为减轻患者用药负担，自2017年起，医保部门通过谈判将临床急需、价格较高的创新药降价纳入医保目录。不过，持续有患者反映，这些谈判入医保的创新药在医院开不到。记者采访多位专家了解到，一方面，医院配备谈判药品、医生了解创新药品，需要一个从陌生到熟悉的过程，另一方面，要对部分谈判药品实行“双通道”的保障政策，优化医院对创新药的准入流程和激励、约束机制，解决参保者用药难问题。 3月起，新版医保药品目录正式启用，119种药品通过谈判平均降价过半进医保，让不少患者得到了实惠。不过，有患者反映，部分药品在医院开不到。 事实上，自2017年医保部门启动药品谈判后，抗癌药“进得了医保，进不了医院”的问题时有发生。根据中国药学会对1420家样本医院的统计数据显示，2018～2019年纳入国家医保目录的肿瘤创新药，进入医院的比例约为25%。 肿瘤创新药为何难进医院，如何打通进院“最后一公里”的堵点？围绕参保人员关心的这些热点问题，记者近日采访了专业人士，对此予以分析。 创新药入医院需要一个过程 目前，医院是保障谈判创新药落地的主要渠道。首都医科大学国家医疗保障研究院副研究员曹庄说，医疗机构能否配备创新药，配备率有多少，直接影响着谈判药品政策的实施效果。医院配备创新药有一定的规律，也需要一个过程。 首都医科大学国家医疗保障研究院曾对2019年谈判药品中的西药在部分三级甲等综合医院和肿瘤专科医院的配备情况做过调研，结果显示，2020年1月政策执行后，大部分谈判药品的配备，在第一季度呈现大幅增长，并有稳定增长的趋势，第三、四季度趋于稳定。 “从中，我们发现了一些规律：一是谈判药品进入医保后，医院的配备率一般会有显著提高；二是药品在医院配备率的提升有一个过程，并逐渐趋于稳定；三是药品类别会影响其在医院的配备情况。”曹庄介绍，通过谈判，新增准入的抗肿瘤药的配备会高于其他种类的药品，特别在肿瘤专科医院配备情况较好。 曹庄认为，谈判药品在医院配备，主要受药品自身价值、医院选择、市场供求关系等多重因素影响。 尤其对医疗机构而言，在实行药品零差率政策，医院药品按进价销售、利润部分由政府补贴之后，药品配备、储存、耗损等都成为公立医院的成本，药品从盈利因素变为成本因素，严重影响了医院配备药品的意愿。 同时，根据要求，800张以上床位的公立医院配备药品不得超过1500种。“一些已足额配备的医院，若要新增药品，需同时调出相应数量的药品，难度和阻力较大。”曹庄说，同时医院药事管理委员会审核程序的设定，也会影响药品能否进院、什么时间进院。 华中科技大学同济医学院教授陈昊对曹庄的观点表示认同，“从创新药上市到入院，医生和医院都要经历从陌生到熟悉的过程。同时，从医生对药品的认识了解，到诊疗规范的制定、形成和调整，再到广泛使用，也需要时间。” 增加药事会召开频次，提升药品遴选效率 北京协和医院药剂科副主任赵斌说，新药进入医院，需要经过几个步骤，首先，一个获得上市资格的药品，距被医生详细地了解、掌握药品的有效性和安全性的信息，需要很长一段时间，积累足够多的证据。 要将药品大范围用于患者，需考虑新药有效性评价的局限性、特殊人群用药的安全性、临床研究指标的局限性、罕见的不良反应发生率等。“很多药品的严重不良反应是在上市数年后，随着使用人数的增加才被发现。”赵斌说。 当医生确认提交用药申请时，其所在的临床科室会组织专家初步遴选，然后将遴选结果提交给药事管理与药物治疗学委员会进行审核。随后，医院会定期召开药品遴选会。 “遴选药品首先考虑的是满足治疗需求，尤其是对治疗的不可替代性、安全性和与现有药品比较等方面进行重点考量。”赵斌说，药品降价不会成为药品遴选的主导方向。 如此一来，药事管理与药物治疗学委员会召开的频率，决定了新药进入医院的时间和速度。据了解，大部分医院召开药事会的频率较低，一些大医院一般一年一次或半年一次，个别医院几年召开一次。而谈判药品进入医保目录的有效期为两年，这意味着，一些谈判药品还未进入医院，已过协议期。 专业人士建议，增加医院药事会召开频次，提升药品遴选的效率。 “双通道”或可缓解药品入院难题 “可以预测，2020年国家谈判药品在医院的配备会有一个逐渐增加的过程，但要保证所有谈判药品短期内有很高的配备率，或全部配备，显然并不现实。”曹庄直言道。 他透露，仍有地区将谈判药品纳入药占比、次均费用增幅等考核指标范围，这影响了公立医院配备药品，特别是费用较高的创新药的积极性。他建议对政策进一步松绑，对医疗机构配备谈判药品提供支持。 目前，一些地区已有这样的尝试，如云南省医保联合卫健部门通过取消药占比、门诊次均费用增幅、门诊次均药品费用增幅、住院次均费用增幅、住院次均药品费用增幅等5项考核指标，解决谈判药品入院难题。 据不完全统计，为做好谈判药品的落地，20余个省级医保部门出台了政策，对部分谈判药品实行“双通道”的保障政策，即对参保人员使用和报销部分高值或特殊药品，实行医疗机构、定点药店共同保障的办法。 “这是医保部门‘另辟蹊径’的积极做法，解决了谈判药品进不了医院导致的供应难题。”中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖说。 此外，陈昊认为，还应提升医院对创新药的科学认知及服务能力，提升医生对药品了解、使用能力，创新支付方式，建立多元共付的创新药的费用分担机制，优化医院对创新药的准入流程和激励、约束机制，推动合理用药。 (来源:工人日报)  

俗话说：一日之计在于晨。经过一晚上的休整，早上是人们精力最充沛的时间，工作往往事半功倍。华盛顿大学的一项研究表明，癌症治疗的效果竟然也会受昼夜节律影响，对目前的标准治疗方法做一个微小的调整，就可以使脑癌患者的生存期延长几个月。这个调整就是：在早上进行化疗。 01 改变服药时间，提高生存率 通常我们吃别的药时，医生都会叮嘱，这个药得饭前/饭后/晚上/早上服用，这是因为药物疗效会受昼夜节律和进食的影响，在不同时间用药将对药物疗效产生不同的影响。癌症治疗也不例外，根据昼夜节律对药物进行调整，这种被称为时间疗法。 胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见、恶性程度极高、预后极差的原发性恶性脑肿瘤。目前，针对胶质母细胞瘤患者的标准治疗措施是：手术切除病灶后，采用化疗药物替莫唑胺联合放疗，随后继续用替莫唑胺维持治疗。既往研究证明该治疗措施能够显著提高患者的无进展生存期和总生存期。不过，成人胶质母细胞瘤的五年生存率还是很低，不足10%。 能否通过调整用药时间改善胶质母细胞瘤患者的生存期呢？华盛顿大学的研究者们给出了肯定的答案1。 这项研究纳入了2010年1月1日至2018年12月31日期间，在华盛顿大学医学院治疗的新发胶质母细胞瘤患者共166例，平均年龄在60岁左右, 平均随访5.07年。这些患者都经过手术治疗，然后进行替莫唑胺化疗联合放疗。在放化疗方案完成后，患者继续服用替莫唑胺维持治疗，研究者将患者分为早晨空腹服药组和晚上空腹服药组。 研究中所有患者的平均总生存期为15个月(图1A)。其中早晨接受药物化疗的患者平均总生存期为17个月，而晚上接受化疗药物的患者平均总生存期为13.5月，两组生存期相差3.5个月(图1B)。 图1A 整体患者OS曲线；图1B 整体患者早晨和晚上OS对比曲线 02 MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者，调整化疗时间效果更好 我们知道，MGMT启动子甲基化状态能够预测替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的疗效。与MGMT非甲基化的肿瘤相比，MGMT甲基化的肿瘤患者的预后更佳。   在MGMT甲基化患者中，早晨服用替莫唑胺的患者的生存期显著延长，中位总生存期为2.13年，而晚上服用组的中位总生存期为1.63年（图2A）。95例非甲基化患者中未观察到显著差异（中位总生存期 1.06 vs.1.04年，（图2B）。 图2A MGMT甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比；图2B MGMT非甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比 这一结果表明，对于存在MGMT甲基化的肿瘤患者来说，早晨服用替莫唑胺的生存期提高更为明显。研究中的56例MGMT甲基化肿瘤患者，早晨服用药物的患者平均总生存期约为25个月，晚上服用药物的患者平均总生存期约为19个月。 2005年，替莫唑胺是因提升生存期10周被批准用于治疗胶质母细胞瘤的。通过服药时间这一小小的改变，竟然在两个月生存期提升的基础又实现了六个月的提升！   03 小改变，大收益 这项回顾性分析评估了早上和晚上服用替莫唑胺对胶质母细胞瘤患者生存期的影响，初步证实了替莫唑胺的用药时间切实影响了患者的总体生存。早晨服用替莫唑胺将总生存期延长了三个月以上，并且这一举措对于MGMT甲基化的肿瘤患者的总生存期影响更为显著，提高长达六个月。这一小小的转变就将药物的疗效显著提升，说明了时间疗法对优化现有药物和治疗方式的重要性，也将指导临床医生优化用药方案，以得到更大的临床获益。   值得注意的是，这项研究并没有收集患者的不良反应数据。部分肿瘤学家推荐晚上服用替莫唑胺的原因是：在临床应用中，夜间服用替莫唑胺的副作用相对较少。这可能由于替莫唑胺在早晚的毒性分布存在差异，或者是药物发挥更有效作用的一个迹象。而在实际应用中，如果调整用药时间能够让患者明显获益，我们也可以通过其他药物和方法来控制副作用。   另外，这项研究针对的群体是白种人，因此结果不一定能推广到非白种人患者群体中。未来还将会进行大规模的回顾性研究和前瞻性的对照试验，来确定调整用药时间对于提高治疗效果的可行性，让更多患者能通过小的改变，获得大的收益。 参考文献 1.Damato,A.R.etal.Temozolomide.chronotherapy in patients with glioblastoma: a retrospective single institute study. Neuro-Oncol.Adv.(2021) doi:10.1093/noajnl/vdab041.  

当前，随着人们生活水平的提高，寻常食物已不能满足大家的胃口，反倒是很多人记忆中的一些野菜，被不少人冠上了“绿色”“纯天然”“有机蔬菜”等称号，广受大家的欢迎。 说到这，必须给大家提个醒：你吃的野菜，很可能不健康，甚至会毒害自己的身体！ 唯一致癌的蔬菜 说到蕨菜，在很多人的印象中，它的口感又脆又嫩，清香滑润，是最受欢迎的传统春季野菜之一。即使你没吃过新鲜的蕨菜，但这个蕨菜制品——凉拌蕨根粉，你一定不陌生，滑溜溜、凉丝丝的的蕨根粉再配上酸辣爽口的佐料，在夏天成为不少家庭、餐馆饭桌上的佳肴。 蕨类植物世界上分布最广的几种植物之一，在几个大洲都有，许多地方把它的嫩芽当作蔬菜，也从根中提取淀粉。在一百多年前，人们发现蕨菜能让动物中毒。 1960年代之后，流行病学调查和动物实验发现蕨菜能够增加胃癌和食道癌等与消化系统有关的癌症风险。   相关专家表示，蕨菜致癌的罪魁祸首，是一种被称作“原蕨苷”的物质。 世界卫生组织国际癌症研究机构把它评级为2B类致癌物（对人类可能致癌）。 原蕨苷会跟氨基酸反应，也能破坏遗传物质DNA，引起大量的正常细胞发生异化，最终促成癌细胞的生成。用这种物质来做动物实验，证实它具有明确的致癌能力。 进一步的研究发现它在蕨菜——蕨的幼芽中含量更高。 纯天然≠安全营养 实际上，蕨菜是迄今发现的唯一一种具有致癌能力的食用植物。 它的致癌性打破了许多人的幻想——“纯天然的食物更安全更有营养”。 动物植物的演化是为了适应环境以生存下去，成为人类的“优质食物”显然不符合它们的演化方向。而植物不能跑不能跳，面对动物、细菌或者真菌的袭击，它们只能被动挨打。为了生存，许多植物演化出了一些“防御物质”——在受到侵袭时，具有一定的反击能力，原蕨苷就是其中的一种。 致癌≠吃了就得癌 虽然说“蕨菜致癌”有明确的科学证据，但“致癌”的意思是“增加致癌风险”，而不是“吃了就会得癌症”。所谓“增加风险”，是指得病的可能性增加。“证据确凿”是说“会增加风险”这个事情很确定，但它跟“增加多少风险”是两回事。 就蕨菜致癌而言，按照日本1970年代的流行病学调查结果，经常吃蕨菜让男性的食道癌风险增加了2.1倍，女性则是3.7倍。就增加的比例来说，的确是很大，不过考虑到食道癌的正常发生风险也不高，增加两三倍也还是一个比较小的几率。而且这是在长期经常吃蕨菜的地区，当地的饮水中也会有原蕨苷的存在。 风险大小跟摄入的量有关，如果实在是喜欢它的味道，偶尔吃几次尝尝鲜，所带来的风险也小到可以忽略。 蕨菜类如何吃才健康？ 蕨根里面的致癌物质是水溶性的。也就是说，如果多次水洗，可能会把它大部分洗掉。这个动物实验中用的是蕨根磨碎沉淀的粗提物，并没有经过反复水洗，而人类制作蕨根粉条的时候，却会反复清洗，再加入大量水来制作粉条，客观上又降低了可能致癌物的数量。 原蕨苷在常温下是非常容易挥发的，提纯的原蕨苷在室温下便会分解。科学家研究原蕨苷对于实验鼠的致癌效应时，用的是零下20摄氏度环境下保存的原蕨苷。 因此，原蕨苷一旦处于滚烫的沸水之中，致癌效果会大幅度下降。若加上盐渍或烘焙等手法的话可能更进一步削弱致癌效果。 文章来源：慢病管理网  

