文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：许柯 癌症的发生是从什么时候开始的呢？ 是从确诊前不久才开始的吗？显然不是。我们都知道癌症的发生是因为基因突变导致细胞可以无限增殖形成癌细胞，而癌细胞数量不断增加渐渐形成了结节，再至成为肿块，形成恶性肿瘤。肿瘤占据我们体内的空间，压迫到我们的脏器，使我们感到疼痛、乏力、食欲不振等癌症早期症状。此时，去医院进行一系列的检查直到确诊。 也就是说癌症的发生是从第一个基因突变形成的癌细胞开始的，是远远要早于确诊的。那从第一个癌细胞出现到癌症确诊可以间隔多久呢？ 我们先以一张肺癌进展的影像学图片来进行推断。一位70多岁老人，在2016年11月份检查基本正常，17、18年开始出现结节并增大，直到2020年4月结节增大到1.5cm，并出现分叶、毛刺等恶性征象。 肺癌进展影像学资料 来源：华夏影像诊断中心 也就是说第一个癌细胞的形成到发展成为1.5cm的结节大约需要3年半。当然，这几乎是进展最快的情况了，绝大部分肺结节的增长速度，要慢于这个速度。那慢能慢到什么程度呢？ 01 藏匿40年的癌症细胞 哈佛大学医学院的研究人员在《Cell Stem Cell》刊登了一篇文章，记载了两位骨髓增殖性肿瘤患者的癌症发展史。根据他们的骨髓干细胞基因组测序结果显示，其中一位患者在63岁时确诊，他在19岁时出现了导致其癌症的JAK2基因突变，另一名癌症患者在34岁时确诊，而他在9岁时出现了JAK2基因突变。也就是说，对于那位63岁的患者而言，癌细胞已经在他体内潜伏了44年之久。 研究者们还依据细胞间的关系估算出这个时间段患者体内癌细胞的数量变化。据推算，在最初的十年时间里，癌细胞的数量不超过100个，而之后的时间里癌细胞开始呈指数递增，很快便增至成千上万个。 当然，并不是所有癌症都会经过如此缓慢的发展历程，癌细胞的进展与癌症的类型有着密切的关系。骨髓增殖性肿瘤是由一种生长非常缓慢的干细胞中的单一突变所驱动的。而某些癌症则可能是由多种突变或生长较快的细胞类型引发的，这些癌细胞在体内的发展速度显然是要远超于此的。诸如我们上面说的肺癌，癌细胞在体内的发展时间通常要短的多。 02 在充足的时间里发现癌症 通过上述的研究我们可以了解到癌症的发生不是一蹴而就的，它有着较为漫长的发育过程。癌症的进展就如同攻城略地一般，首先在有利地形中安营扎寨，囤积粮食，扩充兵马，直到兵强马壮之时才会发动进攻。如果我们能在它们准备的时候将其围剿，势必可以一绝后患。 然而我们目前还很难在癌症发生初期就明确其存在。狡猾的癌细胞会很好地隐藏自己的行踪，通过一些暴露出的蛛丝马迹也很难认定其确为癌细胞。癌症早筛技术中无论是依靠CTC、外泌体还是ctDNA都无法做到完全精准的判定。同时这也是液体活检准确率偏低的原因。但相信通过检验技术的不断提升，检测仪器的不断精密化，癌症早筛以及液体活检的准确率势必会有大幅的提升。 当然除了早筛之外，癌症的预防以及定期的检查都是将癌症阻拦在半路的有效手段。例如在50岁之前就进行肠胃镜的检查可将结肠癌的风险降低50%。通过运动，均衡膳食，以及调整生活方式等都可以显著降低患癌风险。 定期进行体检，同时可以检测癌症指标，高危人群进行一些肠镜、胃镜的检测都是十分必要的。甚至像食管癌、乳腺癌等，经验丰富的医生通过触诊的方式也可以进行初步的诊断。因此，定期体检真的非常必要。 癌症可能发生的很早，但我们也同样可以发现的很早。 参考文献： [1] Debra Van Egeren，et al., Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trajectories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasms, Cell Stem Cell. 2021 Mar 4;28(3):514-523.  

前列腺癌是威胁男性健康的主要癌症之一。目前，该癌种已成为发达国家男性中仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤；年龄超过75岁的前列腺癌患者的五年生存率仅约10%。 肿瘤的生长增殖依赖于信号通路。对前列腺癌，雄激素受体信号通路的作用必不可少。针对这一机制，科学家探讨出“雄激素剥夺治疗（ADT）”疗法，简称去势治疗。但即便如此，对多数转移性前列腺癌病人而言，去势治疗仍会失效，这一疾病仍是临床难题。 分子靶向治疗为这一类去势疗法抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）带来了新的治疗理念和手段。目前，对mCRPC的治疗，除传统的细胞毒性化疗药及放疗外，还有阿比特龙（Abiraterone）、恩杂鲁胺（Enzalutamide）等靶向药可供选择。 多种疗法的个体化选择，能否有效控制病情？今天，小编与大家分享一则临床病例，看一下小剂量恩杂鲁胺在mCRPC中的潜在效果。 晚期前列腺癌患者，尝试多种疗法却无效 A先生，78岁。最初因发现前列腺特异性抗原（PSA）升高就诊，当时PSA是23.3 ng/mL。正常男性血液里的PSA低于4ng/mL，如果数值太高，就需考虑是否由前列腺癌引起。 完善相关检查后，医生为A先生行超声引导下前列腺穿刺，病理提示为高危前列腺癌，Gleason评分（前列腺癌病理分级最常使用的评分系统分级标准，分为5个等级，等级越高，恶性程度越高）为10分，恶性程度最高。影像学检查提示，A先生已出现骶髂骨转移病灶。 确诊后，A先生进行ADT治疗（使用抗雄激素药和LH-RH激动剂的雄激素联合阻断疗法），配合亮丙瑞林及比卡鲁胺。同时，针对其骨转移病灶进行双磷酸盐保骨治疗。A先生的疾病得到了控制，PSA逐渐降低至0.22 ng/mL。 可是，22个月后，A先生再次复查时，PSA又升高到62.11 ng/mL，提示ADT治疗耐药。在对A先生的整体状况和疾病进行充分评估后，医生推荐他使用阿比特龙联合泼尼松和LH-RH拮抗剂。 不幸的是，这一方案治疗三个月后，A先生的PSA更高了，达到444 ng/mL；同时，A先生出现乏力、纳差、水肿、全身疼痛等临床恶化表现，体力状况恶化（PS 2~3分）；影像学提示A先生骨转移病灶进一步增加。显然，阿比特龙方案并没有有效控制A先生的病情。 个性化低剂量恩杂鲁胺用药，疗效好，副作用小 随后，医生建议尝试二代口服靶向药恩杂鲁胺。起始采用了推荐剂量160 mg/d。用药一个月后，PSA显著下降至3 ng/mL（图1），而且A先生的体力状况也明显改观，生活基本不受影响（PS 0分），疼痛感几乎消失。 图1 A先生治疗过程中PSA值变化曲线 用药过程中，A先生出现了乏力感，有时候较严重（2~3级），考虑和恩杂鲁胺的副反应有关。医生将恩杂鲁胺的剂量减小至80 mg/d。可这是否能维持原有抗肿瘤效果呢？ 后续随访过程打消了医生的疑虑。A先生的PSA继续下降至0.3 ng/mL，而且由于用药剂量减少，A先生的乏力感明显改善，生活质量提高。骨扫描也显示，恩杂鲁胺治疗后，A先生的多发骨转移病灶较前明显缩小（图2）。至今，A先生仍在接受该方案治疗，疾病控制效果良好。 图2 A先生接受恩杂鲁胺治疗前（a）和治疗后（b）的骨扫描影像 对于一名老年mCRPC患者，低剂量恩杂鲁胺在保证其生活质量的前提下，很好的控制了疾病，这一治疗策略显然是成功的。 启示 这则病例提示，恩杂鲁胺对mCRPC具有应用价值。结合肿瘤个体化治疗时代的临床需求，这个案例里有几点值得我们学习。 第一，晚期肿瘤患者的治疗，应权衡利弊得失，生活质量和治疗疗效同等重要。对一名晚期老年肿瘤患者，其生活质量和治疗疗效都是临床需要考虑的因素，这也是肿瘤全程化管理的重要问题。一味追求疗效而不顾生活质量，治疗便没有了意义。采用恩杂鲁胺后，A先生疗效虽好，但副反应大，医生为其调整了剂量，最终实现了生活质量和疾病控制的“双丰收”。 第二，临床治疗的个体化用药调整，是一门艺术。临床试验中，往往根据药代动力学结果，选择疗效最好的剂量作为试验剂量，当指导临床应用时，往往将这一剂量作为推荐剂量。但临床实践更为复杂，往往需要根据个体化情况调整用药，如何在保证疗效的前提下降低副反应，这对医生提出了更高要求。 第三，老年患者因其特殊的生理变化，需要更多更细致的随访和用药调整。老年人临床表现相对不明显，但代谢变化使其对药物却可表现为更敏感。因此，在平时和随访过程中，家属和医生都要格外仔细，这才能真正做到老年肿瘤患者的“个体化”诊疗。 第四，晚期去势抵抗性前列腺癌的用药顺序值得探究。mCRPC的治疗方法有多种，最佳顺序如何？目前，已经有几项临床研究对此问题进行探讨。我们期待后续研究结果，为mCRPC带来更多、证据更强的治疗选择。 参考文献： Luigi Rossi, et al. Stunning Response with Low-Dose Enzalutamide after Abiraterone Acetate Failure in a Patient Diagnosed with Metastatic […]

