免疫治疗彻底改变了晚期癌症无法治愈的历史，但其有效率却不高，只有20%左右，如何预先找出这20%有效的患者就成了一个问题。目前来看最有效的一个指标是肿瘤突变负荷（TMB）。 去年6月，FDA就加速批准了肿瘤突变负荷高于10突变/Mbp的实体瘤使用PD-1抑制剂治疗，无需考虑癌症类型。然而，TMB真的就这么管用吗？ FDA的这一审批在当时就引起了不小的争议，主要集中在两点： ○ 审批所依据的试验只涉及了9种癌症，能否将结论推广到所有癌症？ ○ 不同的癌症，TMB可以相差1000倍，统一的10突变/Mbp标准是否合理？ 近日，又有几项研究质疑了TMB对免疫治疗效果预测的价值：   在2021年的欧洲肺癌大会上公布的Checkmate9LA试验结果显示，高TMB的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗，相比低TMB的患者确实在无进展生存期和客观响应率方面有一定优势，但总生存期却没有显著差异。 安德森癌症中心的Shiaw-Yih Lin团队分析多癌种免疫治疗效果发现，TMB与免疫治疗效果的关系，只存在于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等一部分癌症中，而在三阴乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤等另一些癌症中，TMB与免疫治疗的效果无关[1]。 MSKCC的Luis A. Diaz团队分析在MSKCC接受免疫治疗的137位结直肠癌患者发现，错配修复缺陷、POLE和POLD1突变这些指标，都可以替代TMB的作用[2]。这几项检测，价格上都比TMB便宜不少。 再加上国产PD-1抑制剂上市和进入医保，免疫治疗的价格大幅下降，一年治疗费用可能就五六万，而肿瘤TMB的检测费用也要2万元左右。还有必要通过昂贵的肿瘤TMB检测预判免疫治疗的效果吗？   肿瘤基因突变产生新抗原，供免疫细胞识别 TMB作为肿瘤免疫治疗效果的预测指标历史可不短。在2014年，MSKCC的Jedd D.Wolchok和Timothy A. Chen团队分析接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者的全外显子测序数据时就发现，肿瘤组织的突变负荷越高，患者就越有可能从免疫治疗中获益[3]。 次年，他们又回顾性分析了PD-1抗体的数据，发现PD-1抗体的治疗效果同样和TMB相关[4]。TMB较高的非小细胞肺癌患者，更容易对PD-1抗体产生反应，获得持久的临床益处和较长的无进展生存期。 真正把TMB引入巅峰的是2016年的Checkmate-026试验[5]。这一试验最初可以说是失败了，在PD-L1表达≥5%的非小细胞肺癌患者中，nivolumab的疗效未能超过标准化疗。但在后续的分析中，研究人员发现，其中高TMB水平的患者，接受nivolumab治疗后获益明显，肿瘤缓解情况和生存获益都显著优于标准化疗。 随后的Checkmate227[6]和Checkmate568[7]进一步证明了TMB是预测非小细胞肺癌免疫治疗效果的一个很好指标。基于这些研究结果，NCCN也把TMB加入了2019年的非小细胞肺癌治疗指南之中。 TMB的预测效果并不局限于非小细胞肺癌一种癌症之中。2019年，Timothy等人研究了1662名10种癌症患者的数据，首次在多癌种中证实TMB高的患者接受免疫治疗后生存率也更高[8]。不过研究也提出，不同癌种中，高TMB的阈值是不同的。可能不存在一个适用于所有癌种的TMB阈值。 但在同年的Keynote-158试验中[9]，却使用10突变/Mbp的统一标准，评估了肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、甲状腺癌、外阴癌、间皮瘤和神经内分泌肿瘤共9种不同的癌症，获得了阳性结果。FDA也据此批准PD-1抑制剂用于TMB高于10突变/Mbp的所有类型的实体瘤。 但TMB真的这么管用吗？近期，质疑TMB预测价值的研究接连冒了出来。 1 TMB预测不了总生存期？ Checkmate9LA是一项免疫治疗用于一线治疗非小细胞肺癌的研究，使用的治疗方案是PD-1抗体nivolumab+CTLA-4抗体ipilimumab+2疗程化疗，对照组则使用标准化疗。 实验结果显示，相比于标准化疗，高TMB组接受免疫治疗后客观响应率和无进展生存期的提升确实显著优于低TMB组。但在总生存期上，高TMB组免疫相比标准化疗获得的提升，与低TMB组免疫治疗相比化疗的提升，并没有显著差异。 也就是说，不管TMB的高低，使用免疫治疗替代化疗，在总生存期上的获益是相似的。 高TMB组合低TMB组接受免疫治疗，相比化疗总生存期获益的差距不显著 2 TMB只适合四分之一的肿瘤？ TMB预测免疫治疗效果，理论上是因为一个肿瘤的TMB越高，产生的新抗原也就越多，也就越容易被免疫系统攻击到。TMB高的肿瘤里就会有更多的细胞毒性T细胞（CTL），免疫治疗效果也会更好。 不过有些肿瘤却不太一样。研究显示，在乳腺癌、前列腺癌等一些肿瘤中，高的新抗原水平并没有带来高的CTL浸润[10]。我们把新抗原水平和CTL浸润正相关的叫I类癌症，无关的叫II类癌症。实际上，每年新发的癌症中，只有27%属于I类，52%属于II类。 目前，发现TMB和免疫治疗关系的基本都是I类肿瘤，比如黑色素瘤。在新抗原水平和TMB无关的II类肿瘤中，TMB还能预测免疫治疗的效果吗？研究人员对以往25项免疫治疗的研究结果进行了分析。癌种涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、三阴乳腺癌等等。 研究结果显示，在子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、肺腺癌、膀胱癌这些I类癌症中，TMB确实可以预测免疫治疗的效果。TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者，对免疫治疗的应答率明显高于低TMB的患者，或者有高于低TMB患者的趋势。 I类癌症中，TMB与免疫治疗响应率正相关 但在三阴乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤等II类癌症中，高TMB的患者免疫治疗应答率大多与低TMB患者相似。其中肾透明细胞癌和肛门癌等一些癌症，甚至出现了高TMB患者免疫治疗响应率更低的趋势。 II类癌症中，TMB与免疫治疗响应率无关 这样看来，I类肿瘤患者做TMB检测，不管值不值，总归是有一定价值的。而II类肿瘤患者可能就完全没有检测TMB的必要了。 3 TMB可被取代？ MSKCC的几位科学家分析了在MSKCC接受免疫治疗的137位结肠癌患者，初步的分析结果却是支持TMB对免疫治疗预测的价值。这些患者中，TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者，死亡风险大概只有低TMB患者的40%。 但在进一步分析之后，研究人员发现，肿瘤中的错配修复缺陷（dMMR）、POLE基因或POLD1基因的突变，都可以完全替代TMB的作用。按这些指标分层后，TMB就与患者的预后无关了。 而且，无论是dMMR还是POLE或POLD1的突变，只需检测肿瘤中的几个基因就行了。而肿瘤TMB检测，即使了大为简化的F1CDx，也要检测324个基因，成本上就高了不少。 肿瘤治疗不便宜，患者的钱要用在刀刃上。在PD-1抗体纳入医保大幅降价之后，检测dMMR或者直接盲试PD-1抑制剂，可能都是比检测TMB更经济的选择。 参考文献： [1]. McGrail D J,Pilié […]

作为新兴的肿瘤治疗手段，免疫治疗已应用于多个肿瘤领域。在食管癌领域，免疫治疗的探索也颇有成效。近日，基于KEYNOTE-590的研究结果，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗用于转移性或局部晚期食管癌或食管胃交界癌（GEJ）一线治疗。这一方案的获批标志着食管癌免疫治疗实现了从后线推进到晚期一线的突破性进展。 免疫联合治疗进军食管癌一线 K药联合治疗一线获批食管癌是基于III期KEYNOTE-590试验的优异结果。这项临床研究共入组了749例不可切除局部晚期或转移性食管癌或食管胃交界癌（GEJ）患者。入组患者有53%为亚裔，病理类型包括腺癌、鳞状细胞癌和胃食管连接部Siewert I型腺癌，且既往均未接受药物治疗。研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗应用于晚期食管癌一线治疗疗效。 患者以1:1比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）联合化疗（顺铂+5-FU）或安慰剂联合化疗（顺铂+5-FU）。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 图1 KEYNOTE-590研究设计 研究结果显示，与传统一线化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗方案在对整体人群均展示出显著的OS和PFS获益，同时各亚组人群也均实现生存获益。具体数据如下： 1、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的食管鳞癌患者中OS获益最为显著：OS达到了13.9个月，对照组仅为8.8个月，死亡风险降低了43%，优于对照组的28%。 2、帕博利珠单抗联合化疗在所有食管鳞癌患者中的OS为12.6个月，对照组为9.8个月。 图2 PD-L1 CPS≥10及整体食管鳞癌患者OS 可以看出，对于食管鳞癌患者，无论PD-1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗方案均能提高患者的生存期，且PD-L1 CPS≥10患者的临床获益更加显著。这对于病理类型主要为鳞癌的中国患者来说具有非凡的意义。 3、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥10的整体人群中OS达到13.5个月，显著优于対照组OS 9.4个月。死亡风险降低38%，优于ITT人群的27%。 4、帕博利珠单抗联合化疗在整体人群中的中位OS为12.4个月，同样优于化疗组的9.8个月。 图3  PD-L1 CPS≥10及整体患者OS 5、在中位PFS方面，帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1 CPS≥10的人群、食管鳞癌及整体人群的中位PFS均优于对照组，客观缓解率（ORR）也得到显著提升。 图4 PD-L1 CPS≥10、食管鳞癌及整体患者PFS 综上数据显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的OS、PFS均实现了显著提升，优于传统含铂化疗方案。且无论PD-L1表达情况，患者均可在治疗中获益。 在免疫治疗取得晚期食管癌一线关键性突破的时刻，本文对食管癌免疫治疗的兴起、发展和主要研究进行梳理，以给大家带来治疗上的思考。 食管癌免疫治疗的兴起 我国的食管癌发病率较高，每年的新发和死亡病例数占全球一半以上。这主要与我国的饮食和生活习惯有关，吃温度过高的食物、爱吃腌制食品、吸烟、饮酒等都增加了患病的风险。正因如此，我国食管癌的发病机制、临床特征和生物学特征等方面都与西方国家差异显著。例如：我国90%的食管癌病理类型为鳞癌，而西方国家则62%的患者为腺癌。 在过去的几十年里，我国转移性食管癌的治疗进展缓慢，以5-FU或紫杉醇联合含铂化疗方案仍为一线治疗方式。由于治疗有效率欠佳，患者中位生存期仍不足一年。靶向药物的研发改善了食管腺癌的治疗窘境，但对于中国患者主要的鳞癌类型仍缺乏有效的治疗手段。由于中国食管癌与国外区别较大，制定更符合中国患者特征的治疗方案尤为重要。 随着免疫治疗的兴起，免疫治疗联合化疗、放疗成为不可手术切除的局部晚期食管癌及转移性食管癌的热门研究方向。此前，多款免疫疗法已获得FDA的批准应用于食管癌的二线治疗，但一线治疗仍无显著进步。直至KEYNOTE-590研究结果出炉，帕博利珠单抗联合化疗成为首个获批的一线治疗食管癌的免疫联合疗法。   食管癌二线、三线治疗研究回顾 任何治疗方案的研究都会从晚期肿瘤患者的后线开始，逐渐向前推进，对食管癌免疫治疗的探索也不例外。早在2017年针对PD-1单抗应用于晚期食管癌三线治疗的研究就已经开始了。ATTRACTION-01研究率先探索了纳武利尤单抗用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效。   这项II期临床研究共纳入65例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。结果显示，患者的客观缓解率为17%，中位OS为10.8个月。结果证实了纳武利尤单抗三线及以上治疗食管晚期鳞癌的良好的活性和可控的安全性。 其后，KEYNOTE-180研究评估了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的疗效及安全性。这项Ⅱ期试验共纳入121名患者，63名(52.1%)患者为鳞癌，58名(47.9%)患者PD-L1呈阳性。最后结果ORR为20%，DOR范围为4.2-25.1个月，展示了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的持久有效性，且安全可控。 在II期研究基础上的KEYNOTE-181研究进一步确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。这项III期临床研究纳入一线治疗失败的食管鳞癌或腺癌患者628例，其中包括123例中国患者，随机分组后分别给予帕博利珠单抗和标准化疗。研究结果显示，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性CPS≥10的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险。 相比于整体数据，中国患者OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月。基于KEYNOTE-181研究结果，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者获得2019 NCCN指南推荐及获批FDA帕博利珠单抗CPS≥10的食管鳞癌的适应症。 ATTRACTION-3研究将纳武利尤单抗与化疗进行对比，评估其二线治疗晚期食管鳞癌的疗效结果显示，无论患者PD-L1表达表达水平如何，纳武利尤单抗组均能改善患者OS达2.5个月（10.9个月vs 8.4个月），死亡风险降低23%。 但在PFS、ORR方面并未出现显著差异，但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。纳武利尤单抗二线治疗食管鳞癌被纳入2020版《CSCO食管癌诊疗指南》的II级推荐。 ESCORT研究评估了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。值得注意的是，这项III期研究的研究对象均为中国晚期食管鳞癌患者，共入组了438例。研究结果显示，卡瑞利珠单抗组延长中位OS达2.1个月（8.3个月vs.6.2个月），降低死亡风险29%。凭借显著的生存获益，卡瑞利珠单抗单药二线治疗食管鳞癌获得2020版《CSCO食管癌诊疗指南》I级推荐。 小结 经历了数十年的沉寂，一线食管癌的治疗终于有了新的治疗手段。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌实现了OS、PFS的显著提升，超越了传统化疗模式。目前国内食管癌领域免疫的临床研究已达十余项，无论是免疫单药，还是免疫联合化疗、放疗等都在如火如荼的进行着。我们期待不断攀升的有效率和生存数据，期待免疫时代的来临改变传统食管癌的治疗格局，为患者带来更多更好的治疗选择。   参考文献 […]

RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明，RAS基因有三兄弟：KRAS、NRAS和HRAS，都是臭名昭著的致癌基因，在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。 RAS基因，还有一个特点，就是非常狡猾、难对付，过去的四十多年里，众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药，屡战屡败。 庆幸的是，医学界一直没有停止努力，最近两三年里，终于曙光初现，涌现出了好几个高效、低毒、直接靶向RAS基因的靶向药。 针对KRAS突变：   目前最成功的当属AMG-510（Sotorasib）以及Adagrasib，不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型：G12C突变。 AMG-510的相关数据，去年已经发表在NEJM杂志上，咚咚已经做过多次介绍，欢迎大家复习：“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-510治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。 Adagrasib，是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药，在刚刚落幕的2021年度欧洲肺癌大会上，该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据：51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组，有效率为45%（其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者，有效率高达64%）。 截至目前，两个药物均已获得美国FDA的重视，给予审批上的绿色通道，预计在今年下半年，很有可能就会有其中之一（大概率是AMG-510）在国外上市。 针对HRAS突变： 最著名的是Tipifarnib，这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤，屡传佳音。去年9月，该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌（腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等），1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定，肿瘤稳定的患者疗效同样持久，中位疗效维持时间长达9个月，全体患者的中位总生存时间长达18个月，1年总生存率接近60%。 下图是1例治疗成功的案例，接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物，入组临床试验治疗后，肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小（从125px缩小到了70px）： 更进一步的，上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组，接受新药治疗。20例患者疗效可评价，治疗有效率为55%，中位无疾病进展生存期为5.6个月（这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月，失败后再来接受新药治疗，依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期，非常不易），中位生存期为15.4个月。 KRAS和HRAS突变，都已经迎来了曙光，剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过，既往研究显示：对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者，MEK抑制剂有一定程度的疗效，只是疗效并不亮眼罢了。 以2017年发表的3期临床试验为例：420名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者，2:1分组，269人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗，133人接受标准的达卡巴嗪治疗，结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长（2.8个月 vs 1.5个月），疾病进展风险下降了38%。 只不过，还没等比美替尼上市，恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗，疗效更显著、治愈率更高。不过，从这个阳性的临床试验中，我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者，在副作用能耐受的前提下，试一试MEK抑制剂，也算是最后的备胎之一。 参考文献： [1]. Tipifarnib inHead and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol2021 Mar22;JCO2002903.  [2]. Tipifarnib inrecurrent, metastatic HRAS-mutant salivary gland cancer.Cancer2020 Sep 1;126(17):3972-3981. [3]. KRAS G12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J […]

最近几年，癌症治疗乘上了“免疫治疗”快车道。 以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的的癌症免疫治疗药物取得了非常了不起的成绩，这一点相信大家有目共睹。黑色素瘤、肺癌、肝癌、肠癌……一个又一个难治癌症的山头被攻克，晚期癌症的“临床治愈”成为了可能。 于是，患者追捧，医生青睐，PD-1/PD-L1抑制剂成为了癌症药物中的佼佼者，成为对抗癌症最强有力的杀手锏。临床治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂从后线到一线，从单药到联合，已经越来越多在患者中得到运用。 可是，在PD-1/PD-L1抑制剂可以取得长期持久疗效的背后，我们似乎无意识的忽略了一些PD-1抑制剂的缺憾及可能带来的风险。 ● PD-1/PD-L1抑制剂单药使用，疗效较为有限，总体约20%左右； ● PD-1/PD-L1抑制剂虽然副作用相对较小，但可能面临各类免疫药物独有副作用，严重时候甚至可以致命； ● PD-1/PD-L1抑制剂还可能造成患者癌症病情超进展的风险。 前两个问题咚咚在过去的科普文章中均有提及，今天我们要重点科普的内容是PD-1/PD-L1抑制剂造成癌症病情“超进展”的问题。 1 癌症超进展，无力回天的抗癌治疗 和野蛮生长的癌细胞 研究癌症治疗带来的超进展问题，首先就要给“超进展”下一个定义。 一般来说，临床上我们把开始治疗后，6周内肿瘤增大50%以上（SLD），或者12周内患者死亡的情况叫做癌症超进展。 无论是癌症的迅速进展还是患者的死亡，都是我们在抗癌治疗中不可承受之痛。因此，癌症超进展的发生有什么样的特点，值得我们认真研究。 近期，国际顶级期刊《BMJ》刊载了一篇关于癌症免疫治疗超进展的研究文章，这是近些年首次在免疫治疗的随机临床试验中针对“超进展”这一问题进行的临床研究。 该文章中，研究人员选择的研究对象是接受PD-L1抑制剂治疗的患者群体。PD-L1抑制剂T药（Tecentriq）针对非小细胞肺癌二线或三线进行的三期临床试验叫做“OAK”，共纳入了823位一线（及以上）治疗失败的非小细胞肺癌患者。 其中421位患者接受PD-L1抑制剂Tecentriq的治疗，另外402位患者接受化疗药物多西他赛的治疗。 Ⅰ 发生率高达10%的超进展   研究显示，无论是免疫治疗组的患者或是化疗组的患者，超进展的发生率都高的令人咋舌： ○ PD-L1治疗组的421位患者中，有42位发生超进展，超进展比例为10%； ○ 多西他赛化疗组的402位患者中，37位发生超进展，超进展比例9%。 两个组别的超进展发生率没有明显差别，但都达到了10%左右的发生率。这样高的超进展比例实在让人难以想象。要知道，对正常患者而言PD-1/PD-L1抑制剂的有效率差不多仅为20%。 2：1的超高比例，不禁让人感慨癌症的治疗就是一场命运的豪赌。只是无论如何，抗癌治疗超进展如此之高的副作用比例，我们必须重视它。 Ⅱ 癌症超进展的病情特征   那么，我们有没有办法避免癌症的超进展呢？研究者在第二个分析中，给出了答案： 在这个临床中，研究人员将发生超进展的患者与未发生超进展的患者进行了比较，发现发生癌症的超进展事件与以下因素密切相关： ○ ECOG评分为1（体力状态稍差）； ○ 开始治疗时有多于三处转移灶； ○ 一线治疗在6个月内失败。 当患者出现以上三个特征时，出现超进展的风险陡然上升。而超进展与以下因素无关：年龄、性别、MDM2扩增、KEAP1或者STK11或者EGFR突变情况、PD-L1表达和TMB大小。 这也就意味着，当我们身体状态良好，体内转移病灶较少及一线治疗有效时间较长时，更能避免癌症发生超进展事件。而存在相反特征的，则更需要警惕抗癌治疗中的超进展。 Ⅲ 发生超进展后，免疫治疗和化疗对患者来说有区别吗？   这个临床研究非常明白的告诉了我们答案：对于出现癌症超进展的患者，不管是PD-L1抑制剂（T药）治疗还是化疗治疗，患者的生存期都将大幅下降，且两者的生存期差距并不大。 也就是说无论是采取PD-L1抑制剂免疫治疗还是化疗的患者，最终面临的难题基本一致。所以我们要尽可能避免癌症超进展的发生。 2 有限的结论及建议 从研究文章的结果来看，我们并不用太纠结于到底哪一种治疗能减少超进展的发生。无论是化疗还是免疫治疗，都有类似的超进展发生率。而一旦发生了癌症超进展以后，患者的生存期也基本一致。 我们唯一可以做到的，就是尽可能做到前置抗癌方案，针对癌症早发现，早治疗，这样才可能确保我们能在身体状态好、体内无转移或转移灶较少的情况下接受治疗，从而减少癌症超进展的发生。  

