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“不可成药”的KRAS有了靶向药

作者:小D|2021年02月25日| 浏览:2.91万
癌症是一种基因病,是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化,我们也开发出了很多种抗癌靶向药,比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼,针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。

不过在肿瘤的各种致癌突变中,发现最早,分布最广的RAS家族,却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。

但在不久前,RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRASG12C突变的药物sotorasib(AMG510),在59名小细胞肺癌患者中,达到了32.2%的客观缓解率和88.1%疾病控制率[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。


1982年,麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS[2]。之后,同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。

KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟,可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS,癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变,结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%[3]

KRAS在癌症中的分布这么广,自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS,但效果都欠佳,只有针对RAS上游的EGFR抑制剂,和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功[4]

RAS蛋白的结构

KRAS最常见的突变类型是KRASG12C,也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸,在非小细胞肺癌中占13%左右,结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例[5]

KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关,具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态,GTP水解后变为结合GDP的失活状态,以此来调节信号转导[6]。而发生G12C突变后,KRAS会长期处于结合GTP的激活状态,使信号转导失调,促进了肿瘤的发生和生长[7]

Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物,它能与失活状态下的KRAS结合,将其锁死在失活状态[8]在小鼠中,sotorasib让携带KRASG12C突变的肿瘤消退,并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。

Sotorasib(即AMG510)作用机制

这次,研究人员招募了129名携带KRASG12C突变的癌症患者,中位年龄62岁,大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中,患有非小细胞肺癌的有59人,患有结直肠癌的有42人,还有28人患有其它部位的肿瘤。

这129名患者被分成了4个剂量组,每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib,直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。

在中位随访11.7个月后,107例(82.9%)患者停止了治疗,大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。

在试验中,73人出现了治疗相关的不良反应,15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件,主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。

试验中的59名非小细胞肺癌患者,19人(32.3%)在治疗后客观缓解,33人(88.1%)病情稳定,中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中,也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率,中位无进展生存期4.0个月。

Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果

相比之下,接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者,只有9%~18%对治疗有反应,中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者,更是只有1%~1.6%对治疗有反应,中位无进展生存期1.9~2.1个月。

此外,还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。

目前,在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行,希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。



参考文献:
[1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217.
[2]. Parada L F, Tabin C J, Shih C, et al. Human EJ bladdercarcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene[J]. Nature,1982, 297(5866): 474-478.
[3]. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging theundruggable RAS: mission possible?[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014,13(11): 828-851.
[4]. Scott A J, Lieu C H, Messersmith W A. Therapeutic approachesto RAS mutation[J]. Cancer journal (Sudbury, Mass.), 2016, 22(3): 165.
[5]. Ostrem J M L, Shokat K M. Direct small-molecule inhibitors ofKRAS: from structural insights to mechanism-based design[J]. Nature reviewsDrug discovery, 2016, 15(11): 771.
[6]. Simanshu D K, Nissley D V, McCormick F. RAS proteins andtheir regulators in human disease[J]. Cell, 2017, 170(1): 17-33.
[7]. Ostrem J M, Peters U, Sos M L, et al. K-Ras (G12C) inhibitorsallosterically control GTP affinity and effector interactions[J]. Nature, 2013,503(7477): 548-551.
[8]. Canon J, Rex K, Saiki A Y, et al. The clinical KRAS (G12C)inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity[J]. Nature, 2019, 575(7781):217-223.

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