三阴型

文章来源：汝爱一生   据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌将达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。乳腺癌分为HR+/HER2-的luminal型、HER2过表达型和三阴型（TNBC）。Luminal型为ER和/或PR阳性，约占全部乳腺癌的60-70%；HER2过表达型约占15-20%；TNBC约占15%~20%。其中Luminal A亚型以HER2阴性、Ki-67低表达(<14％)为特征；Luminal B亚型是以Ki-67高表达(≥14％)，HER2阳性或阴性均可的表达为特征。在这里我们主要是针对HER2阴性乳腺癌，也就是TNBC和HR+的luminal型乳腺癌。 HER2阴性乳腺癌患者的二线及后线治疗上目前还没有可选的特异性靶向药物，在市场上还存在空缺，亟需新药或联合治疗。其中肿瘤血管生成在乳腺癌的发展、侵袭和转移中起着非常重要的作用，因此抗血管生成药物的研究是治疗乳腺癌的重要策略方针之一。截至目前，抗血管生成药物主要分成两大类： 第一类是大分子单抗，作用靶点唯一，需要静脉注射给药（比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗等）； 第二类是小分子抑制剂，作用靶点多样，一般是口服给药（比如：索拉非尼、阿帕替尼、仑伐替尼、帕唑帕尼、安罗替尼等）。 贝伐单抗遭遇瓶颈 贝伐单抗遭遇瓶颈 其中最经典的大分子抗血管生成药物贝伐单抗在乳腺癌中做过多项研究试验，它是一种单克隆型抗体，通过抑制VEGF（血管内皮生长因子）来起到功能效果，也是FDA首个批准用于抑制肿瘤血管生成的药物。 2007年发表在NEJM的E2100研究结果显示贝伐单抗联合紫杉醇，对比单药紫杉醇，延长患者PFS 5.9个月（11.8个月 vs 5.9个月）；2010年，发表在JCO的AVADO研究也证实，在紫杉醇基础上增加贝伐单抗可以使HER2阴性患者的PFS延长1.9个月（10.1个月vs 8.2个月）。虽然PFS都呈现出阳性结果，但最终能否转化成OS获益仍不知晓。2013年，一项开放标签的国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验TURANDOT研究，给我们带来了最终OS结果。结果显示，贝伐单抗未能转化为生存获益，且患者的3-5级不良反应大大增加。因此，FDA撤销其对贝伐珠单抗治疗乳腺癌的批准。  阿帕替尼挑战难治乳腺癌 阿帕替尼挑战难治乳腺癌 阿帕替尼是一种国产小分子TKI。2014年，阿帕替尼成为全球首个获批上市的胃癌抗血管生成靶向药物；2020年底，阿帕替尼又成功斩获肝癌二线及以上治疗适应症；在乳腺癌方面，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的“双艾方案”也初见成效。 在国外杂志发布的一项II期临床研究中，纳入了患有转移性或晚期的复发性三阴性乳癌的女性患者，其中30例（25%初治，50%二线，25%三线）患者接受卡瑞利珠单抗200 mg（体重低于50 kg的患者为3 mg / kg）静脉注射，每两周一次，联合阿帕替尼250 mg口服，连续给药（d1- d14），以此方案连续治疗，直到出现不可接受的毒性或中止同意或疾病进展。 结果显示，在连续给药后，整体有效率ORR为43.3％（13 / 30），DCR为63.3％（19/30），CBR为33.3％（10/30），PFS中位数为3.7个月，中位OS为8.1个月。43.3%的有效率在目前三阴乳癌的二线治疗方案中，非常值得一看，为这部分难治乳癌类型提供了无化疗方案。  阿帕替尼不仅对三阴性乳腺癌有效，同样对于Her2阴性的其它乳腺癌也有效。胡夕春教授开展的另一项非三阴性乳腺癌患者的II期研究显示，阿帕替尼单药治疗经多线治疗的非TNBC患者的mPFS达4.0个月，mOS达10.3个月。  阿帕替尼联合依托泊苷在局部晚期转移性HER2阴性乳腺癌中也有相关试验。结果显示ORR为35.5%，中位PFS为6.9月，中位OS为20.4月，与其他类似研究相比，疗效相当甚至好于部分研究。最常见的3-4级不良事件为高血压（38.7%）、疲劳（9.7%）和血小板减少（9.7%）。  展望 展望 由此看出，阿帕替尼单药、联合免疫或者联合化疗都有着很好的前景。HER2阴性乳腺癌的抗血管生成治疗除了阿帕替尼以外，其他的抗血管生成治疗药物包括舒尼替尼、索拉菲尼也都曾做过探索，但是效果并不显著。期待阿帕替尼在未来为HER2阴性乳腺癌患者们带来新的治疗希望。