这是一个里程碑式研究，为复发性鼻咽癌奠定了标准治疗方案，也为其他恶性肿瘤的再程放疗提供参考范式。 撰文 | 燕小六 中国是全球鼻咽癌高发地区，近一半新发病例出自我国。中山大学附属肿瘤医院每年诊治患者数几占全球新发病例的5%，是全球最大的鼻咽癌诊治中心之一。 当地时间2月23日，《柳叶刀》在线发表该院鼻咽科副主任陈明远教授团队、广东省人民医院、广州医科大学附属肿瘤医院联合研究，称首次在局部晚期复发鼻咽癌患者中，证实超分割调强放疗技术能显著减少再程放疗的晚期毒性反应，提高患者总生存率和生活质量。 “这是一个里程碑式研究，为复发性鼻咽癌奠定了标准治疗方案，也为其他恶性肿瘤的再程放疗提供参考范式。”《柳叶刀》同期刊发香港大学临床肿瘤系主任、国际著名鼻咽癌放疗专家Anne Lee教授和新加坡国立癌症中心国际知名肿瘤放疗专家Melvin Chua教授联合述评。 放疗可以“减毒增效” 前述研究于2015年7月启动，共纳入144例复发鼻咽癌患者。按第七版AJCC分期系统，这些患者都是局部晚期且不可手术切除者。他们按1:1，被随机分配到超分割放疗组（72例）和常规分割放疗组（72例）。 陈明远教授告诉“医学界”，他和团队关注超分割放疗技术有十年之久。“放疗已有百年历史。实践经验发现，在总量既定的前提下，每天一次、每次2Gy，连续照射5天，再休息两天，以此循环6-7周，是鼻咽癌根治性放射剂量。这个放疗方案就是常规（标准）分割。” 随着治疗进展、认知增加，学界发现不同肿瘤适用不同的分割方案。针对放疗不敏感的肉瘤或腺样囊性癌等，每次低剂量放疗的“火候不够”、效果不佳。于是，有学者提出“大分割”，即每次增加照射剂量，但减少总照射次数。 陈明远团队发现，“超分割”模式或更适合复发鼻咽癌，每次照射剂量小一点、增加照射次数。这样，正常组织的耐受性更强，毒反应下降，毒反应致死也会减少。陈明远教授形容之“减毒增效”模式。 在前述研究中，超分割放疗组被设定为每日2次低剂量放疗，共54次。对照组是每日1次常规剂量放疗，共27次。研究主要终点是评估3级以上严重晚期毒性发生率和总生存率。 结果显示，相较于对照组，超分割调强放疗将受试者的3级以上严重晚期毒性发生率，从57%降低到34%。常见并发症如鼻咽坏死（19%vs32%）、鼻咽大出血（7%vs21%）、颞叶坏死（10%vs26%）等，发生率均显著降低。导致死亡的严重毒性发生率在超分割放疗组亦显著降低（7%vs24%）。 此外，相对于常规分割组，超分割调强放疗能将患者3年总生存率从55.0%提高到74.6%。 相较于常规分割放疗组，超分割调强放疗组3年总生存率显著提高。来源/受访者提供 在长期生存质量方面，超分割放疗组患者在总体健康状况、角色功能、社会功能、疼痛、经济困难和胃口丧失等领域的生存质量评分结果，均优于对照组。 《柳叶刀》评述称，这是国际首个前瞻性、随机、多中心的III期临床试验。它创新性提出并证实复发鼻咽癌“减毒增效”超分割放射治疗技术。今后有望改写临床实践，造福广大患者。 或是理想分割方式 《中华放射肿瘤学杂志》2021年文章称，以调强放疗为主的综合治疗使得鼻咽癌5年总生存率达到80%以上，局部区域控制率达90%以上。但仍有10%-15%患者出现局部和/或区域复发。这是鼻咽癌主要的失败模式。 中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会曾就复发鼻咽癌治疗决策发布共识，称应采用多学科综合治疗模式，早期（rT1、rT2期）复发者可手术和放疗，术后切缘阳性者补充放疗。复发分期晚（rT3、rT4期）者的外科手术难度大，应以放疗为主要治疗手段。 陈明远教授表示，在临床实践中，多数复发者发现时已为晚期，丧失手术机会。再程放疗几乎是复发患者唯一的根治性治疗手段。然而，由此带来的远期疗效及不良反应是不可忽视的。 常见的不良反应主要为黏膜坏死（15.7%-50.8%）、颞叶损伤（7.0%-24.3%）、脑神经损伤（9.6%-27.0%）、张口困难（8.6%-23.4%）。再次放疗还易导致鼻咽黏膜坏死和大出血，严重晚期不良反应总发生率高达48.1%-73.7%，死于晚期并发症者高达34.7%-69.2%。 “在进行上述研究前，我们讨论过如何创新分割。理论上，大分割更易杀死鼻咽癌的肿瘤细胞，对控制疾病进展有益。其缺点是正常组织或难耐受，放疗并发症、后遗症可能增加，大出血和死亡风险升高。针对复发性鼻咽癌而言，控制放疗后遗症，可能比控制肿瘤更重要。别人已经证明大分割不行，我们就得换个思路。”