恶性黑色素瘤，原本是一种非常难治的软组织肿瘤，在靶向药和免疫检查点抑制剂上市之前，晚期恶性黑色素瘤的中位生存期只有1年左右，5年生存率徘徊在10%-15%。 不过，随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂的上市，BRAF突变的恶性黑色素瘤迎来了生存期大幅度延长。更重要的是，随着CLTA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、溶瘤病毒T-VEC等免疫治疗轮番上市，恶性黑色素瘤迎来了治愈率上的历史性突破——双免疫治疗，甚至可以将绝大多数恶性黑色素瘤患者的5年生存率从10-15%提高到40-50%。 不过，即使是恶性黑色素瘤，也是几家欢乐几家愁。免疫检查点抑制剂疗效很好的恶性黑色素瘤，主要指的是皮肤型恶黑，这一亚型在欧美国家最为常见；然而，国内恶黑患者却主要以肢端型和黏膜型为主。 黏膜型恶黑，对免疫检查点抑制剂疗效偏差，有效率低、疗效维持时间短。黏膜型恶黑里面，最惊悚、最难治的病人之一是直接长在眼睛里的“葡萄膜恶性黑色素瘤”（病友的图片可能会引起绝大多数人的生理不适，这里就省略了）。 在欧美国家，葡萄膜恶黑是眼球内原发肿瘤里发病率最高的一种癌症。在中国，葡萄膜恶黑，是仅次于视神经母细胞瘤的发病率排名第二位的眼球内原发癌症。 葡萄膜恶性黑色素瘤，极端难治，甚至连双免疫治疗，都很难撼动。日前，JCO杂志就公布了一项双免疫治疗（O药联合Y药）治疗晚期葡萄膜恶黑的2期临床试验数据：   52名患者入组，接受双免疫治疗后，客观有效率只有11.5%（双免疫治疗用于晚期皮肤型恶黑的有效率接近60%），中位总生存期只有12.7个月，1年的生存率为51.9%。 化疗不行、靶向药不行、甚至双免疫治疗也不太灵，那么这种病还有没有解药呢？ 天无绝人之路，正在如火如荼召开的美国癌症研究协会2021年会上，有一款设计别致、构思精巧的新药宣布了成功的3期临床试验数据，闪亮登场，创造历史。这个药物就是tebentafusp。 在介绍临床试验数据之前，先来简单介绍一下这款新药的抗癌原理。大家都知道T细胞一旦被肿瘤抗原所激活，就会跑去杀癌，是人体内天然存在的最勇猛的抗癌斗士。这款药的精髓就是恰到好处的识别出癌细胞，并且一只手拽紧癌细胞，然后把它拉到抗癌的T细胞跟前，然后“坐山观虎斗”/静静地看着T细胞一点点把癌细胞吞噬干净。 说的专业一点（这个专业版，看不懂的病友，可以直接跳过），这款药由两个部分组成，一个部分是能特异性识别出癌细胞上特定抗原的T细胞受体，另一个部分是能特异性激活T细胞活性的CD3片段，将这两个部分直接融合在一起，产生一个新颖而期待的融合蛋白，这就是一类抗癌原理全新的药物了。 这类药物中的第一个，就是tebentafusp，它识别的癌细胞抗原是葡萄膜恶性黑色素瘤上广泛存在的gp100。如果把这个片段改成识别其他靶点的T细胞受体，那么这一类药物，就举一反三，还可以制造出更多，我们也期待会有更多类似抗癌药出现。下图展示了这类药物的示意图：还是那句话，用一个药物，就把癌细胞直接和抗癌的T细胞紧紧地拉在了一起，然后看它们格斗。 言归正传，来分享一下这个成功的三期临床试验的数据。378名晚期初治的葡萄膜恶性黑色素瘤患者入组，2:1分组： 实验组接受新药tebentafusp治疗； 对照组由主管医生自由选择他认为已经上市的药物里最有效的药物（PD-1抗体、CTLA-4抗体、化疗，随便选）。 结果显示：实验组相比于对照组，生存率明显提高，1年生存率从57.5%提高到了73.2%，死亡风险下降了49%，几乎砍半。 常见的不良反应包括：发热、皮疹、瘙痒，只有不足4%的患者由于副作用不能耐受而提前停药，未发生任何因为不良反应导致的患者死亡。 这样一款生存期明显延长、副作用轻微、抗癌原理全新的药物，预计很快将在欧美获批上市。同时，基于类似的原理，会在其他实体瘤中开发出越来越多的类似药物。 参考文献： [1]. Tebentafusp:T Cell Redirection for the Treatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers(Basel) 2019 Jul 11;11(7):971.  doi:10.3390/cancers11070971. [2]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5133 [3]. NivolumabPlus Ipilimumab for Treatment-Naïve Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label,Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary […]

文章来源： 国际肝胆资讯   肝癌的治疗目前大多集中在不可手术切除的肝癌患者的一线以及后线治疗。但是对于肝癌患者来说，手术是彻底清除肿瘤、获得长期生存的首选方式。如何提高患者手术率以及如何做好术后辅助治疗延缓术后复发成为肝癌患者治疗中的一大难点。这时候，对于围手术期的治疗就显得尤为重要。一般来说，围手术期治疗包括术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。到目前为止，包括经动脉化疗栓塞(TACE)、经动脉放射栓塞(TARE)、全身化疗、酪氨酸激酶抑制剂以及免疫治疗在内的疗法都在辅助治疗和新辅助治疗中进行了研究，他们是否能交出令人满意的答卷呢？  常规局部治疗用于 肝癌新辅助治疗未见成效 新辅助治疗通常用于其他实体肿瘤，主要是降低疾病分期，使其可切除，并预测肿瘤反应和术前行为。肝癌的独特之处在于其侵袭性，经常在晚期晚期才被确诊，除此之外，由于潜在的肝脏疾病需要保留有限的肝容量以确保手术切除的可行性，这使得新辅助治疗成为候选疗法。然而，到目前为止，由于缺乏有效的、高应答率的治疗方案，以及对与治疗相关的肝毒性的担忧，新辅助治疗在肝癌中的使用仍有限制。 TACE在新辅助治疗肝癌中的结果是有争议的： 01 一项比较了71例术前行TACE治疗的患者和21例未行TACE手术的患者，发现尽管TACE治疗的肿瘤在总生存率上没有差异，但接受TACE治疗的患者肿瘤坏死。 02 在一项回顾性分析中，回顾了1457例患者的结果，其中120例术前行TACE治疗，结果显示TACE治疗患者5年无病生存改善。 03 在一项包括32个随机和非随机试验的荟萃分析中，术前接受或不接受TACE治疗的患者在无病生存期(DFS)和总生存期(OS)方面没有差异。然而，在TACE治疗完全缓解的患者中，DFS和OS均有显著改善。TARE与TACE治疗结果相似。 由于相对较差的毒性和较低的客观缓解率，全身化疗在HCC的新辅助治疗中似乎不是一个好的选择。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)虽然在晚期疾病和新一代药物方面显示出有效性，但并没有在新辅助治疗中进行系统研究。  辅助治疗 肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。 STORM研究评估了索拉非尼(一种多靶点TKI)作为切除肝癌患者辅助治疗的疗效。该研究包括来自28个不同国家的900名患者，随访的中位RFS分别为：索拉非尼组8.5个月（IQR 2.9-19.5）；安慰剂组8.4个月；这两组人群的最终中位RFS无显著差异（索拉非尼组33.3个月对比安慰剂组33.7个月；HR 0.940；95% CI 0.780-1.134；）。  此外，多个回顾性研究显示：对具有高危复发因素肝癌患者，肝切除术后采用索拉非尼辅助治疗防止复发转移仍然具有一定的疗效。  PD-1在（新）辅助治疗中表现亮眼，开启肝癌治疗新思路 免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC新辅助治疗中的应用是合理的。 在刚刚结束的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩：  01 Cemiplimab新辅助治疗 显著延长肝癌患者总生存 Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。  结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。 02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。 结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。目前，III期随机试验IMbrave-050研究正在调查“T+A”在HCC辅助治疗中的安全性和疗效，将在不久的将来公布结果，也期待免疫治疗不止在系统治疗中百花齐放，也能在（新）辅助治疗中开花结果。  参考资料 1.Why Adjuvant and Neoadjuvant Therapy Failed in HCC. Can the New Immunotherapy […]

文章来源：汝爱一生   免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。 免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内不断寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白，如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白；T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞如果表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就会揍得它体无完肤。这就是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。 但是有的癌细胞很聪明，表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1。使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，从而达到杀伤肿瘤的作用。所以，这也可以解释为什么免疫治疗是近几年兴起的抗肿瘤治疗的“神药”，因为它从可以根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。 但是，免疫治疗也是有缺点的，比如起效时间慢，没有靶向治疗那样的精准，不良反应相对较多等等。从今年年初开始，先是O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症，I药、T药相继撤回尿路上皮癌的适应症；4月27日-29日，FDA还将举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，讨论三个癌症免疫疗法 PD-1/L1 药物获得加速批准的 6 个未确证临床获益的适应症是否撤回； 今日，FDA已向默沙东发出了完整的回复函（CRL），指出关于补充生物制剂许可证申请（BLA）的监管决定推迟批准帕博丽珠单抗（Keytruda）用于高危早期三阴性乳腺癌患者（TNBC）联合化疗作为新辅助治疗，以及术后继续单一药物作为辅助治疗。 FDA推迟K药治疗早期三阴乳腺癌申请，原因何在？ BLA的决定基于KEYNOTE-522 3期试验（NCT03036488）的结果，该试验数据显示，接受K药联合化疗组的病理完全缓解率（pCR）为64.8％（95％CI，59.9％-69.5％），而安慰剂+化疗组为51.2％ （95％CI，44.1％-58.3％）；这意味着治疗绝对差异为13.6%（95％CI，5.4-21.8；P <.001）。 在该《处方药使用者费用法案》生效日期之前，监管机构的肿瘤药物咨询委员会以10票对0票的投票结果决定：推迟决定，直到获得KEYNOTE-522试验的进一步结果。预计该试验的下一次中期分析将在2021年第三季度进行。值得注意的是，CRL不会影响任何目前批准的PD-1抑制剂其他适应症。 在KEYNOTE-522中，研究人员着手研究在TNBC患者中K药+化疗作为术前新辅助治疗的安全性和有效性。 该试验的中期分析结果表明，在所有被分析的亚组中（包括具有PD-L1表达的亚组），接受K药+化疗组观察到的pCR获益总体上是一致的。K药组的PD-L1阳性患者中pCR率为68.9％（n = 230/334），而对照组为54.9％（n = 90/164）。在PD-L1阴性肿瘤患者中，pCR率分别为45.3％和30.3％。 在安全性方面，接受K药+化疗的患者中，≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为76.8％，而接受安慰剂+化疗的患者为72.2％。在研究组和对照组中，分别有32.5％和19.5％的患者经历了严重的TRAE。最频繁的严重TRAE包括发热性中性粒细胞减少症（14.6％ vs 12.1％），贫血（2.6％ vs 2.1％）和发热（2.6％ vs 0.3％）。 总 结 综合来看，新辅助化疗联合K药能够较化疗显著提高pCR率，新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用K药较安慰剂能够提高EFS率，安全性可控，无新出现的不良安全事件。但是，免疫治疗使pCR率的增加能否最终转换为PFS、OS获益尚不能确定。pCR率的提升是否与PD-L1表达程度有关？是否所有早期TNBC患者都应使用这样的治疗方案？免疫相关的不良反应也还需要进一步确认。化疗联合免疫治疗，研究人员们可能还需要进一步探索，因此，CRL决定推迟批准K药治疗早期三阴乳腺癌的适应症，期待更近一步的研究成果。 参考来源 https://www.onclive.com/view/fda-issues-complete-response-letter-for-neoadjuvant-pembrolizumab-for-high-risk-tnbc 邱立新医生  