癌症的产生并非一蹴而就，而是一个多因素多步骤的漫长的生物学过程。那么，能否对肿瘤寻踪溯源，找出肿瘤进化和转移的关键，从而进一步指导临床个体化治疗呢？ 癌症转移是影响预后的关键因素 对于一个刚刚确诊的肿瘤患者，家属最关心的就是有没有发生转移，是早期还是晚期。这在临床来讲，就是基于TNM的临床分期。 临床分期评价的是体内恶性肿瘤的数量和位置。不同临床分期的患者，治疗方式选择不同，生存差异也非常大。如果存在转移，特别是经血道的远处转移，会严重威胁到患者生存。对肺癌来讲，一旦出现局部或远处转移，即判定为临床IV期，其预后是所有患者中最差的（图1）[1]。 图1.不同临床分期肺癌患者的生存曲线（第八版IASLC分期标准）[1] 远处转移是影响肿瘤预后的关键因素，也是导致治疗失败和死亡的首要原因。一直以来，科学家致力于肺癌远处转移发生机制的研究，期望能从中找到肿瘤薄弱点，给予关键性措施，将肿瘤彻底击溃。 基因测序揭示肺癌转移轨迹 最近，广东省人民医院的研究者就以肿瘤进化作为切入点，在国际肺癌联盟官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》上发表了一篇探讨肺癌转移进化轨迹的研究论文[2]。今天，癌度小编将带大家看看这些研究成果对我们临床肺癌诊治有何意义。 研究人员对初治晚期肺癌患者（47例患者，共174个样本；其中40例患者具有配对的原发和转移样本）进行单个区域或多个区域的全外显子组测序，分析转移驱动基因、转移时序，和进化起源等（图1）。为了确保结果的可靠性，他们利用国际著名癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）队列进行验证。 图2.研究设计概览 原发灶和转移灶：基因组差异大 研究人员在原发肿瘤和转移肿瘤中分别检测到6870种和10787种突变，提示转移肿瘤的基因突变更为复杂。TP53、EGFR、KEAP1、KRAS是较为频繁出现的突变基因，它们在原发灶、转移灶间的基因组一致性较高，提示在肿瘤进化过程中，这些基因相对保守。但异质性分析发现，原发灶和转移灶间基因组异质性大，且不同转移部位和相应原发灶间的异质性差别大。 高度的异质性是肿瘤控制的难题，如何开发克服异质性的药物，或尽可能在早期控制肿瘤，是今后研究的一大努力方向。 图3.  原发灶-转移灶（P-M）基因拷贝数变异情况统计 肺癌转移机制复杂，多种基因变异共同作用 机体的防御精巧全面，肺癌是怎么发生转移的？其实，狡猾的肿瘤往往会利用关键的调控靶点，突变事件发生后，它们就能突破肿瘤发展过程中的各种障碍，逐渐形成转移灶。 通过测序数据，研究人员观察到，MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、arm 20p-gain和arm 11p-loss是潜在的肺癌转移关键事件；此外，MYC扩增还与不良预后有关（图4），这些结果提示，肺癌发生转移，最有可能是由多种分子改变参与的复杂过程。针对这些过程的多靶点药物，或许能有效阻断肺癌转移，值得科学家后续探讨。 图4.常见的肺癌转移关键分子事件（左）及MYC扩增与预后的关系（右） 肺癌转移多为晚期播散，跳跃转移多见， 早筛早诊早治最重要 原发灶→转移灶的过程，需要历经多久？这对我们了解肺癌生物学行为和制定干预措施很重要。通过统计学模型，科学家发现多数肺癌转移为晚期播散（转移细胞在原发灶≥1cm时开始播散，占61.1%），而淋巴结转移多数为早期播散。此外，转移播散约在临床发现原发灶后2.7年内发生，其中淋巴结转移为4.26年内，而局部转移（胸膜）和远处转移约为2.11年（图5）。 图5.播散时原发灶大小估测（左）及转移确定前的肿瘤播散时间（右） 通过进一步构建进化树，研究人员发现多数转移灶并不经过淋巴结，而是直接由原发灶跳跃转移而来。这和我们想象中的原发灶先出现淋巴结转移，再发生血道转移并不一致。这一结果虽然样本量少需要进一步验证，但值得我们关注。 以上结果提示我们，肺癌早筛早诊早治很重要，当体检胸部CT发现可疑的病灶时，要定期随访观察；怀疑恶性时及时手术；手术切除后，如存在高危因素，要进行规范的个体化干预以预防复发转移。 转移进化轨迹研究，将助力肺癌的个体化诊疗 发现肿瘤进化过程中的蛛丝马迹，将为今后肺癌的个体化诊疗提供重要的线索。“转移”作为肿瘤基础研究和临床实践中的重大课题和难题，一直在不断地被研究。滴水石穿，相信点滴的科学证据会逐步助力我们克服这一难题，为实现肺癌患者的长期生存做出贡献。 参考文献： 1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings […]

3月28日晚，TVB老戏骨廖启智因胃癌去世，享年66岁。其曾参演《上海滩》、《无间道》、《证人》等经典作品，曾获香港金像奖最佳男配角奖。 “现在以万般不捨的心情通知大家，我们敬爱的廖启智先生（智叔）于二零二一年三月二十八日晚上八时三十二分，于威尔斯亲王医院，安然在家人陪伴下离世，回归天父怀中。家人感谢医护人员数月以来的悉心照顾，以及广大市民及传媒的关心和祝福。家人虽有不捨，但仍怀著盼望，将来于天家再聚。” 其公司发布了讣告，各界名人、粉丝纷纷悼念。 今年公共视线娱乐圈坏消息不断，年仅43岁唱作人赵英俊因肝癌去世，24天后，陪伴80、90后长大的港片常青树吴孟达也不幸罹患癌症病逝，昨天“周伯通”智叔也因胃癌离开了我们，从确诊到离开仅3个多月…… 在中国，胃癌发病率高居各种恶性肿瘤发病率的前3位，中国胃癌发病率占全球超44%。如此高的发病率，究其根因主要有三大类：遗传因素、幽门螺杆菌感染和不健康的生活方式。 如何让我们距离胃癌更远一点？ 首先，用正确的生活方式，做一个健康的“干饭人”。 胃癌可以算得上真正的“病从口入”，生活方式不良的人胃癌发生风险增加103%，在高基因风险的人群中，生活方式良好的人比不良的人患胃癌的风险低47%。 ● 规律饮食，避免暴饮暴食。一日三餐按时吃饭，每顿八分饱，尽可能少吃宵夜，以免增加胃肠道的负担；饮食上避开高盐、高油、高糖食物。这样做，不仅可以降低患癌风险，还可以让我们保持更棒的身体状态，以及年轻人们都在追求的好身材。 ● 尽量少吃熏制食物。例如：火腿、腌鱼、腊肉等，其中含有的亚硝酸盐、苯并芘均是致癌物质。当然，作为专业“干饭人”如果实在忍不住，偶尔“浅尝”辄止控制好量即可。 ● 戒烟少酒。这条是健康“万有定律”。同时，烟包括电子烟哦，此处不要抱有侥幸心理。 其次，做好针对性体检，对症防治是关键。 越早发现治疗，预后效果就会越好。有数据显示，早期胃癌的5年生存率可达到90%，然而从早期发展到晚期的这段时间，短则几个月，长则1-2年，因此，开展早期胃癌筛查是非常必要的。 ● 定期检查幽门螺杆菌。20岁以上人群每年体检建议都进行一次呼气呼气试验诊断或抽血化验（孕妇及小孩原则上不采用C14检查，如需检查请遵医嘱）。 如不幸确诊幽门螺旋杆菌感染，也无需惊慌，通过持续的抗生素是可以治疗的，治愈后仍需定期检查。 ● 症状针对性检查。如果有胃癌家族史或者有持续性的饭后会感到上腹饱胀不适或隐痛以及食欲减退、嗳气、返酸、恶心、呕吐、有黑便等表征症状，应到医院就诊做相关检查，且建议有此类症状人群每年进行一次胃镜检查，能直观看见胃里情况。 想要远离癌症远一些其实并不难，防患于未然很重要。 一起健健康康做一个称职的“干饭人”！ 想知道更多防治癌症真相，请戳： ○ 真·干货：关于癌症，你必须知道的10件事 ○ 肿瘤标志物最强解读攻略：破除恐慌，辅助抗癌，读完就懂  

面对不断升高的肿瘤发病率，我们也有了更多的药物。但是现在仍然不是庆祝胜利的时候。 有很多恶性实体瘤没有很好的治疗方案，比如脑胶质瘤。很多靶向药物或免疫治疗药物耐药后，没有后续的治疗方案。 我们需要新药，不仅仅是延长了几个月生存期的新药，而是从治疗机制上就表现的比较新的创新药物。 今天给大家分享一个“神奇”的药物，它是被称之为球形核酸的NU-0129。 长满了头发的NU-0129，它是什么来路？ 先简单说一下，这个药物的作用机理究竟是怎么回事。人之所以发生肿瘤是因为人体细胞的基因出现了异常，比如出现了特定的变异，或者扩增导致翻译的蛋白质数量或功能活性增强了。很多靶向药物就通过阻断那个突变的蛋白来抑制肿瘤。 在很早之前，科学家发现，通过一小段核酸分子，可以来调控比较大的基因的表达，这个就叫基因沉默。所以呢，我们可以通过“球形核酸”的基因沉默来阻断导致癌症的基因表达，来实现治疗肿瘤的目的。 假设有一个KRAS基因突变，那么我们就根据这个突变的基因设计几十个分子的小RNA，如果可以将这个小分子RNA送到肿瘤细胞里，就可以将导致癌症的KRAS基因给降解掉，但是不会影响人体正常的基因。这就是实现了肿瘤精准治疗的目的，从这个角度来讲，这个药物可以治疗很多肿瘤的肿瘤。 图1 球形核酸示意图 如上图所示，通过将特定基因的小干扰RNA（siRNA）黏连到纳米金颗粒上，就制作成了一个球形核酸药物。如果球形核酸上的小干扰RNA（siRNA)是靶向BCL2L12基因，并通过基因沉默机制降解BCL2L12基因，这就成为了一种NU-0129这种药物。 0期临床试验，证实有效果 首先说明一下0期临床试验是啥，是在动物试验之后，首次将一个药物用于极少数受试者身上的试验。通常只有10到12个人。药物使用的剂量也非常小，使用时间不超过7天，以将药物可能导致的不良反应降到最低。 入组的8名脑胶质瘤患者在手术之前一天通过静脉注射了小剂量的NU-0129，在进行手术之后，科学家对肿瘤病灶进行研究，看看是不是通过静脉注射的NU-0129药物通过了血脑屏障，是否被肿瘤细胞吞噬。 图2 NU-0129治疗前后肿瘤病灶的金颗粒富集 如上图所示，手术前后的分析表明，NU-0129成功地穿透了血脑屏障。并抵达肿瘤细胞。由于小RNA沉默的基因机制，可以认为只要是这个纳米金颗粒在肿瘤细胞被检测到，则对应的基因应该就能被降解掉。首次证实，即使剂量很小，NU-0129药物也会导致肿瘤细胞凋亡或程序性细胞死亡。 图3 NU-0129进入细胞内部 启示 这种长满了头发的球形核酸真是让我们大开眼界，尽管只是开展了0期临床试验。但是已经显示出对十多年没有办法的脑胶质瘤有潜在治疗效果。而且只是注射了动物试验安全剂量的五十分之一（2%），没有出现严重的不良反应。 预计很快这个药物就会开展一期临床试验。有可能将这种药物比作是另一种“PD-1”，因为可以针对很多癌症相关的基因作出很多种药物。对于很多复杂的肿瘤基因突变，我们往往可以通过使用这种药物组合实现较好的控制效果。 希望我们国家和更多的药企也积极参与到类似药物的研发中来，这种药物的突破，将会真正将肿瘤的精准医学推进一大步。 相信这一天很快到来，关注我们，第一时间了解关于NU-0129的最新报道。 参考文献： Priya Kumthekar, et al., A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference-based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma，Sci Transl Med. 2021 Mar 10;13(584):eabb3945.  

