咱们国家的胃癌发病率比较高，占全球胃癌发病人数的43.9%，全球因胃癌去世的病人有48.6%发生在中国。晚期胃癌中位总生存时间仅为一年。胃癌之所以难以治疗，主要还是可选的治疗方法不是很多。 随着免疫治疗时代的到来，PD-1单药成为胃癌三线治疗的手段，PD-1抑制剂联合化疗已经成为胃癌的一线标准治疗。化疗联合免疫治疗会提升治疗的效果，但是也有不良反应，但胃癌患者是否会接受将放疗也同时加入进去？也就是晚期胃癌化疗、免疫治疗和大分割放疗同时做。下面的这个故事就讲述了一个不可手术的胃癌患者，通过上述治疗实现了肿瘤病灶的消退和手术，患者实现了主要病理缓解。 一、发现即晚期的胃癌病人 2022年5月12日，复旦大学附属肿瘤医院收治了一名67岁的男性患者，他出现了消化不良和和黑便的症状很多天了。在医院就诊的时候患者出现了头晕、食欲不佳、上腹满不适、偶有钝痛、排便困难。患者自行服用奥美拉唑胶囊5天后没有缓解。患者有30年的吸烟和饮酒史。 医生在给患者做检查的时候发现其脸色苍白，表现为贫血。左侧锁骨上区可触摸到肿大的淋巴结，但是腹部和直肠指检没看到异常的情况。肿瘤标志物都在正常的范围之内（肿瘤标志物不敏感）。但是胃部增强CT扫描可看到胃体壁增厚，胃周围、肝胃间隙、肺门区、腹膜后有肿大淋巴结，后面的PET-CT检查证实肿瘤已经转移。胃镜检查确定为胃癌。相应的分子检测指标是：微卫星稳定型、HER2两个+（弱阳性，但FISH验证为阴性），二代基因测序证实TMB的数值比较低，具体数值为5.98M/Mb。 综合患者的各项检查指标，这个患者被确定为转移性胃癌，TNM分期为cT4N3M1。 治疗前后的影像学检查对比 二、首次治疗就用猛药，达到最佳治疗效果 一般来说发生了转移，患者是不能考虑做手术的。这个患者治疗也是一线的标准治疗，mFOLFOX6化疗方案联合PD-1抑制剂的组合治疗。为了便于大家参考。详细地将具体的药物剂量和时间编译出来。 第1天2小时内静脉注射奥沙利铂（剂量为85毫克/每平方体表面积）；第1天2小时内静脉注射亚叶酸（剂量为400毫克/每平方体表面积）；静脉注射5-氟尿嘧啶（剂量为400毫克/每平方体表面积），46小时内持续输注（2400 毫克/每平方体表面积）；每两周重复一次化疗。每两周给予PD-1抑制剂纳武利尤单抗240毫克。 由于患者胃部病灶出血，而且肿瘤病灶处于胃部的远端，引起了不完全梗阻。考虑到这些原因，在和患者和家属沟通之后，对原发病灶进行了放疗。在做了2个周期的化疗联合PD-1治疗后，对原发灶和淋巴引流区进行了高频放射治疗，总剂量为24格瑞，分为6次完成。然后又进行了4个周期的化疗联合免疫治疗。 治疗一个月之后，患者消化不良、黑便明显缓解，胃部增强CT扫描显示胃壁厚度减少，对示踪剂的吸收也降低，总体评估为部分缓解PR。 治疗之后病灶体积和示踪剂吸收明显减少 在经过多学科讨论之后，谨慎建议手术。2022年10月20日，这个患者进行了手术治疗。腹腔镜没有发现腹水，也没有发现腹膜种植。所以就将腹腔镜手术改为了开放手术，进行了全胃切除加Roux-en-Y重建、D2淋巴结清扫。手术后的病理显示肿瘤病灶已经溃烂、间质纤维化，有炎症细胞浸润，但是检查了26个淋巴结都没有发现肿瘤转移。这个时候的分期为T1aN0Mx，手术之后没有发现术后并发症。 手术后4周开始了化疗联合免疫治疗，然后使用纳武利尤单抗单药注射了1年，每隔3个月进行一次检查。总体情况很好，患者表现为健康稳定，没有复发的迹象。 三、启示和讨论 在患者治疗的过程中，摆在他们面前的有多种治疗措施，但是不同的病人选择的治疗办法不同，而治疗的结果也是千差万别的。从上面的总体治疗来看，这个患者最后进行手术治疗是非常及时的，因为目前这种治疗实现了病灶缩小，但不代表癌细胞都被杀死干净了，也许过一段时间又复发了。当然这里前提是手术的病灶之外没有残留，所以也是为何手术之后还进行辅助治疗的原因。 当然最值得我们思考的还是一开始就用的组合治疗，可能往往很多病人不能耐受这样的组合治疗。但放疗会增强免疫治疗的效果，越是在患者身体比较好，人体免疫系统比较强的时候用上去，越是能达到最佳的治疗效果。如果说担心患者不能耐受，后面的体质就会越来越差，可能治疗也就会越来越是被动，所以本文能给到大家的启发就是如果一定要选择“抗”治疗的不适，那就在最开始治疗的时候硬抗吧，也许下一个奇迹就是您。

胃癌是全球第五大恶性肿瘤，在癌症相关的死亡原因里排名第三。在我国，胃癌也是一种常见的恶性肿瘤。局部晚期且无法手术切除的胃癌患者，经过标准一线化疗后，平均存活时间仅为一年。 尽管结合使用靶向药物和化疗能够延长胃癌患者的生存期，但实际能获益的人数却相当有限。这是因为只有约15%的胃癌是HER2阳性，只有这类患者接受曲妥珠单抗与化疗联合治疗的效果才可以。 在一些国家，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和化疗的联合使用已被采用作为胃癌的一线治疗方案。然而，这种疗法的使用需要患者PD-L1的CPS评分大于5，这一要求实际上排除了许多晚期胃癌患者的获益可能。 对于胃癌，有什么其他的药物吗？ 针对CLDN18.2的新药 首次听说CLDN18.2时，大家可能会感到相当陌生。这是一种通常在胃粘膜细胞中表达的连接蛋白，也常在胃癌和胃食管结合部腺癌的细胞中出现。当正常细胞转化为癌细胞时，细胞会失去其极性，这使得CLDN18.2这种蛋白被暴露在癌细胞表面，为抗体药物提供了攻击的目标。 Zolbetuximab（佐贝欣妥昔单抗）是一种免疫靶向药物，它是一种单克隆抗体，可以结合到癌细胞表面的CLDN18.2，将细胞毒性药物引导至癌细胞，从而有效地消灭癌细胞。这一工作原理与大家可能听说过的DS8201药物相似，区别在于它针对的是CLDN18.2这种蛋白。 十年来的第二款新药面世了 这项研究发表在国际顶尖杂志《柳叶刀》上，是一项名为”SPOTLIGHT”的随机化、安慰剂对照、双盲的III期临床试验。这个试验吸引了来自20个国家和地区的215个研究中心的患者参与。要求参与者年龄超过18岁，患有不可手术切除的晚期肺癌，胃癌细胞中CLDN18.2呈阳性（即有75%以上的肿瘤细胞显示中度或强染色），HER2呈阴性，且先前未接受过系统性治疗。 参与研究的患者被分为两组：一组患者接受佐贝欣妥昔单抗治疗（首次剂量为每平方米体表面积800毫克，之后的剂量降至每平方米体表面积600毫克），同时联合mFOLFOX6化疗方案；另一组则接受安慰剂加化疗的治疗方式。 佐贝欣妥昔单抗联合化疗改善胃癌患者生存期 在2018年6月21日至2022年4月1日期间，565名患者被随机分入两组进行研究。每组患者的中位随访时间大约为12个月。