陈明远教授说。 前述《中华放射肿瘤学杂志》文章表示，针对复发鼻咽癌，目前仍以IMRT技术下常规分割为主，没有明确最佳剂量和分割方式。2014年《肿瘤学》杂志发文称，对117例局部复发鼻咽癌研究发现，大分割组（60Gy，分27次）的5年生存率似乎稍高于常规分割组（68Gy，分34次）（4.2%vs30.3%，P>0.05），前者膜坏死发生率明显低于常规分割组。而2017年一篇文章对比超分割（64.8Gy，分54次，5.5周完成）与常规分割（60Gy，分30次，6周完成），发现两组生存率相似，但前者可减少鼻咽大出血发生。 陈明远教授针对其研究表示，后续需要大量专家讨论、验证。若得到权威机构、指南推荐，即可在临床广泛开展。 他告诉“医学界”，超分割调强方案没有难度。医疗机构可能要思考的是，患者照射次数增加，或占用更多的医疗资源，治疗费用也可能出现短期升高。从长远看，患者总体生存率改善、后遗症减少，医生面临的诊疗压力也会减小，可谓是双赢局面。 机遇挑战共存 陈明远教授从医20多年。他发现，近年来，国际上修订鼻咽癌诊疗指南，80%依据来自中国学者。其中也有陈明远及团队的研究成果。 2019年，他先后登上美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会讲台，分享团队研究成果。其报告的“局部区域晚期鼻咽癌诱导化疗联合同时期放化疗对比单纯同时期放化疗疗效”研究，肯定了诱导化疗在局部晚期鼻咽癌患者中的作用，改写鼻咽癌NCCN治疗指南。陈明远表示，如果将放疗比喻成吃饭，化疗比喻成喝汤，这个研究证明“饭前喝汤”更有利于控制鼻咽癌。 在ESMO年会上，陈明远分享研究成果称，在全身化疗基础上联合局部区域放疗，可显著提高转移性鼻咽癌的总生存期。该研究成果改写了美国 NCCN 治疗指南、欧洲ESMO指南、中国CSCO指南和CACA指南等，成功入选美国临床肿瘤学会2021年度“全球ASCO 17大临床肿瘤学重大进展”。这是当年度唯一入选的头颈肿瘤研究成果，也是唯一一项来自中国大陆的研究成果。 更早之前，他和团队在国内外率先创建鼻咽癌微创外科治疗技术体系，确立可手术切除复发鼻咽癌“外科优先”的治疗新规范。陈明远记得第一个接受此术式的患者。他姓张，因为鼻咽癌局部复发来到医院，全部积蓄只有8000元，无法支付高昂的放射治疗费用。经放疗医师介绍，他找到陈明远，只因为外科手术比放疗更便宜。 整个手术历时8小时，陈明远沿着深埋在患者头颅中央的鼻咽肿瘤，一点点将肿瘤周围正常组织分离出来，然后像包饺子一样，把肿瘤包裹在中间，最后完整、彻底切除。如今，陈明远只需20分钟便能完成全部手术。相关成果改写多项国际国内鼻咽癌治疗指南，已经成为可手术复发鼻咽癌的标准治疗方案，并在国内外广泛应用。 陈明远教授表示，我国鼻咽癌发病率总体相对稳定。新加坡、中国香港的鼻咽癌发病率在下降，这可能和戒烟、生活方式改变有关。此外，他在门诊中感受到鼻咽癌发病年轻化，或和健康教育有关。 “现状对我国医疗机构而言，可谓机遇、挑战并存。”陈明远教授称，目前鼻咽癌病因不明，流行病学特征不详，应该加强这方面研究，从而开展早筛早治。 他表示，再过5-10年，中国鼻咽癌5年生存率或能超过90%。要达成这一目标，一方面初诊患者尽可能达到根治。另一方面，要加强复发、坏死和转移等难治性鼻咽癌患者的诊治水平，延长患者生存时间，提高生存质量，进而整体提升鼻咽癌的治愈率。 指导专家 陈明远  中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任 资料来源： [1]Hyperfractionation compared with standard fractionation in intensity-modulated radiotherapy for patients with locally […]

