脑转移，是癌症最常见的转移部位之一。肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等诸多实体瘤，均容易发生脑转移。 比如EGFR和ALK突变的晚期肺癌，确诊的时候就有20%-40%的患者合并脑转移，而且随着治疗时间的拉长，脑转移的发生率还在不断累积：有数据显示，近70%的ALK突变晚期肺癌患者，在其治疗的全过程中，会遭遇脑转移。 由于血脑屏障的存在，大多数药物不能很好地穿透到脑部，对脑转移的控制力和治疗效果偏差。因此脑部放疗，是绝大多数脑转移患者需要接受的治疗。 脑部放疗主要包括两大类：全脑放疗和立体定向放射外科（比如X刀、伽马刀、TOMO刀、射波刀等）。 1 全脑放疗   顾名思义，就是整个脑部都接受放疗，这样做的好处是可以把影像学可见的肿瘤和影像学暂时不可见的微转移灶一网打尽、不留死角。 坏处也是显而易见：可能造成对神经系统高级活动，比如记忆、情感、认知等功能的损害，有些甚至是持久的不可逆的损害。 2 立体定向放射外科   以各种刀命名的立体定向放射外科：可以精准地指向少数几个（一般是三五个以内）、大小较小（一般不超过3-5cm）的脑转移灶，给的剂量可以高一些，对周围的正常组织损伤可以小一点。 但其坏处也很明显：个数太多、大小太大或者部位特殊的脑转移瘤，无法接受精准的立体定向放疗，目前来看只能做全脑放疗。 既然全脑放疗短时间内，对于一部分脑转移患者而言，依然是不可缺少的治疗手段；那么，如何降低全脑放疗导致的脑损伤发生率呢，尤其是神经认知功能？ 近年来的研究显示：海马保护以及口服美金刚，可以显著降低脑部放疗造成的认知功能障碍。近日，全球第一个探索海马保护的三期临床试验结果，在《JCO》杂志发布。 美国放射肿瘤协会牵头的这项临床试验，从2015年7月到2018年3月，招募了518名合并脑转移、需要接受全脑放疗的实体瘤患者，1:1分组，一组接受常规全脑放疗，一组接受海马保护下的全脑放疗。 下图展示了海马保护的具体操作示意图： 入组的患者，原发肿瘤主要是乳腺癌、肺癌、肾癌等，中位随访7.9个月，结果显示： 海马保护，可以显著降低神经认知功能的损害，严重的神经损伤发生率下降了26%。 ○ 日常工作能力严重受损的发生率从40.4%下降到了23.3%； ○ 学习能力严重下降的发生率从24.7%下降到了11.5%； ○ 记忆能力严重受损的发生率从33.3%下降到了16.4%。 此外，接受海马保护的实验组，乏力、近事遗忘、言语功能障碍等发生率也明显下降。不过，两组之间生存期并无差异。 既然海马保护可以明显降低全脑放疗导致的脑损伤，那么就有了一定的底气，对较大的肿瘤病灶局部加一定的剂量，从而进一步提高疗效。 近期，《Neuro-oncology》就公布了一项II期临床试验，在海马保护的前提下，对脑转移进行局部加量，以期达到脑部损伤不加重的前提下，进一步提高疗效。 这项临床试验入组了50名合并脑转移的晚期实体瘤患者，中位年龄是60岁，绝大部分是肺癌脑转移患者，入组的患者全脑接受20Gy的照射，同时实施海马保护技术，对局部较大的病灶加量到40Gy。 中位随访3个月，结果显示：1年局部复发率为8.8%，3级不良反应主要是恶心、呕吐、头痛等，脑部高级认知功能障碍发生率为10.6%。 这一系列不良反应数据与既往低剂量全脑放疗数据相似，但局部加量后肿瘤复发率明显下降。海马保护的前提下局部加量，值得进一步研究。 参考文献： [1]. PhaseII trial of hippocampal-sparing whole brain irradiation with simultaneousintegrated boost for metastatic cancer.NeuroOncol2020 Dec 18;22(12):1831-1839 [2]. HippocampalAvoidance During Whole-Brain Radiotherapy Plus […]

乳腺癌最新消息：它将取代肺癌成为全球发病率最高癌种！ 从世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的预估数据来看： 2020年全球有1930万例新发癌症，其中，乳腺癌高达230万例，超过了肺癌。 2020年中国新发癌症病例457万例，其中，乳腺癌新发病例达到了42万例。 大家看到这个消息，不免想要心疼的抱抱自己：“要健康的活着，真的太南了”。躲过了肺癌，没想到前方还有乳腺癌在等着。 事实上，乳腺癌果真取代肺癌，真的有这么可怕吗？ 据2018年发布的2000-2014年全球癌症生存率变化趋势监测研究报告（CONCORD-3）显示，中国乳腺癌5年生存率为83.2%，是中国5年生存率最高的癌种！另外： 美国乳腺癌患者的5年生存率更是高达90.2%； 澳大利亚乳腺癌患者的5年生存率达89.5%； 日本乳腺癌患者的5年生存率达89.4%。 从生存率数据上看，我们不难发现，相比于肺癌的5年生存率，乳腺癌似乎不像其他恶性肿瘤那般，令人闻风丧胆。 1 HER2阳性乳腺癌药物的 多重选择 乳腺癌之所以没有肺癌看起来那么可怕，其实，这主要跟大部分乳腺癌患者是属于HER2过表达型有关，在所有乳腺癌患者中，大约会有20~30%的患者会出现HER2过表达。而这类型的乳腺癌患者不仅药物治疗效果好，同时，还有非常多的治疗选择。 众所周知，在乳腺癌中，有一类分型一直受到大家的重点关注，它就是HER2阳性乳腺癌。自第一个HER2靶向药（曲妥珠单抗）问世后，相继出现了其他抗体类药物，抗体偶联药物（ADC），小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等类型的药物。咚咚整理了一下相关的药物，供大家参考。 2 国家医保加持 患者可及性更高 在这些药物中，有不少药物已进入了2020年的国家医保目录，它们分别是曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，伊尼妥单抗和吡咯替尼。 近年来，与HER2靶点有关的乳腺癌治疗和预防复发的药物信息，咚咚报道了不少： 国家医保更新, 乳腺癌“救命药”吡咯替尼强势纳入医保, 真正造福国内患者！ 精准定位, 靶向灭癌: 抗癌新药Enhertu在美获批,her2阳性乳腺癌患者迎来新药 中国首个自主研发的创新抗HER2单抗”伊尼妥单抗”获批，HER2阳性转移性乳腺癌患者的新选择 突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 …… 3 新药不断，后浪突起 可见，在所有乳腺癌患者中，存在HER2靶点的患者，在药物选择上是比较幸运的。 近两年里，新一代ADC药物DS8201凭借着DESTINY-Breast01研究结果，在HER2乳腺治疗领域掀起了不少的浪潮。从2020年SABCS对DESTINY-Breast01研究的更新数据中，可以看到，DS8201的三线治疗ORR率达到61.4%，而既往在三线治疗中ORR只有9%~31%，二线治疗ORR率为40%~50%。截至统计前，仍有37例（20.1%）的患者在持续治疗中。如果单纯从临床结果来看，DS8201是有很大可能跃升至一线治疗的。 但即便是这样优秀的一款靶向药，人们也不得不担心，它耐药后的问题。不过，科学的进步确实是越来越快了。在刚刚过去不久的2020年年末，SABCS会议上，研究人员汇报了一款靶向HER2的ADC药物（ARX788），在乳腺癌中的最新临床数据： 中国一期临床ORR为74%； 美国/澳大利亚一期临床ORR为67%。 这款新药在另一项代号ACE-Pan Tumor-o1的临床研究中，对接受过T-DM1或DS-8201治疗的患使用，仍可以达到临床缓解。 ARX788在T-DM1或DS-8201耐药后，表现出的治疗效果，给了研究人员巨大的信心，ARX788将有望成为新一代的HER2靶向治疗药物，为HER2阳性癌症患者带来更多治疗选择。 就在美国时间2021年1月4号，这天，美国FDA授予了ARX788针对HER2阳性乳腺癌的快速通道认定。RX788获批之日可待，ARX788将作为单药用于已接受过一种或多种抗-HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。 这无疑是对ADC药物ARX788的肯定。ARX788由两个细胞毒素和曲妥珠单抗组成，这两个细胞毒素能特异性的连接到曲妥珠单抗的抗体骨架上。据了解，ARX788具有均一性和高度稳定性，这使得药物有更好的安全性。 希望乳腺癌HER2领域，在新的一年里，有更多的新药爆发。 参考文献： [1]. https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ [2]. http://ambrx.com/fda-grants-arx788-fast-track-designation-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer/  

近期，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。 根据这项最新的统计显示，肺癌再次荣登国民健康“头号杀手”的宝座。2020年，肺癌蝉联了中国癌症发病人数最高、死亡人数最高的榜首：发病人数达82万人，远超第二名结直肠癌56万人；死亡人数71万人，更是大幅超出第二名肝癌的39万人。 高发病率、高死亡率带来的威胁，相信每一位肺癌患者深有体会。 01 免疫治疗与靶向治疗，肺癌患者最重要的两类抗癌武器   所幸，近几年来，我们的肺癌治疗有了划时代的进展。靶向药物和免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂，可以说是最近几年来肺癌患者最重要的抗癌武器。     一方面是以EGFR等基因突变为代表的肺癌患者，在靶向研发日益成熟的今天，靶向药物已经拥有了第一代、第二代、第三代等等不同药物。通过科学的“排兵布阵”，患者生存超过5年，达到临床治愈的大有人在。   另一方面是如今被誉为“抗癌神药”的PD-1/PD-L1免疫药物，临床数据研究表明，PD-1/PD-L1药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由4%提升到16%，临床治愈率提高达4倍。   两种治疗方式均可以大幅提升患者的生存期，如果它们先后组合在一位患者身上，是否能带来更加优异的治疗效果？过去，对于这类药物组合我们没有太多临床数据： ○ 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变的病友都被排除在外； ○ 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用。 近期，一些全新的临床试验数据更新，让我们更新了靶向治疗后进行免疫治疗的相关数据。数据显示：在特定情况下，即使患者靶向药物耐药后使用PD-1抑制剂治疗，依然能获得非常优异的疗效！ 两种王牌手段都能使用！意味着这类患者的生存期将大幅延长，甚至轻松达到临床治愈的目标。而更重要的是，这个临床试验近日将在中国大陆地区开启，进行肺癌患者的临床招募。免费使用重磅药物的机会来了！ 02 EGFR耐药后，PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗创造惊艳疗效，有临床招募！   2019年9月9日，在全球最顶尖的肿瘤学术会议世界肺癌大会（WCLC）上，一项临床试验数据的公布引起了所有与会者的关注：上海市肺科医院的医疗团队报告了PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗，用于EGFR靶向药物治疗失败的晚期或复发伴EGFR敏感突变非小细胞肺癌的研究成果。   这个临床研究，正是我们上文中提到的，EGFR靶向药物耐药后使用PD-1抑制剂进行治疗依然能获得非常优异的疗效。不同的是，研究者采取了PD-1抑制剂联合化疗的方式，通过“强强联合”创造更多治疗获益。 在此次临床研究中，患者接受PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合培美曲塞/卡铂治疗4或6个周期（每3周一次），之后接受特瑞普利单抗联合培美曲塞的维持治疗，直至出现疾病进展或无临床获益。 研究共纳入了40例患者，截至2019年7月25日，所有患者整体客观缓解率达50.0%，疾病控制率为87.5%，20例部分缓解（PR）和15例疾病稳定（SD），中位缓解持续时间（DOR）达7.0个月，中位PFS达7.0个月。 无论在安全性还是有效性方面，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个数据都堪称一个非常惊艳的数据。作为EGFR耐药患者的二线治疗，这个临床的结果可以说为这部分患者开辟了一条全新的治疗路线。 而更好的消息来了！如今，这个临床试验正在临床招募！ 目前，咚咚招募平台已经上线了关于PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR突变且靶向药物耐药患者的临床试验招募，只要是符合条件的患者，均有希望加入的临床实验组，免费使用药物，同时免费进行相关的治疗及检查。这是大大降低抗癌负担的好机会，也是咚咚招募平台希望带给各位的福利之一。 招募条件有哪些？请点击链接立即咨询>>>特瑞普利单抗（PD-1）联合培美曲塞/铂类非小细胞肺癌III期临床试验 请联系咚咚小红（咚咚号：676510），也可扫码微信立即咨询：  