几个月来，世界各国都在紧锣密鼓地推进新冠病毒疫苗的接种工作，截止到2021年3月底，全球累计有几亿人已经接种了疫苗，以色列、英国、美国等欧美国家国民接种率已经达到或者接近“群体免疫”所需的最低要求，本国的新冠肺炎新增确诊病例也正在逐步下降。 病毒、细菌等病原体感染，可以通过接种疫苗提前预防，其原理主要是提前激活人体的免疫系统，产生针对该病原体的抗体以及记忆性免疫细胞。用类似的原理，也可以研发出对抗肿瘤的癌症疫苗。 事实上，早在2010年，美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T，只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限，后续商业运营并不成功，至今在临床中应用并不广泛。 最近三五年里，学术界研究的热点，是利用基因突变产生的特异性的突变蛋白，来研发癌症疫苗；尤其是那些能激活人体免疫反应的突变蛋白，被称为新生抗原（Neoantigen）。靶向新生抗原的疫苗，是业内最寄予厚望的研究方向，咚咚此前已经做过介绍，欢迎大家复习：具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法   利用每一个肿瘤患者特异性的新生抗原，来制备癌症疫苗，目前已经有不少类似想法的研究组和商业公司，正在加紧研发，小规模临床试验数据，也挺鼓舞人心。不过，这个思路有两个致命的弱点： ○ 首先，每个病人体内的肿瘤所携带的新生抗原都不一样，每一个病人的癌症疫苗必须“私人订制”，这无疑会大大拉长研发和生产的时长和支出，从而决定了该技术在短期内只有极少数幸运儿可以享用； ○ 其次，一个肿瘤组织里有上亿甚至几十上百亿个癌细胞，并不是所有的癌细胞都携带相同的基因突变，假如该患者一共打了针对A、B、C…X等若干种新生抗原的疫苗，且全部都有效，那么就会把携带有这些新生抗原的癌细胞逐渐杀灭，而那些不携带这些新生抗原的癌细胞则可以躲过追杀，继续生长繁殖起来，最终导致治疗失败、疾病进展。 因此，最理想的癌症疫苗，应该是针对一种或者若干种在该癌种里高频出现、不同病友之间共享、同一个肿瘤组织中大部分癌细胞都携带的新生抗原，来进行设计。 近期，一款针对IDH1突变的胶质瘤疫苗，就有类似的特点，并凭借一个仅有33人参加的小规模临床试验数据，成功登顶《自然》杂志，引起了业界的轰动。下面，给各位病友介绍一下这款神奇的胶质瘤疫苗。 IDH1突变是胶质瘤、胆管癌、白血病等诸多肿瘤中常见的致癌突变，携带该突变的患者相比于野生型的患者，恶性程度更高、治疗难度更大。 截至目前，已经有一款靶向药ivosidenib用于治疗IDH突变的白血病，在欧美成功上市。但是迄今为止，尚未有针对IDH1突变的靶向药在实体瘤中获得成功。因此，一群来自德国国家癌症中心的科学家研发了一款针对IDH1突变的疫苗，这是一款肽段疫苗，皮下注射即可，使用方便。 高级别胶质瘤标准的治疗手段主要是外科手术+术后放化疗，通常而言中位生存期在2-3年左右，一旦疾病复发，就很难根治。这项临床试验，招募的是经历了标准治疗（手术+放化疗）的高级别胶质瘤患者，在标准治疗结束后接受8次IDH1疫苗的皮下注射（当然如果副作用大、疾病进展或者患者拒绝，可以提前终止）。 一共32名患者入组，并接受了至少1剂疫苗注射，中位随访4年，该临床试验的结果正式揭晓：   首先，该疫苗安全性非常好，绝大多数患者只有轻微的1-2级不良反应，只有1例患者出现了严重不良反应并且经治疗后恢复。   其次，该疫苗在93.3%的患者身上成功激活了针对性的免疫反应，未能激活机体免疫反应的2名病友无一例外在治疗2年内出现了肿瘤复发，全组病人3年生存率高达84%，远比历史对照高。   第三，该研究组还观察到了一个特殊的现象，那就是较高比例的患者，尤其是那些成功激活了特异性免疫反应的患者，中间出现了疾病假进展（影像学上表现为肿瘤区域的增大、恶化，结果经过随访后又自动缩小、消失；其中有1例患者做了手术切除，结果发现里面压根没有癌细胞，都是一些浸润进来的IDH1突变蛋白特异性的淋巴细胞）。   以下就是2例典型的出现了疾病假进展的患者的头部MRI图像，这两例患者未经特殊治疗，后来疑似肿瘤进展的部位后来都明显好转了，且截至目前依然疾病稳定。   从上述初步结果看，IDH1疫苗安全且疗效可期。从设计理念和结果来看，这款疫苗有3大亮点： ● 首先，该疫苗对几乎所有IDH1突变的胶质瘤患者均可能激活免疫反应，不受MHC分型的限制； ● 其次，该疫苗激活的免疫反应，从后续的患者生存数据上推测，很有可能在大部分病人身体里的确是起到了保护作用，从而让这批病人生存率数据明显好于历史对照； ● 最后，该疫苗激活的免疫反应主要是CD4阳性T细胞来主导，这一点不同于其他癌症疫苗，具有自己的优势。 参考文献： [1]. Avaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.Nature 2021 Mar 24.  doi: 10.1038/s41586-021-03363-z [2]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell […]

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：小山丘的旅行 我国的肺癌新发患者，非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%，其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3，适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体，如何实行有效、合理、安全的治疗，是肺癌治疗领域的难点。 癌症的复发 通常被定义为肺癌在根治后再次发生，并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶，则视为病情进展而不是复发。意味着，只是当时检测没有发现，但病情仍处于活动期，分期也需要重新再评估。【12】 手术，被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除，并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD，提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着临床分期增加而下降。 为了进一步减少术后复发，提高生存率，延长生存期，合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。 1、NSCLC患者的术后化疗 在五个最大的化疗辅助试验中，NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访，以及BLT、IALT和ALPI的3个试验，都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析（基于34项试验，8447例患者），以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果，也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险，5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】 近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究，虽然都提示了靶向辅助的利好，但也没法否定化疗的辅助地位： ⅠA期，患者术后不需要辅助化疗，毫无争议！ ⅠB期，可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为，缺乏高级别证据支持，一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素：低分化肿瘤（不包括分化良好的内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm，脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合，我们认为，有高危因素的ⅠB期NSCLC患者，在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。 Ⅱ-ⅢA期，可耐受化疗的情况下，术后化疗是有益的（1类证据支持）。 2、NSCLC患者术后的靶向辅助 (1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者 2020年12月，FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新，如图： 即，在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者，如果有检测到EGFR突变，推荐进行标准化疗（可耐受的情况下）+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。 ①癌种借鉴： 对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者，术后也常使用靶向辅助，降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择，应该也可以借鉴于此。 ②临床支持： 早中期IB-IIIA期患者，分期越晚，疾病复发风险越高。标准治疗之外，是否应该有更好的策略来进行控制呢？ 术后标准治疗的5年复发率：IB期=45%，Ⅱ期=62%，IIIA期=76% 国际Ⅲ期ADAURA研究，IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后，中位的无病生存期得到显著获益，甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险（HR 0.17），全部IB-IIIA期患者，减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17，算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此，奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大，特别让人期待。【13】 ③脑转移风险降低： ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果，中位随访22个月，9291辅助治疗组的脑转移发生率1%，远低于安慰剂组的10%，脑转与死亡风险降低明显。 但也应该注意，奥希替尼停药后，靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。 ④5年未复发的期待： 美国癌症协会（American Cancer Society）委托的一项2019年的研究里，有5年持续缓解史（5年未复发）的肺癌幸存者，87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善，对生存期的延长可能有特别重要的价值。 通过更合理的辅助治疗，帮助患者更好的实现5年未复发，真的让人很期待。 ⑤后续治疗的疑惑： ADAURA研究中，以9291作为术后的辅助手段，未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于：一下子把药物手段跟力气都使上，会不会造成后继无力？ 这个疑问的本身可能有个假设性前提：患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示，IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%，ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%（随访期间，如果术后复发，可用靶向药及个性化治疗手段很少，现在的数据应该比这个好很多）【5-7】。总有些人没走多久就复发，需要面对随之而来的治疗问题，社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图 以往数据：未区分的ⅢA期术后生存情况（土堆草图） 你是幸运的人么？能保证自己就不是复发的那个群体么？H1N1流感病毒在发病＜2天的早期用药对死亡风险的降低作用，以及HIV的黄金72小时阻断时间，都提示着提前干预，最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。 以上的担心和解释都很合理。不过，我们也应该看到过往研究中的局限：a.以往治疗手段远比现在少得多；b.人群也没有特别筛选。 我们简单就死亡发生情况做下对比，就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示，筛选的egfr+阳性患者，随着辅助手段及后续多种治疗的帮助，术后3年发生的死亡率非常少（真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些）。 ADAURA研究：截止2020.01.17，ⅢA患者的复发及生存情况（土堆草图） 再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后，只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗，而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素，序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是，虽然明显提高了DFS无病生存期（未复发时间），但没有看到总生存时间OS的延长。 OPTIMAL临床试验中，术后进行特罗凯的靶向辅助，DFS的优势巨大，HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯，反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】 总之，减少复发和死亡风险，对于整体治疗可能有益。但后续的治疗，顾虑也多：复发后，靶向组接受靶向治疗的比例降低，会不会压缩靶向组的前期优势？后续耐药机制是什么？后续我们还可以选择哪些治疗手段？ ⑥靶向辅助的最佳时间： 对于大多数可能治愈的肺癌患者来说，复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月（有数据：平均无病间隔为14.1-19.8个月）【5】，此后逐渐降低（也适用于有限疾病的小细胞肺癌）。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助，ADAURA研究的3年靶向辅助，可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。 非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】 结合上图及过往临床，我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内，此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间，对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢？分期不同，面对的风险必然不同，所需要风险应对的代价应该也会不同。 ⑦不同分期的对待： ADAURA研究：术后2年未复发率 分期越早，化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚，组间的差距就越大，化疗及靶向辅助的意义就越大。 2020WCLC：针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】 附：ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例，存在很大波动，待后续 Ⅱ-ⅢA期：“风险峰值出现的时间有多早，复发风险的尾部消失的时间有多长，在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者，相比N0-1，复发率明显更高，而且增加了N3淋巴结阳性的可能，对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中，我们发现，不管有没有化疗辅助，后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下，有化疗辅助的可能获益更多。 […]

最近，英国的阿斯利康新冠疫苗因为罕见的血栓副作用而引发关注，每100万剂疫苗接种者中大约有4个发生血栓。其实，癌症患者更要注意血栓问题，特别是接受PD-1或PD-L1抑制剂进行免疫治疗的患者。 最近发布在国际顶级期刊《Blood》杂志的一项研究表明，肿瘤病人在使用免疫检查点抑制剂后存在不低的血栓风险，高达13%的患者会出现静脉血栓，还有约2%的患者会出现动脉血栓。 肿瘤患者是血栓高危人群 人体的血液需要通畅流动，才能将氧气输送到各个部位，并带走细胞代谢废物。如果因为种种原因，比如血流缓慢、血液粘性增大，血管内皮损伤、或者血小板被激活，血管会出现血栓沉积，影响身体各个组织器官的血液供应；如果血栓脱落，堵塞血管，还可能危及生命。 图1 血栓可造成对血管、肺、心脏和脑部的伤害 肿瘤患者的血栓形成风险比一般人高，主要是两个方面的原因: 1. 肿瘤患者往往年龄偏大，体质较弱；肿瘤在生长或转移时会释放很多因子，这些因素经常会增加血栓形成风险。 2. 肿瘤治疗时采用的手术、化疗、放疗或靶向药物等治疗手段也可能会加速血栓的形成。 近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂飞速发展，成为抗癌“生力军”。通过单药或联合化疗与放疗，免疫治疗可显著改善患者的生存期。但是，由于接受免疫治疗之前患者往往接受过其他治疗，且多数情况下是晚期患者，因此使用免疫治疗的肿瘤患者发生血栓的风险也比较高，但究竟有多高？ 不容小觑：患者免疫治疗后静脉血栓风险高达13% 这是来自维也纳总医院的一项临床研究，涵盖了2015年至2018年期间使用PD-1或PD-L1抑制剂免疫治疗的672名患者，平均随访时间是8.5个月。 图2 肿瘤免疫治疗后静脉血栓(蓝线)和动脉血栓(红线)发生概率 结果表明，肿瘤患者免疫治疗后发生静脉血栓的风险较高，高达12.9%；出现动脉血栓的风险是1.8%。出现血栓的风险与肿瘤的类型无关，与使用何种免疫检查点抑制剂也没有关系。 图3 免疫治疗后血栓形成与肿瘤类型和治疗药物无关 一旦发生血栓，患者往往会中断治疗或延迟治疗，病情可能会加速恶化，预后较差。在使用抗凝药物期间，也可能会出现复发性血栓，或者有较高的出血风险。这些因素都会影响患者的整体治疗，从而降低患者免疫治疗的获益率。 图4 患者接受免疫治疗三个月内出现静脉血栓影响生存期 不过，目前这一研究只能证明免疫治疗与血栓风险的相关性，并未得出免疫治疗导致了血栓的因果关系。要弄清楚这个问题，还需要进一步研究。 提防血栓，及时干预 综上所述，使用 PD-1或PD-L1抑制剂时，大约有13%的患者会出现静脉血栓，严重的话会引起肺栓塞；还有大约2%的患者会出现动脉血栓，可能会导致心脏病发作、中风等，严重危及患者生命。在治疗期间，要随时注意身体的异常情况，提防血栓发生。有相关症状时要第一时间使用对症药物进行处理。 动脉血栓常见症状：肢体远端的缺血导致肤色苍白、发凉、疼痛、麻木、感觉障碍等。 静脉血栓常见症状：肢体肿胀、乏力；皮肤温度升高、皮色发红；长时间站或坐后有明显加重的情况。 预防血栓的最有效方式是动起来，在体力允许的范围内，适当多走动，不要成天卧床或者坐着。 肿瘤患者在进行积极治疗的同时，对身体的不适需要警觉。早期发现和干预不良反应，把副作用降低在可控范围内，力争达到最好的治疗效果。 参考文献 Florian Moik et al. Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy, Blood. 2021;137(12):1669-1678  