研究结果显示，相比于安慰剂组，接受佐贝欣妥昔单抗治疗的患者，其疾病进展和死亡风险明显降低。如上图所示，接受佐贝欣妥昔单抗加化疗的患者的中位无进展生存期达到了10.61个月，而接受安慰剂加化疗的患者的中位无进展生存期为8.67个月。同时，患者的总生存期也得到了显著的延长。在接受联合用药治疗的患者中，有21%的患者生存期超过了3年，相比之下，只有9%的接受安慰剂和化疗的患者生存超过3年。 在治疗的不良反应方面，接受联合治疗的患者中有87%的患者出现了三级以上的不良事件，在接受安慰剂治疗的患者中，有78%的患者出现了不良反应。最常见的三级不良反应包括恶心、呕吐和食欲减退。 讨论和启示 虽然佐贝欣妥昔单抗这款药物在国内尚未上市，但这并不妨碍我们积极寻求使用它的机会。例如，我们已经发布过相关的临床招募信息，符合条件的胃癌患者可以免费使用这款药。此外，这款药物的研究和应用并不会止步于此，未来可能还会有与其他药物的组合治疗的临床研究，我们也鼓励大家积极去报名参加。 同时，我们也提醒患有胃癌或胃肠道结合部腺癌的病友，可以与主治医生讨论并检测CLDN18.2这个指标，而不仅仅是HER2和PD-L1的表达情况。这样或许会为您提供新的治疗机会。 参考文献： Kohei Shitara et al, Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial, The Lancet (2023).

如果肿瘤能够在早期就被发现，患者可以通过手术实现根治性治疗，这是不幸中的万幸。然而，也许大家不相信，肿瘤手术的时间也是很有讲究的。如果患者在不同的时间进行手术，那么预后的结果可能会有所不同。 最近一项研究表明，如果患者在早晨进行手术，其预后往往会比较好。今天，我们将为大家解读这一研究。 胃癌和手术 胃癌是全球第五大常见肿瘤，也是我国发病率非常高的恶性肿瘤，42%的胃癌发生在中国。每年全球新发的胃癌超过100万例，大约80万人因胃癌而死亡。 胃癌患者的五年生存率不足40%。一般来说，全胃切除或者胃大部分切除是主要的治疗方法。医院的外科医生每天进行两到三次手术，手术需要相当长的时间，而且需要高超的手术技能和专注度。 一些早期的研究表明，相比起早上进行手术，如果患者是晚些时候进行手术，死亡率会增加。这可能是由于工作量的增加导致了医生注意力下降，或者也可能存在其他影响因素。以下这项在中国进行的研究似乎证实了这一结论。 图片来源摄图网 早晨进行手术，治疗效果更好？ 这项研究包括2728名胃癌患者，其中大多数为男性，中位年龄为60岁。这些患者被分为三个时间段进行手术，这三个时间段的患者在年龄、性别、肿瘤位置和病理学分期方面并没有显著的差异。 患者的手术时间分组 如上图所示，胃癌患者手术时间的三个时间段分别为：早上8点至9点29分；9点半至下午1点半；下午1点半至晚上9点半。 对这些患者进行了长达三年的随访，结果显示，与早上手术的患者相比，中午和晚上手术的患者的三年全因死亡率略有增加。特别是对于接受腹腔镜手术的胃癌患者和二期肿瘤患者来说，如果在早上进行手术，则可能获得更好的长期生存率。 胃癌患者的手术时间和生存数据 上图显示了胃癌手术患者的生存曲线。蓝色曲线表示早上手术的患者，红色和黑色曲线分别表示中午和晚上手术的患者。对于接受腹腔镜手术的二期胃癌患者来说，早上手术的生存优势是显著的。 讨论和启示 虽然对于很多患者来说，能够找到知名专家进行手术已经很不容易，而挑选手术时间也不在我们的掌握之中。但我们还是可以做些事情，比如为医生提供一些咖啡（如果医院允许的话）、在手术前与医生进行交流、在手术后积极配合做好复查以及辅助治疗等，以降低术后复发的风险。无论何时，我们都应尽力而为，以求无愧于心，无任何遗憾。 . 参考文献： Yunhe Gao, et al., Surgical starting time of the day and survival in gastric cancer, Scientific Reports, 2023      

哪个国家对胃癌的诊治最为先进？答案一定是日本。同为胃癌大国，我国的胃癌5年生存率只有27.4%，而日本却高达60%。 最近，日本理化研究所综合医学科学中心又发布了一项胃癌研究，发现4个同源重组基因的缺陷与胃癌最大危险因素——幽门螺杆菌感染存在明显相互作用，存在这些基因缺陷的人感染幽门螺杆菌后胃癌风险会剧增[1]。 根据研究估计，未感染幽门螺杆菌的人到85岁时的胃癌累积风险低于5%，一般人感染幽门螺杆菌后到85岁时的胃癌累积风险为14.4%，而同源重组基因缺陷的人感染幽门螺杆菌后，85岁时的胃癌累积风险高达45.5%。 胃癌是全球第5常见肿瘤，幽门螺杆菌感染是胃癌最大的危险因素。然而幽门螺杆菌感染很常见，全球几乎一半人口都有幽门螺杆菌感染[2]，但胃癌却没那么常见。 同样是感染幽门螺杆菌，为什么有些人会发展成胃癌，有些人却不会？ 去年，研究人员发现BRAC1/2基因突变除了会增加乳腺癌和卵巢癌的风险，还跟胃癌等许多其它癌种风险增加有关。还有哪些基因可能会和胃癌的风险有关呢？ 研究人员利用日本生物银行和爱知癌症中心医院流行病学研究项目的数据，对27个癌症易感基因与胃癌的关系进行了分析。研究共纳入了11859名胃癌患者和44150名未患恶性疾病的健康对照。 研究发现有9个基因和胃癌的风险明显相关，包括4个同源重组基因：BRAC1、BRAC2、ATM和PALB2；3个错配修复基因：MLH1、MSH2和MSH6；以及与细胞增殖、迁移粘附有关的APC，和钙黏蛋白CDH1。 携带其中一个相关基因变异，平均会让癌症诊断的中位年龄提前10年以上，其中APC和CDH1的变异分别会让中位诊断年龄提前18.0和20.5岁。 胃癌相关基因携带者的诊断年龄更早 研究中，胃癌相关基因携带者有88.9%感染了幽门螺杆菌，非携带者也有86.4%感染幽门螺杆菌。无论是否携带胃癌相关基因，幽门螺杆菌感染都会增加胃癌风险，但在携带者中的增加更为明显，尤其是4个同源重组基因的携带者。 相比于未感染幽门螺杆菌的非携带者，携带9种胃癌相关基因变异之一会增加27%的胃癌风险，携带4种同源重组基因变异之一会增加68%的胃癌风险，感染幽门螺杆菌会增加4.76倍的胃癌风险。但如果携带4种同源重组基因，同时感染了幽门螺杆菌，胃癌风险则会暴涨21.45倍。 携带同源重组基因变异同时感染幽门螺杆菌，胃癌风险暴涨 研究人员估计，一个人如果不感染幽门螺杆菌，无论是否携带胃癌相关基因，85岁时的胃癌累计风险都低于5%，感染幽门螺杆菌会让这一风险升高到14.4%。而如果携带同源重组基因变异，再感染幽门螺杆菌，85岁时的胃癌风险将高达45.5%。 对于携带同源重组基因变异的人，根治和预防幽门螺杆菌感染尤为重要。 参考文献： [1]. Usui Y, Taniyama Y, Endo M, et al. Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(13): 1181-1190. [2]. Hooi J K Y, Lai W Y, Ng W K, et al. Global prevalence […]