将来你去体检，如果医生让你一展歌喉，不要感到诧异，医生并非要欣赏你美妙的歌声，而是要听一听你的甲状腺有没有问题。 甲状腺是重要的内分泌腺体，位于颈部甲状软骨下方，气管两旁，形似蝴蝶。 图片来源：NIH   甲状腺疾病是困扰年轻人特别是女性的常见内分泌疾病之一，特别是甲状腺癌，因为常发甚至被冠以“癌王”之称。但这个“癌王”被评上拼的只是患者数量，论凶险和隐匿，还是远远比不上真正的“癌王”胰腺癌的。甲状腺癌的诊断、治疗和预后都相当不错。这不，研究者们又发明了新技术：通过歌声来诊断甲状腺癌[1]。 通常甲状腺癌是采用超声引导下细针穿刺来诊断的，这种方法是侵入性的，并且并非完全准确，有的癌变不一定能检出，而另一些时候其实不用做检测遭罪。所以如果能有非侵入性的更加方便的检测方法就好了。 超声引导下细针穿刺检测甲状腺癌。 图片来源：medicinenet.com 当我们唱歌时，声音的振动会在声带附近的组织中产生一种波，称为剪切波。如果甲状腺中存在肿瘤，僵硬度会增加，会加速剪切波的传播。利用超声成像测量这些波的速度就可以确定甲状腺组织的僵硬度，进而评估病变程度。 医学成像里常用的超声波是一种纵波，传播方向与介质质点的振动方向平行；而剪切波是一种横波，传播方向与介质质点的振动方向垂直。常用的纵波超声成像只能显示器官的位置、大小和形态，对于更细微的细节，例如组织的病变程度，就无可奈何了。而剪切波的传播速度和介质的硬度或者弹性有关系，如果器官因为病变而变得纤维化或者变硬，剪切波的传播速度会增加，从而定量显示器官的僵硬度。这种技术被称为剪切波弹性成像(shear wave elastography)。 横波和纵波的区别 图片来源网络   这种剪切波测量技术最开始是在工程学里用来评价土层性质的，不过随着现代医学的不断发展，近些年剪切波在医学影像领域开始大展身手，可以用来定量显示人体软组织的僵硬度进而评估是否有病变，在肝脏疾病和乳腺癌中都有相关的研究应用[2]。 不过大多数人体器官附近没有声源，因此需要施加外力让器官受压应变或者使用脉冲在体内产生剪切波，再去测量剪切波的传播速度，这也限制了它的应用。不过，甲状腺有着先天优势——它靠近我们的发声器官，因此可以不借助外力，直接靠我们的声带发声，产生剪切波方便测量。 测量过程也很简单：将一个探测器放在甲状腺处，然后让被试跟着扬声器发出频率约150赫兹的声音，就像练习吊嗓子一样。为什么是150赫兹呢？因为这一频段下甲状腺在剪切波下的成像还不错。  剪切波测量过程[1] 这种剪切波测量方式的最大好处就是简单快捷。它不需要在超声扫描仪上添加专门或复杂的设备，只需要大约一秒钟的数据采集就可以完成。分析数据是最长的一步，但只要开发设置好了计算程序，就能自动完成。 虽然目前用于甲状腺的剪切波弹性成像检测用的是单一频率的声音，研究者们下一步打算加入更多其他的频率，获得更丰富的剪切波信息进行分析。如果这样，做甲状腺检测就不用只是单调地吊嗓子了，而是真的唱着歌就把检测给做完了。 剪切波弹性成像作为一种新兴技术，同常规超声成像是很好的互补。让我们期待这一技术在疾病诊断里的更多应用。 Reference 1. Beuve, S., Callé, S., Khoury, E., Simon, E. G. & Remenieras, J.-P. Natural shear wave imaging using vocal tract vibrations: Introducing vocal passive elastography (V-PE) to thyroid elasticity mapping. Appl. Phys. […]

写在前面 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中5~7%的NSCLC患者会发生ALK重排。恩沙替尼是一种有效的新一代ALK TKI，在美国及中国一二期临床中均表现出确切的疗效和良好的安全性。   鉴于恩沙替尼在国内注册二期临床研究中的优异表现，国家药监局（NMPA）于2020年11月19日核准签发了《药品注册证书》，标志着恩沙替尼正式在中国获批上市。成为中国第一个用于治疗ALK阳性NSCLC的国产1类新药。   eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，其研究结果首次公布于8月8日2020 WCLC Presidential Symposium会议。今天在2020 WCLC会议上我们也欣喜的看到了eXalt3研究的最新数据，以下是详细报道。  01 eXalt3研究设计   eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，实验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。   主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS，ORR/DOR（overall and brain），TTF in the brain，QOL（EORTC, LCSS）。   02 eXalt3研究既往数据回顾   根据2020年7月1日的数据库锁定日期，于2020年8月8日进行了中期分析：在ITT人群中，恩沙替尼的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月；HR为0.51（95%CI为0.35-0.72；P=0.0001）。   在改良的ITT人群（中心确诊的ALK+NSCLC患者）中，恩沙替尼组PFS中位数未达到，而克唑替尼组为12.7个月；HR为0.45（95%CI为0.30-0.66；P<0.0001）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼组和克唑替尼组均未达到中位总生存率（OS）。恩沙替尼具有良好的安全性，皮疹是最常见的治疗相关不良反应。   03 2020WCLC：eXalt3研究PFS显著延长，较克唑替尼显著改善患者生活质量，恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线治疗全新选择   关于PFS：eXalt3研究基于自2020年7月1日预先计划的中期分析后继续随访5个月，截至2020年12月8日，在ITT人群中，恩沙替尼组BIRC评估的中位PFS达到31.3个月，而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月；BIRC评估的中位PFS尚未达到。     关于OS数据：虽然eXalt3研究事件数尚未达到，数据分析尚不成熟，但恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。     关于生物标志物的探索性研究：探索性生物标志物分析显示经NGS检测恩沙替尼耐药进展期患者ctDNA发现E1210K和G1269A突变，G1202R突变频率较低（仅见于V3病例）。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。   结束语   eXalt3研究是一项全球同步开展的Ⅲ期一线临床研究，全球总计入组290名患者，中国入组140名患者，为恩沙替尼的全球上市奠定了坚实的基础。此次研究数据的更新，也进一步证实恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线的全新选择。

恶性实体肿瘤如果发生了脑部转移，则往往预示着预后比较差。脑部出现转移灶对患者的生活质量、生存期有很大影响。因此出现脑转移的患者需要及时采取治疗措施。 对于存在驱动基因突变的脑转移患者，使用入脑效果好的靶向药物可以获得较好效果。 但是这类患者比例比较少，不是所有的患者都能有靶向药物可以吃，也不是所有的靶向药物都能入脑。为此神药PD-1成为大家关注的对象，这种免疫检查点抑制剂适合多种实体瘤，如它可以通过血脑屏障进入脑部，那么可能会让很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子药物，这种药物能通过血脑屏障吗？ 今天，癌度为大家编译一篇最新的文献，对多种实体肿瘤使用PD-1的入脑情况进行总结。 为什么PD-1入脑会成为一个问题？ 免疫检查点抑制剂，主要是通过靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4来松开肿瘤对免疫T细胞的抑制作用，激发免疫细胞的抗肿瘤活性。目前在多种实体肿瘤都展示了很好的疗效，如果患者有效则可能会有非常持久的反应，有时达到临床完全缓解（所有可见病灶消失）。 脑与人体其他器官不同，由于血脑屏障的存在。传统的化疗药物难以透过血脑屏障，或者是即便是能通过一些，也不能达到有效的治疗浓度。这也是全身性化疗疗法的局限之处。 图1 肿瘤的分支进化模型使得癌细胞容易向脑转移的方向进化 非小细胞肺癌总体脑转移风险是20%，乳腺癌是5%，肾细胞癌和黑色素瘤出现脑转移的概率是7%。尽管基因分析表明转移到脑部的病灶与原发灶有共同的基因变异，但通常会表达50%的新突变，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信号通路。 与化疗药物的作用机制不同，免疫治疗通过恢复针对癌症的免疫反应而起作用。由于很多临床试验不允许新诊断或有症状的脑转患者入组，PD-1对于多种实体瘤脑转移是否有效？这看起来仍是一个不能很好回答的问题。一切应该以具体的临床试验数据为准。 非小细胞肺癌脑转用PD-1有效吗？ 大约有10%的肺癌会出现脑转移，对于非小细胞肺腺癌患者，如果肿瘤病灶大于2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因变异。 由于脑转移患者会涉及到用一些激素药物，这些是影响到免疫治疗药物的疗效。为此多数临床试验是排除脑转移患者。在比较大的临床试验中进行的亚组分析表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗展示出部分疗效。 一项前瞻性临床试验，评估了出现脑转移非小细胞肺癌使用K药的疗效。患者不需要类固醇治疗，脑转移灶没有症状，大小在5到20毫米之间。结果表明PD-L1阳性表达（≥1%）的37名患者治疗应答率为29.7%，2年总生存率为34%。但PD-L1表达为阴性的5个患者没有一个有效的。 另外两项在意大利开展的临床研究表明，另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）二线治疗鳞状非小细胞肺癌时，脑转移病灶的治疗应答率为19%。中位无进展生存时间为4.9个月，中位总生存期为5.8个月。对于非鳞状非小细胞肺癌，O药的脑转移病灶治疗有效率为17%，40%的患者实现了病情的控制。 另外一项研究评估了出现了症状的脑转移患者用PD-1的情况，甚至包含需要用类固醇激素治疗的病人。发现总体脑病灶的治疗应答率为20.6%，但使用固醇类激素的患者预后较差。 为此，不需要固醇类激素的脑转移患者往往可受益于PD-1，PD-L1表达对疗效的影响还不明确。此外PD-1与化疗、抗血管生成靶向药物的联合可能会增加疗效，关于这部分临床试验正在开展。 图2 目前评估实体瘤脑转移灶免疫治疗活性的临床试验 肾细胞癌脑转移后不要单用PD-1 肾细胞癌包含透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌。透明肾细胞癌有10%会出现脑转移，预后往往是比较差的。 目前有的研究数据表明，如果脑转移病灶从未接受过治疗，使用PD-1的治疗有效率比较低。不建议将PD-1作为肾细胞癌脑转移的唯一治疗措施，而是将其与放疗等结合。 黑色素瘤脑转移使用PD-1效果明确 大约有7-9%的黑色素瘤患者会出现脑转移。如果是晚期的黑色素瘤，则发生脑转移的概率高达40-50%，严重影响患者的预后。在免疫治疗和靶向治疗出现之前，出现脑转移的黑色素瘤中位生存期仅为4个月。 如果存在BRAF基因突变，则患者可以使用针对BRAF和MEK基因的靶向药物，这些药物在脑转移里显示出了疗效。 伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂，治疗无症状和有症状的脑转黑色素瘤，可以达到24%和10%的脑转灶的治疗应答率。如果将伊匹木单抗和化疗药物福美汀联合，则无症状和先前接受过治疗的脑转黑色素瘤患者的治疗应答率达到40%。 帕博利珠单抗（K药）对于未经治疗的黑色素瘤脑转移灶表现出活性，18个患者中的4个表现出脑转移的治疗应答，另外4名患者病情稳定。长期随访数据表明治疗应答率为26%。 纳武利尤单抗（O药）单独或与伊匹木单抗（Y药）联合时都展示出对黑色素瘤脑转移灶的活性。无症状或未经治疗的患者使用O+Y用药组合治疗应答率为46%，单独用O药的治疗应答率为20%，如果是出现症状或脑膜转移的患者单独使用O药物，则脑病灶治疗应答率为6%。CheckMate 204的II期临床试验评估了94个无症状且未经治疗的患者，使用O药加Y药的用药组合，脑转移灶的客观应答率为56%（完全缓解率为26%，部分缓解率为30%）。很显然，联合PD-1和CTLA-4的这两种药物可以获得更好的脑转移灶的控制率。 图3 脑转移黑色素瘤免疫治疗的疗效数据 此外，如果可以将免疫治疗药物与放疗结合，则患者可以获得更好的治疗效果。患者的总生存期获得了改善。 其他恶性肿瘤脑转移用PD-1的情况 目前为止，除去非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤之外，暂无其他恶性肿瘤脑转移后用PD-1的疗效数据。但这一情况将会被迅速改变。 多达50%的HER2阳性乳腺癌、25-40%的三阴乳腺癌会出现脑转移。对于三阴乳腺癌，正在研究将PD-L1抑制剂与立体定向放疗相互结合。 放疗会通过多种机制增加针对肿瘤的免疫反应，癌细胞凋亡、抗原呈递、DNA损伤、巨噬细胞活性增强等。但也有报道发现头颈部肿瘤，将免疫治疗与立体定向放疗结合未能显示改善预后。与同时进行治疗相比，序贯治疗（先进行放疗，再次进行免疫治疗）可能是更好的治疗策略。 图4 免疫检查点抑制剂与放疗技术的联合临床试验 总结与启示 尽管免疫检查点抑制剂对部分脑转移的实体瘤展现出活性，但局部放射治疗仍为中心。对于不需要全身性类固醇治疗的患者，免疫治疗可能是一个不错的办法。 软脑膜转移患者有较差的生存期，鞘内化疗和放射治疗是目前的治疗选择，但疗效不高。但对于脑膜转移患者使用免疫治疗的研究数据还不多，但未来这一问题将会得到回答。 此外CART，溶瘤病毒和其他机制的免疫治疗药物也正在积极开展试验，有望为患者提供更多的治疗抉择。   参考文献 Vincenzo Di Nunno, et al., Clinical efficacy of immune checkpoint […]

晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，最近几年又多了一些新药，例如国产小分子药物吡咯替尼，它联合化疗药卡培他滨使用时，能使60-70%患者的肿瘤明显缩小，患者的中位无进展生存期都在12个月以上[1-2]，因此频频亮相重要的国际学术会议，其中治疗曲妥珠单抗耐药患者，已被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌治疗指南最高级别推荐（I类推荐）。   在这些临床试验中，吡咯替尼的使用剂量一般推荐为每日400毫克，但是现在的靶向治疗往往强调个体化用药，是否所有患者都需要接受这一较高剂量的方案呢？而且从试验数据来看，吡咯替尼治疗导致的腹泻较为明显，如果患者应用止泻药物，是否会对疗效有所影响？回答这些问题，就需要开展药物动力学（pharmacokinetic）分析。   近期由上海交通大学、复旦大学团队开展的一项研究显示，乳腺癌患者的年龄和总蛋白水平，都对吡咯替尼的药物分布影响有限，不需要因此调整用药剂量，卡培他滨和吡咯替尼间也没有药物动力学上的相互作用，这套联合方案非常可靠；但常用的蒙脱石散类止泻药，会使吡咯替尼生物利用度下降50.3%，可能会对疗效产生影响[3]。   这项研究的数据，来自吡咯替尼两项临床I期试验的59名参与者，参与者均为晚期乳腺癌患者，其中一部分患者只使用吡咯替尼，用药剂量在80-480毫克范围；另一部分患者使用吡咯替尼+卡培他滨，吡咯替尼的剂量在160-400毫克，这样也有助于分析联合方案当中，卡培他滨是否会对吡咯替尼产生影响。   根据参与者们在试验过程中提供的1152份血样，研究团队采用模型分析的方式，计算了年龄、总蛋白质水平、止泻药物、卡培他滨等因素的影响，从而得出了前面提到的结论。   之所以要分析总蛋白质水平，是因为吡咯替尼进入人体内会与白蛋白共价结合，如果患者非常缺乏营养，白蛋白水平太低，那么是有可能影响吡咯替尼疗效的。   研究团队表示，吡咯替尼的药物分布受年龄影响有限，是和其它一些小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相同的，所以暂时还不需要根据乳腺癌患者的年龄去个体化用药，但对营养不良患者可能还需要再做研究。而蒙脱石散对生物利用度的影响比较大，可能就需要格外留意了，医生和患者或许都应该避免同时使用这两种药物。     参考文献： [1]. Xu B, Yan M, Ma F, etal. Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer(PHOEBE): A randomized phase III trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020,38(15_suppl): 1003. [2]. Jiang Z, Xu B, Yan M,et al. Pyrotinib combined […]

免疫治疗的出现，改变了肿瘤治疗的格局，成为了众多癌种的治疗标杆。 PD-1/L1作为免疫治疗中最受关注的肿瘤药物，在短短几年里，凭借着效果惊人的实力，在一次次的喜报，众多刷新“天花板”的临床结果中，夯实了它的江湖地位。 很快，PD-1/L1抑制剂成为家喻户晓的“神仙抗癌药”。 2020年底，在所有国产PD-1抑制剂全部纳入医保的消息公布中，癌友圈炸开了锅！那些年，天上星月般的PD-1抑制剂，如今，一伸手就能够得着。 不过，唯一遗憾的是，进口PD-1/L1还没能成功进入医保。 但，需要用进口PD/L1的患者并不少，这群患者该怎么办？ 就在几天前，有平台推出了一款全杭州人民的商业补充保险。这份保险，乍一看，除了年费用便宜和几个无限制之外，没啥特点。 但在看了可报销的创新药目录后，顿时，有点儿激动！这里面居然包含了所有进口PD-1/L1抑制剂！这难道不是使用进口PD-1/L1抑制剂患者的“变相进医保”途径吗？ 这是天上掉了大馅饼吗？ 01 可报销的28种创新药，包含众多常见癌种和所有进口PD-1/L1   从保障计划来看，该保险的保障内容包括四个方面：大病医疗费，住院+规定病种门诊费，特定肿瘤及危重症创新药药品费，3种罕见病专项药品费。基本上是超过1w以上的部分才可以报销，报销范围在60%~80%之间。   值得注意的是，被列入保障范围的28种创新药，覆盖了肝癌，肺癌，甲状腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，脑瘤，卡波氏肉瘤等多种重大疾病。   更重要的是，那些年，被咚咚报道过的所有进口PD-1/L1都进了这份保障名单：O药（纳武利尤单抗）、K药一线肺癌（帕博利珠单抗）、I药三期肺癌（度伐利尤单抗）、T药（阿替利珠单抗）。   28款创新药的详细目录 众所周知，作为全球首个PD-1抑制剂，“K药”率先开启了NSCLC免疫一线治疗时代，大大提高了患者的生存期。紧随其后的“I药”作为国内首个登录的PD-L1抑制剂，通过同步放化疗的方式，直接将Ⅲ期NSCLC患者的PFS提高了3倍，三年总生存率高达57%。 将这些药物都纳入了商业保险报销范围，无疑是这群患者的福音。 举个例子，一名患者因肝癌入院，在用医保进行报销后，仍需自费8万元大病医疗自费（包括住院和规定病种门诊），和自费26万的创新药费用（这个创新药在28种创新药目录内，且符合适应症报销范围）。如果没有该保险，患者需要自费8万+16万=24万元。 那么，患者用该商业保险最高可报销： ○ 大病医疗费：（8-1.3）*80%=4.96万元； ○ 特定肿瘤及危重症创新药品，耗材医疗保障：（16-1）*60%=9万； ○ 一共报销：13.96万。 原本这名患者可能需要自费24万，在有了商业保险报销后，原本需要二十多万的费用，一下子砍掉了一半多，只剩下10.04万需要自费了。这样一看，没进医保的进口PD-1/L1，在使用这份保险报销后，与进医保的国产PD-1比，价格差距大幅度接近了。 这对于那些即将要使用这些抗癌药，或者是正在使用这些抗癌药的患者而言，无疑是一份春节大礼。 不过，这只是简单的举了个例子，在实际报销过程中，还是需要结合实际情况跟保障范围以及相关规定来看。感兴趣的话，大家可以去咨询一下身边的专业人士。 02 其他亮点，值得关注   此次杭州推出的保险，个人看来，最大的亮点就是能带病参保。除此之外，非专业的我们，也尽可能地总结了一些非专业的亮点，大家仅供参考。   亮点一 投保标准，可以说是毫无限制（不限年龄，不限户籍，无须体检，无等待期，无既往症限制）。唯一条看起来像是限制的条件，就是必须是杭州医保参保人。 这意味着，现在正在经历着昂贵抗癌治疗的所有杭州人民，都可以带病参保！ 此时此刻，非杭州人民真的是要对杭州人民投以羡慕嫉妒恨的眼神了。 亮点二   还有3种罕见病药品费也能报销，这3种罕见病的报销额度最高只有10w： ○ 诺西那生钠：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。 ○ 唯铭赞：用于治疗黏多糖贮积症（IVA型）。 ○ 瑞普佳：用于治疗法布雷病。 亮点三   职工医保参保人员，可以使用个人历年账户余额（医保卡中的钱）为自己和家人购买商业补充医疗保险，这点好像跟深圳前段时间推出重疾险异曲同工。 不过，小编也发现，四大保障范围，都有比较高的除免赔额（1万~2.5万）。报销比例大多在60~65%之间，虽然不低，但也不高。另外，报销范围是在医保报销后的范围。这里提醒大家，要提前咨询具体情况，大家一定要先详细了解后再购买。 总而言之，在癌症这种特殊群体中，还是可以考虑一下这份保险的，毕竟治疗费用都是动则好几万，还是比较容易达到起赔线的。 […]