女性最常见的癌症，除了乳腺癌，妇科肿瘤是非常有性别特色的一大类（废话，男生得个子宫内膜癌看看，完全没这个能力！），其中发病率较高的类型包括：宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。 妇科肿瘤，区别于其他实体瘤有两大非常鲜明的特征： ○ 首先，绝大多数实体瘤，一般情况下不推荐反复手术，尤其是当肿瘤已经一定程度扩散转移。但是妇科肿瘤，手术分期是非常重要的处理手段，多次手术对于卵巢癌等妇科肿瘤而言也不少见。 ○ 其次，整体而言，妇科肿瘤对靶向治疗和免疫治疗，不算太敏感，除了PARP抑制剂之外，尚未有其他特别高效的靶向药在妇科肿瘤中上市。除了部分PD-L1阳性的宫颈癌、MSI阳性的子宫内膜癌外，PD-1抗体用于妇科肿瘤疗效也不算好，尤其是对卵巢癌患者而言，哪怕是双免疫治疗，总体的有效率也偏低。 不过，世上无难事，只怕有心人。近日，多项最新研究显示，排列组合得当，卵巢癌的靶向治疗和免疫治疗，或许也能取得重大突破。 1 免疫+靶向+化疗 豪华“三人组”，控制率近100% 先来看看免疫治疗。既往研究显示：PD-1抗体单药用于晚期卵巢癌患者，有效率徘徊在5%-10%；双免疫治疗，用于晚期卵巢癌患者，有效率也难以突破15%-20%。不过，如果将PD-1抗体、贝伐单抗、节拍化疗组合在一起，结果就令人眼前一亮了。 美国纽约的EmeseZsiros教授开展了一项前瞻性2期临床试验，招募了40名晚期卵巢癌患者，其中30人是含铂方案化疗抵抗的难治性卵巢癌患者，接受的是一个富有创意的组合疗法：PD-1抗体K药200mg，3周一次+贝伐单抗15mg/kg，3周一次+节拍化疗（环磷酰胺50mg一次，每天一次，口服）。 接受治疗后，疗效数据总结在下面的表格里，的确有些惊艳： 30名含铂方案治疗抵抗的难治性患者中：有3人肿瘤完全消失、10人肿瘤大部分缓解、15人肿瘤稳定（其中8人肿瘤稳定保持半年以上），总的抗癌有效率43.3%，控制率93.3%。 另外10名本身对含铂方案敏感，耐药后来参加临床试验的晚期卵巢癌患者，6人肿瘤大部分缓解、3人肿瘤稳定时间超过半年、剩下的1人肿瘤稳定，总的抗癌控制率高达100%。 除了有效率和控制率高之外，这样一个组合拳疗法疗效也相对持久，中位疗效维持时间在5.5-11.5个月之间，疗效维持时间最长的患者已经达到3年。 2 全新靶向药AZD1775 有效率增加4倍 把三个常用的、已经上市的药物，有机组合在一起，就可以产生令人惊艳的疗效，这是一种境界。 当然，除了老药新组合之外，还有一个思路就是研发更牛的新药。近期一款Wee1抑制剂adavosertib（就是大名鼎鼎的AZD1775）在卵巢癌中火出圈，疗效数据同样令人刮目相看，一项2期临床试验，直接登顶《柳叶刀》杂志，引起全球学术界的瞩目。 从2014年9月到2018年5月，全美11家医院招募了99名晚期难治性、高级别浆液性卵巢癌患者（也就是铂类化疗无效、铂类化疗抵抗的患者），按照2:1分组，一组65人接受试验药物Wee1抑制剂adavosertib联合吉西他滨治疗，对照组34人接受单纯的吉西他滨治疗。 入组后，5名患者由于其他原因退出临床试验，未接受治疗。剩下来的94名患者，实验组和对照组在年龄、种族、基因突变、肿瘤部位、之前接受的治疗线数等诸多基线特征方面，是均衡的。接受治疗后，两组的客观有效率分别是23%和6%，新药的加入明显提高了客观有效率。     此外，在生存期方面，Wee1抑制剂的加入，也明显延长了中位无疾病进展生存期，从3.0个月延长到了4.6个月，疾病进展风险下降了45%；中位总生存期从7.2个月延长到了11.4个月，平均延长了4.2个月。更重要的是靶向药的加入，让长生存成为了可能，在实验组一部分患者生存期已经超过3年、接近了4-5年，也就是有机会实现临床治愈。     AZD1775，其实很多病友早就熟悉，在胰腺癌等其他实体瘤上也有不俗的表现。详情可以复习咚咚癌友圈的旧文：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！ 参考文献： [1]. Efficacyand Safety of Pembrolizumab in Combination With Bevacizumab and Oral MetronomicCyclophosphamide in the Treatment of Recurrent Ovarian Cancer: A Phase 2Nonrandomized Clinical Trial. JAMA […]

文章来源：与爱共舞订阅号   作者：许柯 用于至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间（mPFS）为16.8个月。 创造这项优异数据的药物并非神秘的在研新药，而是一种用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性粒细胞白血病（AML）等血液肿瘤的药物。没错，它连肺癌药都不是！那么究竟是何方“神圣”可以有如此威力呢？ BCL-2抑制剂 B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，它具有明显抑制细胞凋亡的作用。在该基因被发现后不久，药物开发者就迅速意识到BCL-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性。 但由于开发难度大，在BCL-2被发现的30多年内都不曾有相应的靶向药，直到2016年FDA批准了首款BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)上市才让该靶点获得了价值。在上市之后，维奈托克凭借其优异的治疗效果与很强的药物辅助作用，接连斩下3项适应症。 维奈托克获批适应症包括：  二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病(CLL); 联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL); 联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。 不难发现，三项获批适应症中有两项是与其他药物联合使用的。这是由于BCL-2抑制剂的药物特性决定的，它不仅可以单独杀死癌细胞，还可以与其他抗癌药联合使用增强癌细胞对药物的敏感性。 BCL-2基因除了在血液肿瘤中有发现，在如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤也发现了其身影。因此，将BCL-2抑制剂用于实体肿瘤的治疗也就顺理成章。但BCL-2抑制剂的“跨界”之路并不顺利，之前单药用于肺癌、食管癌等实体肿瘤患者的临床试验并未收到令人满意的成果。于是大家开始把目光转向BCL-2抑制剂联合其他抗癌药物来对抗实体肿瘤。这次，终于收获了一些振奋人心的消息。 BCL-2抑制剂与奥希替尼联用 日前，美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的PasiA. Janne教授开展了一项BCL-2抑制剂Navitoclax（属于维奈托克的前身）与第三代EGFR靶向抑制剂奥希替尼联合使用用于治疗晚期EGFR突变的肺癌患者的试验。 该研究共纳入27名至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者（外显子19 del 48%，L858R 37%），其中24人接受过特罗凯治疗，6人接受过泰瑞沙治疗，10人已经接受过化疗，2人还尝试过免疫治疗，但都以失败告终。对他们使用40-80mg奥希替尼和150-325mg的Navitoclax，共分为5个剂量水平。 结果显示：在最初的剂量爬坡阶段的18人中，抗癌控制率为78%，中位无疾病进展生存时间为7.6个月；在后续的剂量拓展的9人中，1人肿瘤完全消失、8人肿瘤明显缩小，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间为16.8个月。 最常见的不良事件是淋巴细胞减少症（37%），疲劳（22%），恶心（22%）和血小板减少症（37%）。早发性血小板减少症的出现证明了navitoclax具有促细胞凋亡作用。但也需要注意奥希替尼也同样具有血小板减少的副作用，二者叠加可能会带来比较严重的血小板缺乏，需要及时服用升白药物或注射升白针。 结论：navitoclax和奥希替尼联合使用安全可行，具有一定的临床疗效。 BCL-2抑制剂与化疗联用 无独有偶，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Shumei Song博士和其团队在胃肠肿瘤领域顶尖学术杂志《Gut》刊载了一项关于BCL-2抑制剂与化疗联合用于食道癌患者的研究。该研究同样证实了BCL-2抑制剂在实体肿瘤治疗的可能。 该研究前期先在体外实验中观察到了BCL-2抑制剂AT-101减少了肿瘤细胞的增殖，并且可增强多西他赛诱导细胞凋亡的作用。之后共召集13例食道癌患者，在接受放疗的同时口服AT-101。其中6名患者接受的是10mg每天一次的低剂量，未出现严重不良反应；另外7名患者接受20mg每天一次的高剂量，高剂量组出现了一定程度的心脏毒性，不过尚在可控制的范围内。 共11名受试者完整地接受了既定的治疗方案，结果显示，这11位患者均实现了临床学诊断的肿瘤完全消失（CR），抗癌有效率同样高达100%，已有患者疗效持续时间超过5年。 两例接受AT-101与化疗联合治疗肿瘤完全消失的案例 结论：BCL-2抑制剂可通过癌症干细胞的途径克服耐药性，在食道癌患者中表现出积极的治疗效果。 总结 上述的两项试验虽都为前期临床试验，且规模较小，试验参与人数较少，但都证实了BCL-2与其他药物联合用于实体肿瘤治疗的可行性。为实体肿瘤的治疗以及药物的增敏和耐药处理提供了切实可行的思路。 相信未来BCL-2抑制剂会在实体肿瘤的治疗上发挥更多的作用。 参考文献 [1] Bertino E M , Gentzler R D , Clifford S E , et al. Phase IB study of […]