胃癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，特别是在亚洲国家，如中国、日本、韩国等地，发病率很高，但预后并不乐观。当然，如果我们能及早发现，通过根治性手术治疗，患者是有治愈的可能的。但如果发现得比较晚，已经出现了远处脏器的转移，那么往往就没有治愈机会了。如果胃癌转移到了脑部，那就更糟糕了。 胃癌的转移 胃癌转移的途径有三种：血行转移、腹膜直接种植转移和局部区域淋巴结侵犯后的淋巴管转移。多数情况下，胃癌通常会出现多发性转移。 如果胃癌通过血行转移或淋巴结转移，肿瘤细胞可能会扩散到更远的部位，例如大脑。有时候还可能存在跳跃转移，即向胃部之外的脏器转移，但在胃内部没有发现转移灶，这种跳跃转移的发生概率仅为3%。 胃癌转移的部位通常是甲状腺、乳腺、皮肤、骨骼和大脑等。虽然有不少治疗方式，但患者的预后仍然不容乐观。今天给大家介绍一个不太常见的病例：在根治性胃切除和辅助化疗之后两年，患者出现了脑部转移，但其他脏器没有转移灶。患者经过脑部肿瘤切除和姑息性化疗后成功康复，目前已经10年无复发。 65岁韩国人的抗癌历程 有一些研究表明，过量食用咸的、腌制的食物（包括泡菜）可能会增加患上胃癌的风险，这可能是韩国人的胃癌发病率高的原因之一。今天给大家介绍的就是一个65岁的韩国男性患者。 他被诊断出患有胃癌，接受了一系列检查，没有发现转移灶，或者转移灶太小而没有被检测出来。 未发生远处转移的情况下，最佳治疗方案为手术。于是该患者接受了全胃切除手术（切缘和淋巴结均为阴性），随后进行了六个疗程的辅助化疗。 手术切除的胃部肿瘤和病理 然而，两年后，他的病情复发了。最初的症状是头痛和呕吐。脑部影像学检查显示有一个直径为3.5厘米的脑病灶。为了查看其他器官上有没有病灶，他进行了PET-CT检查，结果显示只有脑部有病灶。 脑部影像学检查显示有个3.5厘米的病灶 医生最开始认为患者的病灶是脑癌，并进行了脑部肿瘤切除术。然而，术后发现这个病灶实际上是胃癌的转移灶。为了防止病情进一步恶化，患者接受了12个周期的姑息性化疗。由于HER2为阴性，没有联合使用曲妥珠单抗。 值得欣慰的是，患者完成手术和化疗后已经八年没有发现疾病复发，距离他最初被诊断胃癌已经过去了10年。 讨论和启发 有一点可能会让大家感到困惑：为什么在进行胃癌切除手术后一切正常，但在两年后病情却复发了呢？淋巴结检测都是阴性，所以可能是通过血液转移。并且，如果转移灶很小，最开始也是检查不到的。 这个患者非常幸运，虽然转移到了脑部，但还可以做手术切除，而手术后已经八年没有复发，根据相应的标准，可以被认为是临床治愈了。事实上也有很多报道表明胃癌脑转移后也可以长期生存。当然，如果不及时发现和治疗脑转移，患者的平均生存时间仅有三个月左右。 患者的治疗时间图 通常情况下，如果只有一个脑转移灶，可以进行手术治疗。如果转移灶少于5个，可选择放疗。如果放疗效果不佳，可以考虑使用鞘内化疗。 我们希望分享的这个治疗案例能够为大家带来积极的正能量，即使胃癌出现了脑部转移，通过积极的治疗仍然有可能实现长期生存。 . 参考文献： Woo Yong Lee, et al., Brain-Only Metastasis and 10-Year Survival after Curative Gastric Cancer Resection: A Case Report, Case Rep Oncol 2023;16:204–209；

医生会学习很多文献，加上临床上看过几百例甚至更多的同一种类型的肿瘤患者，经常可以对病情有比较准确的判断，但总是有特殊的病例存在，今天记录的就是几年前我遇到的这种特殊病例。 这是一位50岁女性，以上腹痛为主要表现，2015年诊断贲门胃底癌，侵犯食管，巨大溃疡性病变，病理为腺癌，PMMR，PET-CT提示胃癌和胃周多发淋巴结转移，考虑临床分期III期，外科评估有一定可能性切除不干净，进行了术前化疗以期望缩小肿瘤，仅仅用了2周期的三药联合方案：多西紫杉醇+顺铂+替吉奥，效果很好，患者腹痛消失，来我们医院继续复查CT和胃镜，发现肿瘤显著好转，外科判断适合手术。 我很高兴地告诉患者肿瘤好转了，缩小的非常多，可以手术了，患者知道后也很高兴，却开始收拾行李说不手术了，准备回老家。 我一下子很茫然，赶紧劝说患者，这病还没有好，怎么不手术了，不手术是会要命的。患者说她很害怕手术，我说我能理解你担心手术风险，但是你这个情况手术是最好的治愈机会，不做的话将来真的就没机会了。 经过长时间规劝，患者相信了我的话，同意手术，然后转科去了普外科。 结果2天后，普外科同事告诉我患者又拒绝手术出院了，这可把我整懵了，这不是谈的好好的要手术么，到底怎么回事。 赶紧又联系患者，患者告诉我外科医生告诉她要全胃切除且有一定风险，她害怕所以决定不手术了。我又重复交代了病情，甚至告诉她不进行手术治疗，通常1年或1年多的时间，肿瘤就会复发，很可能会死亡。但是，患者态度很坚决，虽然花了很长时间，但我的劝说没能成功，很是懊恼一段时间。 注意，我告诉患者1年左右会复发其实是有明确的依据： 因为所有的文献都表明：单药替吉奥能够控制胃癌的时间中位大约在4月，双药联合大约在6月左右，而最强的三药联合化疗，大约能控制7-9月。这患者虽然疗效很不错，但只做了2周期化疗，那很显然，1年内再复发的概率很高，这也是我告知的原因。 但结果是，1年过去了，没有复发。2年过去了，没有复发。3、4、5年过去了，都没有复发。 在初次化疗5年半的时候，患者复发了，再次就诊，药物治疗后又显著好转回家了，仍然拒绝手术。 医生不是神仙，没有人能预测2周期的化疗对于这位患者能够控制如此之久的时间。我的预判出现了错误，虽然我很高兴至少这5年多时间患者过的很好，但是我还是认为应该手术，因为很显然，通过既往的病情变化来判断，这位患者手术后几乎是必然治愈，虽然会有术后的一些并发症，我认为显然是值得的。 但是，我们也需要尊重患者自己的选择。医生所能做的是尽量交代清楚，并尝试给予患者最好的治疗。至于结果如何，有时真是要看患者的造化。 至于这个案例，我也不知道患者的决策是对是错。并不是每个患者都能像她这么效果好，即使效果很好，她的治愈概率仍然因为不进行手术而下降。唯一的好处是，在过去的5年多，她的生活质量非常好，没有遭受手术的创伤。 但是，这真的是正确的选择么？我很疑惑，依旧希望她能改变主意，进行手术达到治愈。不过，至少患者有一件事做的非常好，就是回家定期做增强CT和胃镜判断肿瘤有无复发。 所以，我想传达的一个理念：即使你没有遵从医生的建议，但也需要定期复查判断病情，而不是不管不顾。