什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技？可能很多病友能够想到，除了PD-1，免疫治疗最重要的突破就是CAR-T细胞治疗了。但是，CAR-T技术目前的问题是对部分血液肿瘤很有效，但对实体肿瘤的疗效不明显。 也就是说，大部分癌症患者现在都很难从CAR-T技术中受益。那么，还有什么新的技术值得期待？ 这里我们就来聊聊具有治愈潜力的Neoantigen。（中文翻译暂定是“肿瘤新生抗原”） 让我们从一个具体的案例开始，2014年5月，《Science》杂志报道过一个划时代的成功案例：利用体外扩增的、能特异性识别肿瘤细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞，成功治疗了一例极度恶性的晚期胆管癌患者。 这是一位43岁的晚期胆管癌患者，女性，已经接受过多种化疗方案的治疗，均告失败。万幸的是，这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。关于这个患者，咚咚专门进行过采访：那个定制免疫细胞的癌症患者，已经“痊愈”七年了 试验中，医生对患者的肿瘤组织切片做了全外显子组测序，发现该患者的肿瘤一共有26个有意义的基因突变，这些基因突变产生了不少异常的蛋白质。而在患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，存在一定比例的CD4阳性T细胞，能识别其中一个异常的蛋白质——突变的ERBB2IP蛋白。 科学家把这群能识别ERBB2IP突变蛋白的T细胞富集了一下，然后回输给患者——病人的肿瘤开始缩小，并且稳定了很久。 这个案例中被鉴定出来的ERBB2IP突变蛋白能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击、这个由肿瘤细胞基因突变所导致的、正常细胞没有的异常蛋白质，就是我们要讨论的Neoantigen。 什么是Neoantigen？   面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者，人体的免疫系统会被激活，会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提，是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”（多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质）。 肿瘤细胞在发展壮大的过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质。这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。 因此，那些由肿瘤细胞基因突变所产生，能被免疫细胞所识别并能激活免疫系统的异常蛋白质就是Neoantigen（新生抗原）。 Neoantign有两个重大的特点： ○ 肿瘤细胞特有，正常细胞没有，所以称为“新生”，或者也有学者建议翻译成“癌生”。 ○ 一个肿瘤细胞所携带的基因突变可能是成百上千个，所产生的异常蛋白也可能是数十甚至数百个，但是并不是所有的异常蛋白都能激活免疫系统，只有那些能激活免疫系统的，才能被称之为“抗原”。 同时符合以上两点的，就是Neoantigen。 基于Neoantigen的Neo-T注射液的独有优势： 1 特异性强、副反应低   Neo-T注射液靶向的Neoantigen是肿瘤所独有的，免疫原性比癌-睾丸抗原等其它肿瘤相关抗原更强；同时Neoantigen是肿瘤特异性标识，不出现在体内的其他器官上，靶向Neoantigen的Neo-T注射液在强效抗肿瘤的同时，不会引起重要器官如心、肝、肺等的致命性毒性，也就避免了免疫相关不良反应的发生。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中没有出现3~4级的严重不良反应，2级不良反应也只出现了3次。目前的免疫治疗，无论是PD-1抗体还是CAR-T，都比较容易发生免疫相关的副作用，究其原因在于它们所针对的靶点并不是肿瘤所独有的。 比如，肿瘤细胞会通过PD-1和其受体PD-L1的结合来逃避免疫系统的清除，心脏、肺、肾脏等器官也可通过这个分子机制来避免免疫损伤，一旦PD-1抗体阻断结合，肿瘤细胞被清除的同时，其他器官也可能同时出现免疫损伤。而CAR-T常用的几个靶点，靶向CD19会导致B细胞缺乏，靶向癌胚抗原（CEA）会导致肠炎和腹泻，靶向HER2可能诱发心衰等等。 2 靶向性强、有效率高   Neo-T注射液可同时靶向肿瘤多种新生抗原，一方面可克服肿瘤的异质性，另一方面也让肿瘤难以产生耐药性。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中，8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗，其中2人评估部分缓解（PR），3人疾病稳定（SD），3人疾病进展，疾病控制率达62.5%，2例缓解受试者PFS分别为10.5个月和15个月。 而CAR-T的单靶点治疗，肿瘤细胞很容易通过突变逃避CAR-T的杀伤，造成耐药。比如CAR-T治疗CD19阳性的急性淋巴细胞白血病，有效率超过80%，但约有一半的病例会在一年内复发。 Neo-T注射液是如何生产制备进而实施给药治疗的呢？ 1、个性化肿瘤新生抗原的筛选鉴定； 2、体外制备出靶向肿瘤新生抗原的Neo-T细胞，再回输患者体内。 其中，筛选鉴定个性化肿瘤新抗原是决定治疗成败的关键，需要通过比较精细严密的生物信息学技术来完成，主要包括以下3个步骤： 1）肿瘤基因组测序获得突变位点：针对患者的肿瘤细胞和正常组织进行DNA水平和RNA水平测序，利用自主搭建的高性能的专业生物信息分析流程鉴定出肿瘤组织内具有主克隆优势的肿瘤基因组突变。 2）预测新生抗原：通过自主研发的抗原亲和力预测软件PSSMHCpan和Mutilpan，以及抗原呈递能力预测软件EPIP，筛选获得新生抗原。 3）鉴定新生抗原：在蛋白水平上通过海量的肿瘤基因组突变数据库和高敏感的的质谱分析仪测定新抗原在肿瘤细胞表面的表达。运用高效的体外细胞功能试验进行验证，鉴定出具有免疫原性的肿瘤突变抗原肽，并应用于特异性T细胞扩增培养。 国内外研究进展情况   2017年，美国的Catherine Wu团队和德国的Ugur Sahin团队又分别针对肿瘤表达的新抗原设计个性化的癌症疫苗。接受两个团队治疗的6名和13名黑色素瘤患者中，分别有4人和8人的肿瘤在接种疫苗后完全消失。一年后，这两个团队的癌症疫苗又都在肿瘤突变负荷较低，新抗原较少的胶质母细胞瘤中获得了成功。 2020年，美国的Lakshmi Srinivasan等人又在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者中联合使用癌症疫苗和PD-1抑制剂，获得了持久的特异性抗肿瘤免疫反应。 目前临床试验情况   目前，全球已经有多家科技公司专注于Neoantigen技术的优化并推进临床研究。我国华南地区最好的肿瘤医院中山大学附属肿瘤医院与华大基因合作也正在开展肿瘤新生抗原的临床试验。通过对患者的肿瘤组织和血样进行测序，得到肿瘤特异性的异常蛋白，之后模拟这些异常蛋白被呈递到细胞表面的过程，筛选出具有强亲和力和高呈递性的肿瘤新生抗原。然后利用这些新生抗原去刺激和扩增从患者体内分离的T细胞，获得靶向新生抗原的特异性T细胞（Neo-T细胞）再回输患者体内，进行肿瘤治疗。 在早期研究者发起的探索性临床试验中，8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗，其中2人评估部分缓解（PR），3人疾病稳定（SD），3人疾病进展，疾病控制率达62.5%。而且试验中没有出现3~4级的严重不良反应，2级不良反应也只出现了3次。 目前，Neo-T注射液临床研究已获得国家食品药品监督管理局批准（受理批号：CXSL1900109）和医院伦理委员会批准，已于2020.12.25日在研究中心中山大学附属肿瘤医院启动，正在国内开展I期注册临床研究，中山大学附属肿瘤医院是位居中国前三甲的肿瘤中心，在新药临床研究和免疫细胞治疗方面积累了丰富的经验。华大基因是全球最大的基因组学研发机构，凭借其在二代测序和生物信息学技术方面有着独特优势，开发出快速鉴定及验证肿瘤新生抗原的技术平台和用肿瘤新生抗原诱导患者自体细胞毒性淋巴细胞的技术平台。中山大学附属肿瘤医院和华大基因的合作为完成本项目提供了有力保障，为肿瘤患者打开另一道希望之门。 咚咚肿瘤科也为国内患者争取到了参加临床试验的机会，符合以下条件的患者可以下载咚咚肿瘤科App联系咚咚小红（咚咚号：676510），或者扫码微信联系咚咚小橙进行详情咨询： ① 晚期黑色素瘤患者接受一线及以上系统性标准治疗后疾病进展。 ② 结肠癌、直肠癌患者接受二线及以上系统性标准治疗后疾病进展，MSI-H/dmmr检测结果为MSI-L/MSS/Pmmr的患者排除。（可以提供免费检测） 您还须满足其他条件，请点击“阅读原文”立即咨询。 […]

肿瘤的靶向治疗在现在仍然占据非常主流的位置，很多时候我们进行基因测序就是想明确是否有靶向治疗的机会。但对于存在KRAS等基因突变的患者，使用下游的MEK抑制剂等阻断往往效果令人失望。 但希望总是有的—— 研究发现，细胞周期蛋白（CDK4/6）和MEK信号通路有一定关联，这两个信号通路通常共同发生变化，为此研究者想到了将同时阻断两个信号通路的药物一起来用。 今天的主角是针对CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。癌度带大家一起来目睹它们的神奇力量。 一、实证，多种实体肿瘤组合用药有奇效 胰腺癌、胆管癌患者经常会发现存在CDKN2A基因变异，但使用针对性的靶向药物帕博西尼时，几乎没有什么有意义的治疗应答率。胆管癌往往10周之内就出现进展，而胰腺癌则是16周就出现进展。 既然发现MEK信号通路与CDK4/6信号通路有相互关联。那么咱们就联合用药来看看。这一研究入组了9名恶性肿瘤患者。 患者的中位年龄为65岁，主要为6名胰腺癌，大肠腺癌、胃肠道间质瘤和横纹肌肉瘤各1名。所有这些患者中，激活CDK4/6信号通路的变异为CDKN2A或CDKN2B基因突变。而激活MEK信号通路的基因突变包含BRAF基因和KRAS基因，其中7个患者存在KRAS基因激活突变。 其中还有5个患者有TP53基因突变，鉴于这个基因的无药可以用，暂时不管它。 患者整体的用药剂量如下（比批准的用药剂量要低），治疗耐受性良好，未出现严重不良事件： 帕博西尼每天一次，每次75毫克。用药三周后，停药一周。 曲美替尼每天1毫克。 图1 CDK和MEK两种基因靶向药物治疗多种实体瘤的疗效情况 如上图所示，通过将帕博西尼和曲美替尼联合使用，这9个晚期实体瘤患者有2个病灶显著缩小，达到了部分缓解。这两个达到部分缓解的胰腺癌患者的无进展生存期达到了9.2个月和17.5个月。另外3个患者达到了大于6个月的病情稳定。因此这一用药组合的让5个患者受益，疾病控制率达56%。 胰腺癌被称之为众癌之王，KRAS突变概率较高，无药可用。在这一研究里的6个胰腺癌患者，有33%达到了临床部分缓解。最为重要的是一个胰腺癌可以达到17.5个月的病情无进展，这简直是奇迹。 在这些患者中，有三个患者还使用了其他药物。一个胰腺癌患者使用贝伐单抗以及曲美替尼联合帕博西尼的治疗。另外两名BRAF基因V600E的患者另外接受了达拉非尼的治疗。一名胃肠道间质瘤使用达拉非尼联合曲美替尼治疗无效之后（获益6个月），再次加上帕博西尼后无进展生存期延长了一年。 图2 曲美替尼联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效惊人 上图是一个86岁的女性胰腺癌患者，她最初接受了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗，病情进展之后使用曲美替尼联合帕博西尼的治疗。 这个患者之所以这样用药是因为基因检测发现有KRAS基因Q61H突变、CDKN2A/B基因缺失突变。这种用药组合显示了疗效，肿瘤病灶缩小29%，维持临床缓解状态达到了9个月。 这个案例让我们也开始能接受或建议胰腺癌患者可以进行基因检测，来明确可能的突变是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向药物组合。 二、启示，靶向药物有效，但我们可以要求更多一点 这一个包含数量不多的临床研究真是让人振奋，尤其是这种用药组合竟然解决了胰腺癌。也回答了大家疑惑的问题，胰腺癌患者基因检测有什么意义？ 图3 晚期实体肿瘤CDK和MEK两条信号通路打击示意图 如上图所示，由于肿瘤信号通路的复杂和关联，针对一条通路的一个基因进行打击往往无益处。在这一研究里，同时具有CDK4/6和MEK信号通路改变的晚期肿瘤，有很大部分患者可以收益于曲美替尼联合帕博西尼的治疗。尽管这个研究样本数少，但结果是证实了的。尤其是对晚期基因突变散乱的胰腺癌患者。 其次我们知道靶向药物治疗期间，穿插化疗来延缓耐药的作用。如果使用帕博西尼联合曲美替尼治疗部分胰腺癌等有效果，在治疗期间穿插化疗，是否可以让患者获益更好，这个问题也值得思考。 当然如果有明确的结论，对广大患者来说会非常有帮助。   参考文献： Shumei Kato，et al.,Concomitant MEK and Cyclin Gene Alterations: Implications for Response to Targeted Therapeutics, Clin Cancer Res. 2021 Jan 20  