大家还记得这位小女孩吗？ ↓ Emily癌症治愈五周年“生日” 她叫Emily。 2012年，宾夕法尼亚大学的免疫治疗权威Carl June教授开始了一项名为“CAR-T”的技术（CAR-T技术的发源地，请大家划重点，后文有考点），他把CAR-T应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，治疗的第一个病人是一个7岁的女孩，名字叫Emily Whitehead。这个小姑娘经历九死一生，奇迹般获得了新生。 从那以后，CAR-T技术名声大噪，四五年过去了，原本已经无药可治的Emily，依然健康地活着，她的家人和医生团队，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会，还受到了美国前总统奥巴马的亲切接见。 伴随着Emily创造的奇迹，CAR-T治疗成为了癌症免疫治疗中“唯二”的重磅药物之一（另一个重磅药物是PD-1抑制剂）。成千上万的患者受益于这项“神乎其技”的“免疫细胞大改造”，濒临绝境、无药可治的血液癌症患者，大部分都获得了非常良好的疗效。 近期，国内药厂复星凯特的CAR-T治疗产品进入了中国药品监督管理局的行政审批流程，意味着第一款中国的CAR-T产品也即将获批上市了。 事实上，CAR-T和其它免疫疗法在本质上非常相似，都是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。也就是说，通过对免疫细胞的人为“改造”，让他可以更加针对性的杀伤癌症。 CAR-T治疗，简单来说是五步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞。 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！ 第三步 体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 第五步 严密监护病人的副作用。 尽管CAR-T如此神奇，但他依然存在自身的局限性：CAR-T技术应用于实体瘤（例如肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等等癌症），目前依然没有非常惊艳的数据，真正大规模运用可能还有很长一段路要走。这是CAR-T技术自身特点所决定的。   既然CAR技术在人体T细胞这里行不通，那么是不是可以选择其它更强，更广谱的免疫细胞来改造呢？脑洞大开的研究者们想到了同样作为人体内最强大的免疫细胞之一——巨噬细胞。   于是，另一项更加强大，更具有潜力的新技术诞生了：CAR-M。这里的M指的其实就是人体免疫细胞中的巨噬细胞。   2021年3月18日，生物制药公司CARISMA Therapeutics宣布，已在I期临床试验（NCT04660929）中完成其CAR-M疗法“CT-0508”首例患者的给药。   而这里的CARISMA Therapeutics公司，实际上就是由CAR-T技术的发源地，宾夕法尼亚大学的科学家们创办的。CAR-M的诞生，更像是一种技术的传承，这一次CAR技术要向着它局限的禁区——人体实体瘤发起冲锋了！ 本次“CT”公司公布的CAR-M疗法CT-0508是靶向于人表皮生长因子受体2（HER2）靶点的。这个靶点想必大家并不陌生，在乳腺癌、肺癌等高发癌症上，我们都常见到HER2突变的出现。 CAR-M技术的首次亮相，瞄准的就是这个极难攻克的“硬骨头”。该CAR-M临床试验计划招募18例复发或转移性的HER2阳性实体瘤患者，招募的条件主要是这些患者已经没有足够有效的治疗方法进行治疗。 试验将分两组： ○ 第一组患者按剂量递增的方式分3次输入这种改造后的巨噬细胞（5亿、15亿、30亿细胞）。 ○ 第二组患者在一天内输入50亿改造后的巨噬细胞。 试验主要终点是评估CT-0508的安全性（包括但不限于不良反应的频率和严重程度）和耐受性，次要终点是评估其疗效（ORR、PFS）。 虽然它只是一个一期临床试验，并且截止目前我们仍未可知其有效的临床数据。但我们有理由相信CAR-M技术将进一步把CAR疗法创造的奇迹延续下去。 巨噬细胞与T细胞不同，它属于我们人体的天然免疫系统，是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵，天然免疫系统第一时间就会激活，赶到战斗现场，直接来它个格杀勿论。 这类天然免疫细胞，与T细胞相比具备巨大的优势：数量更多，也更容易进入肿瘤细胞内部。刚刚我们提过，CAR-T技术面对人体的实体瘤存在一定的困难，其核心问题就是被改造过的T细胞很难“打入”肿瘤内部，往往在半途就被狡猾的肿瘤以各种各样的防御工事挡在外面了。 CAR-M技术就不存在这样的问题。巨噬细胞本身就是肿瘤微环境中数量最多的一类免疫细胞，临床试验前期数据显示，大约30%改造过后的巨噬细胞打入了“敌人内部”，进入了肿瘤微环境。最坚固的堡垒往往是从内部攻破的，改造过的巨噬细胞进入肿瘤内部后，会对肿瘤细胞大肆杀伤，并且释放出一些细胞因子，将癌细胞的伪装统统撕破，甚至对HER2阴性的癌细胞也造成一定的杀伤。 天降奇兵，CAR-M这只更强大的免疫细胞“特种部队”能延续CAR-T技术带来的传奇，为实体瘤患者们带来更多的希望！同时我们也会密切关注着CAR-M技术的临床数据披露，期待这个更为强大的免疫治疗“继承者”能真正实现对癌症的绝杀！ 咚咚将继续密切关注CAR-M技术的临床进展，争取为患者们提供更多的治愈机会！  

截止目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，不管是单药还是联合治疗，主要还是在晚期实体瘤患者中大规模使用。 不过早在十多年前，免疫学家和肿瘤学家就已经提出猜想：肿瘤免疫治疗，如果运用得当，应该是越早用越好。比如，局部晚期实体瘤手术、放化疗等根治性治疗后的辅助治疗，甚至是早中期实体瘤手术前的新辅助治疗。事实上，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤手术后的辅助治疗，用于三阴性乳腺癌手术前的新辅助治疗，已经获得成功。 以局部晚期（高危的III期）恶性黑色素瘤为例，手术切除后接受PD-1抗体O药、K药或者CTLA-4抗体Y药，均已经在欧美国家成为标准治疗，甚至双免疫治疗（O药+Y药）作为辅助治疗的2期临床试验结果都已经在去年底正式公布。 大规模临床试验、长期随访数据显示：   高危的III期恶性黑色素瘤患者，手术后假如不接受任何药物辅助治疗，复发转移率高达70%-80%以上；而接受单药PD-1抗体巩固治疗后，复发转移率可以降低到50%-60%左右；接受双免疫治疗辅助巩固以后，复发转移率甚至有望降低到25%-30%左右——言外之意，免疫检查点抑制剂辅助巩固治疗，可以让复发转移的病人直接砍半，治愈率提高1倍以上。 不过，毕竟恶性黑色素瘤在中国的发病率较低且中国的恶性黑色素瘤亚型与国外有较大差异，国外的成功经验不一定能直接“照搬照抄”到国内。然而，几天前，NEJM正式公布了一个重磅炸弹：局部晚期食管癌患者接受新辅助放化疗和手术后，假如病理学提示尚未完全缓解，可以加上PD-1抗体O药辅助巩固治疗，这样的操作可以让中位无疾病进展生存期直接翻倍。 食管癌全球每年新增人数是50多万，其中中国就占了一半，与肝癌等几种“穷癌”一起，非常具有中国特色。因此，食管癌里的重大突破，对中国病友而言非常重要，这里做一个详细的介绍。 这是一个名为Checkmate-577的国际多中心3期临床试验，794名局部晚期食管癌患者先接受了放化疗让肿瘤缩小降期，然后接受根治性手术，手术后的病理提示：在新辅助放化疗后，肿瘤组织中依然有活的癌细胞存在，并未实现病理学完全缓解；这类病人是未来复发转移的高危人群，因此纳入了这个临床试验，接受为期1年的药物辅助巩固治疗。2:1分组后，实验组接受O药辅助巩固，对照组接受安慰剂（因为截至目前尚未有其他被证明有效的巩固治疗药物，几十年过去了都没有，足可见这一次的成功是多么不容易）。 中位随访24.4个月，结果发现：   PD-1抗体O药治疗，让中位无疾病进展生存时间直接翻倍，从11.0个月提高到了22.4个月，生存曲线明显分开。从目前的尚不充分随访的曲线上看，O药的加入，可以将治愈率从30%左右提高到45%左右（这个数据有待进一步随访来确认，目前只是初步观察和模拟推测）。 这是局部晚期食管癌近二十年来，最大的治疗突破。而且，不管患者是PD-L1阳性还是阴性，不管是腺癌还是鳞癌，不管是中上段食管癌、下段食管癌还是胃食管结合部癌，均可以从PD-1抗体O药的巩固治疗中获益，堪称大获全胜。 此外，PD-1/PD-L1抗体用于肺癌、肾癌、胃癌等其他实体瘤手术后的辅助巩固治疗的3期临床试验正在如火如荼地进行中，预期将会在未来的两三年内陆陆续续公布结果，让我们一起期待更多、更大的好消息。 参考文献 [1]. Adjuvantnivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patientswith resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): arandomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020 May16;395(10236):1558-1568. [2]. AdjuvantNivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer.N Engl […]

文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：许柯 化疗的时间节点选择往往对于疾病的治疗起着至关重要的作用，是一线选用化疗进行治疗还是作为其他治疗的辅助手段？是在术后立即进行辅助化疗还是需要间隔使用？靶向药与化疗交替需要把持怎样的节奏？……选择正确的化疗时机势必会让化疗发挥其最大的价值，达到在减轻不良反应的同时延长生存时间的目的。 然而上述的化疗时间选择都是大方向上的把控。倘若我们把化疗时间段的选择精确到某天，某个时间段又会有怎样的效果呢？ 早晨化疗可增加6个月生存时间 一项发表于《神经肿瘤学进展》的研究显示：胶质母细胞瘤（GBM）的患者使用标准化疗药物替莫唑胺进行治疗时，早上使用药物的患者平均总生存时间比晚上使用的患者长3.5个月。而在MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者中这个差距达到了惊人的6个月。 该研究共收纳了166例胶质母细胞瘤患者，他们先前都已接受过手术治疗和化疗，研究人员依据他们进行化疗的时间不同，将他们分为了早晨组（AM）与夜晚组（PM）。 在对这些患者进行了多年的随访研究之后（中位随访时间达到了5.07年），研究人员发现了一个惊人的事实。结果显示，早上进行化疗的患者与夜晚相比有更长的OS（中位OS，95％CI = 1.43,1.12〜1.92 vs.1.13,0.84〜1.58年）。 在56名MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者中OS收益更加显著，早晨进行化疗的患者比晚上进行化疗的患者总生存期多6个月（中位OS=2.13, 95% CI: 1.92~3.57年 vs. 1.63, 95% CI: 0.88~NR 年）。 这表明胶质母细胞瘤患者在使用替莫唑胺作为标准化疗药物时，早晨用药的患者相比晚上用药的患者会获得更好的生存收益。 早晨化疗效果一定会更好吗？ 该研究的灵感是来源于多数患者更愿意在晚上接受化疗，因为从患者的表现来看，晚上进行化疗的患者往往会有更少的副作用。研究者们因此提出了大胆的猜想：早上进行化疗副作用大会不会是由于治疗效果更好造成的呢？ 于是，他们先在小鼠中进行了验证，没想到在小鼠中的研究证实了他们的猜想。他们便顺理成章地展开了这项研究。当然，他们的猜想再次得到了证实，并表现出惊人的对比。 但这样的结果一定意味着化疗在早晨进行更好吗？ 其实也未必。首先，该研究是一个小型的回顾性分析研究，意味着患者没有受到严格的试验限制，干扰研究结果的因素会有很多。其次，该研究只针对的是胶质母细胞瘤选用替莫唑胺进行化疗的情况，无法将此结果推行到所有化疗当中。可能其他药物用于其他癌症的化疗时最佳用药时间变成了晚上。 但是如此惊人的成果还是为我们打开了一条新的研究思路——探索化疗药物的最佳起效时间。要知道替莫唑胺之所以能成为胶质母细胞瘤的标准化疗药物，是因为它将原有方法的生存时间提高了十周，而仅仅是在早晨使用就可让生存时间增加3-6个月，这个结果是足够惊喜的。 在此研究之前大家很少会考虑的化疗具体的精准用药时间，基本都是由医生安排进行。如果能沿着该研究的设计思路，更多地思考药物的使用时间，找到不同患者对于不同药物的最佳使用时间，相信会为患者提供一个切实可行又极易实现的延长生存期的方法。 如今该研究团队已经着手开展一项临床试验，关于新诊断出的胶质母细胞瘤患者被随机分配到早晨或晚上接受替莫唑胺治疗。实验结束之后，相信在胶质母细胞瘤领域这项研究可以有个尘埃落定的结果。也希望更多研究人员可以重视药物的生物钟疗法，根据昼夜节律，找到适合药物的使用时间，让患者在目前治疗条件下就能获得更好的生存周期。 参考文献： [1] DamatoAR, Luo J, Katumba RGN, Talcott GR, Rubin JB, Herzog ED, Campian JL.Temozolomide chronotherapy in patients with glioblastoma: a retrospectivesingle institute study. Neuro-Oncology Advances. […]