本月13日，2023年最新版本的NCCN《胃癌指南》(NCCN Guidelines for Gastric Cancer)获得了重大更新，这部分内容侧重于不可切除的局部进展期、复发性或转移性疾病的治疗。在过去几十年中，胃癌仍然是一个主要的全球健康问题。2022年，全球有100多万例病例，导致76.8万多人死亡，使胃癌成为全球第五大最常诊断的癌症，并成为癌症相关死亡的第三大原因。在中国，胃癌同样是癌症相关疾病的主要原因。本文将通过对2023.V1版本NCCN的最新解读带领大家全面且科学的了解晚期胃癌的靶向治疗的具体诊疗方案以及相关推荐。 晚期胃癌的一线及二线治疗推荐 晚期胃癌被定义为不可切除的局部晚期、复发或转移性疾病的全身治疗(不适合局部治疗)的胃部恶性肿瘤，全身治疗可缓解局部晚期或转移性胃癌患者的症状，提高生存率，提高生活质量。对于晚期疾病患者，首选使用 2 种细胞毒性药物的一线全身治疗方案，因为它们的毒性较低。在方案中使用 3 种细胞毒性药物应仅用于 PS 良好且易于获得频繁毒性评估的医学健康患者。 + 一线疗法 ①新版修订点：奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂，删除“通常优于”。 ②对于HER2过表达阳性腺癌患者，应在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗(首选联合氟嘧啶和铂类药物[顺铂为第1类药物，顺铂为第2类药物，奥沙利铂为2A类〕。fda批准的与曲妥珠单抗(一种生物仿制药)相似的生物医疗产品是合适的替代品。 ③HER2 过表达阴性疾病的首选方案包括纳武利尤单抗联合氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂治疗 PD-L1 表达水平为 ≥5 的肿瘤。纳武利尤单抗在某些情况下对CPS为<5（2B类）的肿瘤是有用的。 ④HER2阴性乳腺癌的首选治疗方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。 ⑤卡培他滨联合奥沙利铂也是晚期胃癌患者一线治疗的首选方案。 ⑥FOLFIRI可作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗选择。 ⑦其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇联合顺铂或卡铂、多西他赛联合顺铂或氟嘧啶单药治疗(氟尿嘧啶或卡培他滨)多西他赛或紫杉醇。多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶。（2B类推荐）。 + 二线或其他疗法 二线或后续治疗方案的选择取决于之前的治疗和体能状态。 ①雷莫芦单抗联合紫杉醇(首选)或单药治疗是二线或后续治疗的第1类建议。 曲妥珠单抗是既往接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 过表达阳性腺癌患者的二线治疗选择。 ②单药多西他赛， 紫杉醇，和伊立替康也是二线或后续治疗的 1 类首选。 ③FOLFIRI是首选的治疗方案，如果既往未在一线治疗中使用过，可安全地用于二线治疗。 ④曲氟尿苷和tipiracil被推荐作为复发性或转移性胃癌患者三线或后续治疗的首选1类治疗方案。 ⑤二线或后续治疗的其他推荐方案包括伊立替康和顺铂，雷莫芦单抗联合伊立替康或FOLFIRI，以及伊立替康和多西他赛(2B类)。在某些情况下有用的治疗方案包括用于MSI-H/dMMR肿瘤的帕博利珠单抗或dostarlimab-gxly，用于TMB-H(≥10个突变/兆碱基)肿瘤的帕博利珠单抗，用于NTRK基因融合阳性肿瘤的恩曲替尼(entrectinib)或拉罗替尼（larotrectinib）。 靶向治疗药物的更新及盘点 目前，曲妥珠单抗、帕博利珠单抗/纳武利尤单抗、恩曲替尼/拉曲替尼等靶向治疗药物已被FDA批准用于晚期胃癌。曲妥珠单抗治疗是基于存在HER2过表达。帕博利珠单抗/纳武利尤单抗治疗是基于PCR/NGS检测的MSI或IHC检测的MMR, IHC检测的PD-L1表达，或nhc检测的高TMB。TRK抑制剂恩曲替尼(entrectinib)和拉曲替尼(larotrectinib)治疗是基于NTRK基因融合检测的结果。应首先考虑使用IHC/ISH/靶向PCR，然后根据情况进行NGS检测，以确定ERBB2扩增、MSI状态、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。 各大靶向药物推荐及更改一览 + 曲妥珠单抗 新版全身治疗原则第三条修正：HER2过表达阳性腺癌的一线化疗中应加入曲妥珠单抗。 研究确立了曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。 因此，对于HER2过表达阳性的腺癌患者，曲妥珠单抗应加入与氟嘧啶和铂类药物联合的一线化疗(由于毒性较低，首选奥沙利铂而非顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗，但不应在二线治疗中继续使用。 + Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki 新版已经更新近期临床数据，具体见下。   Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是由曲妥珠单抗和细胞毒性拓扑异构酶ⅰ抑制剂通过可裂解的四肽连接子连接而成的抗体-药物偶联物。ⅱ期destiny […]