5年生存，对于绝大多数晚期实体瘤患者，都是一道最重要的槛：跨过这道门槛的病人，绝大多数有机会长期生存，甚至达到治愈的效果；而事实上，大多数癌友都倒在了这道门槛之内。 不过，随着靶向治疗和免疫治疗的不断深入，越来越多的晚期实体瘤患者，有望实现5年生存。 比如，2019年底公布的双免疫治疗，就将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率一举提高到了50%以上，创造了历史性的突破（没有免疫治疗和靶向药之前，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率不足15%）。 以下是当时《新英格兰医学》杂志上公布出来的双免疫治疗、单PD-1抗体治疗、单CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤的5年生存曲线图，三组5年生存率分别是52%、44%和26%。 不过，恶性黑色瘤毕竟是发病率较低的少见肿瘤。日前，《JCO》公布了PD-1抗体O药二线治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存数据。 晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌，既往能接受的治疗主要是化疗和抗血管生存药物治疗，一线治疗失败后，二线化疗能产生的5年生存率徘徊在3%，这一次汇总的两项3期临床试验数据再一次证实了这一点： ○ 对照组用二线多西他赛化疗，427名患者二线多西他赛治疗的5年生存率仅为2.6%； ○ 而O药二线治疗，427名患者，5年生存率一下子翻了5倍多，达到了13.4%，427名患者中，截至目前，有超过50名患者活过了5年。 PD-1抗体单药治疗晚期非小细胞肺癌，5年生存率在15%左右，这一点已经得到了好几项小规模数据的证实，这一次是两项3期临床试验的汇总数据，二线治疗依然接近了15%，的确是不小的胜利。 除此之外，有几个细节，值得反复琢磨： 01   PD-1抗体治疗后肿瘤没有完全消失甚至没有明显退缩的病人，也有一定机会活过5年。 一直以来，很多病友有一种误解：那些能长期生存的病人，一定是药物起到了神效，肿瘤完全消失、完全看不见的病人。假如治疗一段时间后，身体里还有残留的肿瘤，甚至残留的肿瘤还不小的话，那么一定是疗效很差，一定没有机会活过5年。 这项想法是不对的。 这一次公布的数据显示，50名活过5年且有详细资料的病人里，只有5名患者当初接受O药治疗后是肿瘤完全消失的，34人只是肿瘤部分缓解、一直带瘤生存，另外还有8名患者接受O药治疗后最好的疗效也只是疾病稳定，但是也带瘤生存了5年多，甚至还有3名患者接受O药治疗后肿瘤进展的，靠着不断更换药物，也撑过了5年。 02 接受PD-1抗体治疗后，3年无进展，超过90%都能活过5年。 有人说，5年太漫长了，5年这道门槛太遥远了，坚持不住呀。那么，其实3年，也是一个不错的可替代的门槛。 这项汇总分析显示：接受PD-1抗体治疗后，3年无疾病进展的病人里，有93.0%的病人最终活过了5年。而那些4年无进展的病人，100%的病人活过了5年。 关关难过，关关过；活过一年，是一年。   03   说明书上建议的晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1抗体治疗的时长为2年，大多数病人的确会选择用药满时长后停药，停药后大部分患者疗效持久。 接受PD-1抗体治疗且活过5年的50个病人里，其实有32个病人已经停药，所有病人用药的中位时长是27.7个月。 不过，对于所有曾经起效的病人而言，PD-1抗体并不是一劳永逸的，现在已经越来越多的看到PD-1抗体用了一段时间后耐药的病人。 这样汇总研究显示，PD-1抗体起效后，疗效维持的中位时间为19.9个月；起效的病人里，大约有1/3（32.2%）的疗效可以保持5年以上。未来需要思考和研发挽救、逆转PD-1抗体耐药的良方。 04   安全性方面，几乎绝大多数PD-1抗体治疗相关的3-5级较为严重的不良反应，都在治疗后3年内就出现了。 治疗后3-5年才被发现的、新增的3-5级不良反应只在1位患者中观察到（当然能活过3年的病人，本身就不多了），这位患者发现的是脂肪酶升高，并无严重的症状。这再一次彰显了PD-1抗体长期的安全性。 参考文献： [1]. Five-YearSurvival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma.DOI: 10.1056/NEJMoa1910836 [2]. Five-YearOutcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate […]

文章来源：与爱共舞订阅号     文. 许柯 近日，德国默克宣布终止PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa(M7824)的肺癌三期临床研究（INTR@PIDLung 037）。研究人员在对中期数据进行分析后认为M7824无法击败K药，因此决定提前终止该试验。 “神药”M7824的前世今生 2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上默克公司的一款在研新药M7824备受瞩目。 根据当时的研究，在非小细胞肺癌患者群体中，M7824取得了良好的治疗效果：给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率（ORR）为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率（ORR）则高达71.4%！ 并且在动物实验中，M7824的有效率更是达到了惊人的100%。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824生存曲线数据很好，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。 为什么M7824能一问世便如此惊艳呢？除了良好的治疗效果还要归功于其独特的药物设计。 原来M7824相当于是PD-1的升级增强版，它可以同时拮抗TGF-β与PD-L1，相当于同时作用PD-1和TGF-β两个靶点。两个靶点同时起效又具有协同作用，能大幅提高治疗的有效率。此外，TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。 因此，M7824也被称为二代PD-1。 此时的M7824可谓是风光无两，不仅成为了医药界集体关注的新宠，也成了患者翘首以盼的福音。 顺理成章的M7824也就开始了全方位地发展，在结直肠癌、胃癌、HPV阳性肿瘤、肺癌等多种领域都展开了相应的研究。 突然间的土崩瓦解 去年4月，从JTO杂志上公布的临床研究结果来看，M7824的研究结果似乎还是符合预期的。 此次在JTO上更新的试验数据是基于NCT02517398Ⅰ期临床试验，该研究旨在探索M7824在晚期NSCLC二线治疗临床疗效。 试验共纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期非小细胞肺癌患者。受试者按1:1随机接受500mg或1200mg（Ⅱ期临床推荐剂量）的M7824治疗。PDL1表达检测为，72.5%为PDL1阳性，16.3%为PDL1高表达（≥80%）。78.8%的患者既往接受过一线治疗，其余接受过二线及以上治疗方案。 在总人群中，客观缓解率（ORR）为21.3%，疾病控制率（DCR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。 总人群的中位无进展生存期（PFS）为1.6个月，500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。 总人群的中位总生存期（OS）为13.6个月，500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月。 值得一提的是在1200 mg剂量下，PD-L1阳性患者客观缓解率达到37.0%，而对于PD-L1高表达的患者的客观缓解率高达85.7%。 从2020年CSCO大会上更新的数据来看，M7824的有效率与生存时间都要显著优于一代的PD-1。 ITT总人群ORR为23.8%，中位DOR为15.3个月，84.2%患者缓解持续时间超过半年，67.7%的患者缓解持续时间超过1年，呈现有效患者长期起效的优势。1200mg组ORR为27.5%，比初期数据更为显著；中位DOR为18.0个月，72.7%的患者疗效持续超过半年，63.6%的患者疗效持续超过1年。 1200mg组，ITT人群的中位OS 为17.1个月，PD-L1阴性（<1%）患者中位OS为12.2个月，PD-L1阳性患者中位OS为21.7个月。 在2020年ESMO大会上公布的研究数据显示，40位患者接受了1200 mgM7824治疗的非小细胞肺癌患者，经过3年的随访，12、24和36个月的OS率分别为66.2%，39.7%和23.2%。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6%，PD-L1高表达患者为66.7%。 然而，这栋我们亲眼看着一点点矗立起来的大楼又在我们的注视下坍塌了。曾经各种优异的数据就如同美丽的泡沫般一触就破。留给我们的只剩无尽的惋惜。 二代PD-1路在何方？ 从惊艳的问世，到后续不断更迭的亮眼表现，再到如今肺癌研究的提前落幕，M7824是不是真的被我们高估了呢？为什么前期的顺风顺水试验突然就宣告终止？那些还在进行的M7824其他适应症的研究前途又是否光明呢？ 关于M7824的种种疑问我们很难去找到答案。美梦破灭的背后是我们对二代PD-1操之过急了吗？ 但眼看着靶向药一代代的更迭，更好的疗效，处理前代的耐药，这些我们真的也想在免疫治疗上看到。 希望默克公司能从失败中吸取教训，尽快发现失败的原因，在其他适应症上能给出好的结果。 总之，此次M7824肺癌试验的终止既是给我们泼了盆冷水也是给我们上了一课：并不是所有的“神药”最后都能取得好的结果，只有审批上市才是评判它安全可靠的真正标准，不然期望有多大最后失望就有多大。     参考文献：   [1] 《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting […]

三阴性乳腺癌是所有乳腺癌中最凶险、最难治的一种，堪称“最毒”乳腺癌。而何姐就是不幸被命运选中的人之一。 不久前，何姐刚过完53岁的生日，患癌后她一路跌跌撞撞，总算跨过了7个年头。 在老公生日这天，她写下这样一首诗：   人一生能遇到爱，已经是奇迹， 如果还遇到爱的了解， 更是上天的厚爱。 是什么样的前世让我遇见了你， 前天你生日，昨天我生日。 连个生日都要与你相遇。 老天不愿把幸福给一个人， 给你幸福的同时，又顺搭一份苦难。 所以不管我是如何的努力， 依然逃不脱命运的无痕， 一次一次的复发转移， 却总是沿着死神的脚印， 带给我无尽的伤害。 你却一直在我耳边轻轻说坚持，坚持。 如是我咬牙坚持， 因为我不想放弃你紧握的双手。 我还要和你一起继续雕刻余下时光， 还要陪你一起一山一水， 一朝一夕。 还要握着你的手，走过快乐，让欢声笑语在小巷里回荡。 还要陪你去看你梦中的草原和大海。 还要与你携手去那远方静听风吹开的未来。 还要与你携手一起去追逐那光谱的前方。 因为，你说这就是幸福。   字里行间充满了对丈夫的深情和感恩。   何姐得了癌症，何其不幸；但她爱人不离不弃，体贴入微，又是何其的幸运！   因为知足，所以感恩；因为乐观，所以幸福。   癌症猝然而至   何姐活泼开朗，爱说爱笑，平常有锻炼的习惯，每天跑步5~7公里。2014年3月的一天，她照例跑完步回家，洗澡时摸到胸前有一个肿块，第二天就去医院检查了。医生是老熟人，了解何姐性格，心直口快说可能是癌。“咋可能嘛！去年体检还一切正常，当时我是打死也不相信……”何姐心里想。尽管心理上不接受，但她还是听医生的话，做了手术。 术后本来应该化疗的，但何姐听说化疗副作用大，她在医院里也亲眼目睹好多病友被化疗折磨得脱发呕吐，食欲不振，再加上身体一直棒棒的，出于自信她想着应该没事，就没做后续的治疗。 没想到转移来得如此之快。2015年9月，她突然发现腹部长了一个肿块，还有疼痛症状，检查发现是转移灶。何姐为人积极乐观，情绪很平稳，反倒是老公得知消息后痛哭流涕，感叹命运不公。这次不敢大意，何姐做了25次放疗和4个周期的化疗，总算遏制住了肿瘤的发展。 何姐一直喜欢徒步旅行，不治疗的日子她就照常出发，负重徒步，爬雪山也不在话下，足迹更是遍布大江南北。爱臭美的她也在全国各地都留下了自己的倩影。       这样安稳惬意的日子才过了两年，2017年11月肿瘤再次复发，转移到了肺。“当时医生说，快的话三个月，慢点也就两年时间……很多医院都不愿意收我了，心里感觉生命真的太脆弱了。”何姐回忆说。但骨子里的倔强，注定了她不会轻言放弃，好在湘雅医院收下了何姐。心有不甘的何姐积极配合治疗，做了肺的双边切除手术，接着又是6个周期的化疗。   何姐的免疫组化结果   积极的心态没能阻止肿瘤前进的脚步。一个个的打击接踵而至，打得她措手不及。化疗停了三个月后，何姐感觉左眼看东西越来越模糊，慢慢地竟然完全看不到了，去医院一检查，原来是左眼占位，肿瘤转移到了眼睛，而且肝上也有转移，腹腔淋巴结肿大。左眼失明给何姐的打击不小，她难过极了，担心右眼也会看不见，对她而言，那就真的是世界末日了。 何姐说，曾经有一段时间特别害怕死亡：“害怕死了，世间再也无人记得我，世间万物从此与我无关，我是多么热爱这个美好的世界……”好在老公不停安慰她，一句话让她放下心中的执念，他说：“死亡其实就是睡觉，你害怕睡觉吗？”从此，何姐不再纠结这个问题，她决定活好属于自己的每一天。 再痛都要咬牙坚持   治疗一直持续到现在。刚开始是顺铂加白紫，每个疗程三次，第1天，第8天，第15天，然后休息两个星期，周而复始。 到第四个疗程的时候，何姐的白细胞狂掉，一度降到0.7，什么升白针都无济于事。体重也直线下降，一个月瘦了20斤。一上化疗就开始狂吐，得两个盆才能保证不吐在身上。最凶险的一次白细胞只有0.4，医院下了三次病危通知单。不得已只能把顺铂停了，用白紫维持。 治疗无休无止，但肿瘤仍在不停进展、转移，攻城掠地。2020年4月的时候，何姐又发现了髂骨转移，几乎不能行走。于是开始打伊班膦酸钠，期间化疗也没停，持续的高烧，让何姐全身疼痛，身体像撕裂般，在沙发上躺了两天，腰都仿佛不是自己的。 […]

文章来源：与爱共舞订阅号   文. 许柯 近日，我们收到了一个重磅喜讯：CAR-T疗法即将在国内获批上市。 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网消息，国内企业复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液的上市申请已进入行政审批阶段，审批工作已接近尾声，最快将在2-3月获批上市。 此次阿基仑赛注射液的上市申请是基于在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治性侵袭性 NHL（大B细胞淋巴瘤）中国患者中评估了本品的安全性和疗效。 阿基仑赛注射液药品注册进度已更改为在审批 图片来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网 如果一切顺利，就意味着我国将有首款CAR-T治疗产品，也意味着国内的肿瘤患者将再添一种全新的治疗选择。 什么是CAR-T？ 虽然CAR-T疗法已经不是什么新鲜的事物，但相信还是有很多患友对其缺乏了解，这里就先为大家介绍一下这种新型的免疫疗法。 故事要先从一个名为Emily Whitehead的小女孩说起。 2012年4月，当时仅有7岁的Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。当时市面上传统的治疗方法已经无济于事，但Emily的父母并未放弃希望，他们让Emily加入了一个I期临床项目进行治疗，由此Emily成为世界上首位接受 CAR-T癌症免疫疗法的孩子。 在接受了CAR-T疗法的治疗后，Emily的症状迅速好转，仅3周时间骨髓检测结果就转为阴性，Emily体内的癌细胞被彻底杀死。直至今天Emily的白血病也再没有复发过。 Emily治愈1年后和8年后的照片 而这种可以将癌症治愈的神奇疗法也因此得到了广泛的关注。 CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其原理是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞内，使T细胞可以识别癌细胞，从而利用免疫系统消灭癌细胞。 即，CAR-T=CAR+T细胞。 我们都知道T细胞是我们体内的免疫卫士，它可以直接消灭我们体内的肿瘤细胞，是我们通过自身免疫对抗肿瘤的重要帮手。但是狡猾的癌细胞往往会采用一些方法来逃脱T细胞的追捕，这时我们就需要重新让T细胞找到癌细胞。 将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞后，形成的CAR-T细胞就可以特异性的识别肿瘤细胞，从而一举将其消灭。 CAR-T细胞作用机理 CAR-T临床应用一般包括5个步骤： 1. 采集 通过一个特殊的机器，将患者血液中的T细胞提取出来，再将血液回输。 2. 改造 利用基因工程技术将采集到的T细胞导入嵌合抗原受体（CAR），形成可特异性识别肿瘤细胞的CAR-T细胞。 3. 增殖 将CAR-T细胞进行培育增殖，按每公斤体重计算所需剂量，一般需几十亿至上百亿个。 4. 清髓 对患者进行诸如化疗的清髓治疗，以便清除免疫抑制细胞，且可以减少肿瘤负荷，从而增强疗效。 5. 输注 接受过化疗的患者，将接受CAR-T细胞的输注，让CAR-T细胞重新进入患者的血液之中发挥免疫作用。 接受了CAR-T治疗的患者有70-90%的可能会出现细胞因子释放综合征，即如同感冒一样的高烧、疲劳和身体疼痛，但一般会持续5-7天。因此患者在治疗后还需住院1-3周观察后续副反应的情况，并在出院后的几个月里进行定期随访。 CAR-T疗法的治疗效果 CAR-T细胞疗法作为目前肿瘤治疗领域的大热门自然是博得了众多医药公司以及投资者的青睐。截至2020年6月，共有357个CAR-T研究实验在我国展开，有256个在美国展开，而其他国家的研究仅有58个。可见CAR-T研究领域在我国是绝对的热门项目。 全球CAR-T临床试验数量情况 那么大规模的研究以及大量资金的注入能为CAR-T研究带来了什么呢？ 血液肿瘤 CAR-T疗法最早就应用于血液肿瘤的治疗，并且在血液肿瘤的治疗领域取得了不错的成果。随着技术的不断发展，CAR-T在血液肿瘤的治疗之路上可谓是越走越顺。 2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO2020）上公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据。 该研究针对复发性、难治性、弥漫性大B细胞淋巴瘤，其客观缓解率为68%，完全缓解率为54%，达到完全缓解的患者中有93%未复发。 2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO2020）上公布了一项Ib/II期CARTITUDE-1临床研究的最新数据，JNJ-4528（一种研究性B细胞成熟抗原介导的CAR-T疗法）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，其客观缓解率高达100%，其中完全缓解率为76%，部分缓解率为3%。 实体肿瘤 相较于血液肿瘤，CAR-T疗法用于实体肿瘤存在以下难点： 实体肿瘤体积大、肿瘤微环境复杂且存在大量免疫抑制因子、肿瘤抗原靶点多种多样且不断变异、CAR-T细胞很难浸润至肿瘤组织、实体瘤中多种免疫逃逸机制等。 近年来随着研究的不断深入，CAR-T疗法还是在实体肿瘤治疗上有所斩获。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的研究人员研究发现，将CAR-T疗法与PAK4抑制剂药物相结合能促进工程化细胞攻击肿瘤。 接受该治疗方法的胶质母细胞瘤小鼠，肿瘤生长减少了近80%，生存时间也有明显的延长。 PAK4抑制使GBM对CAR-T免疫疗法产生敏感性 这说明通过PAK3抑制剂来重编程整个血管微环境从而促进并改善癌症的细胞治疗。 该方法除可用于脑肿瘤外还可用于乳腺癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的治疗。 […]

肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌…… 一直以来，这些发病率高、死亡率高的癌症类型始终占据了癌症发病率排行榜的前几位。无论是发病率还是死亡率，在我们的认知中，它们都属于“凶名赫赫”的难治性肿瘤。   然而，还有一类肿瘤隐秘且高发，同时很容易被我们所忽略——妇科肿瘤。随着发病人数的不断上升，妇科肿瘤已经逐渐在这个肿瘤发病率越来越高的时代当上了“主角”的位置。 1 隐秘且高发，最为危险的女性杀手 成为了“全球第一大癌症” 近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。数据显示： 2020年，全球新增癌症人数共计约1,929 万人。其中，中国新增癌症患者 457 万人，占比 23.7%，以超五分之一的比例“当之无愧”的成为癌症新增人数最多的国家。 2020年全球癌症新增病例（图源：WHO） 而在所有癌症类型的发病率中，最值得关注的一个重要知识点是：在癌症分布类型上，乳腺癌新增人数达226万，首次超过肺癌（221万），成为「全球第一大癌症」。 要知道，所有人群均有可能罹患肺癌，但乳腺癌的发病人群绝大部分都为女性。仅从这一点，我们就能看出乳腺癌在女性群体中令人发指的发病率。 乳腺癌，这个最容易被我们忽略的癌症，正在给越来越多的女性带来伤害与痛苦。 2 两款划时代抗肿瘤药物登场 乳腺癌进入“治愈时代” 对于乳腺癌，行业中它有个特殊的称呼：“粉红杀手”。这个称呼把乳腺癌的残酷描述得非常形象： 《2015中国癌症统计数据》显示，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，约占所有女性癌症总发病率的16.5%——也就是说，每6位女性肿瘤患者中，就有一位是乳腺癌患者。   所幸，随着现代医学的进步，我们拥有了足够的医学力量，阻挡“粉红杀手”的步伐。从1896年第一例乳腺癌患者的卵巢切除术开始，到一百多年后的今天乳腺癌患者最高可达到80%的五年生存率，这是我们的医学取得最伟大的成就。   在IARC发布的2020年全球癌症负担数据中，乳腺癌虽然成为了「全球第一大癌症」，但它的死亡率却远低于肺癌、肝癌等传统癌症。   而乳腺癌死亡率降低的原因，部分得益于患者们进行的日常筛查，让更多患者在乳腺癌早期就能够得到确诊，大幅提高生存率；而另一个重要的原因，则是乳腺癌患者的治疗药物正在不断革新，刷新患者的生存期上限。   今天，我们要给大家介绍两个近期“风头正劲”的乳腺癌新药，为乳腺癌患者带来了全新的“治愈”希望：   ① 癌症疫苗GP2，乳腺癌患者五年无一例复发，迎来治愈新曙光   GP2是一种临床试验中的抗肿瘤疫苗，目前用于HER2突变的乳腺癌术后患者。 最令人印象深刻的就是这张乳腺癌患者5年复发率为零，堪称临床治愈的药物K-M曲线： 我们可以直观的看到，图中的癌症疫苗GP2组HER2+乳腺癌患者，其无病生存率（DFS）是一条完美的一字直线，DFS达到了100%，而且0%的复发率。也就是说，试验随访的5年中，患者不仅有5年的无病生存期，而且无一例外，全都没有复发。 对于乳腺癌患者来说，GP2实现的治疗效果是所有药物的终极目标。 在GP2肿瘤疫苗的临床实验中，研究者们共纳入了168例患者，随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF两组。其中有96例HER2阳性的患者。所有乳腺癌患者均在手术后接受GP2肿瘤疫苗+GM-CSF或者单独GM-CSF。 在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的乳腺癌患者5年DFS为100%，也就是上文中那条梦幻的无病生存率直线。而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS为89.4%。 从前文的开头的第一张图中，我们就能很直观的看到，从第一年往后，安慰剂组开始有患者出现进展，而GP2组在第5年，甚至是更后面都依然是一条直线。也就是说，GP2组的HER2+乳腺癌患者很有可能就这样被“治愈”了。 安全性方面，GP2肿瘤疫苗没有严重不良事件，表现出良好的耐受性。为了进一步验证疗效，GP2肿瘤疫苗接下来将进行三期临床试验，期待更多消息，咚咚也会持续关注。 ② “神仙抗癌药”DS-8201，针对“无药可用”的乳腺癌患者，有效率可达60%！   刚刚我们说到的肿瘤疫苗GP2，针对术后乳腺癌患者实现了100%临床治愈的临床奇迹。但目前它还没有进行晚期乳腺癌患者的临床试验。那么，晚期乳腺癌患者又应该使用什么药物呢？ 最近，号称“神仙抗癌药”的DS-8201再次刷新了乳腺癌治疗的上限。 新型ADC类抗癌药DS-8201在2020年12月8日更新了临床数据，针对晚期Her2阳性的乳腺癌患者，DS-8201创造了完全突破历史的临床数据： ○ 客观缓解率（ORR）为61.4%； ○ 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； ○ 疾病控制率（DCR）为97.3%； ○ […]

