案例分享：奥希替尼耐药后，免疫治疗+血管抑制剂实现惊天大逆转

2017年，第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。

EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型，对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受奥希替尼治疗后，中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右，总生存期超过3年、4年的患者大有人在。

如今，奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者，创造了单药史上最长的无进展生存期。

算算时间，奥希替尼在中国上市已经超过3年了，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果奥希替尼耐药了，接下来到底该怎么办？

事实上，这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。到目前为止，我们仍未有一个确切的方案来应对肺癌患者奥希替尼的耐药。

今年，外文期刊发布了一项国内的奥希替尼耐药治疗案例，在不用化疗的情况下，通过PD-1单抗+口服抗血管药物成功控制住严重恶化的病情，为EGFR突变耐药患者的临床诊疗提供新思路。

Annals of PalliativeMedicine发布文章

 

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患者为EGFR突变非小细胞肺癌患者，吉非替尼治疗25个月

本次案例中，患者为76岁的女性，于2015年7月时发现肺部存在病灶。经PET-CT检查，被确诊为晚期NSCLC伴有多发肝结节。随后的穿刺活检中，患者被确诊为EGFR 21外显子L858R突变肺腺癌。

 

2015年8月，患者接受第一代EGFR靶向药物吉非替尼治疗。疗效不错，1个月后患者的治疗评估就达到部分缓解，其中肺部病灶稳定，肝脏病灶大幅缩小。患者一线治疗的持续缓解状态持续至2017年8月，无进展生存期（PFS）长达25个月。

 

2015年7月，患者在初始治疗前的PET-CT结果

02

吉非替尼耐药后，换用奥希替尼

 

2017年8月，在持续缓解了25个月后，患者的病情复发了。PET-CT显示左上肺叶出现了肿瘤复发，同时肝脏病灶再次增大至2.5cm。

 

2017年9月，患者再次接受肝脏病灶活检，确诊为腺癌转移，基因检测发现EGFR L858R突变合并T790M突变阳性。

 

因此，患者接受了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。同样是1个月后，患者的病情出现了大幅缓解，肺部病灶略有缩小，肝脏两个病灶大幅缩小。使用奥希替尼后，患者同样创造了较长的缓解时间，无进展生存期达到了23个月。

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事态急转直下，奥希替尼耐药，PD-1联合抗血管靶向药逆转困境

幸福的“和平期”很快过去，2019年8月，患者再次出现了咳嗽、呼吸困难等情况，身体情况也出现了严重的恶化。这时，医患们才意识到：奥希替尼可能耐药了。

 

经过胸部CT检查，结果显示双肺的肺癌病灶明显进展，好在肝脏病灶无明显变化。

 

由于患者身体状态，这一次的基因检测考虑选择了血液基因检测。经血浆二代测序（NGS）检查发现患者存在7个基因突变，包括KRAS G12S、METD1028Y等突变，但都对靶向治疗没有明确的指导意义，靶向治疗的道路似乎已经断了。

 

下一步治疗如何进行？怎样克服奥希替尼耐药的问题？这是目前肺癌医疗领域的一个难题。

 

最终，患者考虑尝试接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（200mg，两周一次）联合阿帕替尼的治疗（125mg/天），4周为一个周期。

 

表1.奥希替尼耐药时的血浆NGS检测结果

同样是一个月后，奇迹发生了：

经过CT检查发现，患者双肺病灶和坏死显著缩小，肝脏病灶评估稳定。治疗有效体现在了患者的身体情况上，呼吸情况出现明显好转，身体状况大幅回升。截至2020年3月，患者的肺部病灶仍持续缓解，生活质量良好，并且未发现治疗相关副反应。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的治疗后结果：A和B分别为肺部病灶治疗前后对比

过去，我们对奥希替尼耐药后的治疗策略提出过一些方案，详情可参考：

○ 第4代EGFR靶向药“呼之欲出”? BLU-945完美逆转耐药难题

○ EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效

而今天的病例文章分享中，我们又看到了奥希替尼耐药后的一种全新的选择：免疫治疗联合血管抑制剂。

事实上，这个治疗方案已经有过类似的研究，咚咚曾经报道过免疫治疗联合血管抑制剂联合化疗对肝转移的肺癌患者进行治疗的相关数据，详见：突破肝转移“疗效荒漠”难题! 免疫治疗+血管抑制剂创造神奇疗效, 死亡风险降低近50%！。虽然未采用相同的药物，但免疫治疗+血管抑制剂这个组合确实创造了优异表现。

希望本篇分享能为各位患者带来奥希替尼耐药后的治疗思路，也希望免疫治疗能创造更多治疗奇迹，帮助我们尽快攻克肿瘤。