胃癌的传统治疗策略包括手术、化疗和放疗。而以奥沙利铂为主的化疗方案客观缓解率（ORR）仅为35%-40%。近年来，免疫治疗在胃癌领域展现出很好的疗效。目前，国内外指南将PD-1单抗联合化疗作为胃癌一线标准治疗方案。 然而，这一ORR仍不能满足晚期胃癌患者的治疗需求。是否存在ORR更高、安全性佳的方案呢？   正值百“例”挑一第二届大型病例征集活动期间，活动导师江苏省人民医院的陈晓锋教授在会前“CSCO经典病例解读”系列课中带来一例晚期胃癌接受化疗+免疫+靶向一线治疗的病例。 一、病例基本情况   图1：患者基本状况简介（可滑动查看） 1、左锁骨上淋巴结   2、胃小弯处淋巴结 3、腹主动脉旁淋巴结   图2：患者影像学资料（可滑动查看） 从影像学随访结果可见，免疫+化疗+靶向缩瘤效果良好，肿瘤缩小比例达到86%。疗效评估为影像学部分缓解（PR）。   在治疗过程中肿瘤标志物存在一过性升高。    图3：治疗期间肿瘤标志物评估   二、皮疹、化脓性肉芽肿…治疗相关不良事件如何处理？   1、皮疹 该患者在治疗开始1周后出现皮疹，并在24小时内迅速发散至全身。经评估为3级。   图3：患者治疗后出现皮疹   遂给予甲强龙40mg ivgtt qd×2天，皮疹开始消退。随后使用强的松10mg po qd*3天，皮疹完全好转。   陈晓锋教授总结道：“由于小分子TKI、替吉奥等化疗药物、免疫治疗药物均可以引起皮肤不良事件，因此难于鉴别由哪种药物引起。但，皮肤不良事件的治疗方法大同小异，使用激素和抗过敏药物。“   提问：皮肤不良事件使用激素应当注意什么？ A、 早期使用 B、 足量使用 C、 快速减量、停药 D、 足疗程使用   答案请在“CSCO经典病例解读”系列课中找。   2、血管增生症   该患者在治疗过程中，出现2级血管增生症。口唇部与腹股沟出现化脓性肉芽肿。   图4：治疗后出现毛细血管增生合并化脓性肉芽肿   遂予患者腹股沟皮肤及口唇颊粘膜局部切除，并调整阿帕替尼剂量至250mg qd。   陈晓锋教授指出：“针对红点型毛细血管增生，嘱患者减少挤压、摩擦，预防出血，一般无需特殊处理。若出血，可用纱布挤压止血，络合碘消毒。对于化脓性肉芽肿，可采取切除或激光、冷冻处理。”

据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万。其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。 我国俨然已成为胃癌大国。研究表明，遗传风险和生活方式是导致中国人胃癌高发的两大显著因素。 近年来，随着靶向疗法的发展，胃癌发生、发展的分子机制得到了进一步的验证，分子靶向疗法在胃癌中的应用也越来越广泛。 不同胃癌患者其肿瘤都会有异质性，基因分子水平也不完全一样，通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据，也能早期发现有家族史的胃癌患者的潜在风险。 今天，医世象整理了国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测，根据分子分型指导后续治疗。 I级推荐所有胃腺癌患者进行HER2检测，评估MSI/dMMR状态。 II级推荐考虑进行PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者进行PD-L1表达状态检测。 III级推荐NTRK融合基因检测。 对于标准治疗失败的晚期胃癌患者可以进行二代测序(NGS)检测寻找潜在的治疗靶点。 1. HER2 指导药物：一线治疗选择曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合化疗；后线治疗选择阿帕替尼、维迪西妥单抗。 同时指南中给出了HER2检测流程：IHC0/1+或IHC 2+并且ISH无扩增可以直接判断为HER2阴性，不适合抗HER2治疗。IHC 3+或IHC 2+并且ISH扩增可以直接判断为HER2杨性，可以接受抗HER2治疗。 对于血液样本，指南提出基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致，对于无法取得活检组织的患者，液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。 基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测。 2. NTRK1/2/3 指导药物：larotrectinib 或entrectinib。NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测，免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段，但仍需要应用FISH或NGS进行验证。 3. UGT1A1 指导药物：伊立替康可疑代谢障碍者，可行UGT1A1基因多态性检测。 针对胃癌患者免疫治疗，指南提出对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，推荐评估微卫星不稳定(MSI)/错配修复缺陷(MMR)状态、PDL1表达与肿瘤TMB，EBV对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。 4. PD-L1 指导药物：CPS≥5，纳武利尤单抗联合化疗（IA级证据）、信迪利单抗联合化疗（IA级证据）。CPS≥1，帕博利珠单抗（III级推荐）。适合进行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须至少100个。 5. dMMR/MSI-H 指导药物：恩沃利单抗、帕博利珠单抗 绝大多数胃癌是散发性的，5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象，1%~3%的患者存在遗传倾向。指南中单独将遗传相关胃癌的筛查和诊断进行一个部分的介绍。不同遗传综合征其致病基因不大相同，同时给与的风险管理建议也不同。 有家族病史的检测标准： 不考虑年龄，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者； 无论任何年龄，家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者，并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者且年龄小于70岁; 至少有2例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者目年龄小于50岁。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。 指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测，区分胃腺癌的亚型分类（肠型或弥漫型）可能对治疗有一定指导意义。 在NCCN指南中指出胃癌患者不仅需要检测HER2扩增，还有NTRK融合等，尤其对于晚期胃癌患者推荐NGS方法来寻找治疗和临床入组。没有组织样本的可以选择循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测！ 