文章来源：汝爱一生   据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌将达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。乳腺癌分为HR+/HER2-的luminal型、HER2过表达型和三阴型（TNBC）。Luminal型为ER和/或PR阳性，约占全部乳腺癌的60-70%；HER2过表达型约占15-20%；TNBC约占15%~20%。其中Luminal A亚型以HER2阴性、Ki-67低表达(<14％)为特征；Luminal B亚型是以Ki-67高表达(≥14％)，HER2阳性或阴性均可的表达为特征。在这里我们主要是针对HER2阴性乳腺癌，也就是TNBC和HR+的luminal型乳腺癌。 HER2阴性乳腺癌患者的二线及后线治疗上目前还没有可选的特异性靶向药物，在市场上还存在空缺，亟需新药或联合治疗。其中肿瘤血管生成在乳腺癌的发展、侵袭和转移中起着非常重要的作用，因此抗血管生成药物的研究是治疗乳腺癌的重要策略方针之一。截至目前，抗血管生成药物主要分成两大类： 第一类是大分子单抗，作用靶点唯一，需要静脉注射给药（比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗等）； 第二类是小分子抑制剂，作用靶点多样，一般是口服给药（比如：索拉非尼、阿帕替尼、仑伐替尼、帕唑帕尼、安罗替尼等）。 贝伐单抗遭遇瓶颈 贝伐单抗遭遇瓶颈 其中最经典的大分子抗血管生成药物贝伐单抗在乳腺癌中做过多项研究试验，它是一种单克隆型抗体，通过抑制VEGF（血管内皮生长因子）来起到功能效果，也是FDA首个批准用于抑制肿瘤血管生成的药物。 2007年发表在NEJM的E2100研究结果显示贝伐单抗联合紫杉醇，对比单药紫杉醇，延长患者PFS 5.9个月（11.8个月 vs 5.9个月）；2010年，发表在JCO的AVADO研究也证实，在紫杉醇基础上增加贝伐单抗可以使HER2阴性患者的PFS延长1.9个月（10.1个月vs 8.2个月）。虽然PFS都呈现出阳性结果，但最终能否转化成OS获益仍不知晓。2013年，一项开放标签的国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验TURANDOT研究，给我们带来了最终OS结果。结果显示，贝伐单抗未能转化为生存获益，且患者的3-5级不良反应大大增加。因此，FDA撤销其对贝伐珠单抗治疗乳腺癌的批准。  阿帕替尼挑战难治乳腺癌 阿帕替尼挑战难治乳腺癌 阿帕替尼是一种国产小分子TKI。2014年，阿帕替尼成为全球首个获批上市的胃癌抗血管生成靶向药物；2020年底，阿帕替尼又成功斩获肝癌二线及以上治疗适应症；在乳腺癌方面，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的“双艾方案”也初见成效。 在国外杂志发布的一项II期临床研究中，纳入了患有转移性或晚期的复发性三阴性乳癌的女性患者，其中30例（25%初治，50%二线，25%三线）患者接受卡瑞利珠单抗200 mg（体重低于50 kg的患者为3 mg / kg）静脉注射，每两周一次，联合阿帕替尼250 mg口服，连续给药（d1- d14），以此方案连续治疗，直到出现不可接受的毒性或中止同意或疾病进展。 结果显示，在连续给药后，整体有效率ORR为43.3％（13 / 30），DCR为63.3％（19/30），CBR为33.3％（10/30），PFS中位数为3.7个月，中位OS为8.1个月。43.3%的有效率在目前三阴乳癌的二线治疗方案中，非常值得一看，为这部分难治乳癌类型提供了无化疗方案。  阿帕替尼不仅对三阴性乳腺癌有效，同样对于Her2阴性的其它乳腺癌也有效。胡夕春教授开展的另一项非三阴性乳腺癌患者的II期研究显示，阿帕替尼单药治疗经多线治疗的非TNBC患者的mPFS达4.0个月，mOS达10.3个月。  阿帕替尼联合依托泊苷在局部晚期转移性HER2阴性乳腺癌中也有相关试验。结果显示ORR为35.5%，中位PFS为6.9月，中位OS为20.4月，与其他类似研究相比，疗效相当甚至好于部分研究。最常见的3-4级不良事件为高血压（38.7%）、疲劳（9.7%）和血小板减少（9.7%）。  展望 展望 由此看出，阿帕替尼单药、联合免疫或者联合化疗都有着很好的前景。HER2阴性乳腺癌的抗血管生成治疗除了阿帕替尼以外，其他的抗血管生成治疗药物包括舒尼替尼、索拉菲尼也都曾做过探索，但是效果并不显著。期待阿帕替尼在未来为HER2阴性乳腺癌患者们带来新的治疗希望。  

一周前，一则“肿瘤医生实名质疑同行诱骗治疗，肿瘤患者疑遭不规范治疗，治疗费用上涨10倍”的消息在社交媒体中不断发酵，引发了不少关注。   知乎用户“张煜医生”对上海某三甲医院的普外科医生进行“实名控诉”。据该用户的描述，一位胃癌肝转移的患者在上海某三甲医院就诊过程中，被该院普外科医生「蓄意诱骗治疗」，导致「患者生存期明显缩短，家属花费了常规治疗10倍以上」。 涉及患者切身利益，咚咚第一时间就进行了追踪，发布了文章：肿瘤科医生实名质疑同行: 开出“垃圾”处方, 诱骗患者接受天价无效治疗？ 根据医学媒体丁香园的报道，4月18日，知乎用户“张煜医生”再次在知乎发表一篇长文《写给我挚爱的国家和众多的肿瘤患者及家属——请与我一起呼吁，请求国家早日设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为》。 文章截图 根据丁香园的报道，该文章全文如下： 我叫张煜，是一名普通的肿瘤内科医生，民盟成员。近1年多我碰见了很多事，让我经历了纠结和痛苦，也促使我去思考，为什么会出现这样的问题？现在我觉得想明白了，觉得有很多话要说，因此写下这篇文章。 几乎每个中国人都有这个感觉，国家变得越来越强盛，人民生活水平越来越好，不公平的现象越来越少，体制也变得越来越透明。我们都是其中的受益者，并且为国家的发展和强大而感到骄傲和自豪。 但是，今天要说的是不好的方面，是关于目前肿瘤治疗中出现的大量不良医疗行为和一些肆无忌惮的医生，以及分析其中的原因和提出解决方式。 请想一想，有多少患者罹患肿瘤后时常担心人财两空，谈医院而色变，甚至拒绝去正规医院接受治疗。很多民众心中已经形成了这样的印象：肿瘤治疗不仅费用昂贵而且效果不佳，去了医院医生就是为了赚钱，最后很可能人没了，钱也没了。 很遗憾，这种印象并不完全是凭空想象，现实中诸如此类的真实事例不断在发生着，并且每一个真实事例都很可能意味着一个家庭的破碎甚至返贫。 其实在绝大多数情况下，肿瘤的治疗是不应该会人财两空的，而应该治疗效果比目前更好并且花费更少。那么为什么仍然有这么多人财两空的悲剧发生？实事求是的说，很多是由负责治疗肿瘤的医生造成的。 我认为，目前医疗最大的问题并不是以药养医，而是监督力度缺乏，导致某些医生肆意妄为，由此而来的不良医疗行为伤害了患者的利益，是导致医患纠纷增加的重要因素，同时这也是导致普通民众认为看病难看病贵的重要原因。部分医生作恶的后果由全体国民一同承受，这非常不公平。 我无法接受无辜的患者因为医生的不良医疗行为死亡率升高甚至直接导致死亡，无论如何，都必须写下这篇文章并公布于众：阐述目前的肿瘤治疗乱象和提出可能的解决方式，呼吁国家重视和进行监管。 第一部分：当前肿瘤治疗中的乱象 肿瘤患者是非常大的群体，2020年中国新发癌症患者457万人，死亡人数达300万，死亡率居高不下，发病率仍在上升。 为什么死亡率如此之高？除了常见的诊断时已处于较晚的分期，基于我亲眼所见，我有理由相信这是因为不规范甚至错误的诊疗导致的，其中有相当比例的患者支出了不必要的昂贵花费，并且有一定比例的患者因为不规范甚至错误的诊疗而死亡。 虽然这个比例没有具体统计也很难统计，但很可能超出我们的想象。可以说，神州大地血泪斑斑，而更值得我们深思的是，直到现在，很少人发声谴责这种违反医生职业道德的行为。 我以自己的职业生涯作为担保承诺以下陈述的真实性： 在过去1年多时间里，仅仅我自己就遇到了几十家医院超过百例的肿瘤患者接受了不当甚至错误的治疗，即明显违背了肿瘤界公认基本原则的治疗，其中部分是非常恶劣的行为，后续会举例阐述。 这些不良医疗行为无一例外的导致患者的花费大幅度增加，并对患者带来伤害和痛苦，甚至有部分患者因此死亡。而且所涉及的不仅是普通的地方医院，还包括多家三甲医院的肿瘤医生，甚至是北京、上海、广州、天津和重庆等地区都有一些医生在肿瘤治疗中有明显的不端行为。 更有甚者，高度怀疑有的科室制定了统一的策略，不遵从最权威的肿瘤治疗指南（中国CSCO指南、美国NCCN指南或欧洲ESMO指南），对肿瘤患者故意不采用标准治疗方案而改用其它方案，并且有充分证据表明这种方案更改对患者是有害无利，因为会增加患者的经济花费、毒副反应甚至死亡率。以致于我怀疑，可能有高达1/5以上的患者被更改了标准治疗方案，当然，小错就更多。 坦率地说，胡乱更改标准治疗方案可谓肿瘤治疗中危害最大的一种行为。很多抗肿瘤药物本身非常好，却被一些医生甚至三甲医院医生滥用。出现这种情况的根本原因是两方面：一是专业知识不足，一是经济利益所致。以下均为临床实例： 1、有医生在对胃癌和肠癌患者进行术后辅助化疗时，用洛铂替代标准的奥沙利铂，用雷替曲塞和被淘汰的去氧氟鸟苷替代标准的5-Fu类药物。有充分的证据表明这种行为会造成复发转移率不同程度的升高。 2、有医生在对肠癌根治术后III期患者时，没有任何指证就在化疗基础上加用贝伐珠单抗/西妥昔单抗，甚至加上没有被批准用于治疗肠癌的安罗替尼或阿帕替尼。有充分证据表明此类患者只应该接受标准双药化疗，胡乱增加靶向治疗会造成复发转移率轻度增加，死亡率增加。 3、有医生在对明确不需要化疗的患者时，比如I期肠癌或者IIA期dMMR肠癌、IA期胃癌患者，故意夸大病情并采用辅助化疗。有证据提示这样做只能给患者带来伤害，甚至可能增加复发转移风险。 4、有医生在胃癌和肠癌的术前化疗中，不选择最有把握的治疗方案，而选择疗效差的方案甚至采用错误的方案，比如对肠癌患者使用多西紫杉醇化疗，对胃癌患者使用培美曲塞化疗。 5、有医生甚至直接摈弃标准治疗方案，完全不对患者进行知情告知和商量，想怎么治疗就怎么治疗，比如鼻咽癌应该外放疗的更改为粒子治疗，肠癌单发肝转移应该手术的更改为射频消融或介入，不应该手术的强行手术。 6、有医生滥用PD-1抑制剂，在胃癌术后、胰腺癌术后、肠癌术后、胆管癌术后的明确不需要进行PD-1抑制剂治疗的患者，错误的告知患者可以明显增加疗效，从而诱导这些患者进行PD-1抑制剂治疗。 7、其它种种现象不胜枚举，比如强行要求患者做术后不需要的热灌注化疗，给不需要的患者预防性注射长效升白针，等等。 医生这行确实不容易，工作辛苦，压力大，收入与付出往往不相称，但我认为这些绝不是作恶的理由。按照医疗原则和相关法律要求，执业医生不允许胡乱更改标准方案，给予患者尽可能正确的治疗不是医生对患者的恩赐，而是医生的责任和义务。 仅仅因为患者和家属的医学知识薄弱、法律意识淡薄和医疗官司维权不易，很多医生有不良医疗行为却不必承受后果，甚至毫无麻烦。这些医生利用自己的优势地位和权力来伤害患者，显然是非常不对的行为。 三甲医院的专科医生应该是最让患者信任和放心的，这也是作为医生的荣耀，但是很遗憾目前并没有成为现实。 第二部分：发生不良医疗行为的原因 （1）缺乏监管。这是最重要的原因，医生也是人，也会犯错。但有不少医生以“个体化治疗”为幌子，随意更改和制定治疗方案，美其名曰是为了提高疗效，实际却都是为了一己之私。而我们赫然发现，对这种行为目前竟然没有有效管制。 如果没有监管，真的会有相当比例的医生把患者的治疗改得更贵更差，更有甚者，一些医生就是完全不顾患者死活，榨取最大利益，并且还不必因此受到惩罚。这就是医疗矛盾最深的根源之一。如果缺乏监管，有些医生必然会将自己的利益凌驾于患者的利益之上。 （2）部分医生的无知和贪婪。让人不敢置信的是，有的医生真的是为了钱可以置患者生命于不顾。有的时候是明知道更改患者的标准治疗方案是错的，但就是为了获取利益而进行更改，或让完全不需要治疗的肿瘤患者进行治疗，这类情况临床上屡见不鲜。 （3）患者作为弱势群体，往往只能选择相信医生而难以了解到治疗错误，甚至即使知道治疗错误却也无力反抗。给卫健委的投诉往往被打回医院自行处理，于是只能诉诸于法律，但是法律程序的复杂繁琐和高昂花费，往往使受到伤害的患者望而却步。一些收入本身偏低的患者，因病致贫，更加难以负担维权的高额花费。 系统性滥用医生职权、违反诊疗原则获取利益同时对患者造成严重损害的行为，会让很多好医生、年轻医生觉得失望和心凉，辛苦工作为患者生命付出努力的医生赚取的收入远远低于这些做出不良医疗行为的医生，这公平么？我相信国家不会对此视若无睹。 目前的医疗制度也存在问题：医生与患者的根本利益存在不一致，有时甚至是相反的。尤其在肿瘤治疗领域，更是如此。也就是说：如果医生全心全意为患者着想，一切都从患者利益出发，医生会很苦且很穷。反过来：如果医生完全不在乎患者，一切从自身利益出发，医生会得到丰厚的回报，有时甚至超过普通人的想象。 多年之前，当我后知后觉地发现这个事实之后，我默然了很久，并且第一次产生对医生这个职业产生了质疑甚至一丝厌恶。我希望医疗行业更高尚，医生更值得尊敬。 一些医生可以很好的识别出临床上哪些是不能得罪的患者，哪些是没有能力反抗的患者。让人无比愤怒的是，不少经济不太宽裕的患者满怀希望从外地城镇甚至农村去一线城市三甲医院求医，碰见了无良医生，然后被医生告知采用的是专为患者制定的个体化方案，疗效好，只是贵了些，诱骗患者服从并进行治疗。结果往往是花费急剧的升高且死亡率随之升高。 明摆着是医生的贪欲和私心作祟而做出这种无耻的事情，却偏要冠冕堂皇，肆意榨取患者的血汗。我仿佛能听见有些不良医生得意洋洋的笑声，患者的巨额花费变成变成了这些医生的豪宅豪车、香车美酒。 这就是目前最大的、继续改变的肿瘤医疗的不公平现状。 解决方案： 我反复认真的思索了很久，要治疗医疗乱象着实不易，但我觉得以下四点是最重要的方式。 （1）法律的支持，依法治理医疗乱象，这是最重要的一点。目前患者通过法律维权确实太难，国家是否可以新增关于医疗纠纷的补充条款，也就是快速处理程序：当明确医生将不符合说明书及指南、临床规范的错误药物或其它治疗方式用于患者，并且没有详细准确的的知情同意时，直接由法院判定医生失职，并快速进行经济赔偿。如此一来，患者的维权显著的缩短时间并简单易行，可以直接震慑医疗不良行为。 （2）加强监管体系。如果能解决第一条，那么就可以考虑建立不良医疗行为登记制度，一经发现，终身登记。并且可以制定例如发生3次则直接暂停医生执业资格或者永久吊销之类的细则。甚至可以考虑建立主治医生-科主任及院长负责制，从而敦促各个医院不再仅仅比拼临床和科研实力，还要非常重视防范不良医疗行为的发生。 （3）推进同行监督机制。是否可以选择部分专业水平高和职业道德过硬的医生进行定期审核，严查潜在的错误并及时改正。坦率说，很多地方医院对肿瘤的知识水平确实很落后，需要更正和进步。 （4） 向民众普及正确知识。很多医学基本原则其实并不难懂。医生在做出不良医疗行为的时候，势必需要尝试扭曲患者的观念，灌输给患者错误的信息。但如果患者已经明白了是怎么回事，就会闲着增加不良医生作恶的难度。我国有很多治疗肿瘤的医生（很多是外科医生）对抗肿瘤药物的使用缺乏基本的认知，并且态度散漫，盲目自信，专业性差得一塌糊涂。 诸如上述所说，我曾见过使用多西紫杉醇治疗肠癌的外科医生，猜测是该医生觉得多西紫杉醇治疗胃癌都很好用，那么肯定可以治疗恶性程度更小的肠癌，所以予以应用，但实际上多西紫杉醇治疗肠癌完全无效。就是这样，用了错误的药物甚至导致了严重后果。患者依旧没有能力反抗不了了之，一是因为走法院程序太过于简单，二是后续治疗还需要在医院进行，不敢得罪医生。 […]