“ 肿瘤免疫治疗因其安全性和显著疗效而备受关注。溶瘤病毒(OVs)作为一类新型的抗肿瘤免疫治疗药物，已被越来越多的人所熟知。OVs是一类天然或经基因工程改造的病毒，可以选择性地感染和杀死肿瘤细胞。OVs具有精准的溶瘤作用，能激活免疫反应，可用于多种肿瘤的治疗。H101（安柯瑞®）是唯一在中国上市的OVs产品。 ” 2022年，《American Journal of Translational Research》期刊上发表了一篇标题为Advances in the clinical development of oncolytic viruses的研究，主要阐述溶瘤病毒国内外临床研究进展，评估溶瘤疗法对肿瘤的安全性和有效性。此杂志作为肿瘤学专业期刊，在医学领域具有较高影响力，本文整理了OVs的类型、临床分期、治疗方法等详细资料，总结了OVs的临床进展，并对肿瘤治疗的安全性和有效性进行了综合分析。 OVs临床分期 截至2021年10月1日，已开展的OVs的临床研究共408项。表1列出了大约31种OVs产品的临床分期。在所有关于OVs的抗肿瘤临床研究中，I期和II期约占全部临床研究的80%；III期约占全部临床研究的6%，且大部分仍处于起步阶段。迄今为止，在研的OVs中，DNA病毒占总体的81.4%，包括腺病毒（41.86%）、单纯疱疹病毒（25.58%）和牛痘病毒（13.95%），RNA病毒占9.3%（图1）。 NSCLC, Non-small cell lung cancer; OV, oncolytic virus. 表1.目前31款OVs产品的基本信息 图1.临床研究中OVs类型   OVs的治疗策略 在登记的临床试验中，OVs的治疗策略为OVs单一治疗 (36.77%) 、溶瘤病毒治疗联合化疗 (18.63%) 、免疫治疗 (20.83%) 、放射治疗(3.43%)或靶向治疗 (0.74%) 。如图2所示，溶瘤病毒联合免疫是最常用的联合治疗策略。 图2.OVs联合其他疗法治疗肿瘤   OVs给药途径 在全球OVs研究的各种给药途径中，肿瘤内注射占58.6%，其次是静脉注射(23.03%)。根据对全球III期临床试验给药途径分布的统计，肿瘤内注射占全部III期研究的46.88%，静脉注射占28.13%。 图3.临床研究中OVs类型的比例   OVs的抗肿瘤疗效 截至2021年10月1日，目前已完成的OVs临床研究共132项。根据研究结果，我们发现OVs，如H101、T-VEC、G47Δ、一氧化二氢、T3011和G47Δ具有显著的抗肿瘤作用（表2）。 MPE, malignant pleural effusion; HSV-1, herpes simplex virus type […]

  ▎临床问题： PD-1/PD-L1抑制剂是治疗复发性或转移性鼻咽癌（NPC）的有不错前景的药物，且PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗已显现出一定疗效。 来自Clin Cancer Res杂志的一项II期研究评估了纳武利尤单抗联合吉西他滨在既往铂类化疗失败的鼻咽癌患者中的疗效和安全性。结果表明：纳武利尤单抗联合吉西他滨疗效良好。   ▎研究方案： 本研究为一项II期、多中心、非盲、单组的研究，共纳入36名患者。复发性或转移性鼻咽癌患者每2周接受1次纳武利尤单抗（3mg/kg）联合吉西他滨（1250mg/m2）的治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒副作用。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。为了识别潜在的生物标志物，该研究进行了全外显子组测序、全转录组测序和基于一种人工智能驱动的空间肿瘤浸润淋巴细胞分析仪Lunit SCOPE IO进行的免疫表型分析。 ▎主要发现： （1）ORR为36.1%，疾病控制率为97.2%。在中位随访时间为22.0个月的情况下，中位PFS为13.8（95%CI，8.6-16.8）个月。未达到中位OS，且6个月时的OS率为97.0%（95%CI，80.4%-99.6%）。 （2）3级及以上治疗相关不良事件分别为高血压（2.8%）和贫血（2.8%）。 （3）在染色质修饰基因突变、肿瘤突变负荷（≥2.1mut/Mb）和体细胞拷贝数改变（SCNA）水平的多变量分析中，高SCNA组（＞3分；HR，7.0；95%CI 1.3-37.9；P=0.02）与不良PFS结局独立相关。 （4）免疫表型分析显示，免疫排斥免疫表型比例高的肿瘤与不良PFS结局显著相关（HR，4.4；95%CI，1.2-16.2；P=0.018）。 ▎展望： 含铂化疗失败的晚期鼻咽癌患者而言，纳武利尤单抗联合吉西他滨疗效佳，且安全可耐受。 参考文献： [1]https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-22-1238/707906/A-Phase-II-Study-of-Nivolumab-plus-Gemcitabine-in