文章来源：与爱共舞订阅号     本文作者：Vv 1978年顺铂被正式获准使用，铂（Pt）作为抗癌药物进入临床，常见的铂类有：顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂。 40多年后，即使在精准医学、靶向、免疫疗法时代的冲击下，铂类药物依然是使用最广泛的抗癌药物之一。 DNA损伤修复功能异常是肿瘤发生发展的重要特点之一，在癌症发展过程中，大多数癌症失去了关键的DDR途径，DNA损伤反应（DDR）为Pt药物敏感性提供了解释。 铂类药物共同的细胞杀伤作用机理：他们可与DNA双链中的嘌呤碱基共价结合，这种共价结合使得DNA双链形成固定的构型，从而产生DNA双链局部变性，若这种损伤不能被有效修复，细胞会通过凋亡或非凋亡途径死亡。 但与此同时，铂类治疗所带来的毒副作用如：脊髓毒性、恶心呕吐、腹泻、肝肾毒性和神经毒性等等，让患者苦不堪言，有些副作用甚至在停药后，也不可逆转。 Pt药物发展史 正如标题所示，今天的主角是人类最广泛应用的化疗药物之一——“卡铂。 由于铂类药物是细胞周期非特异性药物，可作用于细胞增生周期的各个时相，对肿瘤细胞的作用强而快，能迅速杀灭癌细胞，其剂量反应曲线接近直线，在体内能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量增加而提高，血药浓度是影响疗效的最主要因素。 通常情况下，在患者耐受的情况下，要尽可能的把使用剂量提高。 如今，这位抗癌药中的老干部也开花了，最新的一则来自《Cancer Letters》期刊的研究综述“小剂量“卡铂”通过STING信号通路重组肿瘤免疫微环境并与PD-1抑制剂协同治疗肺癌”——铂类Pt，也搭上了免疫联合疗法春天的列车。 接下来，Vv就给大家讲讲这条新闻到底怎回事～ 免疫联合疗法在肺癌领域中一直是一个热点，但是真正关于协同作用机制的研究却非常少，安全性也是临床医生在联合治疗选择时所考虑的重要问题，因此，确定合理的化疗剂量和化疗周期，探讨其与免疫治疗的协同作用机制，具有重要意义。 这项研究发现“卡铂”可以诱导DNA损伤，激活经典的STING/TBK1/IRF3通路和非经典的STING-NF-κB信号复合物。低剂量卡铂通过信号核心STING,将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，增加CD8+T细胞浸润，增加PD-L1表达，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤作用；   重要的是，没有明显的副作用。 此外，阻断肿瘤细胞的STING可有效逆转PD-L1的上调和STING通路的激活，降低卡铂和卡铂-PD-1抑制剂联合应用的抗肿瘤作用。 我们的研究结果共同报道了低剂量卡铂靶向在STING通路中的作用，为提高PD-1抑制剂治疗肺癌的疗效提供了一个经济、有效和安全的选择。 铂类药物和肿瘤微环境相互影响，Pt化合物对肿瘤微环境表现出了免疫调节作用，Pt治疗增加了肿瘤新抗原的释放，导致肿瘤反应性细胞通过受刺激，抗原呈递细胞分泌扩大。 在以往的研究综述中也曾经报道过““顺铂”可增加NSCLC（非小细胞肺癌）STING通路的激活和PDL1表达” 在治疗初期和复发的肺腺癌中，STING激活与较高水平的内源性DNA损伤、靶向免疫检查点和趋化因子有关。 临床观察到，较高频率的（STK11）突变具有较低STING和免疫表达；而TP53共突变的肿瘤中，则显示出较高的免疫和STING相关基因表达。 NSCLC中STING通路的激活可预测免疫治疗反应的特征，顺铂治疗可增加多个NSCLC临床前样本（包括腺癌和鳞癌）中STING通路的激活和PD-L1的表达。 以上内容没听懂的小伙伴可以跳过，Vv来帮你直接抓重点： 1. 铂类对肿瘤微环境有调节作用 2. 低剂量卡铂增加CD8+T细胞浸润和PD-L1表达。 3. 低剂量的卡铂是安全的，可以把“冷”的肿瘤变成“热”的肿瘤。 4. 小剂量卡铂增强PD-1抑制剂的抗肿瘤作用。 5. 卡铂诱导DNA损伤并激活STING信号通路。 6. 在肿瘤中抑制STING可逆转低剂量卡铂的抗肿瘤作用。 最后，Vv提醒大家，虽然“铂类”老树开花为我们的免疫联合疗法，又开辟了全新的“减法”思路，但基于目前关于单药低剂量铂类联合免疫的研究，仍存在缺陷，临床证据仍不够充分，我们并没有大规模临床对比实验证明，这种联合疗法在生存期和疗效上明显优于免疫单药或其他免疫联合疗法，具体到实际应用中还需要尊重医嘱哦～ 小伙伴们，今天你学会了吗？   参考文献： [1]《铂类抗肿瘤耐药机制研究进展》胡倩倩 王振辉等 药学进展2017年10期 [2] Sakai, W. et al. Secondary mutations as a mechanism […]

随着癌症治疗进入免疫时代，科学家和医生们都意识到，只把矛头对准癌细胞，是不足以真正有效抗癌的，肿瘤微环境中许多促进癌症发生、发展、转移和耐药的细胞，也得想办法除掉才行。在这些细胞当中，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated Fibroblasts，CAFs）是关注度很高的一类细胞，可以说CAFs是癌症不可或缺的，治疗癌症也必须对CAFs动手。   CAFs的来源非常复杂，正常成纤维细胞、间充质干细胞、上皮或内皮细胞、骨髓内的纤维细胞、血管平滑肌细胞、周细胞（Pericyte），甚至是脂肪细胞，都有可能在癌细胞的旁分泌效应（Paracrine）影响下，发生重编程和转化，从正常健康的细胞“堕落”成CAFs，然后分泌各种对癌症有用的生长因子、细胞因子、趋化因子，或者产生细胞外基质等物质。   图1.肿瘤微环境的复杂状况和CAFs的来源 在乳腺癌当中，约有80%的CAFs是从正常成纤维细胞转变而来，它们占据了乳腺癌肿瘤实际体积的70%。2015年的一项研究显示，在转移性乳腺癌患者的外周血中，88%能够检出乳腺癌特异性的CAFs（BCAFs），而疾病仍局限在乳腺的患者，外周血内的BCAFs检出率只有23%[1]，该研究首次证明，BCAFs与乳腺癌患者的疾病侵袭性和预后有着直接关系。 CAFs还可以被进一步细化，分成各不相同的一些小群体，也就是所谓“异质性较强”。目前对于BCAFs的划分还没有一致意见，有人按它们的来源划分，有人按实际功能划分，也有人按这些细胞有哪些典型的标志物去划分。但不管怎么划分，这些细胞都能从各个方面帮助癌症。 目前已知CAFs的功能包括：促进肿瘤新生血管的形成、产生细胞外基质、参与癌细胞的分裂增殖周期、促进癌细胞的分化、抑制免疫微环境、调节微环境代谢状态、促进癌细胞迁移和远处转移等等[2]。而为了发挥这些功能，CAFs从正常细胞转化而来，以及此后发挥作用的过程中，需要发生基因表达的改变，也需要表观遗传学层面的多重调控。 图2.CAFs生成过程中的表观遗传改变 在BCAFs当中，重要的表观遗传学改变主要包括以下几个方面： 组蛋白转录后修饰。包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化和类泛素化； DNA甲基化，甲基化的上调或下调，对相关基因的表达会有重要影响； miRNA的调节，这是目前研究最集中，科研证据最多的一种调节机制。 以上任何一种机制，都会使BCAFs存在明显不同于正常细胞、癌细胞或其它BCAFs的特征，例如组蛋白转录后修饰中重要的EZH2酶，可能就会表现水平明显异常；DNA甲基化酶、特定的miRNA，或者是BCAFs受到表观遗传调控，分泌的一些重要的生长因子、趋化因子、细胞因子等物质，也可以成为识别BCAFs的标志，或者成为重要的治疗位点。 目前靶向BCAFs表观遗传学特征的药物主要包括： DNA甲基化转移酶抑制剂（DNMTis），已获美国FDA批准的有阿扎胞苷、地西他滨； 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis），已获美国FDA批准的有伏立诺他（Vorinostat）、罗米地辛（Romidepsin）、贝利司他（Belinostat）、帕比司他（Panobinostat），我国则有西达本胺（Tucidinostat，原名Chidamide）获批上市。 以上两类药物在临床研究中单独使用疗效比较有限，因此往往采取联合其它药物治疗的方式，例如我国研发的西达本胺，在临床III期研究中就是联合依西美坦治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，在研究主要终点方面取得成功，将患者的中位无进展生存期（PFS）从3.8个月延长到9.2个月（HR=0.71），显著延缓了晚期乳腺癌患者病情恶化的速度[3]。 靶向癌细胞或BCAFs分泌，与表观遗传有关的旁分泌通路因子或物质，如PDGF-α/β、b-FGF、IL-6、各种miRNA等，也是一种治疗思路。而在乳腺癌进入免疫治疗时代后，靶向BCAFs还有望破解免疫微环境的抑制状态，让癌细胞更容易受到免疫细胞的杀伤，从而为PD-1/L1抑制剂等免疫检查点抑制剂的使用铺平道路，直接靶向CAFs的新型免疫疗法也有望带来治疗新选择，不过这些都需要更多的研究和实践来证明[4]。 参考文献： [1]. Ao Z, Shah S H,Machlin L M, et al. Identification of cancer-associated fibroblasts incirculating blood from patients with metastatic breast cancer[J]. CancerResearch, 2015, 75(22): 4681-4687. [2]. Biffi G, Tuveson D A.Diversity and biology […]