宫颈癌严重威胁着女性的生命和健康，对于早期宫颈癌目前以手术治疗为主，再配合使用放疗和化疗，但对于晚期和复发宫颈癌仍缺乏有效的治疗措施，除了贝伐单抗以外宫颈癌也没有好的靶向治疗药物，对于是否要进行基因检测，能否跨适应症用药也没有形成一致意见。   不过，针对宫颈癌的新型靶向药物可能快来啦。今天给大家分享的是近期刊登在《柳叶刀·肿瘤学》的一项研究，报道了一种名为Tisotumab vedotin的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)对宫颈癌的不错的治疗效果。   “特洛伊木马“抗体偶联药物精准击杀癌细胞 在宫颈癌的细胞表面有一种组织因子（Tissue factor，TF）表达很高，这种组织因子能促进肿瘤生长和血管生成，还促使肿瘤转移。为此科学家有针对性地设计了Tisotumab vedotin药物：通过将靶向组织因子的抗体与细胞毒制剂MMAE偶联，当药物进入人体内时，抗体与癌细胞表面的组织因子结合，然后将偶联的细胞毒制剂MMAE直接递送到癌细胞内，就像“特洛伊木马”一样，从内部突击，导致癌细胞生长停滞和细胞死亡，达到精准击杀宫颈癌细胞的目的。 图1.宫颈癌新药Tisotumab vedotin治疗示意图 vedotin有效控制宫颈癌 与其他新药的临床研究类似，Tisotumab vedotin也是从二线治疗开始的。先针对复发或转移性宫颈癌患者开展临床试验，因为这部分患者对现有的标准治疗应答有限，客观缓解率低于15%，中位总生存期仅为6-9.4个月。 这是一项在美国和欧洲开展的多中心、单臂II期临床试验。研究纳入的对象是18岁及以上复发或转移性宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌或腺鳞状宫颈癌。这些患者首先经过了一线标准治疗，也就是贝伐单抗联合化疗，但是依然复发了。 患者开始使用Tisotumab vedotin，每三周使用一次，用药剂量为每公斤体重2毫克，最高200毫克。直到出现病情恶化或出现很大的毒副作用，就停止用药。 2018年6月至2019年4月期间共招募了102名患者，其中101名患者至少接受了一次Tisotumab vedotin给药。中位随访分析时间为10个月，其中4名患者仍在接受治疗。 图2.Tisotumab vedotin二线治疗宫颈癌的治疗应答率 如上图所示，相比用药前，确认的客观缓解率为24%。其中有7名患者所有可见病灶消失，达到了完全缓解；而病灶显著缩小达到部分缓解的比例是17%。有97名患者用药之后进行了扫描检查，其中有77名（79%）患者的目标病灶出现缩小。 图3.Tisotumab vedotin二线治疗宫颈癌的治疗应答情况 与治疗相关的不良事件包括：脱发（38%）；鼻出血（30%）；恶心（27%）；13%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件，最常见的是运动神经病和发热；还有部分患者出现结膜炎、干眼症、疲劳等不良事件。 宫颈癌治疗将迎来新的突破 如上述，Tisotumab vedotin这种抗体偶联药物的整体疗效是非常不错的，不过由于是单臂研究，目前缺乏对照组的患者疗效数据作为比较。但即便如此，这一药物对宫颈癌的治疗是具有突破性的。 如果将其和目前的PD-1药物联合，抗体偶联药物Tisotumab vedotin杀死宫颈癌细胞，释放肿瘤特异性抗原，没准可以助攻PD-1类药物，达到强强联合的目的。 据悉，Tisotumab vedotin还在卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和头颈癌患者里开展临床试验，也正在与PD-1抑制剂、铂类化疗或靶向药物联合用于宫颈癌的治疗。我们相信，随着医学的不断进步，这个时代会有更多更新的药物出现，真正将肿瘤控制为慢性疾病。 参考文献 Robert L Coleman, et al., Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/ […]

文章来源：汝爱一生   目前临床，大多数三阴乳癌（TNBC）患者在接受一线化疗后基本都会出现疾病进展，研究发现，对化疗的耐药与丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路的上调有关。  老药新用， MEK抑制剂能否拯救三阴乳癌？ 考比替尼（Cobimetinib）是一种MAPK /细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，可能会增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。2015年，FDA已批准考比替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者。由于MAPK通路的上调可能与导致mTNBC中紫杉烷耐药相关，因此研究者们假设——考比替尼加紫杉醇可能会导致适度的临床改善。在这里我们将评估考比替尼+化疗联合或不联合T药（阿替利珠单抗）用于治疗三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。  COLET是一项II期，随机，多中心，三队列的研究试验。入组的患者均为≥18岁的局部晚期TNBC。所有患者被分为3列： 队列I：患者（n=106）按1：1的比例随接受考比替尼（60 mg，每28天一个周期的第3天至第23天）或安慰剂+紫杉醇（80 mg / m2，第1天、第8天和第15天）； 队列II：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（840 mg，第1天和第15天）和紫杉醇； 队列III：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（100 mg / m2，第1天、第8天和第15天）和白蛋白紫杉醇。  结果显示： 队列I：在剂量扩展阶段，考比替尼+紫杉醇的中位PFS为5.5个月（4.2-7.4个月），而安慰剂+紫杉醇的中位PFS为3.8个月（1.9-7.2个月）（HR=0.73，95％CI 0.43-1.24，无统计学意义）； ORR升高了17.4％[考比替尼+紫杉醇组：38.3％（95％CI 24.40-52.20）;安慰剂加紫杉醇组：20.9％（95％CI 8.77-33.09）]，但是没有统计学意义。 考比替尼+紫杉醇的中位OS为16个月，而安慰剂+紫杉醇的中位OS为19.6个月（HR =1.05; 95% CI 0.55-2.01），这个双药联合居然还不如单的紫衫醇，也是让人大跌眼镜！  队列II：三药联合（考比替尼联合T药+紫衫醇）主要研究终点ORR为34.4%（95% CI 18.57-53.19）；2例患者达到CR，9例PR，11例SD；中位DOR为5.8个月（95％CI 4.44-NE）；中位PFS为3.8个月（1.6-18.1个月; 95％CI 3.02-7.36）；中位OS为 11.0个月（1.8-18.2个月；95％CI 9.53-NE）。 队列III：三药联合（（考比替尼联合T药+白蛋白-紫衫醇））主要研究终点ORR为29.0％（95％CI 14.22-48.04）；9例达到PR，16例SD；中位DoR为11.0个月（95％CI 7.26-NE）；中位PFS为7.0个月 （0.0-13.3个月；95％CI 3.65-12.81）。  腹泻是所有队列中最常见的3级不良反应事件。 总结：COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合（考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）治疗局部晚期或mTNBC患者的研究。 在队列I中我们发现，考比替尼联合紫杉醇不会导致PFS或ORR在统计学上的显著增加。这可能与统计学设计、患者人数有限、TNBC的异质性以及导致紫杉烷耐药的其他潜在机制等等有关。 而在队列II/III中，考比替尼+T药+紫杉醇/白蛋白紫杉醇的组合也仅导致临床的适度缓解，似乎并未明显增加患者ORR，除了与上述因素有关外，还有可能与患者PD-L1的状态相关。但是，COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性分析，且队列II/III中患者数量较少且无对照组。COLET研究初步证明了在这种难治的人群中，MEK组合抑制剂，化学疗法和免疫疗法的潜在活性。  新药来了！ Trodelvy正式获批三阴乳癌 4月8日，FDA正式批准sacituzumab govitecan（Trodelvy）用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者，这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法，其中至少1例用于转移性疾病。  Trodelvy是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。此次正式获批是基于3期ASCENT验证性试验（NCT02574455）的临床数据。 研究结果显示：使用Trodelvy的患者中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95％CI：4.1-5.8），而接受化疗的患者为1.7个月（95％CI，1.5-2.5）（HR= 0.43；95％CI […]