前不久，国际癌症研究机构（IARC）发布了全球最新癌症数据，结果显示：从2006年以来的14年间，全球新增癌症患者人数逐年递增。2020年预测全球新增癌症人数1,929万人，中国患者占比23.7%（中国人口约占全球17%），是全球癌症新增人数最多的国家。其中，肺癌仍是中国发病率最高的癌症，据估计2020年中国新增肺癌病例高达81万。 好在癌症治疗技术也在不断进步。对于肺癌患者，今晨又有喜讯传来——百泽安®（替雷利珠单抗）在2021年AACR会议（美国癌症研究协会年会）上公布了RATIONALE 303——百泽安®（替雷利珠单抗）单药用于治疗二/三线非小细胞肺癌患者临床研究的中期结果，研究显示百泽安®（替雷利珠单抗）可显著改善二/三线非小细胞肺癌患者的总生存，中位总生存期延长近半年，达到近1年半（17.2m vs. 11.9m）。 随着这一研究结果的公布，百泽安®成为全球唯一在晚期非小细胞肺癌一/二线全人群获益的PD-1单抗，也是国内自主研发的PD-1单抗中唯一在肺癌III期临床研究中取得OS主要终点阳性结果的药物。 后线患者治疗困境犹在，苦等无果 随着靶向治疗药物的问世，过去十年中驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的生存和预后有了极大的改善。但在免疫治疗问世之前，驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌治疗主要还是基于化疗。无论是培美曲塞联合铂类药物，还是紫杉类药物联合铂类药物和贝伐珠单抗，疗效均不令人满意。 免疫治疗开启了晚期非小细胞肺癌治疗的全新时代，免疫单药治疗和免疫联合化疗等多种策略取得成功，极大地改善了晚期非小细胞肺癌患者的生存。目前免疫治疗已经迅速进入非小细胞肺癌的一线治疗中，已有多个免疫治疗产品获批非小细胞肺癌晚期一线适应证。 然而，由于很多客观原因，许多晚期非小细胞肺癌患者并未在一线治疗中使用免疫治疗。对于这些患者，在二/三线治疗中如果能有机会使用免疫治疗并获益，无疑是对患者的好消息。遗憾的是，二/三线非小细胞肺癌的免疫治疗依旧面临选择有限的困境。 目前，在国内非小细胞肺癌免疫治疗获批二线适应症的仅有进口的O药，由于价格原因，大部分患者在二线或三线的治疗仍然选择了化疗。传统的二线治疗选择主要是多西他赛，单药有效率不到10%，副作用大，患者获益非常有限，导致此类患者的总体预后较差，因此亟需更多疗效可靠且可及性更高的药物选择。 OS金标准亮相国际，二/三线治疗获益显著 替雷利珠单抗本次公布的RATIONALE 303研究主要结果，一举打开了中国晚期非小细胞肺癌患者二/三线治疗的新局面。   RATIONALE 303研究是一项随机、开放性、多中心的全球III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性，在全球10个国家入组了805例患者，其中含中国患者641人，以2：1的比例随机入组至百泽安®单药治疗组或多西他赛对照组。   RATIONALE 303研究显示了替雷利珠单抗单药用于肺癌免疫治疗突出的疗效及安全性。   1 显著延长患者总生存，二/三线治疗的患者中位总生存可达近1年半   RATIONALE 303研究中，替雷利珠单抗治疗组对比化疗治疗组，患者死亡风险下降36%，中位总生存（OS）延长了5.3个月，达到近1年半（17.2m vs. 11.9m）； 既往国内PD-1药物在肺癌的研究都是PD-1联合化疗的数据，PD-1药物在治疗过程中所起的作用较难判断。而RATIONALE 303研究中百泽安®（替雷利珠单抗）为单药应用，带来了近1年半的OS获益，证实了替雷利珠单抗单药的疗效，对于二/三线患者来说，无疑对身体的负担更小并且更安全。 2 缓解比例大幅提升，客观缓解率较化疗提升超3倍   RATIONALE 303研究中，替雷利珠单抗治疗组患者缓解比例提升至化疗组的3倍以上（21.9% vs. 7.0%），中位缓解持续时间提升至化疗组的2倍以上（13.5m vs. 6.2m），意味着原本只有7%的患者肿瘤缩小，目前却有3倍多的患者肿瘤缩小，并且其中一半的患者疗效持续的时间已经超过了13个月。 3 安全性显著优于化疗   RATIONALE 303研究中，替雷利珠单抗治疗组不良反应发生率显著低于化疗组，更加安全可靠。 RATIONALE 303研究的Leading PI，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授表示： “RATIONALE 303研究作为国内创新药企百济神州针对其自主研发的PD-1单抗百泽安®（替雷利珠单抗）针对局部晚期或转移性NSCLC患者开展的二/三线大型III期临床研究，其结果的成功，为我们国内的肺癌患者带来了新的希望，相信未来不久新的适应症获批以后，将会让更多的中国患者，乃至国外患者都全面获益。 多项唯一，未来可期 在此之前，百泽安®（替雷利珠单抗）在肺癌领域也已经取得了多项不俗的成绩。 ● RATIONALE 307研究显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者，显著提高治疗的客观缓解率（75% vs. […]

文章来源：与爱共舞订阅号   本文作者：小棉袄 编者按 小棉袄不仅掌握着专业的医学及护理技能，还在陪伴母亲以及自己抗癌的过程中积攒了丰富的抗癌经验。陪伴母亲经历了数十次化疗且自己也经受了数十次化疗的洗礼小棉袄对于化疗更是有着自己独到的理解与认识。   因此，关于大家热议的“化疗选用picc还是输液港”这一话题，小棉袄的回答自然可以称得上是“标准答案”。 相信手握这份答案的你，在面对这样问题的时候一定能做出正确的选择。 picc和输液港，都是为了保护血管，防止长期输液和输入如果外渗就会导致局部坏死的药物所配备的输液通路。两者都省去了反复穿刺带来的疼痛和麻烦。 picc是经外周静脉（肘部或者锁骨附近的胸壁）置入中心静脉导管，通俗讲就是由外周静脉穿刺置入一根导管，让导管到达心脏附近大血管的上腔静脉，方便患者长期输液，最常见的就是用于化疗。 picc的优点： picc最大的优点就是费用比输液港低很多，而且是医保报销范围。吉林地区picc全价三千多，报销后费用一千元左右或者几百元。维护费用也相应不高。一周换药一次，费用一百元左右。 创伤小，属于一种穿刺，时间短，局部应用麻醉药。有的科室由护士完成，有的科室是去介入科完成。拔管时候很简单，不用打麻醉药，不疼痛。 日常活动不受影响。置管适应后，基本没有不适感。 拔管后，疤痕小，基本一年以后看不出来。 picc的缺点： 相对于输液港而言，留置后，在皮肤表面穿刺的地方会有导管的末端，肉眼可以看见。局部会粘上像透明胶带一样的无菌贴膜，可能让没见过的人看着有点吓人。夏天有点不便，我肘部带picc的时候夏天带着防晒袖。穿刺在锁骨的，会带一条丝巾。 经常冲管和换药显得有点麻烦。冲管1~3天冲一次，出院后家属可以操作，住院时候护士都会给家属讲解。时间长了自己就可以冲管。带在肘部的自己冲起来有点不方便，锁骨处的，可以对着镜子操作。每周换药一次，必须是专业护士操作了。 泡温泉、游泳等水上项目最好还是不要参加。洗澡时候需要用保鲜膜包好，防止进水引起感染。 对于意识不清醒的人要多加注意，防止因为导管末端裸露而造成导管人为拔出。 picc最长时间可以留置一年，半年的时候要从原来穿刺处更换导管，不是重新穿刺。 我生病化疗选择的是picc，在我家孩子小时候洗澡，都是我缠着保鲜膜给洗澡的，日常家务做饭、洗衣服都没问题。客观讲，picc在防止感染方面不如输液港，但是平时很少见过谁的picc感染了。 与之相比，输液港是最先进的中心静脉输液通路，通过一个小手术将输液港座及导管埋置患者皮下，建立通路。PICC后血管条件差、不宜再次置管但仍需静脉化疗的患者输液港。 输液港的优点： 患者使用方便，皮下埋植，不用贴膜。 因为是皮下埋植，创口不外露，比picc预防感染方面更安全。 携带方便，外观不易被发现。可以洗浴及游泳。 使用期限长：输液港可以携带终身，化疗次数多的，不用反复下管。 日常护理简单，不用经常由自己或者家人冲管，也不用每周换药，在不每天输液的情况下，只需要一个月换药一次就可以了。 输液港的缺点： 费用昂贵，全额费用8000~10000元左右，医保不报销。 创伤比picc大。它相当于一个小手术，是打麻醉剂的。所以，一些小手术的禁忌症不可避免。手术造成的疼痛超过picc。输液港拆除也和植入一样需要进手术室。 输液港拆除后会留下疤痕。对一些感染性疾病、对相应的医用材料过敏、严重的心肺疾病或烧伤、预穿刺部位曾经接受过放疗、预置管部位有血栓形成等患者，禁用picc和输液港。 无论是picc还是输液港，都要平日经常观察局部情况，保持皮肤清洁，预防感染，发现局部红肿需要告知护士，及时处置。 选择肘部留置的话，术侧胳膊不可以提举重物、做比较用力的家务比如抱孩子、抡菜刀砍排骨哈哈。还要避免过度外展、上举如引体向上、托举哑铃、打球、等活动度较大的体育锻炼。手臂活动过剧不行，但是一点也不动还不行，要正常活动，不活动会导致同侧手肿胀，严重的会导致血栓。置管后最初几天患肢要进行一些锻炼，护士都会教的。 有的病友说：“两个我都不想用，不想身上带着异物，只想每天扎针输液可以吗？”如果药物没有禁忌，化疗疗程短，血管又不难找，当然是可以了！只是化疗药不能和其他药物共用一个通路，留置针的话，必须当天拔掉，不可以重复使用。乳腺癌的病人术后一侧手臂不能打针，那么只剩下另一只手臂可以用，就要谨慎选择了。   对于强刺激的发疱类化疗药必须选用picc或者输液港输液,如长春花类药物长春瑞滨、长春新碱、长春高辛等，和蒽环类的阿霉素等等。有的病人只化疗四个，药物又不是强刺激的，医生却强烈推荐picc或者输液港，其实我认为没必要，如果血管不好，那还是别勉强了，在这里希望不要带偏了群众哈。 还要说明一点，picc和输液港不是化疗的专利，许多没有癌症的病人长期输液、血管难找、肠外营养、或者输注强刺激性药物也可以选用两者。所以，对于选择哪种输液方式，要根据自己的实际情况来衡量。  