PD-1是肿瘤治疗领域的最大突破，但这不代表它能百战百胜，冷静对待，才能用好“抗癌神药”，造福患者！   小细胞肺癌真的太难了！   在刚刚过去的几个月里，想必这是所有小细胞肺癌患者和医生们的共同心声。   2020年12月，就当所有人都沉浸在PD-1抑制剂进入医保的天大喜讯时，PD-1抑制剂O药低调发布了一则消息： 经与美国食品药品监督管理局（FDA）协商，决定从美国市场撤回O药用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌适应症。 小细胞肺癌的PD-1适应症被撤回！ 这对期待了多年新药的小细胞肺癌医生和患者们而言无疑是一场晴天霹雳。祸不单行，更凄惨的是就当人们还在庆幸PD-1抑制剂K药的小细胞肺癌适应症还幸存的时候，打脸的官宣又来了：   2021年3月1日，K药自愿撤回在美国用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）适应症。撤回该适应症是与FDA协商完成的。 Double Kill！小细胞肺癌在免疫治疗领域损失惨重，连失了K药与O药这两员免疫治疗领域最为“资深”的大将。 所幸，小细胞肺癌的免疫治疗之路并未完全断绝。目前，小细胞肺癌还幸存了PD-L1抗体度伐利尤单抗（Durvalumab）联合化疗的一线用药适应症以及PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗的一线用药适应症，保留小细胞肺癌免疫治疗的火种。 无独有偶，遭遇撤销适应症的不止小细胞肺癌一个： ○ 2021年3月8日，罗氏宣布，公司在与FDA协商后，自愿撤回PD-L1抗体T药在美国用于先前铂治疗的转移性尿路上皮癌（mUC，膀胱癌）的适应症。 ○ 2021年2月22日，I药在美国自愿撤回其用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者适应症。该决定是在与FDA协商后做出的。 PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂对于肿瘤患者们的意义不言而喻，也是所有患者的殷切期望。但撤销适应症的决定，能够让更多的患者和医生对PD-1有更客观真实的了解，帮助他们做出最正确的治疗选择。 折戟沉沙！ 撤销适应症原因：临床试验失败   不管是O药，还是K药，撤销适应的原因均是这些药物的临床试验失败。 O药获批小细胞肺癌适应症是基于2018年对晚期或转移性实体瘤患者替代终点的Ⅰ/Ⅱ期临床试验获得了FDA的加速批准。该试验表明，在小细胞肺癌患者中，使用O药的疗效非常优异。但是，随后在不同治疗设置中进行的确认性研究，O药未达到其总体生存的主要终点。 K药同样如此。根据临床试验数据（KEYNOTE-158和KEYNOTE-028）研究，K药能为小细胞肺癌带来较高的缓解率和持久应答，2019年6月FDA加速批准K药用于小细胞肺癌上市，完全批准取决于上市后该药物总生存期（OS）的验证性试验结果。而2020年1月，K药的Ⅲ期试验KEYNOTE-604研究未达到总生存期主要终点。 T药与I药的境遇同样如此。基于对癌症患者负责的精神，FDA取消了相关药物的适应症。 事实上，这次临床失利绝非PD-1或PD-L1抑制剂第一次折戟沉沙。看似无往不利的PD-1抑制剂也有着数个失败的临床： ○ 2017年12月14日，默沙东宣布PD-1抑制剂Keytruda作为二线药物，治疗PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/胃食管结合部肿瘤的三期临床试验失败。这意味着PD-L1作为最广泛的PD-1疗效预测指标，在二线治疗的胃癌患者中并不具备特异性。我们需要寻找另一个预测指标来进行精准预测。 ○ 2017年7月24日，默沙东宣布PD-1抑制剂Keytruda针对头颈鳞癌的三期临床试验——Keynote-040失败了。这意味着我们需要寻找头颈鳞癌更加特异的预判指标，来指导PD-1在该癌种的使用。 除了默沙东几个失败的临床，另一个PD-1抑制剂Opdivo也有类似的失败案例： ○ 2017年6月28号，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的三期临床试验Checkmate 026的临床数据：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好。 除了PD-1，PD-L1抑制剂也没能幸免： ○ 2017年5月10号，罗氏宣布：PD-L1抗体Tecentriq针对晚期膀胱癌的三期临床试验IMvigor211未能达到主要研究终点，跟化疗相比，患者使用Tecentriq并没有明显的改善生存期。 ○ 2017年7月，阿斯利康宣布：PD-L1抑制剂Imfinzi联合CTLA-4抑制剂一线用于肺癌的临床试验失利，中位无进展生存期（PFS）没有达到预设的终点，其他生存数据需进一步跟踪。 当然，这些失败的临床试验的存在，是为了PD-1/PD-L1抑制剂更好的运用于肿瘤患者的治疗。它们的存在，更能让我们精准的把免疫治疗用到需要的地方，把治疗的“奇迹”变为治疗的常态。 我们也坚信，随着免疫治疗及其他肿瘤精准治疗的进一步发展，更多的“PD-1抑制剂”将会出现，更多的癌种终将拥有特效药物。 而我们，终将把癌症攻克为慢性病，甚至在未来，癌症不再成为困扰人们健康的阻碍。 我们坚信，这一天已经不远了！  

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项，而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗，很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药，而且耐药的机制往往非常复杂。 要解决肿瘤的耐药问题，就要先了解具体的耐药机制，才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制，今天在第一时间为大家做相应的解读：癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的？我们如何接招应对呢？ 耐药：免疫治疗里的棘手难题 免疫治疗要起效，一些要求少不了：肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的，因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达（≥50%），那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。 由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高，解决办法之一是将它们和其他疗法联用，比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些，但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。 耐药可以分为两种形式： · 原发性耐药：从一开始就对免疫治疗没什么反应。 · 获得性耐药：最开始对免疫治疗有反应，但是一段时间之后肿瘤复发。 从目前的治疗数据来看，可以从免疫治疗长期获益，不耐药的患者比例是非常少的。这就没办法了吗？并不是！ 为什么肿瘤会对免疫治疗耐药？ 要想解决免疫治疗的耐药问题，需要彻底了解肿瘤的耐药机制，知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的，也可能是肿瘤外部的原因。 · 耐药的内部原因：肿瘤细胞很狡猾，会通过不少机制来绕过免疫治疗，比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢？是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力，也可能是随着时间推移而逐渐获得的。 · 耐药的外部原因：这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境，这里有很多类型的免疫细胞，有的可以帮助杀死肿瘤，然而还有一些不坚定的细胞，“投诚”了肿瘤一方，帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。 见招拆招：克服免疫治疗耐药的潜在策略 我们的免疫反应的调节很精细，涉及到很多复杂的生物过程，一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应，另一方面也得避免免疫系统过度激活，不然反应过度，正常的细胞和组织会遭殃。 从理论上来说，只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号，就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群，或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润，促进免疫抗肿瘤的反应。 图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略 如上图所示，针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制，我们可以见招拆招： 1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。 2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。 3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用，直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 4. 过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答，在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。 5. CART，也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好，在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性，也可能是缺乏特异性强的抗原。 6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别，发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是，有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有，会导致误伤，所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发，目前有临床试验正在开展。 7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答，如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素，肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。 8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原，刺激免疫系统进行应答。在过去十年，已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下，效果也不错。不过最近也有研究表明，化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性，当然这还需要进一步证实。 9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤，导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子，这些会产生先天免疫反应，促进T细胞向肿瘤病灶迁移；此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响，对未经放疗的部位也有效应。 图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果 启示 免疫治疗是一把抗肿瘤利器，但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统，我们的认识还不够深入，但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间，我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。 最后，提醒大家，免疫治疗进入医保了，价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制，比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等，在治疗的过程中可以多留意，以增强免疫治疗效果。 祝福各位患者朋友，都能从免疫治疗获益。   参考文献 Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer […]

今天的文章，咱们直奔主题！   经过一段时间紧锣密鼓的信息收集，咚咚终于把2020年医保目录更新的重磅抗癌药物价格收集齐全了！   抗癌药物纳入医保后，平均价格降幅均超过了三分之二以上，大大降低了癌症患者的经济负担。这些新增抗癌药物的医保价格信息我们都汇总在了下面的图片中，有你正在使用的抗癌药物吗？ 2021年重磅抗癌药物医保价格   提起2020年医保目录的更新，完全可以称得上是一段辗转曲折的故事：   从2020年7月起医保目录更新工作启动开始，我们就一直在密切关注着国家医保局谈判工作的动向；   ● 9月初，医保谈判形式审查名单公布，大家最关注的莫过于癌症免疫治疗药物：市面在售的7款PD-1或PD-L1抑制剂均进入了国家医保谈判范围；   ● 12月14日，国家医保谈判正式开始。零下9度的北京，医保局专家们的“灵魂砍价”频现：   新鲜“吉利数”（图片来源：央视新闻）   为1000名患者再降1块钱（图片来源：央视新闻）   ● 12月28日，2020年国家医保局医保目录名单更新正式公布！新增多个重磅抗癌药物纳入其中，新增抗癌药物价格将于3月1日正式公布，同时各地正式启用。   ● 2021年3月1日，医保药物价格公布，同时2020年新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式开始执行（最新抗癌药医保价格详见上表）。   这一次的医保目录更新，癌症药物的谈判可谓是重中之重，而就结果来看，癌症患者毫无疑问是最大赢家：此次医保谈判中，新增的16种抗癌药都将正式降价，治疗费用大幅降低。这对癌症患者来说可以算得上是一次史无前例的好消息，特别是4大国产PD-1抑制剂全线纳入医保，更是为我国癌症患者的治疗带来了质的飞跃。   1 PD-1格局大变 最便宜的PD-1在中国诞生！ 此次医保目录更新最大的惊喜，就是全部国产PD-1纳入医保目录，并且所有获批适应症都可以医保报销。   无论是熟悉或者不熟悉PD-1抑制剂的患者，相信对于PD-1抑制剂的价格，大家都有所耳闻：非一般家庭所能承受，在没有任何医保和优惠政策下，PD-1的年治疗费用少则将近二十万，多则要三四十万。只有极少部分家庭在优惠政策下，可能可以勉强承受。   这样的局面势必就带来一些问题，比如，有机会被治愈的患者，可能没钱治。有机会使用PD-1的，不一定有合适的适应症（去年进医保的PD-1适应症是二线治疗的霍奇金淋巴瘤患者）。   今年，在所有国产PD-1都进了医保的情况下，将极大程度的解决多数患者经济负担的问题。另外，4款国产PD-1覆盖了至少6个适应症：霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，黑色素瘤，肝细胞癌，非鳞状非小细胞肺癌，食管鳞癌，PD-1抑制剂医保报销的范围极广！医保价格公布的一刻我们发现，全球最便宜的PD-1在中国诞生了！它将惠及到非常广泛的患者群体。     2 千呼万唤始出来 肝癌靶向药物仑伐替尼进医保   这是一个值得所有肝癌患者欢呼雀跃地喜讯，仑伐替尼终于在广大患者的呼声中成功纳入医保。   仑伐替尼是一款多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1,2,3、FGFR-1,2,3,4、PDGFR、RET和KIT。在国内已获批了肝癌和甲状腺癌两个适应症。   仑伐替尼在国内上市是基于REFLECT研究的成功，在中国患者HBV相关肝癌的亚组中，仑伐替尼组比索拉非尼组的中位总生存期（mOS）延长了 5 个月（14.9 个月 vs 9.9个月）。 […]