“点亮抗癌之路，助力健康中国”，第27届全国肿瘤防治宣传周拉开了帷幕。   4月15日，上海市抗癌协会发布了2021年版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，着重描述了遗传性肿瘤、尤其是常见的遗传性大肠癌、遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的预防和筛查信息，并对大肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、胆囊癌、骨肿瘤、软组织肉瘤等7种常见恶性肿瘤的高危对象、筛查和预防推荐进行了更新。 文章来源：上海市抗癌协会  

肺癌是导致中国人癌症死亡的首要原因。肺癌筛查是实现肺癌“早诊、早治”，提升肺癌患者生存、降低肺癌患者病死率的重要措施。   由中华医学会呼吸分会肺癌学组牵头，中国县域肺癌筛查共识专家组在总结县域肺癌筛查、肺结节管理经验，广泛听取多学科专家的意见，参考国内外已有的指南共识后，特制定《中国县域肺癌筛查共识（2020年）》。   共识更新定义了我国肺癌风险人群，强调了不同分类下肺结节的管理流程，以及肺癌筛查多学科合作重点与分工等，以期为提高我国县域医院医生肺癌筛查与肺结节管理能力提供参考。 一、肺癌筛查人群和筛查方法   （一）肺癌筛查人群   1. 肺癌高危人群：年龄40~80岁且具有以下任一危险因素者： （1）吸烟≥20包年（或400年支），或曾经吸烟≥20包年（或400年支），且戒烟时间<15年； （2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）； （3）合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者； （4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。对于肺癌高危人群，优先推荐进行肺癌筛查。   2. 肺癌中危人群：年龄40~80岁且具有以下任一危险因素者： （1）被动吸烟≥20年； （2）接触烹饪油烟 ≥20年。对于肺癌中危人群，推荐进行肺癌筛查。   3. 肺癌低危人群：年龄<40岁或>80岁，或年龄40~80岁但不具有任何一项危险因素。对于肺癌低危人群，不推荐进行肺癌筛查。   （二）肺癌筛查方法   肺癌评估手段包括影像学技术、肿瘤标志物、痰脱落细胞学检查、呼吸内镜技术等。目前，国内外指南共识推荐的常规肺癌筛查方法为胸部低剂量螺旋CT（LDCT）检查，与胸部X线片相比，胸部LDCT扫描可显著提高肺癌的早期检出率、生存率，降低肺癌的病死率。   另外，支气管镜检查是重要的肺癌评估手段，新型呼吸内镜技术如自荧光支气管镜（AFB）、窄谱光成像支气管镜（NBI）、荧光共聚焦显微镜（FCFM）、光学相干断层成像（OCT）、细胞内镜（ECS）等是近年来发展起来的肺癌早期诊断新方法。AFB灵敏度高，特异性好，可显著提高气管支气管黏膜癌前病变、原位癌的检出率；对于早期中央型肺癌，特别是CT难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。NBI、FCFM特异性和敏感性足以发现早期肺癌，可以识别异常增生、原位癌和浸润癌。 二、肺结节概述   （一）肺结节定义 影像学表现为长径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。 （二）肺结节分类 1. 按结节大小分类：肺结节中长径≤5 mm者为微小结节，5 mm<长径≤10 mm者为小结节，10 mm<长径≤30 mm 定义为结节。 2. 按结节密度分类：分为实性肺结节和亚实性肺结节。亚实性肺结节又包含磨玻璃病灶内不含有实性成分的纯磨玻璃结节（pGGN，又称非实性结节），以及磨玻璃病灶内含有实性成分的混杂磨玻璃结节（mGGN，又称部分实性结节）。 3. 按结节分布分类：分为孤立性肺结节、多发性肺结节。单个病灶定义为孤立性，≥2个的病灶定义为多发性。弥漫性肺结节一般不属于肺癌筛查管理的范畴。   （三）早筛肺结节的特征 肺癌筛查中发现的肺结节绝大多数为亚厘米结节（长径≤10 mm），呈孤立性或多发性。在早筛肺结节中，亚实性结节较实性结节肺癌风险率更高，随访新发肺结节较基线肺结节肺癌风险率更高。此外，早筛肺结节的自然病程也与既往有症状的肺结节自然病程存在不同。   三、实性肺结节的管理与诊治   […]

文章来源：汝爱一生   脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例，其中乳腺癌占10%～15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌（BC）患者在疾病期间发生脑转移（BM），这类患者常常预后差，由于不同的分子分型，预后的差异性也很大。  不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期，但靶向药却不能透过血脑屏障，使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”，这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率在25%~46%，在4种分子亚型中，TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高，侵袭力强，发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时，放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种，中位总生存为6个月，其中PS评分高的为9个月，而PS评分差的为3个月。 激素受体（HR）阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好，发生率低。中位总生存期在15~17个月。  乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会（ASCO）2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼（Tukysa）联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示：在291例脑转移（BM）患者中，与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。   HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验，证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药，更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看：脑转移就没救了？一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%！改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼（neratinib）是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂，与拉帕替尼（lapatinib）类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据，对来自NALA，NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明，来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力，为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中，先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3％，其中包括1例完全缓解；NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，该试验显示，来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100％；在II期TBCRC 022试验的队列3a中，来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49％ 。  之所以脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明：TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。  02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高，常规化疗对其疗效有限，因此，在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物，联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实，一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生，有效缓解脑坏死引起的症状，改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。  03  全脑放疗（WBRT）与立体定向放疗（SRS） SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1～5倍，适用于3cm以下肿瘤，特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移，毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少，可能短期导致脑水肿加重，但是颅外症状少见。SRS完成9～12个月后，约20%～25%出现放疗相关坏死，但多数无症状，有症状放疗相关坏死发生率＜10%。  WBRT是一种局部治疗手段，对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说，WBRT是重要的姑息治疗手段，多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降，尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。  展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速，预后较差。但相信，随着研究的不断发展，脑转移的治疗手段会越来越成熟，会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗，有效提高患者的生存期和生活质量。   参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总，杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm  

文章来源：汝爱一生   CDK4/6抑制剂是乳腺癌治疗领域最热门的靶向药之一，开辟了乳腺癌治疗的新时代。但是CDK4/6抑制剂也难逃靶向药耐药的宿命，而明确CDK4/6抑制剂的耐药机制，将有助于设计新的治疗策略。 CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。CDK4/6抑制剂耐药机制大致可以分为两类，细胞周期特异性机制和细胞周期非特异性机制。细胞周期特异性机制包括参与细胞周期调控的多种因素，细胞周期非特异性机制则包括细胞周期上游的各种因子过表达，其中就涉及PI3K/mTOR通路的激活。 PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib Gedatolisib是一种高度有效的、可逆的双重抑制剂，靶向PI3K和mTOR。目前，Gedatolisib正在临床开发中，用于治疗ER + / HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。根据1b期研究宣布的早期结果，Gedatolisib加上palbociclib联合内分泌疗法对ER + / HER2晚期或转移性乳腺癌患者具有耐受性和初步疗效。这种新的治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌的策略通过将Gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合，实现部分/完全阻断内分泌治疗产生的抗性。  Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 这项多中心，非随机，开放标签的1b B2151009期临床试验（NCT02684032）旨在招募141名患者，预计完成日期为2022年6月。主要研究终点是观察患者在剂量扩大部分的ORR，次要终点包括肿瘤反应，反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。纳入研究的患者必须是女性且年满18岁，必须患有ER+/HER2-乳腺癌。 该研究由6组组成。在实验性来曲唑（Femara）队列中，患者每4周一个周期，每周接受Gedatolisib，180mg；Palbociclib（Ibrance）起始剂量为每天125 mg，每三周停一周；患者同样每天接受2.5mg的来曲唑治疗。在实验性氟维司群（Faslodex）队列中，患者接受了gedatolisib和palbociclib的相同组合，但在每28天中的第1、15和28天，患者同样也接受了500 mg氟维司群。其余四个组在剂量扩展阶段也是相同的组合。 在2021年1月11日初步1b期数据截止期，该实验中的6个剂量扩展组中的其中1组招募了103名患者。在这103例患者中，有88例患者可被评估缓解，客观缓解率（ORR）为60％，观察到的临床受益率（CBR）为75％，这被定义为至少24周内的客观反应或疾病稳定。  此外，在数据截止日期之后，有22名患者继续与其他研究药物合用gedatolisib。在这22例患者中，有17例接受了2年以上的研究治疗。 总体而言，gedatolisib的耐受性良好，大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级或2级。口腔炎和皮疹是与该药物相关的最常见的TRAE。有10％的患者停用Gedatolisib。 “我们正在进行的1b期乳腺癌试验中有关gedatolisib的初步数据使我们感到非常鼓舞。”Celcuity首席执行官兼联合创始人布莱恩·沙利文（Brian Sullivan）在新闻稿中说道，“由于需要一种可以解决内分泌治疗耐药性的治疗方案，因此其强劲的应答率和观察到的耐受性尤其令人信服。我们期待在2021年的未来医学会议上分享这项研究的其他数据。” 展望 展望 内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展，耐药成为亟待解决的问题。近年来，大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制，已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合的初步研究数据令人鼓舞，期待gedatolisib的后续研究成果。这种治疗通路或将成为解救乳腺癌内分泌治疗的新策略。   参考资料 https://www.targetedonc.com/view/sacituzumab-govitecan-granted-regular-fda-approval-for-mtnbc  