作者：包大包 RET作为小众、低频的靶点，近两年才受到关注，有些RET的病友常和我说，羡慕组团的egfr，羡慕alk的砖石长期，羡慕他们的靶向药已经第四代在研中。本已是不幸之病，还得比谁是不幸中的万幸肿瘤患者的常态大抵就是如此，一点点希望也能带来阳光普照。好在等待是值得的，针对目前RET的情况整理了以下内容，潜伏着的RET患友们，一起组团取暖吧。    

最近几天，一则“肿瘤医生实名质疑同行诱骗治疗，肿瘤患者疑遭不规范治疗，治疗费用上涨10倍”的消息在社交媒体中不断发酵，引发了不少关注： 2021年4月2日，一位知乎ID为“张煜医生”的用户在知乎中发布动态，对上海某三甲医院的普外科医生进行“实名控诉”。据张煜医生的描述，一位胃癌肝转移的患者在上海某三甲医院就诊过程中，被该院普外科医生「蓄意诱骗治疗」，导致「患者生存期明显缩短，家属花费了常规治疗10倍以上」。 事涉肿瘤患者的切身利益，咚咚第一时间就对该事件进行了追踪：2021年4月，知乎用户“张煜医生”发布了这样的动态：   而在这之前，2020年10月20日知乎用户“张煜医生”就曾在知乎的另一条动态附上了一张上海某三甲医院医生的手写化疗方案，并详细对该方案进行了评价： 知乎用户张煜医生发布动态 动态中提到的治疗方案 为还原事实的真相，咚咚第一时间对该事件进行了溯源，我们在微博中找到了患者家属曾经发布的状态： 在患者家属发布的微博状态中，我们发现了知乎用户“张煜医生”评价的抗癌方案，同时也发现了患者家属晒出的药物照片，基本与该方案一致。 患者家属微博晒图 至此，该事件的前因后果可以说非常清楚了，所有争议都围绕在这份“上海某三甲医院医生开具的抗癌处方”上。真相到底如何？咚咚医学部通过上述问题中已知的情况，对这份方案进行了一份个人解读。 1 胃癌患者使用乳腺癌药物他莫昔芬，是否规范？ 纵观这位医生为“胃癌肝转移”患者开出的处方，最有违和感的地方就是处方中他莫昔芬（每天口服）的方案了。临床上，他莫昔芬是一个内分泌药物，对乳腺组织有抗雌激素作用，从而减少上皮细胞增殖，降低乳腺癌的发生率，减少乳腺癌复发转移，降低乳腺癌死亡风险。 临床上，仅在一些报道中出现过他莫昔芬能够逆转雌激素受体阴性的胃癌细胞MDR，但缺乏足够的证据证实他莫昔芬能为胃癌患者带来治疗获益。 而看患者家属晒出的用药照片中，他莫昔芬的药盒赫然在列： 这不由得我打出一个大大问号，患者至少是买了这个药物，并且大概率吃了这个药物。这样的方案选择，真的规范吗？ 2 培美曲塞，肺癌和胸膜间皮瘤的化疗药物，用于胃癌患者真的合理吗？ 在这份为胃癌患者开出的处方中，除了他莫昔芬以外漏洞仍然不少。 培美曲塞，可能不少肺腺癌患者对这个药物并不陌生。培美曲塞是多靶点的抗叶酸药物，临床上用于局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌、不能切除或不能行根治性手术的恶性胸膜间皮瘤患者的治疗中，对蒽环类和紫杉类药物治疗失败的乳腺癌也有效。 而对培美曲塞对胃癌而言，虽说不上八竿子打不着（目前有一些培美曲塞用于胃癌的二期临床试验，但并没有非常明确的结论），但确实可以说疗效并不十分明确。除了这份处方中提到的卡培他滨+奥沙利铂的化疗方案是晚期胃癌的标准化疗方案外，氟尿嘧啶、紫杉醇（多西他赛）、伊立替康甚至表柔比星等等化疗药物都是在临床上已经有明确数据适用于胃癌的化疗药物。放弃这些疗效明确的药物而选择培美曲塞，这样的方案合理吗？ 在患者家属晒出的照片中，虽然没有培美曲塞的药盒，但我们看到了叶酸及地塞米松等培美曲塞用药前的预处理药物，患者可能也进行了培美曲塞的治疗。 3 唯一一个胃癌标准的治疗方案，剂量还给少了 要说整张手写处方中最合理的方案，则是第一组药物卡培他滨和奥沙利铂。但是，这其中也有明显的漏洞。处方中卡培他滨的剂量为2000mg/天，奥沙利铂的剂量则为250mg。在用药剂量的问题上明显出现了矛盾。 在临床治疗中，化疗药的用量一般是根据患者的体表面积来计算的，例如卡培他滨通常是1250mg/平方米，一天两次，而奥沙利铂是130mg/平方米，一天一次。 一个正常的成年男性，通常体表面积在1.5-2平方米左右。这里我们不知道患者的身高体重，但该处方中卡培他滨与奥沙利铂的剂量是明显有矛盾的，而且有较大概率是卡培他滨的剂量给少了。当然，临床上也有因患者身体状况（ECOG评分情况）而降低化疗剂量的情况存在，但奥沙利铂的剂量却又相对正常，并且还加上了培美曲塞这个同样存在一定副作用药物，这样的方案就可以说错漏百出了。 4 花费天价的“细胞免疫治疗”，到底有没有问题 说完了这张手写处方中的问题，事实上知乎用户“张煜医生”还提出了一个大家非常关注的焦点问题：这位上海某三甲医院的医生，给患者推荐了PD-1抑制剂+NKT细胞治疗的方案，并且NKT细胞治疗收费为每次3万。 这个问题，就值得我们好好研究一下了，首先说PD-1抑制剂用于胃癌的治疗。PD-1抑制剂，相信大家或多或少都有了解。这个划时代的免疫治疗用于胃癌当然没有问题。而问题的关键，就在于该医生还推荐了“细胞免疫治疗NKT治疗”，并且一次高额收费3万元。这个治疗是否合理？ 事实上，关于细胞免疫治疗，咚咚已经做过多次科普了。详情可以参考文章：抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”, 哪些是靠谱黑科技? 从2016年的“魏则西事件”开始（一位滑膜肉瘤的少年，误信搜索引擎中的虚假医疗广告，赴北京接受了高价的“细胞免疫疗法DC-CIK”治疗，最终不幸离世），国家卫计委就三令五申的强调：肿瘤免疫细胞疗法属临床研究，不得收费！而在2017年4月10日，国家卫计委再次回复：细胞免疫疗法存在细胞制备质量参差不齐、特异性不强、个体疗效差异大等问题，同时存在器官损伤等副作用，还不具备进一步广泛临床应用的条件，需要进一步深入研究。 近些年来，随着我们对抗癌免疫学的进一步认知，在癌症细胞免疫方面我们也取得了很大的成绩，一些优秀的细胞免疫治疗应运而生。详情参考：乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市 但一些良莠不齐的疗法仍然在抗癌领域出没，收取高价费用，但实际上并没有任何抗癌效果。据咚咚搜集的相关信息来看，目前医疗领域中通行的“NKT细胞疗法”就属于这类良莠不齐的“细胞免疫治疗”。咚咚已经接触到不少误信这类“细胞免疫疗法”的患友控诉。 收取高价不说，采用的可能还是这类良莠不齐的细胞免疫疗法。如果患者真的采用了这类治疗，那我们同样要对这个方案打出一个大大的问号：推荐这样的治疗方案，真的是为了患者吗？真的仅仅是治疗策略不当的问题吗？ 患者微博截图 最后，咚咚将持续关注事态的动向。目前针对知乎用户“张煜医生”的言论，涉事医生并未做出任何回应，希望其能尽快回应，确定真相。仅凭一张手写的方案及一些患者家属的言论对这个事件做出定性，确实是有失偏颇的。 我们也期待能有相关部门能积极介入此事，开展调查工作，对两位医生的言论给出一个权威的答复。 目前，患者家属已经在微博中对该事件的报道做出了回应： 不管怎么样，对于知乎用户“张煜医生”这样的公开质疑，我们是非常支持的。癌症作为一类非常特殊的疾病，针对同样的病情并没有一个“标准答案”，任何治疗方案都存在“有效率”这个前提。而这，就为一些存在严重错误的，甚至是不怀好意的治疗方案提供了非常合理的“借口”。 为了规避这个问题，抗癌治疗的规范性是所有治疗方案必须遵循的基本，只有在尊重规范性的基础上，抗癌治疗的“个性化治疗”，“精准治疗”才能有发挥的空间，为患者带来更多帮助。而一些天马行空的治疗方案，则是对患者生命最大的不负责任。 文章的最后，我们也要积极呼吁各位患者朋友，抗癌是一个非常漫长的过程，我们在抗癌途中或多或少可能会遇到一些不怀好意的“陷阱”。这个时候，抗癌平台中患者之间的交流与掌握一些基本的抗癌知识就显得非常重要了，它能帮助你尽可能避免一些即将遇到的弯路与阻碍。而咚咚肿瘤科，也将持续陪伴在所有患友身边，帮助大家避开抗癌路上的陷阱。  