文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv ERBB家族（包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员），其中，最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体，简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物，已经表现出强大的临床疗效，但不可避免的会出现耐药，因此，近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。 尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中，展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应，然而在ERBB家族突变的癌症中（以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主），临床疗效却十分有限，以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明，ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移，同时通过影响肿瘤微环境（TME）抑制抗肿瘤免疫反应。 本文通过大量文献汇总分析，ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗（ICI）显效的优势人群特征，以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势，希望此篇文章为大家带来新的启发。 01 ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应 肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用，大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻，那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场，阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑，也为警察抓捕制造了重重困难，而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外，还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性（低水平免疫反应）肿瘤环境相关，同时也参与了调节肿瘤微环境，对免疫治疗产生抑制。 1. TMB——肿瘤突变负荷，高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。 2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体，肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集，而且促进Treg细胞（免疫抑制细胞，帮助肿瘤逃逸）浸润，对ICIs疗效产生负面影响。 3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞，可能会过量产生抑制免疫调节剂，如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷，它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力，树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。 4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。 5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一，其表达是由两种不同的机制诱导：癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明，PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中，PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响，在许多临床样本中发现，NSCLC中EGFR-WT（野生型）的PDL1表达显著高于EGFR突变。 6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子，其高表达与NSCLC不良预后相关，CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现，EGFR突变与CD73高表达相关，而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。 经过以上分析可以看出，EGFR突变的癌症，通常建立了免疫抑制环境，表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗（ICI）具有抗性。EGFR突变异常信号，是影响免疫疗效的重要因素之一。因此，为了提高ICI在EGFR突变中的疗效，有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。 02 EGFR-TKIs（靶向治疗）在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑，时机选择尤为重要 近年来，研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用，而这种作用是复杂又戏剧化的。 在小鼠模型中，对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗，结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应，并伴有显著的肿瘤缩小。 EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs（Foxp3+Tregs抑制免疫起效）和抑制M2样极化，对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。 然而长期的TKI治疗后，与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化，甚至减少。同时，TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续，对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。 更为戏剧化的是，与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs（免疫负向）在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此，在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时，TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要，而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。 03 经过长期的研究观察，哪些EGFR突变患者，ICI治疗可能会获益呢？ 在以往的研究中发现，肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大，在一项早期研究中，入组的EGFR突变患者2/3都是高表达，而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%，免疫性肺炎的风险也明显增长，甚至会严重影响到后面其它方案的疗效，那么哪些EGFR人群相对适合呢？ EGFR L858R（已知TMB会随着年龄增长显著增加，L858R患癌年龄相对较大）癌症患者相对年纪较大，突变较EGFR外显子19缺失（TMB显著低于前者）表现出更好的ICI反应率。 共同突变伴TP53的患者，相对具有较高的TMB. EGFR T790M-WT，与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润，其肿瘤对ICI的应答率相对较高。 EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关，相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高，据报道，罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。 在EGFR突变的NSCLC中，TKI治疗后PDL1表达升高的患者中，观察到了持久的免疫临床反应。 EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。 04 目前EGFR 联合治疗的临床焦点 ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比，具有协同抗肿瘤免疫反应，（CD73 mAb或A2AR拮抗剂）与ICI结合可诱导T细胞活化。 EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法，可阻止免疫抑制细胞的浸润，并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好，在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。 VEGF抑制剂，临床试验证明，VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率，减少抑制性免疫细胞，包括Treg细胞和MDSCs。因此，抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。 nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性（肝酶升高，n=2；腹泻，n=2；体重减轻，n=1），无4级以上毒性。在TKI治疗人群中，客观缓解率为15%（3/20，包括一个完全缓解），24周无进展生存率为48%。根据研究者记录，反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月，第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中，两名从不吸烟，一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变，在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因（MET）扩增；两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录，TKI-naive的患者有复合EGFR突变（L858R和S768I）并最终获得完全应答，持续应答持续5年以上。   EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段，并不成熟，很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证，本文意在为广大读者开拓思路，一起探讨最新的文献综述，并不构成任何临床用药建议。 参考文献 [1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 […]

二三十年前，面对晚期实体瘤患者，化疗几乎是唯一的选择。 化疗虽然可以一定程度延长患者的生存期，并在一些特殊的癌种（生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等）里起到根治性的作用，但是化疗相关的不良反应，常常令年老体弱的病友望而生畏。 随着医学和生物技术的不断进步，靶向药、免疫检查点抑制剂等新型抗癌药，不断推陈出新，有的逐步成为晚期实体瘤的首选治疗。相比于化疗，这些新药有效率更高、副作用更小、患者生活质量越高，越来越受到广大癌友的欢迎。 不过，截至目前，在晚期实体瘤的一线治疗中，彻底去掉化疗，依然只适用于一小部分病友，主要是两大类： ● 第一类，是携带明确的驱动基因突变且恰好有针对性的靶向药的晚期癌症，如EGFR突变的肺癌、ALK突变的间变大细胞淋巴瘤等； ● 第二类，是携带明确的分子标志物提示对免疫治疗非常敏感的晚期癌症，如PD-L1强阳性（PD-L1表达超过50%）的晚期肺癌，MSI阳性（或者TMB高）的晚期肠癌。 所以，依然有相当高比例的病友，一线治疗无法摆脱化疗： ○ 部分病友，化疗依然是最佳的选择； ○ 部分病友，化疗依然是组合疗法里不可或缺的组成部分——比如HER2扩增的乳腺癌和胃癌，靶向药联合化疗是首选；比如对于绝大多数肺癌、食管癌、胃癌等实体瘤，PD-1抗体联合化疗，似乎是更好的方案。 那么，对于这些化疗依然唱主角的晚期癌症，有没有办法研发出新型的药物或者新的组合方案，去掉化疗，同时保证疗效不打折扣、毒副作用不增加呢？ 近日，几项最新研究给这部分病友带来了曙光。 1 无基因突变肺癌 免疫+靶向，有效率超70% 2021年1月底召开的世界肺癌大会上，上海市胸科医院韩宝惠教授公布了一项小规模临床试验的研究结果，利用PD-1抗体信迪利单抗联合抗血管生成药物安罗替尼，作为晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌的一线治疗，疗效惊艳。 (1) 临床试验设计   招募22名晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体200mg/3周一次，联合安罗替尼12mg/每天一次，连续吃14天，休息7天。 入组患者中，8个是PD-L1阴性的、5个是PD-L1弱阳性的、8个是PD-L1强阳性的；11个是TMB低于10的，4个未经检测。 一句话，这组病人就是临床工作中随机入组进来了，并没有为了得到一个好看的临床疗效数据，故意挑选那些对免疫治疗单药治疗本来就很敏感的病人。 (2) 临床数据 治疗后，22个病人16个病人肿瘤明显缩小，其余6个病人肿瘤稳定，也就是说抗癌有效率超过70%（哪怕是PD-L1强阳性的肺癌，单药PD-1抗体的有效率也低于50%），控制率为100%。 更重要的是PD-L1阴性或者TMB低的病友中，治疗有效率也同样达到了60%-70%。4个合并脑转移的病友，脑部转移病灶肿瘤均明显缩小，甚至接近消失。中位的无疾病进展生存期达到了15个月（化疗时代历史数据短于6个月，PD-1抗体联合化疗也短于9-12个月），1年总生存率高达95.5%。 事实上，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物，在多种其他实体瘤中已经有成功经验：PD-L1抗体联合贝伐单抗、PD-1抗体联合仑伐替尼、PD-1抑制剂联合阿昔替尼等组合在晚期肝癌、肾癌中已经获得3期临床试验的成功，甚至已经写入指南，成为标准的一线治疗。更多内容可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 因此，PD-1抗体联合安罗替尼，在晚期肺癌的小规模临床试验中获得令人惊艳的结果，事实上也在预料之内。下一步，更大规模的2期、3期临床试验将稳步推进，让我们期待PD-1抗体联合安罗替尼这个组合疗法，在晚期肺癌中，取得更大的胜利。 2 肠癌：双靶向连环杀，副作用更小 与肺癌截然不同，肠癌是一组普遍而言，对PD-1抗体免疫治疗不太敏感的实体瘤。 晚期肠癌患者中，只有约5%-10%的患者属于MSI阳性、TMB高的患者，这类患者对PD-1抗体比较敏感，适合接受免疫治疗。 其余超过90%的患者都属于MSS、TMB低的免疫治疗抵抗型患者，这绝大多数的肠癌患者，截至目前，首选治疗依然是靶向药联合化疗：西妥昔单抗联合化疗，或者贝伐单抗联合化疗——一句话，化疗依然是不可获取的治疗骨干。那么，对于这部分病人，有没有可能免去化疗呢？ 近日，一项联合2种靶点的抗血管生成药物，治疗晚期肠癌的小规模临床试验，给出了积极的阳性结果。 贝伐单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等肠癌常用的抗血管生成药物，主要的作用靶点是VEGF信号通路，事实上除了这条促癌生长的血管生成信号通路之外，还有一条非常重要的促癌的、血管生成相关的信号通路，那就是Ang/Tie-2信号通路，小分子抗癌药物trebananib就是用来阻断这条信号通路的新药。 联合使用贝伐单抗和trebananib，可以更彻底地阻断供应癌细胞的营养血管，诱导癌细胞死亡。基于这样的原理，澳大利亚墨尔本的NiallC. Tebbutt教授主持了这样小规模临床试验，入组的是晚期初治的肠癌患者，具体治疗方案是：贝伐单抗7.5mg/kg，3周一次，联合trebananib15mg/kg，每周一次。 45名晚期肠癌患者入组，接受上述联合方案治疗，7名患者肿瘤明显缩小，6个月的疾病控制率高达63%，起效的患者疗效维持的中位时间是20个月（最长的患者达到了4年），中位无疾病进展生存时间为8.4个月，中位总生存时间为31.4个月（与靶向药联合化疗的历史数据，基本相似）。 抗血管生成的两个不同靶点的靶向药联合，免去了化疗，疗效和生存期都和有化疗参与的方案类似。 那么不良反应方面呢？ 33%的患者出现了3-4级不良反应，部分情况下难以区分是药物不良反应还是肿瘤进展。有7名患者由于副作用难以耐受，而提前停药：有1人是消化道出现，1人是胃肠道穿孔，还有3人是心脏不舒服，1人是脑出血还有1人是由于伤口愈合延迟。没有出现由于副作用导致的患者死亡。 其他不良反应，都是轻微且容易处理的，总体而言该联合方案的不良反应发生率以及严重程度，低于靶向药联合化疗导致的副作用。 参考文献： [1]. Dualanti-angiogenesis agents bevacizumab plus trebananib, […]