温馨提示：本文篇幅较长，患者故事后还有医生的精彩点评，干货满满，记得下拉看完哦~   “以前总觉得癌症离我很远，都是别人的故事。等真正发生在自己亲人身上时，才知道原来癌症近在咫尺……”电话那头的吴先生缓缓说道。他声音中有困惑，有无奈，还透着一种劫后余生的释然。 吴先生是广东人，家住中山。说起父亲患癌的经历，他至今仍心有余悸：“来得太突然了，让人猝不及防……” 肺癌猝然而至，医生告知无法手术 2020年的春天，父亲说右手臂有些麻木，连着肩胛骨这块儿绷得很紧，活动的时候有疼痛感。开始大家都没太在意，一段时间了不见好，吴先生就带父亲去看跌打医生，以为是肌肉拉伤，谁料治了一个星期丝毫没有好转。到7月份，父亲手臂的麻木逐渐加重，延伸到了手指。吴先生这才紧张起来，想着父亲60岁了，这个年纪患病风险高，还是去医院拍个片看看比较放心。 检查结果出来，吴先生吓坏了：父亲右肺尖有个52×33mm大小的肿块，左肺下叶心缘旁还有直径10mm的结节，病理显示为非小细胞肺癌。医生说肿瘤已经侵犯到颈部和手臂神经了，所以会出现上肢疼痛麻木、行动受限的症状。而肺癌常见的咳嗽、咳血等常见呼吸道症状，在父亲身上倒是不明显，所以直到确诊全家人都不敢相信。 怕父亲担心，吴先生隐瞒了病情的严重性，只说是肿瘤初期，配合医生积极治疗就能治愈。为了给父亲最好的治疗，吴先生托人四处打听肺癌方面的专家，了解到中山市人民医院心胸外科的梁主任是全国肺癌领域的专家。同时考虑到照顾的便利性和父亲的感受，一家人权衡商议之后，决定留在中山接受治疗。 原本吴先生寄望于手术彻底切除肿瘤，可是梁主任看完片子，说肿瘤本身比较大，再加上肿瘤连接部位的神经特别紧密，手术风险太大，不建议手术，可以考虑先做化疗。 没有手术机会，那父亲还治愈的希望吗？吴先生忧心忡忡。 更让吴先生担忧的是，父亲对化疗药反应比较大，化疗一开始，父亲的生活质量直线下降，身体状态也大不如前。呕吐、食欲不振，再加上精神压力，父亲那段时间整晚睡不着觉，而失眠又导致父亲情绪波动，稍有不顺心就会发脾气。吴先生一家人只得一边安抚劝慰，一边向主管医生求助，希望能减轻父亲的痛苦。 化疗+免疫治疗缩小肿瘤，为父亲创造手术机会   由于病理倾向于腺癌，主管化疗的林医生建议做个基因检测，如果有突变的话就可以吃靶向药，副作用较小，也能长期控制病情。然而遗憾的是，父亲做了全面的基因检测后，并没有发现突变基因，这意味着靶向治疗的路也走不通了。 好在天无绝人之路，检测报告显示父亲的PD-L1表达水平比较高，因此林医生判断父亲可能从免疫治疗中获益，建议可以在化疗的同时联合免疫治疗。如果联合治疗能够有效缩小肿瘤的话，就有可能获得手术机会。但是，林医生也提醒免疫治疗的效果是因人而异的，不能确保一定有效，要用了才知道。 吴先生听了喜出望外，父亲患了肺癌这样的大病、重病，只要能治好，多花点钱也没关系。他担心的是，免疫治疗作为术前辅助治疗仍是一个新生事物，如果有效当然皆大欢喜，那万一无效呢？如果达不到预期效果，是否反而会给父亲增加不必要的痛苦，耽误治疗的最佳时机呢？ 为了打消心里的疑虑，吴先生上网查阅了很多资料，了解到免疫治疗是目前最先进的肿瘤治疗手段，在临床上的应用也很普遍。相比传统治疗方法来说，副作用比较小，一旦起效可以长期维持，有很多晚期患者获得了长期生存。而且，目前多个免疫药物也开始进行术前新辅助治疗的探索，患者普遍获益，生活质量得到提高。有了数据和治愈案例作为支撑，在与林医生进一步沟通后，吴先生决定一试。 9月初，父亲开始了化疗+替雷利珠单抗的联合治疗。短短两个疗程，父亲右臂的麻木感明显好转，肿瘤也开始缩小，并且获得了手术条件！ 10月下旬，父亲顺利接受了左下肺楔形切除术、右上肺癌根治术。手术很成功，更令人称奇的是，梁主任对切除的肿块进行病理观察，发现局部病灶坏死，已经没有肿瘤细胞了。 手术后，为了进一步清除体内残留的肿瘤细胞，父亲又做了两个疗程的化疗+替雷利珠单抗辅助治疗，目前仍在使用替雷利珠单抗进行单药维持。现在父亲已经打到第9针了，身体恢复得相当好。因为手术后遗症的缘故，他的手臂没以前那么灵活，力量也差了一些，不能抬举太高，也没办法拖拽重物。不过这些都不重要，重要的是，除了定期去医院复查，父亲的生活又恢复到患病前的水平，他偶尔还能自己开车去兜风，日子过得也算悠闲自在。 专家点评   借此机会，我们有幸采访了为患者制定并实施新辅助免疫治疗方案的林医生，希望可以给患友们带来更多的借鉴。 林贵南 中山市人民医院化疗二区（胸部肿瘤） 问题一：这个患者治疗效果这么好，您觉得主要得益于哪些方面？   最主要是得益于我们肺癌MDT团队。这个患者是肺上沟瘤，我们知道这是一个特殊类型的肺癌： 第一，它长在胸廓入口位置，有很多神经血管穿行，肿瘤会侵犯到周边的一个大神经血管； 第二，这个位置靠近颈部和胸部的连接处，解剖位置比较特殊，对于大型手术也是受限制的。 因此，肺上沟瘤的传统治疗方法，一般是通过放疗、化疗、或者是同期的放化疗进行术前诱导治疗，达到肿瘤降期的目的。但其实这些治疗的有效性不高，一般不超过50%，而且毒副作用比较大。由于缩瘤效果不明显，不能把肿瘤和神经、血管很好地分开，因此这部分病人虽然前期做了诱导治疗，也许能够获得手术机会，但手术往往切不干净，病人预后会比较差。 回到我们这个病人来讲，他确诊的时候就已经是局部晚期，肿瘤已经侵犯压迫到神经了。但是我们外科医生觉得这个病人还是能够争取根治手术的机会，所以就把这个任务分配到我们内科。 我们根据病人的特点，结合目前治疗指南的推荐，还有一些临床试验的结果，确定了免疫加化疗的方案进行诱导治疗。通过前期的2~3个疗程的诱导治疗之后，达到了很好的肿瘤缓解，经过术前CT影像评估，确定他可以进行一个根治的手术治疗。 我们内科治疗的目的，就是要对肿瘤进行缩瘤降期，而且缩瘤一定要明显，我们做到了。在肿瘤缩小之后，就由胸外科团队来接手。我们医院的胸外科团队，他们肺癌手术经验非常丰富，凭借着精湛的手术技巧完整地切除了肿瘤，同时保护了神经血管，保证了患者的生活质量。这也是我们肺癌病人治疗的终极目标，不但要把肿瘤治好，同时也要帮病人活得更好，有生活质量，有尊严。 问题二：什么当初会选择替雷利珠单抗？   替雷利珠单抗是百济神州开发的一种新型的药物，相对于其他几个PD-1、PD-L1药物来讲，它上市的时间比较晚，但是它凭借前期的一些临床研究，尤其是在肺癌方面的RATIONALE307和304研究，我们可以看到这个药物的有效性是非常高的，同时毒副作用很低，病人的耐受性非常好。因此，基于替雷利珠单抗的这些临床研究结果，我们认为它有效性较高、副作用比较小，特别适合我们肺癌的新辅助治疗。 因为我们做肺癌新辅助治疗，除了能够缩瘤降期，同时必须毒副作用小，这样病人才能够保存体力，去接受一个大的根治手术。如果药物副作用太大，虽然能达到缩瘤的效果，但治疗带来的并发症，会造成病人体力的下降，导致不能够耐受手术，那么这样的新辅助的治疗也是失败的。所以替雷利珠单抗有它的优势，虽然说它的上市时间晚，但是后来居上，对于肺癌病人的疗效，其实还是有很大优势的。 问题三：您怎么看待新辅助免疫治疗的前景？   前景是非常好的。为什么这么说呢？ 目前开展的一系列新辅助免疫治疗的临床研究，虽然基本是一期二期的临床，规模不是很大，但是我们可以看到这些肺癌病人在术前接受的辅助免疫治疗，病人的客观缓解率（ORR）、术后的病理学完全缓解率（p-CR）、还有肿瘤的可完整切除率，都明显高于以前传统的新辅助化疗。 我们传统的术前化疗，有效性一般不超过百分之三四十，肿瘤的p-CR不超过5%，主要病理学缓解率（MPR）不超过10%。而新辅助免疫治疗，病人单用PD-1治疗的p-CR、MPR、客观缓解率都明显高于传统的化疗。尤其是新辅助免疫治疗联合化疗，目前发布在Lancet杂志的一项研究显示，p-CR达到59%，MPR高达百分之八十几，这在以前传统的化疗或者是放疗的话是不可想象的。因此，新辅助免疫治疗有很好的前景和潜力，希望我们临床医生再进一步去开发它。  此外，我们知道肺癌病人，尤其是二三期的肺癌病人，虽说做的根治性手术，但其实有超过一半的病人在5年之内会出现肿瘤的复发。这也进一步说明，其实在做手术的时候，这些病人已经出现微转移灶了，只是我们目前影像学的资料没办法把它找出来。 因此我们如果要提升这些病人的生存率，就要找出病人体内微小的转移病灶，而免疫治疗在这方面有个很大的优势。病人通过术前接受新辅助免疫治疗，激活机体的免疫功能，对癌细胞产生攻击能力，就相当于病人打了疫苗之后产生抗体，手术后也同样能够很好地杀灭体内的微小转移病灶，这样就能提高病人的延期生存率，降低复发转移的风险。 简单来讲，新辅助的免疫治疗有两个最大的优势：第一，在术前的降期上，疗效好副作用小；第二，在术后能够很好地维持机体的免疫功能去攻击肿瘤细胞，清除体内的微小转移病灶，提高远期的生存，所以它的前景是非常巨大的。 问题四：哪些患者适合新辅助免疫治疗？   目前还没有定论，也是我们下一步临床研究需要解决的问题。因为新辅助免疫治疗是一个新的治疗手段，我们对它的研究还处在一个初期阶段，需要更大型的临床研究，更长的随访数据来告诉我们答案，但是我们也可以从目前现有的一些临床研究来试着回答这个问题。 首先我们要明白新辅助免疫治疗它的意义在哪里。可以简单概括为两个： 第一就是早期的缩瘤降期，为根治性的手术切除提供一个很好的机会，这是立竿见影马上就能看到的。 第二就是延期的作用。我前面也提到做了根治性手术的肺癌病人，由于体内可能存在微小转移病灶，所以有一大半在5年内会出现复发转移。新辅助的免疫治疗，因为它把机体抗肿瘤的免疫功能给激发出来了，能够杀灭体内残留的微小病灶，这样病人的复发风险就降低了，生存期就能够提高了。但延期的目的到底有没有、行不行？需要更大规模的临床研究，更长时间的随访数据来告诉我们。 目前来讲，对于一些潜在可切除的病人，我们鼓励他做新辅助的免疫治疗。 对于一些我们传统的意义上认为是局部晚期的肿瘤，它属于不可切除的，目前我们只能做放化疗，但有了新辅助免疫治疗，尤其联合化疗这么好的效果，我们针对这部分病人能不能去做一些转化的治疗，为他们提供一个手术机会，这其实是我们目前需要重点去关注的。毕竟根治性的手术才是我们治疗肺癌的最主要的办法，所以对一些传统意义上不可切除的肿瘤来讲，新辅助的免疫治疗还是有它的一席之地的。 对一些非常早期的可切除的病人，目前的研究表明，针对这些病人做新辅助治疗后，再去做手术，也看到有很好的疗效和安全性。但是这些研究规模比较小，随访的时间比较短，这些病人先做新辅助治疗，再做手术，它跟我们传统的直接做手术，术后再去做一些化疗等治疗，二者之间的疗效差异到底大不大，目前还没有定论。 […]