脑部原发肿瘤并不罕见，此外，脑部还是癌细胞常见的转移部位。不过，脑部影像出现了异常，有时候不一定是肿瘤，也可能是放疗等治疗手段导致的脑坏死。这两者的影像学特征类似，难以区分。如果混淆了两者，会耽误治疗，给病人带来不必要的负担和痛苦。 难以区分的脑肿瘤和放射性坏死 立体定向放射外科（SRS）是放疗的一种，是针对单发或少数多发脑转移病灶的传统治疗方法，比如 大家熟悉的伽马刀，就属于其中一种。临床SRS一般用于体力状况较好的患者。SRS治疗放射点比较集中，对正常组织的损伤较少，副作用较轻，能在短期内控制肿瘤发展，但缺点也比较明显，可引起血管损伤及局部炎症，由此产生的放射性脑坏死给患者带来极大痛苦。 更麻烦的是，放射性脑坏死和脑肿瘤在影像学上有时难以区分，症状上相差也不大，这给通过头颅影像进行疗效评估的临床医生带来极大挑战。 脑肿瘤往往缺乏血管，中心可有明显坏死区，这种影像学特征很容易和放射性坏死混淆。究竟是放射导致的坏死，还是转移瘤复发，或者是出现了其他肿瘤呢？如同雾里看花，完全无法判断。 错把脑肿瘤当放射性坏死 今天我们要给大家介绍的案例，充分体现了医学的复杂和治疗的困难。 60岁的A女士，烟龄较长，平均每年吸烟约30包。2018年10月首次就诊，原因是出现了持续3周的头痛、右上肢运动障碍和躯干共济失调。 根据A女士的病史和临床表现，医生给她做了头部和胸部的影像学检查，发现右侧小脑、右侧大脑顶叶，以及右肺上叶存在可疑病灶。通过气管旁淋巴结活检，A女士被诊断为肺腺癌，存在KRAS G12C突变，且PD-L1高表达（>50%）。 随后，医生和A女士确定的治疗策略是：两个脑转移孤立病灶进行SRS放疗；全身治疗则入组一个尼拉帕利（Niraparib）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）的2期临床试验。 2018年12月~2019年6月期间，A女士出现新发脑部病灶，这包括位于先前病灶中间的另一个右颞叶的病灶。为此，她不得不再次接受SRS放疗（图1）。 图1 A女士治疗过程中进行的MRI随访（黄星表示在相应时间点病变处进行SRS） 因出现新发病灶被评估为“疾病进展”，A女士退出了2期临床试验。医生为她制定了二线治疗方案，即K药联合化疗。2个月后，A女士的头痛症状逐渐加剧。 因为接受了SRS、免疫和靶向治疗，医生首先考虑头痛加剧是“放射性坏死”所致，但接受糖皮质激素治疗后，这些“坏死灶”看上去并没有任何好转。MRI显示，A女士右侧颞叶和右侧小脑周围强化灶扩大了（图2A）。与之形成对比的是，肺部肿块和淋巴结病变在2019年随访过程中逐渐缩小。 随后，A女士接受培美曲塞联合贝伐单抗治疗，同时对可能的“放射性坏死”进行升级干预。 不幸地是，升级干预对A女士的“放射坏死灶”并没有显著效果。2020年1月~5月，A女士出现新的神经系统症状，包括右手震颤、视力模糊、构音障碍和个性改变。随后，她右侧小脑病变与右侧震颤逐渐改善，但右侧颞叶病灶在贝伐单抗和糖皮质激素治疗下，仍进一步扩大（图2B）。 图2 A女士的头颅MRI检查 （A）2019年12月右颞叶（上）和右小脑（下）代谢物的代表性磁共振波谱；（B）2020年4月右颞叶（上，白色箭头所示高灌注）和右小脑（下，白色菱形所示低灌注）的动态磁化率对比磁共振灌注成像。 病情进一步加重，A女士不得不再次住院，接受缓解精神症状的“右侧颞叶脑肿块减压切除术”。作为临床诊疗常规，医生对其肿块进行了病理学检查，令大家意想不到的事情发生了：病理学显示，A女士的颞叶脑肿物为胶质肉瘤（IDH野生型，MGMT启动子甲基化），并不是肺癌转移（图3）。 图3 A女士右侧颞叶肿物切除后的组织病理学评估提示脑胶质瘤 （A）HE染色；（B）GFAP染色；（C）Masson染色；（D）HE染色标本显示血管周围肿瘤细胞坏死。 术后，A女士的神经精神症状逐渐改善，头痛缓解，但构音障碍等仍存在。医生评估她的体力状况后，认为适合进行低分割辅助放化疗。她接受了CT模拟放疗计划，但最终权衡风险和获益后，暂不住院继续治疗。 脑部异常影像准确鉴定的重要性 A女士肺部原发灶和淋巴结病灶在接受治疗后明显好转，与颞叶新发病灶明显扩大形成鲜明对比，此时应怀疑新发的脑部病灶并不是转移瘤，而是其他疾病的可能性。如果鉴别困难，而出现的症状符合手术活检指征时，应考虑手术等选项。 接受免疫治疗、靶向治疗和头颅SRS放疗的患者，出现脑坏死的概率较大。而放射性脑坏死和脑肿瘤在影像学上有时难以区分，症状上相差也不大，但是治疗方式却截然不同。因此，在鉴别时要格外谨慎。肿瘤患者的时间是有限的，不适合的治疗方式不仅在经济上加重了患者及家庭的负担，更是浪费了患者宝贵的时间。 参考文献 Qian D et al. Co-Occurrence Conundrum: Brain Metastases from Lung Adenocarcinoma, Radiation Necrosis, and Gliosarcoma. Case Rep Oncol. 2021; 14: 487-492.    

不久前，靶向PD-1和TGF-β的双特异性抗体M7824在临床试验中获得两连败，在胆管癌和非小细胞肺癌中都没能达到主要终点[1,2]。作为最受关注的第二代免疫治疗方法之一，M7824的失败无疑给免疫治疗2.0泼了一盆冷水。 不过近日，BMS宣布了RELATIVITY-047试验的初步结果[3]，又给免疫治疗2.0的概念添了一把火。 这一试验比较了lag-3抗体relatlimab联合nivolumab与单独使用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的效果。初步的结果显示，relatlimab联合nivolumab可有效延长患者的无进展生存期，增加患者的存活率。目前总生存期的结果仍在随访之中。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allision和日本科学家本庶佑，以表彰他们发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法。这一颁奖决定在当时引起了不小的争议，不少人认为华人科学家陈列平在PD-1/PD-L1通路的发现中有重要作用，也应获得诺奖。而在lag-3抗体的发展中，陈列平教授也有着不可磨灭的贡献。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞活化的一个标志物[4]，也是一个免疫检查点分子，可以抑制CD8+ T细胞的激活[5]，还能促进Treg细胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 陈列平教授   但很长时间以来，人们都不知道lag-3的配体是什么。直到2018年，陈列平团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台GSRA，并用它找出了lag-3的配体——FGL1蛋白[7]。在正常情况下，FGL1蛋白只表达于肝脏和胰腺组织，而肺癌、黑色素、前列腺癌等许多肿瘤组织，都出现了FGL1表达的上调。 Lag-3/FGL1也是肿瘤免疫抑制的一条重要通路！ 而且，陈列平团队还发现，lag-3/FGL1的免疫抑制是独立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中，FGL1表达水平高的患者明显疗效更差，生存期更短。这就为lag-3联手PD-1打下了理论基础。 FGL1表达水平高的患者，接受PD-1治疗的效果较差 随后的小鼠试验也证明了这一点，同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1两条通路可以获得比只抑制其中一条更好的治疗效果，小鼠生存期更长，肿瘤负荷更少。 同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1的疗效更好 再加上RELATIVITY-047试验的初步结果，lag-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab，相比单独使用nivolumab有效延长了黑色素瘤患者的无进展生存期，lag-3抗体很有可能大大改善目前免疫治疗有效率不高的问题。 除了lag-3，近期在第二代免疫治疗的研发上还取得了不少的进展，可以一起来复习一下： ○ PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疫治疗，对多种实体瘤有奇效，还可逆转PD-1耐药（双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要）。 ○ 将肿瘤中的淋巴细胞分离纯化扩增回输的TIL疗法，在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌中都取得了很好的效果，目前已临近上市（乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市）。 ○ PD-1抗体+靶向药仑伐替尼的“王炸”组合，在肝癌、胃癌和PD-1耐药的肾癌中，分别获得了46%、69%和52.9%的客观响应率，PD-1耐药肾癌的控制率达91%（王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段）。 参考文献： [1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html [2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html [3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx [4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European […]

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中小细胞肺癌恶性程度高，病情进展快，发现时常常已经发生了转移和扩散，很少有手术治疗的机会。所以目前针对晚期小细胞肺癌患者，采用的是以放化疗联合免疫治疗为主。 虽然小细胞肺癌基因突变很多，但很少会发生驱动基因突变，因此，一般认为小细胞肺癌不需要进行基因检测，也不太可能使用到靶向药物。 至于ALK这种“钻石突变”，就更不可能出现在小细胞肺癌患者身上。但是，凡事无绝对，今天小编给大家分享的这个案例，就是一个小细胞肺癌患者的肿瘤里居然检测到了ALK突变。 在了解这个案例前，先给大家说说为什么ALK被称为“钻石突变”？因为其发生的概率低(在非小细胞肺腺癌里仅为5-6%)，不过，一旦发现ALK突变，就可以选择靶向药物进行治疗，给患者增加了治疗机会和生存希望。 凡事无绝对，小细胞肺癌患者发现ALK基因融合突变 患者是一名38岁的年轻男性，曾经有过长达7年的吸烟史，且每天一包烟。他还经常饮酒，检查发现有脂肪肝。 2020年9月，患者因为胸痛和间歇性发烧而入院检查，入院时有轻度高烧、咳嗽和呼吸音减弱。进行CT影像学检查发现右肺中央型肺癌，右肺门附件有高密度阴影，在身体的纵膈和肺门位置都发现了肿大的淋巴结。进行PET-CT检查发现有肺部、纵膈转移，同时还伴有恶性的右侧胸腔积液。综合而言，患者已经没有了手术治疗的机会。 为了进行后续的治疗，患者进行了支气管镜检查，取出了肿瘤组织进行病理诊断。KI67这个指数高达80%，这预示肿瘤细胞增殖活性较强，病理诊断为广泛期小细胞肺癌。 图1.免疫组化检查显示为小细胞肺癌 但是让人意外的是，患者进行的免疫组化分析显示ALK为阳性，为此专门进行了原位免疫荧光杂交（FISH）检查，再次确定ALK基因发生了重排。为了避免出现误判，还进行了基因测序，再次证实是EML4-ALK融合基因突变。 图2.多种检查技术确定ALK基因阳性突变   一个有吸烟史的年轻患者，确诊为ALK基因突变阳性的广泛期小细胞肺癌。这种不可思议的小概率事件，居然真的发生了。 ALK钻石突变，给患者带来靶向治疗良机 一般而言，小细胞肺癌的治疗是放化疗，在三线治疗的时候可以使用安罗替尼，这是一种抗血管生成的靶向药物，不是针对肿瘤驱动基因突变的靶向药物。因此从严格意义上来说，小细胞肺癌是没有靶向药物的。 因为患者检查发现有EML4-ALK融合基因突变，他开始在2020年9月口服ALK靶向药物克唑替尼，每天两次，每次250毫克。 两周后，患者的胸痛得到了缓解。但肝功能受损，很多反映肝功能的指标严重超标。不得已，患者再次入院检查治疗，医生确定是克唑替尼影响的肝功能异常，为此患者停用了克唑替尼；同时还服用谷胱甘肽和复方甘草酸苷来保护肝脏。 在肝功能改善之后，患者开始重新使用克唑替尼。2周以后，进行的胸部CT显示原发病灶和转移的淋巴结均减小，临床评估为部分缓解（PR）；同时，患者的胸痛和发烧的症状也得到了缓解。 图3.病情确诊时和克唑替尼治疗后的影像学检查 小细胞肺癌有做基因检测的必要吗？ 肿瘤一般都是存在基因突变的，但是小细胞肺癌的基因突变绝大多数都是烟草等致癌物引起的遍布整个基因组的突变，很少会出现非小细胞肺癌里的驱动基因突变，比如EGFR和ALK等。在小细胞肺癌里发现ALK基因突变的情况非常少，迄今为止有文献报道的仅有3例。其中一名小细胞肺癌发现PLEKHM2-ALK融合突变，在进行了标准化疗和克唑替尼联合治疗之后，患者的病情获得了持续的缓解。 所以，对于不吸烟或吸烟史有限的年轻小细胞肺癌患者，如经济条件准许，可以进行基因检测来看看是否有驱动基因突变。如果不幸中的万幸，碰上“ALK钻石突变”或者其他驱动基因突变，那将会为后期治疗带来更多的可能性。 不过提醒大家，基因检测只需要做基本套餐即可，对少数有靶向药物的基因进行检测就行，价格大概在几千元左右。 ALK出现在小细胞肺癌里的确少见，但是凡事无绝对，万事皆无常。在不幸之中我们也要努力的去争取属于自己的小确幸。我们也衷心希望：小细胞肺癌这个恶性程度很高的肿瘤，有一天能有真正意义上的靶向药。 参考文献： Qian Shen MD , et al., A case of small cell lung carcinoma harboring an EML4-ALK fusion with partial response to crizotinib, Clinical Lung Cancer (2021)  