免疫检查点抑制剂催生了肿瘤的免疫治疗时代。让我们印象最为深刻的是，一项项免疫治疗临床试验生存结果表现出的“拖尾效应”，这或许预示着肿瘤患者长生存时代的到来。 但免疫治疗对所有患者都有效吗？显然不是。让医患双方都苦恼的是，有部分肿瘤压根对免疫治疗“不理不睬”。进一步的实验研究发现，这部分肿瘤的微环境中，T细胞等免疫反应的关键组分含量很少甚至缺乏，免疫效应并没有被激活，学术界将这些对免疫检查点抑制剂治疗无应答的肿瘤形象的称之为“冷肿瘤”。 与之相对的是“热肿瘤”，这些肿瘤微环境中存在活化的免疫反应，对癌细胞的杀伤、生长抑制等起到功不可没的效果，自然免疫治疗的疗效就好了。 这样看来，“冷肿瘤”与“热肿瘤”因为微环境免疫活化状态的差异，对免疫治疗的效果表现出极大的不同（图1），实际上反映的是肿瘤是否具有免疫原性。“冷肿瘤”成为阻碍免疫治疗疗效普适化的最大绊脚石。 既然这样，能否通过各种手段将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，让更多人都能从免疫治疗中获益呢？科学家一直在努力。今天，小编就将科学家目前应对“冷肿瘤”的“五种策略”带给大家。 图1冷肿瘤、热肿瘤对免疫治疗的反应存在巨大差别 策略一：提高肿瘤免疫炎症 “冷肿瘤”对免疫治疗无反应的确切证据在于其微环境中缺乏固有免疫激活因子，不能发送抗肿瘤所需的干扰素信号，抗肿瘤免疫自然不能形成。因此，从提高肿瘤免疫炎症方面入手，或许能有收获。 从理论上讲，细胞因子、DNA损伤、肿瘤病毒、Toll样受体（TLR）激活剂、双特异性抗体等，可通过不同机制，达到“殊途同归”的局部免疫炎症活化效果（图2）。 图2激活“冷肿瘤”微环境局部免疫炎症的策略 化疗，放疗，以及射频消融，冷冻消融、经动脉化疗栓塞等介入治疗技术，都可诱导肿瘤DNA损伤，这时免疫通路就会活化；另外肿瘤细胞死亡后产生免疫原性，也可激活免疫反应。 肿瘤病毒也是固有免疫应答的有效激活剂，能选择性杀伤肿瘤细胞，目前已有溶瘤病毒被美国FDA批准临床使用。 TLR激活剂通过激活重要的Toll样固有免疫通路发挥作用，目前作为单药或ICI联合治疗正在加速开发中。 双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在免疫细胞和肿瘤细胞间架起桥梁，从而激发免疫反应。目前已在血液系统肿瘤中应用，科学家也在实体瘤中寻找合适的肿瘤抗原。 抗体和细胞因子融合形成的免疫性细胞因子，能通过结合肿瘤细胞外基质，提高肿瘤局部淋巴细胞浸润。 以上策略单独或与免疫治疗联合应用，通过激活肿瘤微环境中的免疫反应，有助于将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。 策略二：中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子 激活“冷肿瘤”免疫反应的另一策略是压制和中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子–骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）。这些细胞在肿瘤形成过程中不断异常积累，塑造的免疫抑制微环境，不光不利于免疫药物响应，还有助于肿瘤的生长和转移。 科学家们正在探讨能中和这些免疫抑制细胞的方法，如环孢素能减少Treg的数量，针对免疫检查点的单克隆抗体能调控Treg的功能。IDO-1抑制剂、犬尿氨酸降解酶、直接芳香烃拮抗剂、色氨酸模拟物，PGE2抑制剂等，能有效缓解MDSC的免疫抑制活性。 策略三：靶向肿瘤血管和间质 肿瘤血管不仅在肿瘤转移中起作用，也介导了“冷肿瘤”中的T细胞缺乏现象，这真是“一管多用”。目前，在临床上常用的血管内皮生长因子受体（VEGF）通路抑制剂，即针对这一过程。因此，免疫治疗与VFGF抑制剂联合使用，往往能起到“1+1>2”的作用。 另外，转化生长因子β（TGFβ）能抑制肿瘤微环境中T细胞的增殖，有助于Treg细胞的产生。目前科学家正在开发针对TGFβ受体的小分子抑制剂。 策略四：靶向肿瘤细胞固有信号通路 研究表明，肿瘤细胞增殖常见的信号通路，如MAPK，PI3K，MYC，Wnt细胞通路等，对“冷肿瘤”免疫反应具有直接或间接的抑制作用（图3）。研究者一直在探讨针对这些通路的靶向药物，这对改善“冷肿瘤”的免疫抑制微环境会起到促进作用。 图3肿瘤细胞固有信号对免疫反应的负向作用 除基因突变外，表观遗传学异常现象也不可忽视。组蛋白去乙酰化抑制剂联合ICI，DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷等，也处于如火如荼的研究中。 策略五：提高肿瘤特异性T细胞的频率 过继细胞治疗采用具有新特性的T细胞来诱导肿瘤抑制，是潜在用于“冷肿瘤”治疗的策略之一。针对特异性肿瘤抗原对T细胞经过改造，使其靶向更精准，来发挥治疗效果。目前，CAR-T治疗已成功用于血液系统肿瘤。联合细胞因子、化疗、放疗的肿瘤疫苗研究也在开展之中。 展望 “冷肿瘤”存在的免疫抑制微环境，让免疫治疗的效果大打折扣。通过我们上面提到的这几种策略，“加热”这些肿瘤，不断改善其免疫抑制微环境状态，也许能从根本上克服这一难题。 目前，处于研究中的治疗策略多为单药或联合ICI，多数研究还处在早期阶段。相信新技术和新疗法的进步，将有助于我们打破“冷肿瘤”魔咒，使免疫治疗获益“大众化”，早日实现肿瘤慢性化的目标。 参考资料 María Ochoa de Olza, Blanca Navarro Rodrigo, Stefan Zimmermann, et al. Turning up the heat on non-immunoreactivetumours: opportunities for clinical development. Lancet Oncol. […]

今年初，我们报道了一位霍奇金淋巴瘤患者，在感染新冠肺炎后肿瘤广泛消退。不久前，类似的事情又发生了一例，这回是肺癌。 不久前，西班牙Gregorio Marañón大学综合医院的医生Antonio Calles在twitter上宣布，一位复发的IV期肺鳞癌患者，在感染了新冠肺炎后，出现了完全的反应，双肺和肝脏上的肿瘤都消失了。 患者肺中的肿瘤（左图箭头处）在新冠肺炎感染后（右图）完全消失 虽然这位患者同期还在使用PD-1抑制剂Nivolumab，但在相关试验中，使用Nivolumab的27位IV期肺鳞癌患者中，只有一人获得了完全缓解[1]。这位患者的完全缓解，很有可能是和新冠病毒感染有关的。 27位使用Nivolumab的IV期肺鳞癌患者，只有一人完全缓解 新冠病毒感染为什么能引起肿瘤的消退，之前我们已经分析了不少了，比如病毒感染激活了免疫系统，起到了类似PD-1抑制剂的作用等等。而这次新冠病毒导致的肺癌完全缓解，很可能跟病毒对肿瘤细胞的直接感染有关。 新冠病毒感染人体，依赖于其表面的spike蛋白和人体细胞上的ACE2蛋白的结合。研究发现，肺癌组织和肺癌旁的正常肺组织，相比一般的正常肺组织，ACE2的表达水平更高，可能更容易被新冠病毒感染[2]。 肺中肿瘤组织（PT）和癌旁组织（NAT）的ACE2表达水平高于一般组织（NT） 肿瘤被新冠病毒感染后，病毒的抗原会在肿瘤细胞表面表达，病毒感染造成的肿瘤细胞裂解也会释放出更多的肿瘤抗原，这两个作用都有利于免疫系统去识别癌细胞。再加上这一患者同时在使用PD-1抑制剂，使得免疫系统对癌细胞的杀伤变得十分有效，完全清除了肿瘤。 不过，各位癌友也别为了治疗癌症去故意感染新冠肺炎，像这位患者那样，感染新冠病毒后肿瘤完全消退的案例，虽不能说是个案，但也是少数。 2020年在纪念斯隆凯瑟琳癌症中心进行的一项研究中，102位感染新冠肺炎的肺癌患者，死亡率达到了惊人的25%[3]。 来自意大利的一份病例报告[4]也提示，新冠病毒的感染，可能诱发免疫治疗最主要的一个副作用——间质性肺炎。毕竟正常的肺组织也会被新冠病毒感染，在PD-1抑制剂的作用下，或受到更猛烈的免疫损伤。 这么看来，感染新冠后肿瘤完全消退的这位患者，更加幸运了。 参考文献： [1]. Brahmer J,Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advancedsquamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine,2015, 373(2): 123-135. [2]. Winkler T,Ben-David U. Elevated expression of ACE2 in tumor-adjacent normal tissues ofcancer patients[J]. bioRxiv, […]