文章来源：与爱共舞订阅号     本文作者：许柯 01 抗癌新药研发困难重重 抗癌新药的研发是一个耗时长、投入高、风险大的项目。往往抗癌新药的诞生需要经过数年，甚至数十年的研发和验证过程，平均耗资8亿美元左右，如果在漫长的研发时间中有一个环节出现问题就可能导致整个药物研发地前功尽弃。据统计有97%的抗癌新药最终没有通过FDA的审批。 因此，医药公司对于新药上市的期盼程度往往是不亚于患者的。 但天不遂人愿，有大量的抗癌新药都倒在了药物研究的第一道坎——体外实验。药物经研发后首先需要在体外环境下测试药物，判断药物能否切断癌细胞必要的信号传递，杀死癌细胞，并且要保证尽可能不伤害到正常细胞。哪怕药物有很好的治疗效果，但对正常细胞有同样的伤害也是不可取的。 好不容易迈过这第一道坎，接下来又会有很多药物被这第二道坎——体内研究所阻拦。通过体外实验的药物需在动物模型上进行再次测试，在移植了癌细胞的小鼠、大鼠、猴子等实验动物身上测试药物的治疗效果及安全性。 当经过前两轮的筛选，能走到这一步的药物已经所剩无几。接下来终于可以开展大家比较熟悉的人体临床研究了。也就是招募相关患者，在确保患者安全的前提下测试药物的疗效及不良反应。如果药效不理想或不良反应过大都会导致药物无法上市。如果研究人员无法找到提升疗效，降低不良反应的方法，那就意味着耗费巨大的药物研发将宣告失败。 02 失败原因究竟何在？ 为什么抗癌新药研发成功的概率如此之低？是什么成为了阻碍药物研发进程的罪魁祸首呢？如果能将造成失败的原因探明一二可能会让“濒死”的抗癌新药起死回生，重新获得步入市场的机会。 2019年9月份，一篇发表于《Science Translational Medicine》杂志的研究揭露了抗癌药物研发失败的原因之一——靶点没有找对。 在一次偶然的情况下，研究人员发现原先已被证明由MELK 的蛋白过度表达引起增殖的乳腺癌细胞，在研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术敲除了编码该蛋白的基因后，癌细胞的生长居然没有受到任何影响。更为惊奇的是，原先作用于MELK靶点的药物在失去该靶点后依然可以抑制MELK 敲除的癌细胞生长。 这显然是因为MELK并不是该药的靶点，而是另有其“靶”。也就是说，药物研发人员找错了该药的靶点。 那么这种现象是普遍存在的吗？其他在研新药是否都能找对靶点呢？ 为了验证这个猜测，研究人员挑选了包括CASP3，HDAC6， MAPK14，PAK4，PBK 以及 PIM1在内的十个靶点的在研靶向药来进行验证。结果不出所料，在靶点被敲去后这些靶向药依然可以起到肿瘤的抑制作用。 对不同靶点的在研新药进行基因敲除验证 后续，研究人员再次测试了更多靶点的靶向药物，结果依然如此。但好在对于已上市的MEK1靶向药的测试中，在敲初靶点后药物便无法抑制肿瘤细胞的生长了，从而验证了上市药物的可靠性。 那究竟是为什么研究人员会搞错靶点呢？ 研究人员在这些找错靶点的靶向药物上发现了其共同处——都使用了RNA干扰技术（RNAi），该技术用小分子 RNA 来降低蛋白表达，以此来找寻药物的靶点。该技术虽然操作简单，价格低廉，但存在同一个小分子 RNA 在细胞里，可能同时抑制多种和其序列相似的基因表达的致命问题，也就是说用该方法找到的靶点并不准确。 不过RNAi技术只是一个过渡阶段的技术，先前上市的药物基本没有采用该技术，而在之后的研发中使用CRISPR技术可以产生背景更干净，更好的敲除细胞系，从而避免该情况的发生。 无独有偶，近日，一项发表于Nature子刊《Nature Communications》上的研究揭示了抗癌新药研发失败的另一个原因——体内研究中小鼠的实验数据并不可靠。 在体外研究阶段，实验用的小鼠需要植入与人体内环境相同或相似的肿瘤模型以便观察结果。以前通常会选用细胞系移植（CDX）模型。而随着技术的发展，如今更多的人源肿瘤异种移植（PDX）模型被移植给小鼠。 研究人员发现，PDX模型小鼠极易被病毒感染（184例小鼠的研究中有170例小鼠受到感染），从而影响临床前药物的评估。 为什么小鼠感染病毒后结果就不准确了呢？ 研究人员对此给出的解释是：鼠病毒载量与人体内的免疫基因表达密切相关，且在病毒载量高的肿瘤样本中，其与癌症、免疫和药物代谢相关的基因表达水平也显著变化。也就是说，感染病毒的小鼠相当于激活了免疫系统，从而自行杀灭体内的癌细胞。这就导致本来无效的药物很可能被误认为有效。 鼠病毒感染对PDX肿瘤中基因表达的影响 为此，研究人员给出了建议：加强质量控制，使用未被小鼠病毒感染的小鼠肿瘤模型。 这一结果的发现可以说是为很多研发失败的抗癌药物找到了原因。在体内研究阶段发现有药效问题后可以避免进行后续的临床研究，从而避免花费不必要的金钱和时间。 03 新药来之不易，值得好好珍惜 上述的两个发现是研究人员在抗癌新药研发过程中为数不多的能找到失败原因的发现，很多失败的原因是我们很难去发现的，因此也就无法完全解决抗癌药研发过程中遇到的种种问题。新药能否研发成功不仅需要药物研发人员的努力，运气成分也必不可少。 所以我们还是要更加珍惜现有的治疗药物，争取让这些药发挥出它们最大的价值。同时我们的目光也不必锁死在新药的等待上，老药的联合使用也同样值得关注。 参考文献： [1] Wong C H, […]

文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：许柯 癌症的发生是从什么时候开始的呢？ 是从确诊前不久才开始的吗？显然不是。我们都知道癌症的发生是因为基因突变导致细胞可以无限增殖形成癌细胞，而癌细胞数量不断增加渐渐形成了结节，再至成为肿块，形成恶性肿瘤。肿瘤占据我们体内的空间，压迫到我们的脏器，使我们感到疼痛、乏力、食欲不振等癌症早期症状。此时，去医院进行一系列的检查直到确诊。 也就是说癌症的发生是从第一个基因突变形成的癌细胞开始的，是远远要早于确诊的。那从第一个癌细胞出现到癌症确诊可以间隔多久呢？ 我们先以一张肺癌进展的影像学图片来进行推断。一位70多岁老人，在2016年11月份检查基本正常，17、18年开始出现结节并增大，直到2020年4月结节增大到1.5cm，并出现分叶、毛刺等恶性征象。 肺癌进展影像学资料 来源：华夏影像诊断中心 也就是说第一个癌细胞的形成到发展成为1.5cm的结节大约需要3年半。当然，这几乎是进展最快的情况了，绝大部分肺结节的增长速度，要慢于这个速度。那慢能慢到什么程度呢？ 01 藏匿40年的癌症细胞 哈佛大学医学院的研究人员在《Cell Stem Cell》刊登了一篇文章，记载了两位骨髓增殖性肿瘤患者的癌症发展史。根据他们的骨髓干细胞基因组测序结果显示，其中一位患者在63岁时确诊，他在19岁时出现了导致其癌症的JAK2基因突变，另一名癌症患者在34岁时确诊，而他在9岁时出现了JAK2基因突变。也就是说，对于那位63岁的患者而言，癌细胞已经在他体内潜伏了44年之久。 研究者们还依据细胞间的关系估算出这个时间段患者体内癌细胞的数量变化。据推算，在最初的十年时间里，癌细胞的数量不超过100个，而之后的时间里癌细胞开始呈指数递增，很快便增至成千上万个。 当然，并不是所有癌症都会经过如此缓慢的发展历程，癌细胞的进展与癌症的类型有着密切的关系。骨髓增殖性肿瘤是由一种生长非常缓慢的干细胞中的单一突变所驱动的。而某些癌症则可能是由多种突变或生长较快的细胞类型引发的，这些癌细胞在体内的发展速度显然是要远超于此的。诸如我们上面说的肺癌，癌细胞在体内的发展时间通常要短的多。 02 在充足的时间里发现癌症 通过上述的研究我们可以了解到癌症的发生不是一蹴而就的，它有着较为漫长的发育过程。癌症的进展就如同攻城略地一般，首先在有利地形中安营扎寨，囤积粮食，扩充兵马，直到兵强马壮之时才会发动进攻。如果我们能在它们准备的时候将其围剿，势必可以一绝后患。 然而我们目前还很难在癌症发生初期就明确其存在。狡猾的癌细胞会很好地隐藏自己的行踪，通过一些暴露出的蛛丝马迹也很难认定其确为癌细胞。癌症早筛技术中无论是依靠CTC、外泌体还是ctDNA都无法做到完全精准的判定。同时这也是液体活检准确率偏低的原因。但相信通过检验技术的不断提升，检测仪器的不断精密化，癌症早筛以及液体活检的准确率势必会有大幅的提升。 当然除了早筛之外，癌症的预防以及定期的检查都是将癌症阻拦在半路的有效手段。例如在50岁之前就进行肠胃镜的检查可将结肠癌的风险降低50%。通过运动，均衡膳食，以及调整生活方式等都可以显著降低患癌风险。 定期进行体检，同时可以检测癌症指标，高危人群进行一些肠镜、胃镜的检测都是十分必要的。甚至像食管癌、乳腺癌等，经验丰富的医生通过触诊的方式也可以进行初步的诊断。因此，定期体检真的非常必要。 癌症可能发生的很早，但我们也同样可以发现的很早。 参考文献： [1] Debra Van Egeren，et al., Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trajectories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasms, Cell Stem Cell. 2021 Mar 4;28(3):514-523.  

前列腺癌是威胁男性健康的主要癌症之一。目前，该癌种已成为发达国家男性中仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤；年龄超过75岁的前列腺癌患者的五年生存率仅约10%。 肿瘤的生长增殖依赖于信号通路。对前列腺癌，雄激素受体信号通路的作用必不可少。针对这一机制，科学家探讨出“雄激素剥夺治疗（ADT）”疗法，简称去势治疗。但即便如此，对多数转移性前列腺癌病人而言，去势治疗仍会失效，这一疾病仍是临床难题。 分子靶向治疗为这一类去势疗法抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）带来了新的治疗理念和手段。目前，对mCRPC的治疗，除传统的细胞毒性化疗药及放疗外，还有阿比特龙（Abiraterone）、恩杂鲁胺（Enzalutamide）等靶向药可供选择。 多种疗法的个体化选择，能否有效控制病情？今天，小编与大家分享一则临床病例，看一下小剂量恩杂鲁胺在mCRPC中的潜在效果。 晚期前列腺癌患者，尝试多种疗法却无效 A先生，78岁。最初因发现前列腺特异性抗原（PSA）升高就诊，当时PSA是23.3 ng/mL。正常男性血液里的PSA低于4ng/mL，如果数值太高，就需考虑是否由前列腺癌引起。 完善相关检查后，医生为A先生行超声引导下前列腺穿刺，病理提示为高危前列腺癌，Gleason评分（前列腺癌病理分级最常使用的评分系统分级标准，分为5个等级，等级越高，恶性程度越高）为10分，恶性程度最高。影像学检查提示，A先生已出现骶髂骨转移病灶。 确诊后，A先生进行ADT治疗（使用抗雄激素药和LH-RH激动剂的雄激素联合阻断疗法），配合亮丙瑞林及比卡鲁胺。同时，针对其骨转移病灶进行双磷酸盐保骨治疗。A先生的疾病得到了控制，PSA逐渐降低至0.22 ng/mL。 可是，22个月后，A先生再次复查时，PSA又升高到62.11 ng/mL，提示ADT治疗耐药。在对A先生的整体状况和疾病进行充分评估后，医生推荐他使用阿比特龙联合泼尼松和LH-RH拮抗剂。 不幸的是，这一方案治疗三个月后，A先生的PSA更高了，达到444 ng/mL；同时，A先生出现乏力、纳差、水肿、全身疼痛等临床恶化表现，体力状况恶化（PS 2~3分）；影像学提示A先生骨转移病灶进一步增加。显然，阿比特龙方案并没有有效控制A先生的病情。 个性化低剂量恩杂鲁胺用药，疗效好，副作用小 随后，医生建议尝试二代口服靶向药恩杂鲁胺。起始采用了推荐剂量160 mg/d。用药一个月后，PSA显著下降至3 ng/mL（图1），而且A先生的体力状况也明显改观，生活基本不受影响（PS 0分），疼痛感几乎消失。 图1 A先生治疗过程中PSA值变化曲线 用药过程中，A先生出现了乏力感，有时候较严重（2~3级），考虑和恩杂鲁胺的副反应有关。医生将恩杂鲁胺的剂量减小至80 mg/d。可这是否能维持原有抗肿瘤效果呢？ 后续随访过程打消了医生的疑虑。A先生的PSA继续下降至0.3 ng/mL，而且由于用药剂量减少，A先生的乏力感明显改善，生活质量提高。骨扫描也显示，恩杂鲁胺治疗后，A先生的多发骨转移病灶较前明显缩小（图2）。至今，A先生仍在接受该方案治疗，疾病控制效果良好。 图2 A先生接受恩杂鲁胺治疗前（a）和治疗后（b）的骨扫描影像 对于一名老年mCRPC患者，低剂量恩杂鲁胺在保证其生活质量的前提下，很好的控制了疾病，这一治疗策略显然是成功的。 启示 这则病例提示，恩杂鲁胺对mCRPC具有应用价值。结合肿瘤个体化治疗时代的临床需求，这个案例里有几点值得我们学习。 第一，晚期肿瘤患者的治疗，应权衡利弊得失，生活质量和治疗疗效同等重要。对一名晚期老年肿瘤患者，其生活质量和治疗疗效都是临床需要考虑的因素，这也是肿瘤全程化管理的重要问题。一味追求疗效而不顾生活质量，治疗便没有了意义。采用恩杂鲁胺后，A先生疗效虽好，但副反应大，医生为其调整了剂量，最终实现了生活质量和疾病控制的“双丰收”。 第二，临床治疗的个体化用药调整，是一门艺术。临床试验中，往往根据药代动力学结果，选择疗效最好的剂量作为试验剂量，当指导临床应用时，往往将这一剂量作为推荐剂量。但临床实践更为复杂，往往需要根据个体化情况调整用药，如何在保证疗效的前提下降低副反应，这对医生提出了更高要求。 第三，老年患者因其特殊的生理变化，需要更多更细致的随访和用药调整。老年人临床表现相对不明显，但代谢变化使其对药物却可表现为更敏感。因此，在平时和随访过程中，家属和医生都要格外仔细，这才能真正做到老年肿瘤患者的“个体化”诊疗。 第四，晚期去势抵抗性前列腺癌的用药顺序值得探究。mCRPC的治疗方法有多种，最佳顺序如何？目前，已经有几项临床研究对此问题进行探讨。我们期待后续研究结果，为mCRPC带来更多、证据更强的治疗选择。 参考文献： Luigi Rossi, et al. Stunning Response with Low-Dose Enzalutamide after Abiraterone Acetate Failure in a Patient Diagnosed with Metastatic […]