2016年发生“魏则西事件”以来，肿瘤免疫细胞治疗在国内消沉了四五年。不过，近期这个领域又开始活跃起来，主要的原因是两个：   首先，是有消息称，某明星企业引进的CAR-T技术治疗血液系统癌症，或将在今年获得国家有关部门的批准，正式在国内上市，目前不少顶尖癌症中心和三甲医院的血液科正在为此专门筹建治疗团队和专用病房。咚咚的小伙伴们也非常乐见这样的消息尽早成真，让在国外已经经过前瞻性临床试验检验并且已经有5年随访数据的可靠的免疫细胞治疗技术，尽早在国内落地，造福国内的病友。   其次，最近一两年内针对实体瘤的免疫细胞治疗，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）技术和TCR-T技术不断成熟，几乎每一次大型的国际肿瘤学大会上，都有相关的临床试验数据报道，捷报频传，鼓舞人心。更重要的是，TIL技术和TCR-T技术，不再停留于大学实验室和科研机构，已经有越来越多的肿瘤企业，甚至是专门的肿瘤免疫细胞治疗公司在国外成熟运作、主持相关的临床试验并且与各国的药物监督管理部门紧密配合，商业化、大规模推广的脚步已经越来越近。 今天，咚咚更新一下TIL技术治疗各大实体瘤的临床试验数据，相关的基础知识，请大家复习之前的老科普文章： ○ 更好的免疫治疗已经来临: 横扫癌症的TIL疗法, 翻越“治愈”路上“三座大山” ○ TIL疗法火了: 迎战难治实体瘤, 控制率89%,还能克服PD-1耐药！ 1 PD-1和靶向药都失败的恶性黑色素瘤 有效率36.4%，疗效超长待机   恶性黑色素瘤，是TIL技术最初的试验田。早在上个世纪80年代末期，Steven Rosenberg教授就已经开始尝试用比较原始的TIL技术治疗中晚期恶性黑色素瘤，经过多年的不断优化，他和他的学生们治疗的数百例中晚期恶性黑色素瘤患者，给出的疗效数据是这样的：15%-20%的患者，可以被TIL技术临床治愈，长期生存。 不过，随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药，以及PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗不断上市，其中一部分病情较轻、容易治疗的患者，已经被这些免疫检查点抑制剂和靶向药联合治疗所临床治愈，剩下来的病人是更难啃的骨头了。 IOVANCE公司研发的TIL技术，治疗这些经过PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药多重洗礼以后的难治性、中晚期恶性黑色瘤患者，近百人参与的前瞻性临床试验，给出的有效率是36.4%、控制率是80%，起效的患者，随访超过28.4个月，疗效维持的中位时间尚未达到，意味着其中部分患者可能超长待机、临床治愈。 截至目前，针对这些PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药均失败的难治性恶性黑色瘤患者，其他的诸如LAG-3单抗、TIM-3单抗、TLR9激动剂等新药，能产生的有效率均不足25%，且疗效维持时间也更逊色。 基于这样的数据，公司正在和美国FDA讨论提交上市申请的相关事宜，如果一切顺利，该产品或将在未来的1-2年内正式大规模推广。 2 晚期难治性宫颈癌 有效率44%，疗效维持时间远超6个月 宫颈癌绝大多数是由于HPV病毒感染导致的，因此其肿瘤微环境大概率是“热肿瘤”，因此从原来上讲，该癌种应该适合接受免疫治疗。目前PD-1抗体K药已经被批准用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌。 那么，对于化疗、PD-1抗体、抗血管生成药物等目前现有手段治疗均失败的晚期宫颈癌，还有其他治疗手段么？TIL技术在2020年给出了令人眼前一亮的答案： 27名患者入组，3人肿瘤完全消失、12人客观有效，抗癌控制率85%，随访7.4个月，疗效维持的中位时间远未达到。 目前，其他正在研发的新型免疫治疗，对于晚期宫颈癌的有效率均徘徊在15%-25%之间，TIL技术给出的是44%的有效率，足以令人刮目相看。   3 头颈部鳞癌和肺癌：数据同样精彩 晚期头颈部鳞癌，西妥昔单抗联合化疗或者PD-1抗体为主的治疗，是目前标准的一线治疗。TIL技术治疗未经过PD-1抗体治疗的晚期头颈部鳞癌，有效率44%、控制率89%；而PD-1抗体治疗失败的晚期头颈部鳞癌，接受TIL治疗的临床试验正在国外如火如荼地进行中。   晚期非小细胞肺癌，有驱动基因突变的病人推荐接受靶向药为主的治疗，没有驱动基因突变的病人PD-1抗体联合化疗是目前最主流的治疗手段。靶向药、PD-1抗体联合化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌，接受TIL技术治疗，有效率为25%，疗效维持的中位时间已经超过1年。12名患者接受治疗，2名患者肿瘤完全消失： ○ 1名患者是EGFR突变的患者，已经尝试过阿法替尼、奥希替尼以及PD-1抗体O药治疗，失败后入组临床试验，接受TIL治疗后，实现肿瘤完全消失； ○ 另1名患者是PD-L1低表达、PD-1抗体O药治疗失败后入组临床试验，TIL治疗后肿瘤完全缓解。 目前，有三四项全新的TIL技术治疗各种各样的晚期非小细胞肺癌的临床试验，正在国外开展，其中一项甚至在探索利用穿刺活检的组织来培养TIL细胞——一般而言，TIL技术需要从手术标本中获得足够的原材料，来制备TIL细胞，但是不少晚期实体瘤患者，已经无法耐受手术和麻醉带来的创伤；那么，从穿刺活检的小标本中，获得原材料，用以制备TIL细胞，如果能成功，将极大地扩展未来可以从TIL技术中获益的病友人数。 最后，再解释一遍为何TIL技术相比于其他免疫治疗，用于实体瘤会有更大的前景和优势： ● 首先，TIL获取的是肿瘤组织中曾经和癌细胞战斗过的淋巴细胞，这些淋巴细胞是经过病人身体内自然存在的免疫反应机制激活并成功进入到肿瘤组织内的抗癌斗士。这些纯天然筛选出来、经过培训并且已经和癌细胞面对面战斗过的淋巴细胞，比人造的TCR-T和CAR-T具有更优化的安全性和亲和力。 ● 其次，相比于单靶点的TCR-T或者CAR-T，TIL是一个混合物，这里面可能包含了成千上万种不同的淋巴细胞，能识别并攻击癌细胞上几百上千种不同的癌症抗原，因此相当于是“乱拳打死老师傅”，多兵种协同作战，有更大的可能性可以将整个肿瘤都杀灭，并且诱导产生多种多样的免疫记忆细胞，从而让患者超长待机、临床治愈。  

要点速递: ● 替雷利珠单抗为唯一获批肺鳞癌适应症且有中国患者大样本三期临床研究验证的PD-1单抗，其一线治疗肺鳞癌的三期临床研究RATIONALE 307研究数据荣登国际权威医学期刊JAMA Oncology，中国智造再次闪耀全球； ● 相比于单独化疗，替雷利珠单抗+化疗方案能够显著提升肺鳞癌患者一线治疗的有效率至75%，降低52%的患者疾病进展风险； ● 进医保后，替雷利珠单抗价格降至2180元/支（100mg），国际品质，亲民价格。 JAMA Oncology原文截图 研究背景——晚期肺鳞癌生存改善迫在眉睫，免疫治疗开启全新治疗时代 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌的高发病率和死亡率给社会、经济带来沉重负担。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，肺鳞癌是其独特的组织学亚型，约占NSCLC的30%。肺鳞癌以中央型多见，容易累及大血管，与腺癌相比，晚期肺鳞癌患者的预后更差，有效的全身治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望。 近20年来，相较于非鳞NSCLC，鳞癌的治疗进展缓慢，驱动基因突变在鳞癌的发生率仅约为5%（腺癌约为68.3%）。有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗研究举步维艰。在免疫治疗探索成功以前，晚期肺鳞癌的全身治疗以含铂化疗为主，方案的选择和疗效均极其有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。 KEYNOTE-407研究奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位。基于此研究，NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南自2019年起就已将PD-1单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇作为晚期肺鳞癌一线治疗推荐。然而，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性均十分有限，远不能满足临床需求，亟需中国研究探索更多疗效和可及性兼备的免疫治疗药物。RATIONALE 307研究的阳性结果使替雷利珠单抗联合紫杉醇类药物/卡铂方案顺利获批为肺鳞癌的标准一线治疗，亦为该药走向世界、服务于全球患者奠定了坚实的基础。 值得强调的是，相较于KEYNOTE-407研究仅纳入Ⅳ期患者，RATIONALE 307研究同时入组了不适合根治性手术或放疗的ⅢB期患者人群，不仅为晚期肺鳞癌的免疫治疗增添了中国的数据，亦为不能接受根治性手术或放疗的ⅢB患者的免疫治疗提供了高级别的循证医学证据。 研究结果——以优秀循证医学证据，给予肺鳞癌患者更多治疗希望   研究设计：   患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。RATIONALE 307研究是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期（ⅢB/Ⅳ期）鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究在2018年7月至2019年6月期间共筛选了360例鳞状NSCLC患者，以1:1:1比例随机分配进入替雷利珠单抗（200 mg，D1）+紫杉醇（175 mg/m2，D1）+卡铂（AUC 5，D1）（Arm A，简称替雷利珠单抗联合紫杉组）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，D1/D8/D15）+卡铂（Arm B，简称替雷利珠单抗联合白紫组）、紫杉醇+卡铂组（Arm C，简称单纯化疗组）。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS IRC）。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS INV）、IRC评估的客观缓解率（ORR）、IRC评估的缓解持续时间（DoR），以及不良事件发生率和严重程度（AEs）。   RATIONALE 307研究设计   研究结果：   截至2019年12月，中位研究随访8.6个月，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组各有63例（52.5%）、66例（55.5%）患者仍在治疗中，单纯化疗组有54例患者（44.6%）交叉接受替雷利珠单抗单药治疗；替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组患者替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期（范围分别为1-20周期和1-19周期）；替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组化疗的中位治疗周期分别为4.5周期、4周期和4周期。   替雷利珠单抗联合化疗显著改善了晚期鳞状NSCLC患者的PFS   相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P<0.001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.001]，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。 三组PFS数据     ⅢB期与Ⅳ期的肺鳞癌患者PFS均显著获益 RATIONALE 307研究是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一，并且研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被随机分配接受联合治疗或单纯化疗，亚组分析结果显示： ⅢB期亚组的mPFS分别为9.8个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），11.0个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.6个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降59.8%和62.8%。 Ⅳ期亚组的mPFS分别为7.6个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），7.4个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.2个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降43%和46.3%。   […]

肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？ 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10]，研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献： [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]

血常规是临床最常用的检查之一。不过，一般人拿到血常规报告单时，通常只会留意那些有异常升高或降低的项目。其实，血常规结果里还隐藏着和癌症预后相关的秘密呢。今天小编就带大家来读一读血常规结果，看看里面藏着哪些肿瘤的秘密。 血常规指标和乳腺癌预后有什么联系？ 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位。目前，HER2（人表皮生长因子受体2）是乳腺癌中研究较为透彻的基因之一，HER2涉及到乳腺癌的发生、发展、诊断、治疗和预后等多个方面。根据HER2及激素受体的表达情况，乳腺癌被分成多种亚型，针对不同亚型的治疗有较大差异。其中，HER2阴性的晚期乳腺癌，紫杉醇联合贝伐单抗（以下简称PB）方案能显著改善患者生存。 不过，并非所有接受PB方案治疗的HER2阴性晚期乳腺癌都有令人满意的疗效。如果能有一种便捷的检测方法，识别出会从PB治疗里获益的患者，就能更好地实现个体化的肿瘤精准治疗。 血常规，是临床最常用的检测之一。提到这一检测，我们脑海中出现的可能是各种细胞计数、占比等。其中，外周血淋巴细胞在机体抗肿瘤的细胞毒性免疫反应中发挥重要作用，也能评估患者的健康状况。 近期，有学者在114例接受PB方案治疗的HER2阴性晚期乳腺癌患者（多数为ER+）中，回顾性分析探讨了血常规淋巴细胞相关指标与PB治疗预后的关系。治疗失败时间（TTF）和总生存期（OS）是该研究中分析的主要生存指标。这两个生存指标都是越长越好，表明患者预后越好。 被纳入分析的血常规中的四个主角是： 淋巴细胞绝对数（ALC）  淋巴细胞/单核细胞比值（LMR） 中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）  血小板/淋巴细胞比值（PLR） 这些细胞里，哪些能杀伤肿瘤呢？我们熟知的具有杀伤肿瘤能力的T细胞是淋巴细胞的一种，因此我们可以大胆猜测一下：淋巴细胞绝对数（ALC）和淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）这两项指标越高，患者的预后越好。另两项指标则是越低越好。结果是否如此呢？ 淋巴细胞越多，预后越好 结果果然如我们所料：淋巴细胞绝对数（ALC）>1500/μL、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）＞3，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）≤3，血小板/淋巴细胞比值（PLR）≤300，都和TTF有关，也就是说，患者有较长的疗效获益时间。 这提示这些血常规指标或能预测HER2阴性晚期乳腺癌患者接受PB的疗效获益时间。 图1 四项血常规指标与至治疗失败时间（TTF）的关系 （A）ALC；（B）NLR；（C）PLR；（D）LMR 总生存期是肿瘤生存获益的“金标准”，那么四项血常规指标也和总生存期相关呢？结果也差不多。通过生存分析曲线，我们发现淋巴细胞绝对数（ALC）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）这三项指标与总生存期具有相关性，统计学上存在意义。血小板/淋巴细胞比值（PLR）也显示出一定相关性，但是没有其他三项显著（图2）。 和疗效获益时间类似，ALC>1500/μL、LMR＞3、NLR≤3也和较长总生存期相关，这提示多项淋巴细胞相关指标对HER2阴性晚期乳腺癌患者的预后可能具有预测作用。 图2 四项血常规指标与总生存期（OS）的关系 （A）ALC；（B）NLR；（C）PLR；（D）LMR 淋巴细胞相关指标对癌症预后具有独立预测价值 通过单因素分析，我们看到四项血常规指标中，多数与生存指标均有相关性；不过，其他临床病理因素，例如转移部位和治疗情况也可能影响预后（表1）。那么，这些血常规指标是否对癌症预后有独立预测价值呢？我们来看看多因素分析的结果。 表1 预后影响因素的单因素分析 通过多因素分析，我们看到ALC>1500/μL、NLR≤3、PLR≤300与TTF获益呈独立相关；而ALC>1500/μL、NLR≤3、LMR＞3与总生存期获益呈独立相关。这表明，加上这些血常规指标的话，能更好地预测患者的预后情况。 表2 TTF和OS的多因素分析结果 启示 其实，血液里淋巴细胞的绝对数量和比值，在很多疾病里都能预测疾病的进展和预后情况，包括病毒感染、自身免疫性疾病、癌症等。比如，新冠病毒感染者，重症和轻症的一个重要区别就是，轻症患者血液里的淋巴细胞比重症患者多。这背后的机制也很好理解：杀伤性T细胞是主要的杀死病毒和肿瘤细胞的战斗力量，它们在血液里的数量越多，免疫功能才越强大。 血常规化验比较简单，还能动态实时检测，用于监测癌症治疗和指导预后，意义重大。希望将来有更多大规模的研究进一步确定这些指标的价值，更好地帮助癌症治疗。 参考文献 Shogo Nakamoto, Masahiko Ikeda, Shinichiro Kubo, et al. Systemic immunity markers associated with lymphocytes predict the survival benefit from paclitaxel plus […]

文章来源：与爱共舞订阅号     本文作者：许柯 俗话说“人是铁饭是钢，一顿不吃饿得慌”。正常人一顿饭不吃况且心慌烦闷，对于肿瘤患者来说，长时间缺吃少喝带来的后果更是相当严重。 正如“如何让孩子好好吃饭”是令无数新手母亲最为头疼的问题，“如何让肿瘤患者好好吃饭”就成了让家属朋友最为苦闷的难题之一。 吃饭有多重要？ 由于癌症引发的患者食欲不振、吃不下饭被称为“癌性厌食”。 癌性厌食可导致肿瘤患者摄入不足，出现全血细胞减少、体重下降、骨骼肌和脂肪组织减少等症状，不利于抗肿瘤治疗的有效实施，甚至导致患者出现恶液质，增加病死率。 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会2019年报告显示，我国肿瘤患者营养不良发生率达58%。胃癌、食管癌、肺癌、肝癌患者更易发生营养不良，营养不良发生率高达40%-80％，晚期患者甚至超过80%，并直接导致约40%的患者死亡。 因吃饭导致的营养不良等问题不仅“害命”而且“谋财”。 英国健康改善网络数据库随机抽查了1000例营养不良患者及996例无营养不良患者，观察他们在在初次诊断营养不良后6月内的医疗行为。结果发现，无营养不良的患者在这期间产生的医疗花费约为750英镑，而有营养不良者高达1753英镑。 相当于平均每个月多花掉1500元人民币！ 中华医学会肠外肠内营养学分会主任委员石汉平教授曾表示：“如果在病人治疗过程中加入了临床营养治疗，即使加上购买营养剂费用后，仍然可节约医疗费用21.6%”，“在营养上投入1元，可节约52元。” 在健康经济学的角度上，加大肿瘤患者的营养投入，钱不是“花掉了”，而是“赚到了”。 肿瘤患者为什么吃不下饭？ 想要解决问题，就必须了解问题发生的原因。肿瘤患者食欲不振主要包括以下原因： 1. 癌症本身因素 消化道肿瘤会对整个胃、食管、肠道等消化系统产生重大影响（溃疡、梗阻等），可能使患者直接发生进食困难。各种癌症引发的发热、疼痛、腹水等并发症都会导致患者丧失胃口、吃不下饭。同时，罹患重疾给患者带来的心理恐惧和焦虑也容易让患者发生肠胃功能紊乱，影响进食和消化吸收。 2. 癌症治疗因素 据与癌共舞论坛、中国营养学会和费卡华瑞2020年共同发布的《中国肿瘤患者膳食营养白皮书》数据显示，药物治疗是造成患者食欲减退、恶心呕吐、消化不良的最主要原因。有86.57%的患者（调查有效人数 4073）表示接受化疗后会产生食欲减退、恶心呕吐等情况，而即使使用以“毒副作用小”著称的靶向治疗，也有71.18%的患者（调查有效人数 2689）有此类情况。 放疗、介入治疗与中医治疗导致的食欲不振的情况也都高达50%以上。 调研问题：患者是否曾因化疗而发生食欲减退、恶心呕吐、消化不良或便秘腹泻？ 调研问题：患者是否曾因靶向治疗而发生食欲减退、恶心呕吐、消化不良或便秘腹泻？ 如何改善状态，找回食欲？ 正如癌症是一种复杂的系统性疾病，癌症患者的食欲改善也是一项需要多管齐下的系统工程。患者朋友们可以从以下方面着手，改善状态、找回食欲： 1.加大运动，少食多餐 如果天天躺在床上，即便是自然代谢较快的年轻人也不容易感到饥饿。因此，想让肿瘤患者吃下去，首先要让他们动起来。哪怕只是简单地散散步，或者打打太极，做一些舒缓的有氧运动，也会帮助患者恢复肠胃蠕动，并消耗更多的能量，使患者更容易感到饥饿。  同时如果每顿饭吃不了多少，也不要勉强。可以采用“少食多餐”的方式，每隔1-2小时少量进食，或有饥饿感时随时进食。 2.舒适之时，多加进食 当患者没有出现疼痛等较为严重的症状，或进食比较顺利时（如接受化疗之前），可鼓励患者多吃一些，但注意一定不要吃太饱。 3.心情愉悦，环境舒适 可别小看了心情对于饮食的影响。美国心理学博士朵琳·芙秋写过一本名为《食物与情绪：食欲背后的心理学》的书籍，揭示了食欲与情绪的关系。书中指出：如果对消极的情绪置之不理，身体就会以默认的基因程序做出回应，会使我们食欲不振或者暴饮暴食。也就是说食欲与情绪的关系是由基因决定的，我们能做的就是用好心情来消除食欲不振或暴饮暴食的可能性。 因此要对患者多加疏导，并适当安排让患者感到愉快的社交和户外活动，尽量让他们能保持轻松愉悦的心理状态，而不是深陷于疾病的困顿萎靡之中。 当然，想要心情愉悦的吃饭，良好的就餐环境也是必不可少的。很多患者窝在医院狭窄的小饭桌边是就会吃不下饭，而回家之后就会好很多，也与此不无关系。布置患者喜爱的餐布，用一些带有芬芳气息的鲜花装点桌面（要注意有些患者化疗期间可能对以往喜爱的气味感到不适），播放一些舒缓的音乐或有趣的电视节目，都有助于患者就餐时保持愉悦的心情，从而增进食欲。 4.精选食材，易嚼易咽 当然，能不能吃下去主要还是要看吃什么。在选择食材与烹饪时尽量做到菜品色香味俱全。食材可选择蛋类、豆制品、奶类或新鲜蔬菜，让患者便于咀嚼，方便下咽。同时在选择肉类时可以选择猪肉、牛肉等腥味较小的肉类，如选用羊肉或鱼肉这类腥味较重的食物一定要去除腥味。 同时要提醒患者及家属注意的是，鲤鱼、鲫鱼等鲤形目淡水鱼由于有肌间骨（就是通常说的“小刺”），容易发生鱼刺卡喉。对于发生脑转移或神经损害、咀嚼吞咽有困难的患者，这种风险更高。因此，在烹饪时要尽量选择刺少肉厚的鱼类，如淡水鲈鱼、海鲈鱼、鳕鱼、鲳鱼等。 5.清淡温食，佐以饮料 油腻、辛辣的食物显然都不适合患者食用。烹调时要尽量少盐少糖，可以多选用蒸煮、汤煲的形式来制作加工食物。不要吃过烫的食物，最好在食物温热的时候食用，避免对口腔的刺激。同时温热的食物气味也相对较小，可以减少患者对特定气味对的反感。 吃饭时配合水或饮料送服也解决下咽困难的问题，同时还能达到湿润口腔黏膜的作用，对口腔起到保护作用。 6.药物治疗，别有顾虑 如果患者因为疼痛或呕吐等症状而无法进食，一定不要有过多顾虑，及时给患者服用止痛药或止吐药，帮助患者调整状态完成进食。 醋酸甲地孕酮、地塞米松片、强的松片都是可以用于改善肿瘤患者食欲不振的药物，尤其是醋酸甲地孕酮被认为是治疗肿瘤相关性厌食最得力的药物，在患者厌食情况较为严重时可使用这些药物进行治疗。但药物治疗时还是需要注意副作用，一定要在医生的指导下进行使用。 7.营养补剂，也很必要 除了靠“吃饭”补充营养，口服营养补充（ONS）也是一种有效的营养支持方式。如广大患者熟悉的瑞能和倍瑞搏，就属于口服营养补充剂。 这类营养剂可以补充日常饮食的不足，加强食物中的蛋白质、碳水 化合物、脂肪、矿物质和维生素等营养素含量，满足机体对营养物质的需求，甚至起到免疫增强作用。 ONS 既可以作为三餐以外的营养补充，也可作为人体唯一的营养来源以满足机体需要，维持或改善患者的营养状况。当患者发生食欲减退和进食困难的时候，都可以选择ONS作为膳食营养补充，或阶段性地作为唯一营养来源为患者提供能量。 最后，衷心希望所有患者朋友们“胃口常开”，享受健康美食。 参考文献 [1] […]