卵巢癌重磅药物PARP抑制剂，这类患者均可获益！   肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌……一直以来，这些发病率高、死亡率高的癌症类型在我们的认知中，全都属于“凶名赫赫”的难治性肿瘤。无论什么时候听到它们的名字，都会在心中拉响危险讯号。   然而，还有一类肿瘤隐秘且高发，同时很容易被我们所忽略——妇科肿瘤。随着发病人数的不断上升，妇科肿瘤已经逐渐在这个肿瘤发病率越来越高的时代当上了“主角”的位置。   近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。妇科肿瘤一跃成为了发病率最高的癌症类型：   全球乳腺癌新增人数达到了惊人的226万，正式取代肺癌，成为全球第一大癌症；而另一项“女性杀手”卵巢癌同样患癌人数持续攀升，分别位列中国女性发病率第十名、死亡率第九名。   之所以把卵巢癌在妇科肿瘤中单独列出，不仅是因为在中国卵巢癌人数正不断增长，对女性带来的威胁越来越大，同时卵巢癌在所有妇科肿瘤中同样属于难治型肿瘤，治疗难度极大。   另一个最重要的原因，是我们今天要介绍卵巢癌重磅药物-靶向领域PARP抑制剂，对卵巢癌患者而言，有了新的突破性治疗方法！   多发且难治的卵巢癌 PARP抑制剂成为治疗最优解   就像上文中提到的，卵巢癌是我国最常见的妇科肿瘤类型之一，但却一直没有什么新药。近些年，中国妇科肿瘤治疗一直在进步，尤其是宫颈癌和子宫癌在过去10年间5年生存率持续提高，代表着治疗方式的进步，但卵巢癌却停滞不前，一直徘徊在40%以下。   灰色柱状图十年间没有较大改善   卵巢癌之所以难治，原因之一是由于其早期不会有明显症状，在没有进行肿瘤筛查的前提下，很容易被忽视。多数卵巢癌患者一经确诊就属晚期，治疗难度大大提升。   而另一个重要的原因，就是治疗手段的匮乏和低效。手术是卵巢癌主要的治疗手段，但卵巢癌最大的问题是容易有残余癌细胞，非常容易复发。为避免这个问题，手术后的卵巢癌患者一般都会进行化疗作为维持治疗，清除残余的癌细胞，尽量降低复发风险。但化疗对于卵巢癌而言效果并不够理想，病情复发成了卵巢癌患者可能要经历的大概率事件。   在这样的治疗背景下，我们今天的主角，PARP抑制剂登场了。   顾名思义，PARP抑制剂是靶向PARP的药物，它的全名叫做聚ADP-核糖聚合酶。简单来说，PARP正常的功能是人体的基因修复。但面对癌症时，PARP颇为盲目，反而会成为癌细胞的帮凶。所以，医学研究者们研究出来的PARP抑制剂，就是要解决这个问题，诱导肿瘤细胞的“合成致死”。   伴随着PARP抑制剂的诞生，卵巢癌患者们才算是真正打破了30年的窘境。临床研究显示，PARP抑制剂可以明显延长卵巢癌患者的无进展生存期，降低疾病风险。同时，由于BRCA基因的状态在PARP抑制剂消灭癌细胞的过程中起到了关键作用，针对存在BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者，PARP抑制剂的效果会更加突出。   基于PARP抑制剂针对癌细胞“合成致死”的精准靶向作用，在相关临床试验中PARP抑制剂对BRCA突变的卵巢癌患者展示出了相当优异的治疗数据。正是由于出色的临床疗效，PARP抑制剂在临床指南中的用药推荐不断前移，成为了卵巢癌患者最重要的治疗药物之一。   目前，咚咚招募版块已经汇总了PARP抑制剂的临床试验招募，只要是符合条件的患者，均有希望加入的临床实验组，免费使用药物，同时免费进行相关的治疗及检查。这是大大降低抗癌负担的好机会，也是咚咚招募平台希望带给各位的福利之一。   在此，我们为您推荐一款PARP抑制剂的临床试验药物招募信息，符合条件的患者可以联系咚咚小红（咚咚号：676510）进行详情咨询，也可扫码下方微信二维码立即咨询咚咚小橙： 希望咚咚招募平台带给各位患友的招募机会，能帮助大家战胜癌魔，早日治愈癌症！     参考文献： [1]. https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ *文中2020年全球癌症数据来自：世界卫生组织国际癌症研究机构

图卡替尼（Tukysa）是近期被FDA批准上市的高选择性HER2小分子靶向药物，用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，其显著优势在于能有效对付脑转移。 作为全球女性高发的恶性肿瘤之一，乳腺癌是每个女性的噩梦。与其他癌症不同的是，乳腺癌治疗要看雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）三个指标。其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的15％至20％。 与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往侵略性更强且更容易复发，高达50％的转移性HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移。 近年来，随着多种抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼等的问世，HER-2阳性乳腺癌的生存期不断延长，预后显著改善。 同为抗HER-2靶向药，图卡替尼的优势在何处呢？针对脑转移治疗究竟有多大改善呢？图卡替尼HER2CLIMB 研究的临床数据带给我们明确的答案。 HER2CLIMB研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，共招募了15个国家的612例有或无基线脑转移的转移性HER2阳性乳腺癌患者。 患者以2:1比例随机分配接受图卡替尼（410例）或安慰剂（202例）联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。所有患者均已确诊HER2阳性，脑转移患者占47.5％。 图1  HER2CLIMB研究设计 研究结果 图卡替尼组显著改善总人群的总存期(OS)和无进展生存期(PFS) 总人群的研究结果显示，图卡替尼组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月。 图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%。图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月。图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。（图2） 图2 HER2CLIMB研究总体人群PFS和OS 通过研究结果发现，图卡替尼组显著改善了患者的PFS和OS，使死亡风险降低34％，临床效果可以称为“非常显著”。而针对HER2阳性脑转移乳腺癌的患者，图卡替尼带来了更加振奋人心的结果？ 图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 % 为进一步探究图卡替尼对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的作用效果，研究对存在脑转移人群进行了进一步亚组分析。在总体人群中，有291例患者(48%)基线时存在脑转移。 其中，108例在基线时进展为活动性转移，有66例未经治疗的活动性转移，有117例治疗的脑转移稳定且无进展迹象。经图卡替尼治疗和对照治疗分别有198例(48%)和93例(46%)。 结果显示： 图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月，图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 % （图3）。两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。（图4） 图3 脑转移患者的CNS-PFS获益  图4 脑转移患者的CNS-PFS获益 根据HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析，充分说明了图卡替尼入脑浓度高的特点。中位CNS-PFS延长了5.7个月，中位OS延长了6.1个月，降低了CNS-PFS进展风险和死亡风险。 在患有活动性脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月，图卡替尼使这类患者的CNS-PFS进展风险降低了64%。这一结果提示，图卡替尼使得脑部病灶进展得到延迟。 图5 活动性脑转移患者的生存获益 在稳定脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为13.9个月和5.6个月，图卡替尼使其CNS-PFS进展风险降低了69%。 在活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于高于对照组(20.0%)，中位DOR-IC分别为6.8个月和3.0个月。 图6 活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者的ORR-IC 在接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)患者中(n=30)，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67% (HR=0.33)，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。 图7 脑部独立进展，依然接受既定研究治疗的患者PFS 综上，HER2 CLIMB研究分析结果证明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，研究方案均有显著效果。 图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以提高一倍颅内病灶反应率，降低2/3的CNS进展或死亡风险，降低接近一半的死亡风险。 安全性探究 作为小分子口服TKI，图卡替尼不同于拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼作用于HER-2、EGFR等多靶点，它仅阻断HER-2而不阻断EGFR。 因此其导致皮疹等不良反应更少，耐受性更好。在图卡替尼治疗组中，最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心，患者在治疗耐受性良好。 小结 总体而言， 曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼，可在临床上显著降低患病或死亡风险。尤其是针对患有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，图卡替尼联合用药将成为新的用药标准。 随着新药的临床试验产生的积极数据，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择，也十分期待该方案在真实世界患者人群中的疗效和生活质量数据，以及中国人群的数据。 参考文献： 1. Murthy RK, Loi S, […]

太长不看版： 全新抗癌药bemarituzab，一线用于晚期胃癌，死亡风险最高降低59%，非小细胞肺癌/乳腺癌也值得期待！ 故事主人公是一名50岁女性，患有IV期胃食管连接癌。尽管胃癌的患者群体庞大，但可以使用的治疗选择并不多，她在经历了5线不同的疗法后（包括了免疫治疗在内，以及其他化疗等组合疗法），病情再次出现进展，癌症患者真的好难。 能用的药她都用过了，现在等待她的，似乎只剩下了等待。 就在等待的偶然机会下，她参加FIGHT研究的临床试验，误打误撞的用上了正在做临床测试的新药。 6个星期后这款新药似乎在她身上起到了神奇的作用。她再次进行PET/CT检查，发现，原来的多处病灶竟大面积消退了。 近日，故事主人公所使用的新药，在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）虚拟会议中亮相。故事中的新药bemarituzab（bema），成为了本次大会中讨论的热点之一。这款针对新靶点FGFR2b基因的药物，正在给艰难抗争中的无数患者带来希望。 1 新靶点FGFR2b，新药物 胃癌有望实现分而治之 由于受基因，饮食习惯等其他因素的影响，胃癌一直是亚洲的特色癌种，中、日、韩三国毫无意外地成为世界胃癌大国。而中国胃癌患者群体不仅位居世界榜首，而且多数被确诊的患者都是晚期。 除此之外，胃癌是一种具有高度异质性的癌种，这给临床治疗出了不少难题。因此，对于胃癌的治疗，能根据不同的胃癌分型进行精准治疗的策略，是科学界一直奋斗的目标。但偏偏晚期胃癌的靶向药进展一直很缓慢，患者可选择的靶向药寥寥无几。 近十年里，胃癌中只有两个有关HER2靶向药的临床结果是阳性，一个是曲妥珠单抗，一个是最近刚获批的DS-8201。而针对其他靶点却收成惨淡。 在这种药荒的局面下，晚期胃癌的一线治疗有很长的时间，没有新的靶向药出现了。就在大家仍在翘首以盼之时，2021年的ASCO GI大会终于给了我们一个大惊喜，FIGHTⅡ期临床研究取得不错的初步结果。新药bemarituzab（bema）在这许久未见波澜的平静海面上，掀起了一片浪花。 据了解，bema是一款以FGFR2b为靶点的抗体新药。而FGFR2b可在上皮源肿瘤中发现过表达。 研究者认为bema可能是通过阻止成纤维细胞生长因子（FGF）对FGFR2b的结合和激活，从而抑制了促肿瘤信号通路，并减慢癌症发展。 2 FIGHT临床结果阳性 新靶点有望进军胃癌一线治疗 从这次公布的临床数据来看，bema在晚期胃癌或胃食管交界癌（GEJ）的一线治疗中，有不错的治疗效果。 FIGHT试验临床设计： 一项全球性的随机对照双盲Ⅱ期临床试验，共入组910人，最终纳入155名，确诊后没有接受过治疗（即一线治疗），HER2阴性，FGFR2b过表达阳性的局部晚期或转移性胃/胃食管交界腺癌患者。按照1：1随机分配成两组，一组使用bema+mFOLFOX6方案治疗，一组使用安慰剂+mFOLFOX6方案治疗。 FIGHT试验疗效： 试验中的3个功效终点均达到了预先指定的效果，结果具有统计学意义。bema组与安慰剂组比： ○ 中位无进展生存期（mPFS），9.5个月 vs 7.4个月，疾病进展风险降低了32%； ○ 中位总生存期（mOS），未达到 vs 12.9个月，死亡风险降低了42%； ○ 客观缓解率（ORR），47% vs 33%，提高了13.1%。 值得一提的是，研究人员将结果进一步分析发现，FGFR2b过表达阳性肿瘤细胞占比较高的人群，其总生存率更高。其中IHC 2+/3+≥10%的患者中， 12个月的生存率高达70.2%，而安慰剂组只有49.5%的生存率。除此之外，IHC 2+/3+≥10%患者的死亡风险降低了59%。 FIGHT试验安全性： 两组患者所有等级的不良反应事件基本相似，但bema组的口腔炎（31.6% vs1 3.0%）和干眼（26.3% vs 6.5%）发生率明显高于安慰剂组。bema治疗组的不良事件≥3级的发生率高于安慰剂组（82.9％对74.0％）。因不良反应而停药的患者，在bema组也更多（34.2％）。 因此，尽管bema让我们看到了更好的疗效，但其相关的不良反应也不容忽视。据了解，该研发团队在设计Ⅲ期临床试验时，将基线眼科检查，预防性润滑滴眼液，角膜毒性征兆和症状进行全面考虑，进行相应的密切监测。 3 FGFR2b率先在胃癌一线中取得成功 其他癌种希望也不远 FIGHT试验的数据表明，约有30％的非HER2阳性胃食管癌患者过表达FGFR2b。另外，在鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），三阴性乳腺癌（TNBC），卵巢癌，胰腺癌和肝内胆管癌中都有发现FGFR2b过表达的情况。 众所周知，无论是三阴性乳腺癌，还是胰腺癌，在临床上都是极度难治的癌种。bema针对FGFR2b靶点取得的初步成功，让我们看到了另一个新希望。即便是临床试验无法率先开展，也许在篮子或伞试验中，这些癌种也可以考虑从这个新靶点FGFR2b基因入手。 相信随着越来越多的研究成果出炉，这些看不见微光的患者，也会有一束光能照到。 […]