几个月来，世界各国都在紧锣密鼓地推进新冠病毒疫苗的接种工作，截止到2021年3月底，全球累计有几亿人已经接种了疫苗，以色列、英国、美国等欧美国家国民接种率已经达到或者接近“群体免疫”所需的最低要求，本国的新冠肺炎新增确诊病例也正在逐步下降。 病毒、细菌等病原体感染，可以通过接种疫苗提前预防，其原理主要是提前激活人体的免疫系统，产生针对该病原体的抗体以及记忆性免疫细胞。用类似的原理，也可以研发出对抗肿瘤的癌症疫苗。 事实上，早在2010年，美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T，只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限，后续商业运营并不成功，至今在临床中应用并不广泛。 最近三五年里，学术界研究的热点，是利用基因突变产生的特异性的突变蛋白，来研发癌症疫苗；尤其是那些能激活人体免疫反应的突变蛋白，被称为新生抗原（Neoantigen）。靶向新生抗原的疫苗，是业内最寄予厚望的研究方向，咚咚此前已经做过介绍，欢迎大家复习：具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法   利用每一个肿瘤患者特异性的新生抗原，来制备癌症疫苗，目前已经有不少类似想法的研究组和商业公司，正在加紧研发，小规模临床试验数据，也挺鼓舞人心。不过，这个思路有两个致命的弱点： ○ 首先，每个病人体内的肿瘤所携带的新生抗原都不一样，每一个病人的癌症疫苗必须“私人订制”，这无疑会大大拉长研发和生产的时长和支出，从而决定了该技术在短期内只有极少数幸运儿可以享用； ○ 其次，一个肿瘤组织里有上亿甚至几十上百亿个癌细胞，并不是所有的癌细胞都携带相同的基因突变，假如该患者一共打了针对A、B、C…X等若干种新生抗原的疫苗，且全部都有效，那么就会把携带有这些新生抗原的癌细胞逐渐杀灭，而那些不携带这些新生抗原的癌细胞则可以躲过追杀，继续生长繁殖起来，最终导致治疗失败、疾病进展。 因此，最理想的癌症疫苗，应该是针对一种或者若干种在该癌种里高频出现、不同病友之间共享、同一个肿瘤组织中大部分癌细胞都携带的新生抗原，来进行设计。 近期，一款针对IDH1突变的胶质瘤疫苗，就有类似的特点，并凭借一个仅有33人参加的小规模临床试验数据，成功登顶《自然》杂志，引起了业界的轰动。下面，给各位病友介绍一下这款神奇的胶质瘤疫苗。 IDH1突变是胶质瘤、胆管癌、白血病等诸多肿瘤中常见的致癌突变，携带该突变的患者相比于野生型的患者，恶性程度更高、治疗难度更大。 截至目前，已经有一款靶向药ivosidenib用于治疗IDH突变的白血病，在欧美成功上市。但是迄今为止，尚未有针对IDH1突变的靶向药在实体瘤中获得成功。因此，一群来自德国国家癌症中心的科学家研发了一款针对IDH1突变的疫苗，这是一款肽段疫苗，皮下注射即可，使用方便。 高级别胶质瘤标准的治疗手段主要是外科手术+术后放化疗，通常而言中位生存期在2-3年左右，一旦疾病复发，就很难根治。这项临床试验，招募的是经历了标准治疗（手术+放化疗）的高级别胶质瘤患者，在标准治疗结束后接受8次IDH1疫苗的皮下注射（当然如果副作用大、疾病进展或者患者拒绝，可以提前终止）。 一共32名患者入组，并接受了至少1剂疫苗注射，中位随访4年，该临床试验的结果正式揭晓：   首先，该疫苗安全性非常好，绝大多数患者只有轻微的1-2级不良反应，只有1例患者出现了严重不良反应并且经治疗后恢复。   其次，该疫苗在93.3%的患者身上成功激活了针对性的免疫反应，未能激活机体免疫反应的2名病友无一例外在治疗2年内出现了肿瘤复发，全组病人3年生存率高达84%，远比历史对照高。   第三，该研究组还观察到了一个特殊的现象，那就是较高比例的患者，尤其是那些成功激活了特异性免疫反应的患者，中间出现了疾病假进展（影像学上表现为肿瘤区域的增大、恶化，结果经过随访后又自动缩小、消失；其中有1例患者做了手术切除，结果发现里面压根没有癌细胞，都是一些浸润进来的IDH1突变蛋白特异性的淋巴细胞）。   以下就是2例典型的出现了疾病假进展的患者的头部MRI图像，这两例患者未经特殊治疗，后来疑似肿瘤进展的部位后来都明显好转了，且截至目前依然疾病稳定。   从上述初步结果看，IDH1疫苗安全且疗效可期。从设计理念和结果来看，这款疫苗有3大亮点： ● 首先，该疫苗对几乎所有IDH1突变的胶质瘤患者均可能激活免疫反应，不受MHC分型的限制； ● 其次，该疫苗激活的免疫反应，从后续的患者生存数据上推测，很有可能在大部分病人身体里的确是起到了保护作用，从而让这批病人生存率数据明显好于历史对照； ● 最后，该疫苗激活的免疫反应主要是CD4阳性T细胞来主导，这一点不同于其他癌症疫苗，具有自己的优势。 参考文献： [1]. Avaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.Nature 2021 Mar 24.  doi: 10.1038/s41586-021-03363-z [2]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell […]

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：小山丘的旅行 我国的肺癌新发患者，非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%，其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3，适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体，如何实行有效、合理、安全的治疗，是肺癌治疗领域的难点。 癌症的复发 通常被定义为肺癌在根治后再次发生，并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶，则视为病情进展而不是复发。意味着，只是当时检测没有发现，但病情仍处于活动期，分期也需要重新再评估。【12】 手术，被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除，并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD，提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着临床分期增加而下降。 为了进一步减少术后复发，提高生存率，延长生存期，合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。 1、NSCLC患者的术后化疗 在五个最大的化疗辅助试验中，NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访，以及BLT、IALT和ALPI的3个试验，都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析（基于34项试验，8447例患者），以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果，也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险，5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】 近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究，虽然都提示了靶向辅助的利好，但也没法否定化疗的辅助地位： ⅠA期，患者术后不需要辅助化疗，毫无争议！ ⅠB期，可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为，缺乏高级别证据支持，一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素：低分化肿瘤（不包括分化良好的内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm，脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合，我们认为，有高危因素的ⅠB期NSCLC患者，在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。 Ⅱ-ⅢA期，可耐受化疗的情况下，术后化疗是有益的（1类证据支持）。 2、NSCLC患者术后的靶向辅助 (1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者 2020年12月，FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新，如图： 即，在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者，如果有检测到EGFR突变，推荐进行标准化疗（可耐受的情况下）+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。 ①癌种借鉴： 对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者，术后也常使用靶向辅助，降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择，应该也可以借鉴于此。 ②临床支持： 早中期IB-IIIA期患者，分期越晚，疾病复发风险越高。标准治疗之外，是否应该有更好的策略来进行控制呢？ 术后标准治疗的5年复发率：IB期=45%，Ⅱ期=62%，IIIA期=76% 国际Ⅲ期ADAURA研究，IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后，中位的无病生存期得到显著获益，甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险（HR 0.17），全部IB-IIIA期患者，减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17，算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此，奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大，特别让人期待。【13】 ③脑转移风险降低： ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果，中位随访22个月，9291辅助治疗组的脑转移发生率1%，远低于安慰剂组的10%，脑转与死亡风险降低明显。 但也应该注意，奥希替尼停药后，靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。 ④5年未复发的期待： 美国癌症协会（American Cancer Society）委托的一项2019年的研究里，有5年持续缓解史（5年未复发）的肺癌幸存者，87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善，对生存期的延长可能有特别重要的价值。 通过更合理的辅助治疗，帮助患者更好的实现5年未复发，真的让人很期待。 ⑤后续治疗的疑惑： ADAURA研究中，以9291作为术后的辅助手段，未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于：一下子把药物手段跟力气都使上，会不会造成后继无力？ 这个疑问的本身可能有个假设性前提：患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示，IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%，ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%（随访期间，如果术后复发，可用靶向药及个性化治疗手段很少，现在的数据应该比这个好很多）【5-7】。总有些人没走多久就复发，需要面对随之而来的治疗问题，社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图 以往数据：未区分的ⅢA期术后生存情况（土堆草图） 你是幸运的人么？能保证自己就不是复发的那个群体么？H1N1流感病毒在发病＜2天的早期用药对死亡风险的降低作用，以及HIV的黄金72小时阻断时间，都提示着提前干预，最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。 以上的担心和解释都很合理。不过，我们也应该看到过往研究中的局限：a.以往治疗手段远比现在少得多；b.人群也没有特别筛选。 我们简单就死亡发生情况做下对比，就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示，筛选的egfr+阳性患者，随着辅助手段及后续多种治疗的帮助，术后3年发生的死亡率非常少（真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些）。 ADAURA研究：截止2020.01.17，ⅢA患者的复发及生存情况（土堆草图） 再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后，只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗，而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素，序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是，虽然明显提高了DFS无病生存期（未复发时间），但没有看到总生存时间OS的延长。 OPTIMAL临床试验中，术后进行特罗凯的靶向辅助，DFS的优势巨大，HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯，反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】 总之，减少复发和死亡风险，对于整体治疗可能有益。但后续的治疗，顾虑也多：复发后，靶向组接受靶向治疗的比例降低，会不会压缩靶向组的前期优势？后续耐药机制是什么？后续我们还可以选择哪些治疗手段？ ⑥靶向辅助的最佳时间： 对于大多数可能治愈的肺癌患者来说，复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月（有数据：平均无病间隔为14.1-19.8个月）【5】，此后逐渐降低（也适用于有限疾病的小细胞肺癌）。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助，ADAURA研究的3年靶向辅助，可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。 非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】 结合上图及过往临床，我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内，此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间，对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢？分期不同，面对的风险必然不同，所需要风险应对的代价应该也会不同。 ⑦不同分期的对待： ADAURA研究：术后2年未复发率 分期越早，化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚，组间的差距就越大，化疗及靶向辅助的意义就越大。 2020WCLC：针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】 附：ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例，存在很大波动，待后续 Ⅱ-ⅢA期：“风险峰值出现的时间有多早，复发风险的尾部消失的时间有多长，在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者，相比N0-1，复发率明显更高，而且增加了N3淋巴结阳性的可能，对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中，我们发现，不管有没有化疗辅助，后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下，有化疗辅助的可能获益更多。 […]