太长不看版：镭-223是目前唯一能延长有症状骨转移前列腺癌患者生存的新药！ 根据最新公布的全球癌症统计数据（GLOBOCAN 2020），前列腺癌是仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌的全球第四大癌症[1]，在中国则是男性第七大癌症，随着老龄化趋势加剧，男性的平均寿命延长，我国前列腺癌的发病和死亡率还在不断上升。   而且由于种种原因，很多我国前列腺癌患者会迅速进展到去势抵抗性转移性阶段（mCRPC），也就是前列腺癌病程的最后阶段，到了这个阶段患者的平均生存时间只有一年左右，患者生活质量也由于骨转移等原因，受到非常严重的影响。   好在对于有骨转移症状的mCRPC患者，现在国内也有药可用了，去年获批上市的α粒子放射活性治疗药物——氯化镭[223Ra]注射液（商品名多菲戈，下文简称镭-223），就是目前唯一能延长这类患者生存的治疗药物，所以患者朋友们也应该了解它的情况，以及国内有哪些医院开展了镭-223治疗。   1 mCRPC患者90%以上有骨转移   前列腺癌的疾病过程，可以根据是否有远处转移，是否对激素治疗和雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，划分成好几个不同的阶段。在我国由于前列腺癌筛查较少，大多数患者确诊前列腺癌时，就已经是局部晚期或者有远处转移，不能或不适合手术了。   抗癌法宝之一的“早诊早治”，在这些患者身上就很难实现，那么就只能退而求其次，随访观察或者采用ADT治疗，但我国前列腺癌治疗水平还没达到欧美国家的级别，很多患者还用不上新型内分泌治疗药物，结果就是ADT治疗仅仅一两年，疾病就进展到mCRPC阶段[2]。 而进展到mCRPC阶段的患者，90%以上都有骨转移[3]，患者常常会出现骨痛、病理性骨折等症状和并发症，这些也是导致mCRPC患者死亡的重要原因。这个阶段的骨转移虽然难以彻底治愈，但如果用镭-223这样的药物来有效控制，那对患者当然是很有好处的。 2 镭-223为什么有效？ 从药物名称就能看出，镭-223是一种基于镭元素的药物，在化学元素周期表上，镭元素和钙元素是性质相似的同族元素，而前列腺癌出现骨转移时，发生的病理性骨增生就需要钙，所以镭-223也可以借此靶向结合到骨转移活跃的部位。 在结合到靶区之后，镭-223这种高能α粒子就可以释放大量能量，导致DNA双链断裂，有效杀伤靶区内的癌细胞。镭-223比起其它放射性粒子杀伤作用更强，但射程相对更短（小于100微米，不到10个细胞直径），所以对周围骨髓等正常组织的影响小，治疗副作用少[4]。 除了能直接杀伤癌细胞，镭-223还能抑制靶区微环境当中，异常活跃的成骨细胞和破骨细胞，从而保护正常的骨骼结构，减少病理性骨增生[5]。肿瘤带来的异常骨增生少了，那么病理性骨折、骨痛等症状和并发症也会减少，患者就能得到获益。 3 唯一延长骨转移mCRPC患者生存的药物 镭-223治疗有症状骨转移mCRPC患者的疗效，在临床III期研究ALSYMPCA中得到确认，这项研究在2011年宣布初步成功，2013年公布完整数据，镭-223也在这一年被美国FDA和欧盟监管部门批准上市。 ALSYMPCA研究总共入组了921名存在≥2处骨转移，但确认没有内脏转移的CRPC患者，这也是针对仅有骨转移mCRPC患者规模最大的研究，治疗组患者在标准治疗（激素或抗雄治疗）的基础上，加用镭-223每月注射一次治疗，研究主要终点是患者的总生存期（OS），次要终点当中的首次骨相关事件，则是指患者第一次需要用外放射治疗缓解骨转移症状，出现有症状的病理性脊柱骨折或其它骨折、脊髓压迫或者需要手术干预的肿瘤相关骨问题。 镭-223在这项研究中，体现了为骨转移mCRPC患者带来三重获益的出色疗效： (1) 延长生存，推迟骨相关事件 接受镭-223治疗的患者，中位OS达到14.9个月，比对照组的患者延长了3.6个月（HR=0.695），前面说过mCRPC患者的中位OS一般只有一年左右，所以延长3.6个月就相当于延长患者30%的生存时间。而治疗组患者首次出现骨相关事件的时间，也被镭-223推迟了5.8个月（15.6个月 vs. 9.8个月, HR=0.66）。 (2) 镭-223治疗安全性好 镭-223治疗组患者的不良事件发生率与对照组相似（93%/96%），且镭-223组3-4级不良事件（56%/62%）、严重不良事件（47%/60%）、因不良事件停药（16%/21%）的患者比例还都要低一些，提示镭-223治疗安全性良好。 (3) 镭-223显著改善患者生活质量 不管是采用哪一种调查方式，研究中镭-223组报告生活质量改善的患者比例，都要明显高于安慰剂组，生活质量维持不变的患者比例也更高，与此前临床早期研究中71%患者疼痛减轻，不需要服用止痛药的数据相符[7]。 所以综合这些数据来看，镭-223治疗带来的三重获益，对于有症状骨转移的mCRPC患者来说是非常难得的，因此镭-223仍然是目前权威的美国NCCN临床指南中，优先推荐给这类患者（无内脏转移）的治疗用药。 不过患者朋友们也要注意，镭-223与一般的靶向药物不同，是一种放射活性治疗药物，所以使用时需要核医学科和泌尿科一起参与，目前国内还只有北京大学第一医院、北京大学肿瘤医院开展镭-223治疗，如果患者朋友们希望用上这款全球目前治疗骨转移mCRPC患者的最佳治疗方案，建议咨询医院泌尿外科或核医学科了解治疗详情。 参考文献： [1]. Sung H,Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimatesof […]

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]

Marry（化名）是一位66岁的美国女性，患有肺腺癌[1]。虽然她的肺癌在放化疗后一度完全缓解，但在13个月后她的肿瘤复发了。幸运的是，活检显示她的肿瘤PD-L1阳性率高达100%，正好可以使用PD-1抑制剂治疗。 不过Marry在第2次使用PD-1单抗后，病情急转直下，疲劳、恶心、呼吸急促，胸腔里出现大量癌性胸水，还发生了脑转移。好在医生及时终止了Marry的免疫治疗，重新改用化疗，最终控制了病情。 Marry的治疗经过 Marry所经历的，正是免疫治疗的一种严重不良反应——超进展，也就是指肿瘤患者在接受免疫治疗之后，病情非但没有得到控制，反倒加速进展。 研究显示，在接受PD-1单抗治疗的多癌种晚期患者中，9%会死于治疗引起的超进展[2]，晚期非小细胞肺癌患者中，超进展的发生率甚至能达到18.9%[3]。 这免疫治疗你说它很多时候无效也就算了，为啥它还能反过来加速肿瘤的生长？在2019年，日本国立癌症研究中心的Hiroyoshi Nishikawa团队破解了其中的原因，这口锅要给免疫系统中起调节作用的调节性T细胞（Treg）[4]。 Treg细胞的功能 Treg细胞，是一种抑制性的免疫细胞，它的功能跟PD-1信号有一定的相似之处，抑制免疫反应，避免发生自身免疫性疾病。肿瘤也会把Treg招募到肿瘤中，利用其来逃避免疫系统的攻击。研究显示，肿瘤中浸润的Treg较多与预后不良相关[5]。 Hiroyoshi Nishikawa团队发现，在使用PD-1抑制剂后发生超进展的患者的肿瘤里，Treg细胞变多了。 经过PD-1抑制剂治疗后，超进展的患者Treg细胞增殖能力变强，非超进展患者的变弱 原来，Treg细胞也会表达PD-1分子[6]，也会受到肿瘤中PD-L1的抑制。使用PD-1抗体后，不但杀伤肿瘤的效应T细胞被松绑了，Treg也被松绑了。而且，这些被松绑的Treg细胞上，另一种免疫检查点CTLA-4的表达也更多，免疫抑制作用更强。 这就使得，一部分患者在使用PD-1抑制剂后，抗肿瘤免疫不但没有增强，反而更弱了，也就造成了肿瘤的超进展。 换句话说，使用PD-1抑制剂后，肿瘤是被抑制还是超进展，要看是PD-1抑制剂的松绑作用，是在杀伤肿瘤的效应T细胞上更强，还是在帮着肿瘤逃避免疫的Treg上更强。 Nishikawa团队更进一步的研究也证实[7]： ● 如果肿瘤中效应T细胞的PD-1表达水平高，而Treg的PD-1表达水平低，PD-1抑制剂常常有效； ● 而如果肿瘤中效应T细胞的PD-1表达水平低，Treg的PD-1表达水平高，使用PD-1抑制剂就容易无效或者发生超进展。 同时，Nishikawa等人还发现，PD-1抑制剂引起的Treg活化依赖于ZAP-70和Akt分子的磷酸化，通过靶向激酶PI3K阻断这一过程可以降低肿瘤中Treg的数量。或许这能称为改善免疫治疗效果的一个新方法。 参考文献： [1]. Fricke J,Mambetsariev I, Pharaon R, et al. Hyperprogression on immunotherapy withcomplete response to chemotherapy in a NSCLC patient with high PD-L1 and STK11:A case report[J]. Medicine, 2020, 99(46). [2]. Champiat S, etal. […]

  文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 我们都知道靶向药最大的弊端就是必须要有特定的突变基因才可以用药，这极大地影响了靶向药的适用范围，使得很多没有基因突变的患者不得不放弃这种优异的治疗方式。 但如果找到一个几乎所有癌症患者都存在的突变基因，研发作用于这个基因的靶向药，这个难题不久迎刃而解了吗？ 其实，科学家们已经找出很多广泛存在的靶点，如RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）、P53等基因，它们虽然广泛存在与肿瘤患者体内，但由于其独特的生物特性，使得针对这些靶点进行靶向药的研制变得困难重重，在这些靶点被发现的十几年甚至几十年后都没有可以作用于它们的靶向药物，因此它们也被称作“不可成药靶点”。 然而，值得庆幸的是，这些“无药可救”的靶点在科学家们不懈的探索下终于有药可用了。 靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法 今年3月初，约翰-霍普金斯大学研究团队研发出可以靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法，并将结果分别公布在《Science》和《Science Immunology》上。 RAS是癌症驱动基因，RAS突变蛋白会向细胞发出信号，使细胞的生长失去控制。RAS是第一个被确认的人类癌症元凶，是癌症中最常见的突变基因。在三大死亡率较高的癌症，胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。如果可以研制出针对RAS靶点的靶向药物，将有大量肿瘤患者从中受益。但由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明显的结合位点，一直难以用抑制剂进行靶向。 p53是一种肿瘤抑制因子，可以帮助健康细胞修复损伤DNA、组织细胞转化、防止肿瘤形成。肿瘤在p53发生突变，功能关闭后，会不受控制地生长，而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。 在传统的分子靶向药物中我们通常会选用单克隆抗体作为载体将药物携带至靶点。单克隆抗体虽然特异性强，但只能作用于单一抗原表位。为此，科学家们研制出了双特异性抗体，它可以同时与两种特异性抗原结合，相当于两种单克隆抗体的复合物。 然而RAS和P53是细胞内蛋白，它们都只在细胞内才会发挥作用。而无论是传统的单克隆抗体还是双特异性抗体都无法深入细胞内部与这两种蛋白进行结合。这也成为了RAS与P53成为不可成药靶点的重要原因。 约翰-霍普金斯大学的研究团队在研究时发现了，RAS和p53突变蛋白虽位于胞内，但它们在细胞内被降解后生成的多肽片段能够与人类白细胞抗原（HLA）蛋白构成复合体，并且在细胞表面呈现，而与这些复合体结合同样可以达到效果。 接下来只要依据RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体研制双特异性抗体就可以大功告成了。将双抗的一段与复合体连接，另一端激活T细胞，就可以有效诱导T细胞进行免疫应答。 双特异性抗体作用示意图 经过研究团队5年的努力，终于找出一种双特异性抗体“diabody”，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合。将该双特异性抗体作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长。 靶向突变p53-HLA复合体的双特异性抗体H2-scDb在小鼠模型中显著缩小肿瘤体积 两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化，特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突变蛋白的癌细胞 令人欣喜的是特异性双抗不仅表现出与HLA复合体高度的特异性，还能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤，这就使得该技术的应用前景更加广泛。 当然这种疗法目前还只存在于实验室阶段，还有诸如稳定性较差，在血液中易被清除的缺点。具体能否真正用于肿瘤治疗还有待临床试验的验证。但这无疑是为RAS、P53甚至更多不可成药靶点带了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者看到希望。   参考文献： [1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021) [2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology […]