR与免疫治疗的关联也得到过证实（黑色素瘤回顾性研究），在多变量分析中，基线NLR>5与较差的临床结果相关，经过多项回顾性临床分析，研究者发现NLR为5是最佳临界值，当大于5时，与较差的OS和PFS显著相关，其也是独立的预后风险指标。 最后，Vv还是按惯例提醒大家，NLR+TMB作为全新免疫治疗预测生物标志物组合，普及性更强，更简单易行，但仍然不能排除免疫治疗其他相关风险，也不能作为癌症一线治疗的参考条件，在使用免疫治疗前，基因检测、敏感基因突变仍然是选择最优方案的重要依据。 Vv在文末送上彩蛋一枚——针对化疗、放疗和免疫治疗，中性粒细胞计数（ANC）、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）对不同的癌肿疗效、OS、PFS有不同的预测价值表，敬请收藏。 参考文献 Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio and mutational burden as biomarkers of tumor response to immune checkpoint inhibitors. Cristina Valero, Mark Lee, Luc G. T. Morris Nature Communications Communicationsvolume 12, Article number: 729 (2021) Cite this article  

随着2021年鞭炮声越来越远，天气逐渐转暖。但是冰箱里还有那么多美味的食物，怎么吃，吃多少？这是有讲究的。 很多患者和家属在饮食上非常关注，希望能尽量多增加患者的营养。有的病人一顿饭一根海参，补得稍微有点过了。也有的患者走向了另一个极端，一点荤腥的肉都不碰，每天都是蔬菜和水果。营养跟不上，所以导致后面的治疗也很被动。 其实红肉是可以吃一点的，而且一年四季之中，红肉的比例需要做一些调整，今天癌度给大家分享一篇文章，相信对于大家饮食的调理有一些启示。 一年四季，人体吸收和代谢食物能力不同 一年有365天，春夏秋冬这四个季节里的气温和昼夜长短不同。这四个季节也影响了我们人体的吸收和代谢食物的方式。 研究表明，夏季的人体新陈代谢偏低，而在冬季则具有更高的新陈代谢率，这主要是寒冷逼迫身体进行更加高效的新陈代谢以产生热量。但是我们人体以食物足够用为宜，如果在夏天食用太多的红肉，就可能引起相应的炎症。但是如果在冬季，食用红肉就能很好地被吸收。 当然这也不是说，可以在冬天随便吃，还是有一定的数量要求的。 夏天多吃水果和蔬菜，冬天要有肉 红肉被划分为高酸性食物，具有较高的热量，人体食用红肉会产生较多的热量，有助于血液循环和能量消耗。这样避免人体为寻找能量而不得不去消耗肌肉，让患者体重快速下降。 但红肉本身受到的非议也很多，有研究认为高酸性饮食会损害癌症患者的健康，影响他们的生存率。很多时候大家都能看到说法是拒绝红肉。要想身体好，不要去吃这种高酸性的红肉。 最近一项涵盖近3000名乳腺癌患者的研究表明，在春天和夏天多食用蔬菜和水果是具有最大益处的。但是在冬天如果少量食用红肉，则比没有食用红肉要好。这表现在血液里炎症生物标志物C-反应蛋白的变化（C-反应蛋白是一种非特异性的炎症标志物）。 图 食物分数值与血液C-反应蛋白的相关性 因此研究者建议，癌症患者在冬季每周食用100克新鲜、未加工的牛肉、羊肉或猪肉。尽管研究发现每周吃的红肉超过100克也有受益，但现在还没有一个明确的红肉食用上限。但需要注意的是并不是吃的红肉越多越好，因为这可能会加重身体的消化负担。 吸烟与不吸烟在食用红肉获益上有差别 这个涉及到3000个乳腺癌患者的研究里，其中有40%的患者有吸烟史。比较深入的分析表明，如果这个患者是长期不吸烟或从不吸烟，那么根据一年四季调节饮食，则有助于改善对炎症发生的影响。但如果是长期吸烟者，则即便是随着季节调整饮食，可能对炎症的发生影响也没有不吸烟患者大。 因此如果癌症患者之前是吸烟者，或者曾经是重度吸烟者。那么不管是否在冬季，还是管住口。专注低酸性饮食，不要吃一些酸性比较强的红肉。以更多的水果和蔬菜为宜。 最后，需要提醒大家的是，这一涵盖3000人的研究是针对的乳腺癌患者。其他肿瘤患者可以做一定的参考。其次是饮食方面，一切以适度为宜。即便是从未吸烟的乳腺癌患者在冬天也最好以适量方式食用红肉。 参考文献     Tianying Wu et al. Interrelationship of Seasons with Inflammation, Red Meat, Fruit, and Vegetable Intakes, Cardio-Metabolic Health, and Smoking Status among Breast Cancer Survivors, Journal of Clinical Medicine (2021).  

文章来源：与爱共舞订阅号   作者：朱七七 ★编者按 ★ 人生不如意事十之九八，没有人的生活会是一帆风顺的。当意外来临的时候，当面对生活不如意的时候，我们在自己艰难前行时也期盼着能有人予以慰藉。 好的安慰可以陪伴我们渡过难关，帮助我们走出阴影；而不合时机、隔靴搔痒的慰藉可能只会徒增烦恼，让人更加忧愁。 作为癌症患者及家属的我们最需要的安慰是怎样的呢？耐心看完这个故事，把您认为最需要、最有效的安慰方式留言在评论区告诉我们吧！ 爸爸已经离开这个世界21天了。身边的关切从不缺少，但未必每一个人都能给到安慰。毕竟别人哪怕一声:节哀，也是花了2秒钟的，所以对于好意，我是不能苛责的。写下这些文字，不是用来说教，只是希望从我亲身感受来谈一下，怎样的帮助和安慰，可能对身处绝境的病人以及病人家属更有价值。 癌症，尤其是部分晚期癌症，就目前的医学范畴上来讲，还是绝症，所以病人及病人家属在起初都会处在巨大的恐惧与绝望中。 在我最慌乱的时候，我的高中班主任发给我这段话“现在照顾靠你妈，外部联络还得靠你和你老公，一定要冷静（恶性程度很高的肿瘤也有治愈或控制的希望）！大家都得过这一关，早晚而已，别人可以你也可以！有需要帮忙的地方尽管说话，帮你代管孩子也行。” 这段话给我了两个重要的支撑: 人人都会过这一关，这让我觉得自己没有特别倒霉。  她会提供具体支持，如:帮我管孩子。 这些都是我切实需要的，也是安慰别人最可靠的两个点——心里慰藉及行动支持。 爸爸治疗阶段，身为独生子女，我只能和妈妈两个人日夜陪护。 妈妈瘦小，基础疾病一堆，加上心情不好，很快就憔悴下去。虽然我不是学医的，但是对于治疗方案以及爸爸的各项数据是必须要去学习和了解的。因为是至亲的生命，了解那些艰涩难懂的术语好像也没那么艰难了，但这都需要时间精力。所以，治疗阶段，我确实很需要帮助，主要是体力上的。 我爸爸的朋友们提供了很多帮助，诸如开车接送、做饭、送饭、陪护等。同时，孩子学校的老师也提供了很多支持，让我可以集中精力陪伴爸爸。 生病是很辛苦的，治疗是很消磨人的精力和体力的，病人和家属此时更需要的是休息，而不是社交。 我爸爸，也不愿意让大家看到自己疲惫病态的样子。并且，任何一点细菌病毒都会带来感染的风险。所以，请不要不请自来，你以为的关心，是一种负担。你想陪他，完全可以通过微信。 这里提出安慰的第三个重点：给予尊重。不私自打扰病人及家属，让他们获得充分的休息时间。 爸爸的病情极重，并且治疗手段非常有限。我们选择在上海中山医院治疗，并且找到了我们信任的主治医生任主任，这是我们多方考虑后选择的医院和主治。 性命相托，我们付出全部的信任，事实上，我们的主治也是一位医德、技术一流的医生。但医学不是神学，概率对于个体来说，没有意义。很遗憾，我们的治疗没有取得很好的效果，但相信科学，采用一线治疗方案仍然是一个不后悔的选择。所以，请不要来跟病人家属讨论治疗方案，除非你是这方面的顶级专家。 安慰重点四:充分信任。信任病人选择的医院、医生以及治疗方案，不要随意评断他人的选择，相信他们的选择就是最好的。也同样不要妄图打听、比较病人的生存时间或生存质量。 临终时刻，爸爸时而清醒时而糊涂，他很不舒服，我和妈妈心疼到极点。 如果死亡不可避免，为人子女，此时想做的是尽最大的努力减轻痛苦，以及保护爸爸的体面，让他有尊严的离开。这个过程的痛苦难以想象，若不是身处其中，实在无法感同身受。 这种时候，我真的很不想有人跑来跟我说:让我再见他最后一面。一群人乌压压排在病房里，看着一个人受尽折磨，你又能做什么呢？我还要顾及着，拉好床单，保护爸爸的体面。所谓的最后一面，都是对活着的人的意义，对于将要离开的人，没有意义！ 他最后的时刻，应该和他最亲近的人在一起，你们再难过，不会比我和我妈难过。适时给至亲留出告别的空间，才是一种体贴的表现。非常感谢那些默默退出病房，守在走廊里的朋友们。 安慰重点五:留出空间。在病人即将离去的时候请将TA最后的一点时间与空间留给TA最亲近的家人，不要为了满足自己“最后一面”的愿望而去打破这难得的宁静。给病人保留下最后一丝体面。 爸爸安详地走了，离确诊只有短短51天，我很想他再陪陪我，但我不要他受苦，所以，我送上我所有的祝福让他放下，离开。 爸爸离开后，我们收拾了最少的东西离开医院。我们决定:不设灵堂，不回爸妈家。爸爸已经走了，我要保护妈妈。 我们经历了一场浩劫，我们需要安静和修复。守夜，迎来送往，一遍一遍讲述遭遇不是我们要的，我相信爸爸也不在乎这些。 因为爸爸走得很快，我的感情特别复杂，其中有深深的自责。 我大学的室友给我发的信息，对我有帮助“其实生病挺痛苦的，走的快些少受很多罪。那句话怎么说的，只要没有忘记，他就从未离开。” 这段话让我感到安慰，爸爸走得快，也少受病痛折磨，可能也是一种解脱，一份福报。 因为爸爸温柔爱热闹，所以，告别式还是按照他喜欢的方式在最大的厅举行，那天来了好多人。我让妈妈待在休息室，我在门口，拦住想进入的朋友们。或许有点不合礼数，但是，我很坚决。我也很庆幸我这么做了！不必追问家属，他怎么了，如你所见，他走了。不必追问家属，他怎么这么快走了，什么病？我只会回答:癌症。其他都是我们的隐私。对逝者仪容进行任何评价拍摄的，都是极没有修养的行为，无法谅解，无论基于怎样的理由。 人生是一场主观体验，我爸爸的人生不需要任何人来下注脚，即使是我也不行，他觉得很尽兴就好。自以为是的评判会给家属带来伤害，比如:他真的太不幸了，他命不好，他太可怜了……我们惯性思维下的语言对逝者并不友好，也帮不了留下的人。 安慰重点六:保留美好。可以跟家属说，逝者曾经怎样地影响过自己的生活。可以回忆逝者曾经的美好。远远好于向家属打探细节，或者自作主张地替他不值得。节哀。是比较中性的安慰，其实这是节不了的哀痛，但你的慰问，我收到了。 就写这些吧。中国缺乏死亡教育，对待死亡回避、害怕，采取存而不论的应对方式。但这就是每个人都要面对的一个过程。当灾难来临时，做一个合格的病人，做一个合格的家属，也可以做一个合格的陪伴者。当然，每个人都可以有自己的角度和看法，所以，我的想法只属于我，如果能帮到一些人，我很荣幸。或许，我们有种种不同，你也很想反驳我几句，那也随意。生死面前，无所不包容。 于2021.2.6日写  

PD-1抑制剂已经有不少搭档了：化疗、放疗（尤其是立体定向放疗）、抗血管生成药物（仑伐替尼、贝伐、阿昔替尼等）、CTLA-4抗体（伊匹木单抗）…… 不过，肿瘤多种多样，癌友的病情也是五花八门，因此仍然有较大的需求，需要研发更多更好的搭档，强强联合，进一步扩大免疫治疗的适应人群、进一步提高免疫治疗的有效率、进一步延长免疫治疗疗效的维持时间，以及“得寸进尺”地要求，进一步降低治疗的毒副作用、提高病友的生活质量。 1 癌王需用猛药 多药联合，有效率近60% 胰腺癌是为数不多的，发病率较高但整体而言对免疫治疗单药几乎彻底无效的实体瘤，不愧“癌王”的称号。 目前，针对晚期胰腺癌标准的治疗手段还是化疗，最主流的方案是：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨。身体条件好、年轻力壮的病友，可以尝试三药联合：5-Fu+奥沙利铂+伊立替康；而年龄较大、体弱多病的病友，可以考虑单药吉西他滨治疗。 不过，这些传统治疗的疗效非常有限，中位总生存期不足1年，5年生存率低于5%。 截至目前，只有极少数（不到1%）的胰腺癌患者MSI阳性或者TMB高，可以尝试接受PD-1抑制剂免疫治疗；只有少数患者携带有BRCA突变，可以从奥拉帕尼等靶向药中获益。除此之外，绝大多数患者只能接受上述传统治疗。 如何进一步扩大能从靶向药、免疫治疗药物中获益的人群，是近年来学术界一直努力的方向。近日，《柳叶刀.肿瘤》发布了一项小规模临床试验的结果，所采用的方案非常有特色。 这项I期临床试验，主要是为了摸索CD40激动剂联合标准化疗以及尝试再联合PD-1抗体治疗晚期胰腺癌的安全剂量和可行性。 一共入组了30名患者，一共分成4组： ○ 前两组接受的是CD40激动剂联合标准化疗，CD40激动剂分别是低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）； ○ 后两组接受的是CD40激动剂+标准化疗+PD-1抗体O药，CD40激动剂同样再细分为低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）。 所入组的患者无MSI阳性、TMB高的病人，也没有BRCA突变的病人，的的确确是那些最普通、最难治的晚期胰腺癌患者。 接受治疗后，最常见的不良反应几乎都是化疗导致的：白细胞低、淋巴细胞低、贫血、中性粒细胞低，此外还有6名患者出现发热，2名患者由于化疗导致骨髓抑制纠正不及时合并感染、感染性休克而去世。（大剂量化疗虽然可以在晚期胰腺癌中取得一定的疗效，相比于什么药物都不用，肯定是显著地延长了患者的生存期，但是由于化疗导致的不良反应引起患者死亡的情况时有发生，因此的确亟待研发更多更好的新药） 说完不良反应，再来看看疗效数据。每组恰好有6名患者，一共24名患者疗效可评价：   汇总在一起的客观有效率为58%。其中第1、3、4组有效率都是67%，抗癌的控制率为83%-100%，疗效维持的中位时间为7.0-15.5个月，在CD40激动剂高剂量的2个小组，中位总生存期一组达到了20.1个月，一组尚未达到，远超历史数据（小于12个月）。 基于上述临床试验结果，目前2期临床试验已经启动，CD40激动剂的剂量锁定为0.3mg/kg，联合标准化疗，同时进一步分两组，一组联合PD-1抗体，一组不联合PD-1抗体，让我们等待扩大样本量以后的更精准的数据出炉。 2 GITR抑制剂 单用或联合PD-1，都有效 MK-4166，是默沙东公司研发的一款新型免疫检查点抑制剂，I/II期临床试验混在一起做，探索了该药单用或联合K药一起用，治疗多种实体瘤的有效率。近日，临床试验数据在《临床肿瘤研究》杂志上被正式发表。 48名晚期实体瘤患者接受了MK-4166单药治疗，65名患者接受了MK-4166联合PD-1抗体K药治疗。 癌种分布中最常见的是：消化道肿瘤30人、胰腺癌15人、肺癌8人、妇科肿瘤11人、恶性黑色素瘤20人，其它还有乳腺癌、头颈部鳞癌、泌尿生殖系统肿瘤、肉瘤、神经内分泌肿瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、间皮瘤、甲状腺癌等各种各样的实体瘤若干。 单药组有6人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药，联合治疗组有12人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药——之所以纳入这18人，主要是看看MK-4166能否逆转PD-1抑制剂耐药。 治疗后，单药MK-4166组3-4级不良反应发生率为4.2%，联合治疗组3-4级不良反应发生率为10.8%——应该说这样一个不良反应发生率是非常低的，常规化疗导致的3-4级不良反应发生率高达50%以上，而双免疫治疗PD-1抗体联合CTLA-4抗体，3-4级不良反应发生率也达到40%以上。 治疗的有效率方面，先重点看一下20名恶性黑色素瘤患者： 13名未接受过PD-1抑制剂免疫治疗的病人，5人肿瘤完全消失、3人肿瘤大部分缓解，客观有效率达到61.6%（这个有效率基本和双免疫治疗、PD-1抗体联合溶瘤病毒相当，不过双免疫治疗副作用明显更大，而溶瘤病毒需要瘤内注射）。 7名此前已经接受过PD-1抑制剂治疗，已经治疗失败、耐药的病人，入组接受治疗后无1例有效——说明MK-4166无法逆转PD-1抑制剂耐药。 在其他癌种里，还有1名卵巢癌、未分化甲状腺癌、头颈部鳞癌以及肛管鳞癌肿瘤大面积缩小，不过都是在之前未接受过PD-1抑制剂治疗的病人里。 综合在一起，我们可以初步发现，MK-4166单药或者联合PD-1抗体K药，在尚未接受过免疫治疗的病人里，有较高的疗效且不良反应轻微，不过该组合方案不能逆转PD-1抗体耐药。 3 TIM-3抗体 联合PD-1抗体，才是未来大方向 LAG-3单抗和TIM-3单抗，是除了CTLA-4抗体之外，最早发现、也是呼声最高的PD-1抑制剂的搭档，四五年过去了，依然尚未有成熟的LAG-3单抗或TIM-3单抗上市，从一个侧面说明这两个靶点抗癌效果，并不如一开始设想的那么好，至少单药使用疗效是一般的，需要联合PD-1抗体，才能在部分患者中获得成功。 LY3321367，是礼来公司研发的一款TIM-3抗体，近期该药物单药使用或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的数据公布。30名患者接受的是单药治疗，28人接受的联合治疗。 单药治疗组，有效率只有3.3%，疾病控制率是40%。1名难治性的MSI阴性、PD-L1阴性、TMB低的小细胞肺癌患者客观有效，且疗效已经维持超过1年；这名患者此前已经接受过PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗，疾病进展后入组接受单药TIM-3单抗治疗，结果肿瘤大面积缩小，疗效长期维持，的确堪称成功案例，不过这个比例实在是有点低。 为了进一步探索TIM-3单抗逆转PD-1抑制剂耐药的能力，该临床试验专门入组了37例PD-1抑制剂治疗失败的患者，分成两大类： ○ 第一类，在入组之间接受过PD-1抗体治疗，但是压根没有起效过，一路都是肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于原发耐药的患者； ○ 第二类，是入组之前接受过PD-1抗体治疗，治疗后肿瘤稳定甚至出现过肿瘤缩小，维持一段时间后，肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于获得性耐药。 前一类原发耐药的23名患者，接受TIM-3单抗单药治疗或者联合PD-1抗体治疗，无1例出现客观缓解。 第二类14名患者，接受TIM-3单抗治疗后，客观有效率为7.1%，疾病控制率为50%，中位无疾病进展生存时间达到了7.1个月，这个数字比二线化疗药好。 因此，TIM-3单抗的适应人群，很可能是那些获得性耐药且耐药原因明确和TIM-3信号通路相关的病友。未来随着分子检测的进一步完善，把这部分患者精准的挑选出来，才有望实现真正的个体化精准治疗。 参考文献： [1]. BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced […]

2017年，第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型，对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受奥希替尼治疗后，中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右，总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今，奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者，创造了单药史上最长的无进展生存期。 算算时间，奥希替尼在中国上市已经超过3年了，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果奥希替尼耐药了，接下来到底该怎么办？ 事实上，这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。到目前为止，我们仍未有一个确切的方案来应对肺癌患者奥希替尼的耐药。 今年，外文期刊发布了一项国内的奥希替尼耐药治疗案例，在不用化疗的情况下，通过PD-1单抗+口服抗血管药物成功控制住严重恶化的病情，为EGFR突变耐药患者的临床诊疗提供新思路。 Annals of PalliativeMedicine发布文章   01 患者为EGFR突变非小细胞肺癌患者，吉非替尼治疗25个月 本次案例中，患者为76岁的女性，于2015年7月时发现肺部存在病灶。经PET-CT检查，被确诊为晚期NSCLC伴有多发肝结节。随后的穿刺活检中，患者被确诊为EGFR 21外显子L858R突变肺腺癌。   2015年8月，患者接受第一代EGFR靶向药物吉非替尼治疗。疗效不错，1个月后患者的治疗评估就达到部分缓解，其中肺部病灶稳定，肝脏病灶大幅缩小。患者一线治疗的持续缓解状态持续至2017年8月，无进展生存期（PFS）长达25个月。   2015年7月，患者在初始治疗前的PET-CT结果 02 吉非替尼耐药后，换用奥希替尼   2017年8月，在持续缓解了25个月后，患者的病情复发了。PET-CT显示左上肺叶出现了肿瘤复发，同时肝脏病灶再次增大至2.5cm。   2017年9月，患者再次接受肝脏病灶活检，确诊为腺癌转移，基因检测发现EGFR L858R突变合并T790M突变阳性。   因此，患者接受了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。同样是1个月后，患者的病情出现了大幅缓解，肺部病灶略有缩小，肝脏两个病灶大幅缩小。使用奥希替尼后，患者同样创造了较长的缓解时间，无进展生存期达到了23个月。 03 事态急转直下，奥希替尼耐药，PD-1联合抗血管靶向药逆转困境 幸福的“和平期”很快过去，2019年8月，患者再次出现了咳嗽、呼吸困难等情况，身体情况也出现了严重的恶化。这时，医患们才意识到：奥希替尼可能耐药了。   经过胸部CT检查，结果显示双肺的肺癌病灶明显进展，好在肝脏病灶无明显变化。   由于患者身体状态，这一次的基因检测考虑选择了血液基因检测。经血浆二代测序（NGS）检查发现患者存在7个基因突变，包括KRAS G12S、METD1028Y等突变，但都对靶向治疗没有明确的指导意义，靶向治疗的道路似乎已经断了。   下一步治疗如何进行？怎样克服奥希替尼耐药的问题？这是目前肺癌医疗领域的一个难题。   最终，患者考虑尝试接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（200mg，两周一次）联合阿帕替尼的治疗（125mg/天），4周为一个周期。   表1.奥希替尼耐药时的血浆NGS检测结果 同样是一个月后，奇迹发生了： 经过CT检查发现，患者双肺病灶和坏死显著缩小，肝脏病灶评估稳定。治疗有效体现在了患者的身体情况上，呼吸情况出现明显好转，身体状况大幅回升。截至2020年3月，患者的肺部病灶仍持续缓解，生活质量良好，并且未发现治疗相关副反应。 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的治疗后结果：A和B分别为肺部病灶治疗前后对比 过去，我们对奥希替尼耐药后的治疗策略提出过一些方案，详情可参考： ○ 第4代EGFR靶向药“呼之欲出”? BLU-945完美逆转耐药难题 ○ EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 而今天的病例文章分享中，我们又看到了奥希替尼耐药后的一种全新的选择：免疫治疗联合血管抑制剂。 事实上，这个治疗方案已经有过类似的研究，咚咚曾经报道过免疫治疗联合血管抑制剂联合化疗对肝转移的肺癌患者进行治疗的相关数据，详见：突破肝转移“疗效荒漠”难题! 免疫治疗+血管抑制剂创造神奇疗效, 死亡风险降低近50%！。虽然未采用相同的药物，但免疫治疗+血管抑制剂这个组合确实创造了优异表现。 希望本篇分享能为各位患者带来奥希替尼耐药后的治疗思路，也希望免疫治疗能创造更多治疗奇迹，帮助我们尽快攻克肿瘤。 […]

您好，癌症疫苗，了解一下？ 疫苗的发明在人类发展史上具有里程碑意义。通过疫苗的接种，曾经让人类束手无策的天花、脊髓灰质炎被全面扼杀，破伤风、麻疹等传染病也得到了有效的控制。疫苗已经成为人类对抗和控制疾病的有效武器。 疫苗的研究发展到今天，已经不再局限于疾病预防。疫苗也可以应用于治疗，通过诱导患者体内特异性免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果。治疗性疫苗已成为实现肿瘤精准医疗的热门研究方向。 免疫系统的T细胞能够杀伤肿瘤细胞，为了刺激放大T细胞的作用，研究人员探索研究个性化抗原疫苗，注射后刺激人体产生对肿瘤的强大T细胞反应。早在四年前，美国Dana-Farber癌症研究所的研究团队已经在《Nature》上发表了关于个性化新抗原疫苗用于黑色素瘤患者的小型临床研究，并取得了良好的效果。  图1 个性化新抗原疫苗：NeoVax 这种新抗原疫苗名为NeoVax，由Dana-Farber医学博士Catherine J. Wu领导研发。NeoVax之所以被称为个性化疫苗是因为它能够靶向肿瘤细胞表面的特定蛋白，也称为新抗原。新抗原是指能够特异性存在于肿瘤细胞中但不存在于正常细胞上的蛋白质，使正常细胞可免受攻击。 NeoVax疫苗通过触发免疫反应，促进特异性的T细胞的增殖。同时，与PD-1抗体联用还可以进一步促进特异性T细胞对肿瘤的杀伤作用。 2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布了这项黑色素瘤患者接受个性化癌症疫苗NeoVax的长期临床病例，证实由NeoVax疫苗引发的强大而有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年！ 图2 实现突破：四年强效持久抗癌 这项研究入组了8名晚期黑色素瘤患者，在手术切除病灶后，具有很高的复发风险。他们在术后18周接受了NeoVax个性化疫苗治疗。为了评价这种疫苗的长期效果，研究人员追踪了这8位患者的临床结局和循环免疫反应。 在NeoVax治疗后四年（中位数）时间里，所有病人仍存活，并且其中6个没有肿瘤进展的迹象。另外2名已经扩散到肺部的患者，疫苗接种后出现复发。之后，他们接受派姆单抗进行治疗，经治疗后病灶完全消失，并且没有任何复发的迹象。 图3 同时研究观察到，接种疫苗出现的新抗原特异性T细胞反应能够长期持续存在。 这些记忆性T细胞不仅“记住”了其最初的目标表位，而且还扩展了其功能范围，从而可以识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到更强更持久的抗癌效果。 正如Catherine J. Wu博士所说：“这些发现表明，个体新抗原疫苗可以刺激黑色素瘤患者产生持久的免疫应答。最初的靶向免疫反应在过去的几年里已经扩大，可为患者提供持续的疾病保护”。 也就是说，NeoVax个性化疫苗不仅实现了4年强效持久控癌，其诱导的抗肿瘤活性还能够进一步扩展，拓宽黑素瘤患者的肿瘤特异性免疫细胞毒性谱。 个性化疫苗，进行多癌种探索 对于癌症治疗疫苗的研究已经几十年了，之所以没有达到期望的效果，研究人员总结了两个原因。第一是肿瘤细胞的异质性。由于肿瘤细胞存在性状差异，单一靶点的药物很难对癌症进行全面攻击。第二是免疫耐受。 既往的疫苗一般是用与正常细胞上的抗原相似的肿瘤抗原制成，身体产生较弱的免疫应答，从而避免损害正常细胞，被称为免疫耐受的过程，但效果自然欠佳。 而NeoVax个性化疫苗完美地解决了这两个棘手的问题。 首先，NeoVax，含有许多不同肿瘤的新抗原，利用免疫系统的自然能力来检测和攻击目标抗原，减少耐药性的发生。 其次，新抗原疫苗是针对每个患者定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且仅存在于癌细胞上，靶向肿瘤疫苗能够产生一种只攻击癌细胞的免疫反应，绕过自然免疫耐受过程。 很少出现“脱靶”效应，副作用只有流感样症状，疲劳，和皮疹等轻微不良反应。 目前，NeoVax疫苗通过与PD-1抗体联用，已经进行了黑色素瘤、肺癌、肾癌、脑瘤等多种癌症的探索。如：NeoVax疫苗应用于脑瘤的Ⅰb期研究显示：中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月。“这是第一次证明疫苗可以产生针对肿瘤的免疫细胞，可以从血液流入胶质母细胞瘤中。” 由于血脑屏障的存在，免疫细胞进入脑组织比较困难，因此，胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤。NeoVax疫苗突破了这个难题，通过刺激对胶质母细胞瘤的反应，免疫T细胞到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，从而显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期。 目前此项应用仅处于临床试验阶段，期待更多的临床数据公布。 小结 癌症治疗疫苗的研究在不断发展，肿瘤新抗原的个性化治疗即将到来。NeoVax疫苗实现4年强效持久控癌展示出个性化癌症疫苗的巨大潜力。 这是一个美好的开始，未来NeoVax、mRNA疫苗、DC细胞等将进行更为广泛的探索。肿瘤新抗原疫苗与免疫检验点抗体等的联合，也充满无限的可能性。期待个体化疫苗早日应用于各类癌症，创造更多的奇迹。 参考文献 [1]Zhuting Hu, et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with […]

俗话说流氓会武术，谁也挡不住。 癌细胞这个流氓，利用克隆繁殖速度快的特点，在我们身体里抢占地盘，争夺营养。但幸好，克隆繁殖虽然速度快，却缺乏多样性，这使得我们可以通过一些药物杀死大部分癌细胞。 如果基因重组这样能大大增加多样性的一招被癌细胞学去了会怎样呢？ 最近，莫菲特癌症中心的Andriy Marusyk团队就发现，癌细胞除了自己复制，还会跟周围的癌细胞或基质细胞“杂交”，产生同时携带两者基因，具有杂种优势的后代，侵袭性更强，也更容易对治疗产生耐药性[1]。 细胞融合 癌症是体细胞克隆进化的产物。人体中的某一个细胞基因发生突变，导致它的分裂失控，就成了癌症。理论上讲，一个癌症患者身上的肿瘤，不管是原发瘤还是转移瘤，亦或治疗后又复发的肿瘤，都是最初发生突变的那一个细胞的后代。 不过现实和理论总是有一定差距的。癌细胞除了不管在体内还是体外，都会跟其他细胞自发的发生融合。在1962年，就有人利用癌细胞的这一特性生产杂交瘤细胞[2]。 癌细胞的融合对癌症治疗可不是件好事，因为这个过程会大大增加癌细胞的多样性，或者叫做异质性。肿瘤的异质性高了，面对化疗或者靶向治疗时就更容易出现对治疗有抗性的漏网之鱼。这些没被治疗杀死的癌细胞，在药物的选择压力下耐药性不断增强，最终造成肿瘤的耐药和复发。 为了研究癌细胞的融合现象，研究人员给一些乳腺癌细胞转入了绿色的荧光标记和杀稻瘟菌素的抗性基因，同时给另一些乳腺癌细胞转入了红色的荧光标记和嘌呤霉素的抗性基因，然后将这两种不同处理的乳腺癌细胞混合在一起共同培养。 3天后，培养物中果然出现了同时具有绿色荧光和红色荧光的双阳性细胞。其中有一些可能是细胞吞噬产生的，但有20%左右可以确定是细胞融合产生的。使用乳腺癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞进行试验，以及在小鼠体内进行试验，也都得到了类似结果。 癌细胞融合 之后，研究人员又向培养基中加入了杀稻瘟菌素和嘌呤霉素，这两种药物都具有杀死或抑制癌细胞的能力。2周后，培养基中所有还在增殖的癌细胞都是双阳性的细胞了。 融合细胞从它的两个亲本分别继承了对两种药物的抗性，并将其遗传了下去！ 在使用生长速率不同或者侵袭性不同的癌细胞进行试验时，研究人员还发现，融合癌细胞的生长速率和侵袭性，至少与两个亲本间生长速率较快或侵袭性较强的一方相当，甚至可以比两个亲本都强。小鼠试验也发现，融合肿瘤细胞的肺定植能力高于两个亲本癌细胞。 融合细胞的侵袭能力不弱于两个亲本 此外，融合癌细胞最初的基因组相当于两个亲本之和，但在培养过程中染色体倍数显著降低，并会发生基因重组，产生很多基因型不同的子代细胞，大大增加了肿瘤的异质性。计算机模拟也显示，在突变和细胞融合的共同作用下，癌细胞的多样性是仅有突变时的数倍。 而且，研究人员表示，相比于培养皿中2维生长的癌细胞，人体肿瘤里的癌细胞处于3维的环境之中，接触到的其它细胞更多，更容易发生融合。未来，他们也将对癌症治疗里癌细胞融合带来的影响进行更深入的研究。 参考文献： [1]. 1 Miroshnychenko D, Baratchart E, Ferrall-Fairbanks M C, etal. Spontaneous cell fusions as a mechanism of parasexual recombination intumour cell populations[J]. Nature Ecology & Evolution, 2021: 1-13. [2]. Barski G,Cornefert F R. Characteristics of “hybrid”-type […]

这件事情便是远离烟草，不论是一手还是二手烟。   烟草里吸出的癌症：小细胞肺癌 吸烟有害健康——这已经是老生常谈了——吸烟会增加包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病的风险，可谓是国民健康头号杀手。不过，在众多疾病里，和吸烟关系最密切的莫过于肺癌，特别是其中一种亚型——小细胞肺癌，几乎所有的患者都有吸烟史。   来源: Getty Images 烟草的致癌性甚至可以从小细胞肺癌患者肿瘤细胞里的DNA上直接观察到。烟草会改变细胞的DNA——使得C:G碱基对突变成A:T——累计的大量突变最终促进了细胞的癌变。小细胞肺癌的基因突变率在各种癌症中是数一数二的。 极少数的小细胞肺癌患者没有吸烟史或二手烟暴露史，这种可能和空气污染或者吸入氡气(一种无色无味的存在于土壤和建筑材料里的放射性气体，在美国一些地区比较严重)有关。   小细胞肺癌：生长快、转移早、预后差 小细胞肺癌虽然只占肺癌的15%，但是它生长迅速、转移较早、预后较差，是很凶险的肺癌类型。小细胞肺癌还可进一步分为两类：单纯型和复合型。顾名思义，复合型里不仅有小细胞肺癌，还混合了非小细胞肺癌的成分，复合型约占小细胞肺癌的20%。复合型和单纯性的小细胞肺癌对化疗的反应和生存期差别不大。 超过90%的小细胞肺癌患者在确诊时就是中晚期了，并且其中大部分已经出现转移。常见的转移部位包括对侧肺部、脑、肝脏、肾上腺和骨头。小细胞肺癌的脑转移很常见。10%的患者在确诊时就出现了脑转移，40-50%的患者里肿瘤在后期也会转移到脑部。小细胞肺癌细胞喜欢在体内游走，因此在血液里也能检出较多的循环肿瘤细胞。比较多的循环肿瘤细胞往往暗示着较差的预后。   小细胞肺癌的常见转移部位   小细胞肺癌的预后整体不太乐观。多数患者的生存期不到两年。比起非小细胞肺癌，同样的分期，小细胞肺癌的的预后要更糟糕。 小细胞肺癌患者的生存率   小细胞肺癌需要做基因检测吗？ 小细胞肺癌的基因组变异和重组很多，主要是抑癌基因TP53和RB1的突变。小细胞肺癌很少有致癌基因的突变。这就导致这种癌症没有什么靶向药能用——目前的靶向药大都是针对致癌基因突变的，比如非小细胞肺癌里的EGFR和ALK等突变，还没有针对抑癌基因的上市靶向药。   所以，一般来讲，小细胞肺癌做基因检测没什么用，不必浪费钱。其实不用基因检测我们就能知道小细胞肺癌的基因组长什么样：密布整个基因组的、由烟草致癌物引起的C:G->A:T突变。   不过，有极少数的两种情况，做基因检测还是有一定参考价值的。   复合型的小细胞肺癌如果混的非小细胞肺癌成分是腺癌的话，推荐做EGFR和ALK等相关基因检测。相关的靶向药至少能够对付其中的非小细胞肺癌的成分。 如果患者没有抽烟史(极其罕见)，也推荐做一下基因检测，因为这种情况下引起癌症的不是烟草，可能是其他的因素，如果能找到致癌突变，就能帮助后续的治疗。 治疗 少数的早期小细胞肺癌(T1-2N0-1M0, 一期)，可以选择手术、立体定向放射疗法、消融等。临床上是否选择手术目前仍有争议，主要是因为相关的研究不多。 已经转移到附近淋巴结的局部晚期小细胞肺癌(T*N2-3M0，1-3期)，放疗加化疗是标准治疗手段。 远端转移的晚期小细胞肺癌(T*N*M1, 四期)，通常采用铂类药物（顺铂或卡铂）和依托泊苷进行化疗。在化疗的同时加上PD-L1免疫检查点抑制剂(Atezolizumab或Durvalumab)有可能提高病人生存期。同很多其他癌症一样，只有一部分病人能从免疫疗法里获益。另外可考虑用放疗巩固治疗。 复发小细胞肺癌。用于治疗复发小细胞肺癌的新药研究可谓是出了名地缓慢。多年来只有拓扑替康(Topotecan)用于初始化疗失败后的二线治疗。过去三年终于有了三种新药：鲁比卡丁(Lurbinectedin)和PD-1免疫检查点抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab. 小细胞肺癌的复发率很高。大约75%的局部晚期患者和超过90%的远端转移晚期患者在两年内会复发，因此定期的CT复查很有必要。   小细胞肺癌的常用治疗方案 遗憾的是，虽然很多人每年都去拍胸片和CT来做早期筛查，但这些早期诊断举措对于降低小细胞肺癌的总体死亡率似乎没什么用，大部分患者仍然在确诊时就是晚期了。原因可能是小细胞肺癌长得太快，而一般人又不可能每隔两三个月就去拍个片子。要预防小细胞肺癌，远离烟草和及时戒烟才是要紧事！ Reference Small-cell lung cancer, Rudin C et al, Nature Reviews Disease Primers, volume 7, 2021  

2021年2月19日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，为鼻咽癌领域贡献二线以上治疗的中国标准，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 这是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗（拓益®）在国内获批的第二个适应症，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。 鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部两广地区（如广东、广西等）尤其高发[1]。2020年全球有13.3万新发病例[2]，其中中国的新发病例约占全球一半[3]。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一[4]。   此次新适应症的获批是基于POLARIS-02研究（NCT02915432）的数据结果。POLARIS-02是一项多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头。   该研究共纳入190例既往接受系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者，是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验。今年1月，POLARIS-02研究成果已获国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology，IF: 32.956）在线发表。   POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗（拓益®）表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。在92例接受过至少二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。   中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授表示：“鼻咽癌的发病人群主要集中在中国。一线治疗主要用铂为主的联合方案，但是缺少二线和三线的治疗研究。君实生物不断挖掘和拓宽抗PD-1单抗的适应症，我们非常高兴看到特瑞普利单抗在这个全新领域取得非常好的结果，为国际提供了很好的参考。希望未来君实生物等国内创新肿瘤生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，推进我国肿瘤事业的发展，真正让中国的创新走在世界的前列。” 目前，君实生物已在全球范围内针对鼻咽癌治疗领域布局了“全线贯穿”的特瑞普利单抗（拓益®）单药或联合治疗临床研究。其中，POLARIS-02研究覆盖了接受二线及以上治疗的患者，于2020年5月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。特瑞普利单抗（拓益®）也是首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。   在一线治疗领域，君实生物开展了一项国际多中心的III期临床研究（JUPITER-02研究，NCT03581786）。2021年2月，基于JUPITER-02研究的特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。根据上述两项研究，君实生物还将于近期向FDA递交新药上市申请。 “鼻咽癌发病的地域特征明显，这为全球层面的新药研发带来挑战，长期以来存在未被满足的临床需求。我们的数据显示，鼻咽癌对免疫治疗有明显响应，且特瑞普利单抗（拓益®）没有细胞毒药物常见的副作用，患者普遍耐受性良好，在临床治疗上具有很大潜力。”君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示，“作为一家立足中国、布局全球的创新药企，君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。由衷感谢POLARIS-02研究的研究者和患者的贡献，助力我们取得关键循证医学证据，推动新兴疗法的产生。此外，我们也针对鼻咽癌治疗制定了‘全线贯穿’的研发布局，期待为更多晚期鼻咽癌患者提供更好的治疗选择。” “特瑞普利单抗（拓益®）新适应症的获批，是君实生物商业化进程中又一重要的里程碑”，君实生物首席执行官李宁博士表示，“作为君实生物肿瘤免疫领域的核心产品，我们正在全球层面同步推进特瑞普利单抗（拓益®）的研发与商业化布局，涉及黏膜黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等十多个瘤种。特别是在美国获得FDA授予的突破性疗法、快速通道以及孤儿药资格认定，更为其海外商业化的提速打下坚实的基础。未来，君实生物将继续致力于提供世界一流、值得信赖的生物源创药，为中国乃至全球患者提供效果更好、价格更优的治疗选择。” 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）   特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。   2020年5月，拓益®适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。   2020年9月，拓益®用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。   2020年12月，拓益®成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。   2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。 2021年2月，拓益®获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。   目前，拓益®已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。 关于君实生物   君实生物（1877.HK，688180.SH）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有丰富的在研产品管线，包括27个创新药，2个生物类似物，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。   凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在美国、意大利获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。     参考文献： [1]. 梁锌，杨剑，高婷，张志超，陈艳佳，郑荣寿. 中国鼻咽癌流行概况.中国肿瘤. 2016,25(11):835-840. [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf. [3]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [4]. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. […]

以PD-1为代表的免疫治疗不断进展，很多晚期肿瘤患者从中受益。但对于发现比较早的肿瘤而言，在手术之前能否用PD-1加强一下，好让免疫细胞识别和记住肿瘤细胞，手术之后降低复发的风险。 这个问题想起来逻辑很简单，但是不能想当然直接就用。如果万一出现超进展，患者病灶飞速增大，本来可以进行手术治疗的肿瘤也没办法了。 安全性是否有保障也非常重要，如果患者治疗后出现了严重的不良反应，甚至影响生命，这就得不偿失了。所以说循证医学一切都以证据来看，确定这么做是安全而且有效果的，才能真正推广应用到临床。 今天给大家分享一篇报道，是首个将PD-1用于术前早期肺癌的临床研究，我们一起看看给到我们什么启示。 一、肺癌的术后复发风险不容忽视 肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，如果肿瘤发现的比较早，可以使用手术治疗，这无疑是一个非常好的事情。但还是有很多患者会在手术之后出现复发。 如果1-3个区域淋巴结转移（N1）的肺癌，其5年生存率为49%。如果4个或更多区域淋巴结转移（N2）肺癌的5年生存率仅为36%。使用辅助化疗仅仅能将5年生存率提高5%。这是远远不能达到大家的期望的。 由于PD-1抑制剂在晚期肺癌的优异表现，大家开始思考将这个药物用到早期肺癌患者身上，以来降低复发风险，达到临床治愈的目的。 有研究报道使用纳武利尤单抗在可手术肺癌中的治疗效果，在20个患者中的9个出现治疗应答，这让人极为鼓舞。 所有这些努力都是一个目的，在肿瘤病灶没有切除的时候，使用PD-1解除肿瘤对免疫T细胞的抑制，让免疫T细胞记住肿瘤细胞。然后将可见肿瘤病灶切除，这样即便是有微小的残余病灶，也能被“已记住肿瘤细胞”的免疫T细胞给杀灭，以达到降低复发的目的。 二、疗效“险中求”，警惕PD-1的不良反应 这是一项II期临床试验，共入组了15名可手术的非小细胞肺癌患者。其中13例为肺腺癌，2例为鳞状细胞癌。这些患者的临床分期分别是II期、IIIA期。入组的12名患者在手术之前先使用了2个疗程的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（每3周一个疗程，每个疗程200毫克），并在计划的时间内进行了手术治疗。 3名患者因为出现了相关不良反应而偏离了研究方案，有2个患者在使用第一个疗程的PD-1时出现3级以上的不良事件，分别是甲状腺炎和皮疹，因此没有进行第二次的PD-1治疗。第三个患者在类固醇激素的帮助下完成了第二个疗程的PD-1治疗，但是出现了3级以上的不良反应事件，手术推迟了13天。总体上出现意外的占比20%，这个数据并不低，是值得引起大家注意的。 图1 PD-1用于新辅助治疗的不良反应 在所有的患者中，三分之一出现了治疗相关的不良事件。其中3个患者需要口服皮质类固醇激素。4个患者出现了甲状腺炎（占比26%），一名患者在第二个疗程的派姆单抗治疗后出现垂体炎和甲状腺炎，然后出现严重的结肠炎，并伴有出血性腹泻，是最为严重的不良事件。在进行大剂量类固醇治疗后缓解。 为此再次提醒大家，一定要小心不良反应。并及时进行对症治疗。 三、总体治疗效果良好，近三分一患者病灶缩小 其中4名患者出现治疗应答，占比为27%。在这4个患者进行的PET-CT检查后发现，肿瘤病灶出现显著的反应。但是不是所有患者的所有病灶都出现了应答，也就是PD-1可能是在部分病灶或病灶的部分位置起作用。其中10个患者被确定为病情稳定。 PET-CT检测显示，6个患者的肿瘤病灶对示踪剂的吸收显著降低，2名患者目标淋巴结数量随之减少。4名患者同时出现了主病灶、淋巴结上的治疗应答，表现为示踪剂吸收的降低。 图2 肿瘤病灶和淋巴结对PET-CT示踪剂的吸收变化 如果患者PD-L1表达大于10%，则主病灶基本上会出现治疗应答。在2名PD-L1阴性的患者，也观察到新辅助治疗的应答反应。 结论与启示 尽管具有一定的不良反应概率，但我们还是可以看到比较喜人的疗效。患者在PD-1治疗之后，PET-CT的示踪剂吸收下降，活检组织发现没有了活的癌细胞。这说明起到了好的治疗效果。 图3 平稳有效的治疗过程且效果良好 如上图所示，如果在肿瘤病灶没有切除之前，利用这些肿瘤细胞的抗原激活人体免疫系统，这样很可能会有助于控制复发风险。 当然提醒大家，目前PD-1用于手术之前的新辅助治疗还没获得适应症，还需要一定的临床试验来再次研究不良反应的控制。 大家在实际运用的时候，一定要在主治医生的指导下来制定方案。尤其是关注相关的不良反应发生和控制。   参考文献： Eichhorn F, et al., Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: first clinical experience, Lung Cancer (2021)