1. HER2 指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗。指南建议在诊断时对所有胃癌患者进行HER2检测。并且首先推荐使用免疫组化进行，如果需要，使用ISH技术来评估胃癌中的HER2状态。当可用的诊断组织有限或患者无法进行传统活检时，可以考虑用NGS代替单一生物标志物的顺序检测。首先应考虑使用IHC/ISH，然后酌情进行NGS检测。在晚期或转移性患者中，可考虑重复生物标志物检测。 2. dMMR/MSI-H 指南指出dMMR/MSI-H患者可以指导Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗治疗。同时指南推荐所有新诊断的胃癌都应进行聚合酶链式反应(PCR)、NGS或IHC MMR的检测。 3. PD-L1 PD-L1表达水平（CPS≥5）的HER2 阴性胃癌患者首选的一线治疗选择是纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗，在某些特定情况下可用于CPS<5的肿瘤（2B类）。 PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。FDA批准的伴随诊断检测应用于FFPE组织，以帮助确定患者是否需要PD-1抑制剂治疗。PD-L1染色玻片中至少要有100个肿瘤细胞才能被认为足以进行PD-L1评估。 针对遗传相关胃癌的筛查和诊断，NCCN指南同样进行了单独罗列，内容与CSCO指南大致相同。 除了常见的遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征、幼年性息肉病综合征（juvenile […]

胃食管癌，是全球最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，包括胃癌、食管癌以及胃食管交界处 (GEJ) 癌。据统计，2020 年新增胃癌病例超过 100 万，并有约 76.9 万人死于胃癌。与世界其他地区相比，东亚人的胃癌发病率更高，增长更快。其中，中国是食管癌多发的国家，患者数量和因食管癌去世的人数均接近全球总数的一半。 近年来，免疫、靶向治疗为晚期胃食管癌患者敞开大门，治疗效果明显提升。但目前尚未有明确的指南推荐免疫疗法或靶向疗法联合化疗可作为晚期胃食管的一线治疗，明确免疫疗法或靶向疗法，在晚期胃食管的二线或三线治疗中扮演的角色。 近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南委员专家小组，检索2010年1月日至2023年3月4日期间进行的II期或III期多中心随机对照试验并进行了系列综述，并对其中最新的研究进行了系统回顾，最终分析18项2014-2022年发表的随机对照试验。将结论整理成晚期胃食管癌的免疫疗法和靶向疗法指南在 Journal of Clinical Oncology期刊在线发表。该指南为晚期胃食管癌患者制定了免疫及靶向治疗的建议。医学界肿瘤频道特整理要点如下，以供参考。   一线治疗，5个精准治疗方案供参考 许多食管癌患者在确诊时已是局部晚期或存在远处转移。但随着医学技术的不断进步，食管癌的5年生存率近年来已经有了极大的提升，这都得益于免疫及靶向治疗药物的临床使用。 不过免疫疗法和靶向疗法药物众多，在临床上如何选用，成了临床医生面临的难题。在本指南中，ASCO 推荐5条一线治疗方案，分别应用于各种分类分级的期胃食管癌患者。 推荐1.1：HER2阴性且PD-L1 CPS≥5的胃腺癌患者 推荐一线治疗应用纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 但如果是HER2阴性且PD-L1 CPS 1-5的胃腺癌患者，可视情况而定，考虑应用纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗；HER2阴性且PD-L1 CPS 0的胃腺癌患者，推荐氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用纳武利尤单抗。 推荐1.2：HER2阴性的食管或胃食管交界处腺癌患者 推荐一线治疗应用纳武利尤单抗（PD-L1 CPS≥5）或者帕博利珠单抗（对于PD-L1 CPS ≥ 10）联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。 但如果HER2阴性的食管或胃食管交界处腺癌患者，可视情况而定，或可推荐应用纳武利尤单抗（对于PD-L1 CPS 1-5者）或者帕博利珠单抗（对于PD-L1 CPS 1-10者）联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗。对于HER2阴性且PD-L1 CPS 0或PD-L1 TPS 0%的胃腺癌患者，推荐氟嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用PD-1抑制剂。 推荐1.3：HER2阴性且PD-L1 CPS≥10的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者 推荐帕博利珠单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。 推荐1.4：对于HER2阴性且PD-L1 TPS≥1的ESCC患者 推荐纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和铂类为基础的化疗，或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 ▶ 需要注意的是，在以上推荐中，PD-L1界值是基于所纳入研究中提出的亚组分析。所有可能的界值都没有被评估；因此，最佳的PD-L1界值是未知的。其他几项研究也显示了使用PD-1抑制剂的免疫治疗联合化疗相比于安慰剂联合化疗的疗效，但这些治疗方案还未获得FDA批准。 推荐1.5：既往未经治疗的、不可切除或转移性的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者 推荐曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗以及氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。   二线或三线治疗，免疫、靶向药选择依据 尽管免疫治疗、靶向治疗药物为食管癌患者延长了生存获益，但在治疗一定时间后，多数患者会产生耐药，影响疗效，二线或三线治疗手段则更需更考虑患者治疗的安全性与耐药性。 推荐2.1：一线治疗后疾病进展的晚期胃食管或胃食管交界处腺癌患者 […]

2014年，PD-1抑制剂横空出世，以“免疫治疗”之名给肿瘤治疗带来划时代的改变，被誉为第三次肿瘤治疗的“革命”。 时至今日，免疫治疗已被临床广泛应用，成为多个癌种一线标准治疗的首选，给无数癌症患者带来治愈的希望，其中也包括了我国最常见的癌种之一——胃癌。 胃癌的曙光：免疫治疗 中国是“胃癌大国”，全球近一半的新发胃癌患者和死亡病例在中国。2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，数据显示，胃癌以39.7万的新发患者数高居第三位1。 我国胃癌早期诊断率较低，胃癌通常发现即是中晚期。大部分患者在被确诊时已经失去了手术的机会，直接进入晚期一线治疗。中国晚期胃癌患者一线接受传统化疗方案（以铂类药物或氟尿嘧啶为基础的双药或三药化疗方案）治疗的中位总生存期仅为12个月左右2，生存期较短，且治疗方案毒性较大，患者疾病负担较重。 晚期胃癌的一线治疗对于患者来说至关重要，是胃癌患者获得生命延续乃至长期生存的关键。而免疫治疗的出现，有望改善患者的预后，打破胃癌一线治疗目前的困境。 胃癌一线使用免疫治疗 生存获益更多 免疫疗法本身极具创新性，其原理是激活患者的免疫系统来对抗癌细胞。患者身体状况越好，越早使用免疫疗法，免疫系统能被激发的力量就越强。倘若已经接受过化疗或其他治疗，免疫系统遭到了消耗，再使用免疫疗法效果可能就会减弱。 同时，早期应用免疫疗法还有机会产生更大的“拖尾”效应。 在癌症的治疗中，“拖尾效应”是免疫治疗独有的特点，其是指那些对免疫治疗应答的患者，在一定时间长度的免疫治疗结束后，对肿瘤的治疗效果依然持续存在。免疫治疗的“拖尾效应”可以给患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益。 此外，有研究表明3，若一线使用过PD-1抑制剂的患者，在二线使用雷莫西尤单抗治疗晚期胃癌二线的患者时，能够表现出更好的疗效。这点提示，在早期使用PD-1抑制剂可能对后线治疗产生额外获益。 唯一获批胃癌一线治疗的 中国PD-1抑制剂 在免疫疗法的晚期胃癌一线应用中，最大的突破来自于信迪利单抗。信迪利单抗是目前唯一一个一线治疗晚期胃癌全人群均可显著获益的中国PD-1抑制剂，也是目前胃癌治疗中疗效较好的PD-1抑制剂。 在信迪利单抗的ORIENT-16研究里，不局限于PD-L1表达，使用信迪利单抗联合化疗的方案，延长全人群OS至15.2个月，降低23%的死亡风险4。可显著延长PD-L1 CPS≥5人群OS（总生存期）至18.4个月，降低34%的死亡风险。这是其他免疫治疗方案从未达到的疗效5。ORIENT-16研究专为中国人群设计，可以说信迪利单抗联合化疗是更适合中国胃癌患者的治疗方案。 2022年6月，信迪利单抗成为唯一获批胃癌一线治疗的中国PD-1抑制剂。此外，信迪利单抗还是唯一获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南胃癌一线治疗全人群推荐的中国PD-1抑制剂。 信迪利单抗胃癌适应症纳入医保 惠及更多胃癌患者 在2023年1月18日，信迪利单抗胃癌适应症正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年版）》，成为胃癌领域首个且唯一被纳入医保的免疫治疗药物。这一消息对于许多胃癌患者及其背后的家庭来说可谓是重大利好6。 信迪利单抗作为信达生物和美国礼来联合开发的PD-1药物，使用的门槛价本就不高，此次进入医保后患者可以使用国家医保报销，其性价比再次提高，极大程度降低胃癌患者治疗支出，让免疫治疗成为每个患者都能负担得起的选择。 我国胃癌大多高发于农村地区，患者经济状况在既往可能无法承担“前沿的治疗手段”所带来的高昂治疗费用，信迪利单抗被纳入医保后，将为晚期胃癌患者一线使用免疫治疗除去了最后的障碍。不仅减轻了用药患者的疾病负担，也减轻了他们经济负担和心理负担。 对于胃癌患者来说，以经济实惠的价格在第一时间得到最好的治疗将成为一件可以轻松做到的事。 尽早使用免疫治疗是每一个胃癌患者都应考虑的选择，早用早获益！ 参考文献 1.Rongshou Zheng, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center, Volume 2, Issue 1, 2022, Pages 1-9. 2. Elizabeth C. […]

据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万。其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。 我国俨然已成为胃癌大国。研究表明，遗传风险和生活方式是导致中国人胃癌高发的两大显著因素。 近年来，随着靶向疗法的发展，胃癌发生、发展的分子机制得到了进一步的验证，分子靶向疗法在胃癌中的应用也越来越广泛。 不同胃癌患者其肿瘤都会有异质性，基因分子水平也不完全一样，通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据，也能早期发现有家族史的胃癌患者的潜在风险。 今天，医世象整理了国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测，根据分子分型指导后续治疗。 I级推荐所有胃腺癌患者进行HER2检测，评估MSI/dMMR状态。 II级推荐考虑进行PD-1/L1抑制剂治疗的胃癌患者进行PD-L1表达状态检测。 III级推荐NTRK融合基因检测。 对于标准治疗失败的晚期胃癌患者可以进行二代测序(NGS)检测寻找潜在的治疗靶点。 1. HER2 指导药物：一线治疗选择曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合化疗；后线治疗选择阿帕替尼、维迪西妥单抗。 同时指南中给出了HER2检测流程：IHC0/1+或IHC 2+并且ISH无扩增可以直接判断为HER2阴性，不适合抗HER2治疗。IHC 3+或IHC 2+并且ISH扩增可以直接判断为HER2杨性，可以接受抗HER2治疗。 对于血液样本，指南提出基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致，对于无法取得活检组织的患者，液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。 基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测。 2. NTRK1/2/3 指导药物：larotrectinib 或entrectinib。NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测，免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段，但仍需要应用FISH或NGS进行验证。 3. UGT1A1 指导药物：伊立替康可疑代谢障碍者，可行UGT1A1基因多态性检测。 针对胃癌患者免疫治疗，指南提出对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，推荐评估微卫星不稳定(MSI)/错配修复缺陷(MMR)状态、PDL1表达与肿瘤TMB，EBV对于免疫治疗的疗效预测价值有争议。 4. PD-L1 指导药物：CPS≥5，纳武利尤单抗联合化疗（IA级证据）、信迪利单抗联合化疗（IA级证据）。CPS≥1，帕博利珠单抗（III级推荐）。适合进行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须至少100个。 5. dMMR/MSI-H 指导药物：恩沃利单抗、帕博利珠单抗 绝大多数胃癌是散发性的，5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象，1%~3%的患者存在遗传倾向。指南中单独将遗传相关胃癌的筛查和诊断进行一个部分的介绍。不同遗传综合征其致病基因不大相同，同时给与的风险管理建议也不同。 有家族病史的检测标准： 不考虑年龄，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者； 无论任何年龄，家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌(DGC)患者，并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者且年龄小于70岁; 至少有2例浸润性小叶乳腺癌(LBC)患者目年龄小于50岁。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。 指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测，区分胃腺癌的亚型分类（肠型或弥漫型）可能对治疗有一定指导意义。 在NCCN指南中指出胃癌患者不仅需要检测HER2扩增，还有NTRK融合等，尤其对于晚期胃癌患者推荐NGS方法来寻找治疗和临床入组。没有组织样本的可以选择循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测！ 1. HER2 指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗。指南建议在诊断时对所有胃癌患者进行HER2检测。并且首先推荐使用免疫组化进行，如果需要，使用ISH技术来评估胃癌中的HER2状态。当可用的诊断组织有限或患者无法进行传统活检时，可以考虑用NGS代替单一生物标志物的顺序检测。首先应考虑使用IHC/ISH，然后酌情进行NGS检测。在晚期或转移性患者中，可考虑重复生物标志物检测。 2. dMMR/MSI-H 指南指出dMMR/MSI-H患者可以指导Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗治疗。同时指南推荐所有新诊断的胃癌都应进行聚合酶链式反应(PCR)、NGS或IHC MMR的检测。 3. PD-L1 PD-L1表达水平（CPS≥5）的HER2 阴性胃癌患者首选的一线治疗选择是纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗，在某些特定情况下可用于CPS<5的肿瘤（2B类）。 PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。FDA批准的伴随诊断检测应用于FFPE组织，以帮助确定患者是否需要PD-1抑制剂治疗。PD-L1染色玻片中至少要有100个肿瘤细胞才能被认为足以进行PD-L1评估。 针对遗传相关胃癌的筛查和诊断，NCCN指南同样进行了单独罗列，内容与CSCO指南大致相同。 除了常见的遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征、幼年性息肉病综合征（juvenile […]

胃癌仍然是一个主要的全球性健康问题。在全球范围内，2021年有100多万例病例，导致76.8万多人死亡，使胃癌成为世界上第五大最常诊断的癌症和第三大癌症相关死亡原因。在过去的几十年里，胃远端肠型胃癌的发病率显著下降，然而，胃近端弥漫性胃癌的发病率呈上升趋势。这种增加的病因仍然难以捉摸，可能是多因素的。本文是从2022年最新版本NCCN胃癌指南中甄选的对不能切除的局部晚期、复发或转移性胃癌的管理，并盘点了胃癌的系统性治疗方案。(查看这些指南的完整和最新版本，请访问NCCN.org)。 1 胃癌的基本知识 超过95%的胃癌是腺癌，通常根据解剖位置和组织学类型进行分类。弥漫性型的特征是低分化、散在的印戒或非印戒形态的肿瘤细胞弥漫性浸润于粘连性间质中的胃壁，多见于低风险地区，多与遗传性遗传异常有关。肠型胃癌常与环境因素如幽门螺杆菌感染、吸烟、高盐摄入等饮食因素有关。虽然几项荟萃分析的结果显示轻度或中度饮酒与胃癌风险之间没有明显的联系，但它们确实显示大量饮酒与胃癌，特别是非贲门性胃癌之间存在正相关。 胃癌的初步检查可将患者分为3个临床阶段:1、局限性癌症(cTis或cT1a期)；2、局部肿瘤(cT1b-cT4a期;cM；3、转移性癌症(cT4b期;cM1)。 2 不可切除的局部晚期、复发 或转移性胃癌的治疗 不可切除或转移性疾病的治疗可包括以缓解症状和延缓进展为目标的全身治疗和/或放化疗，并应结合以症状为导向的最佳支持治疗。决定是单独提供姑息性/最佳支持性护理还是全身治疗取决于患者的表现状态。 局部晚期或转移性疾病的全身治疗 2.1一线疗法 局部进展期或转移性胃癌患者全身治疗可缓解症状，改善生存，提高生活质量。由于毒性较低，晚期患者首选使用2种细胞毒性药物的一线全身治疗方案。在一个方案中使用3种细胞毒性药物应保留给身体健康、PS良好且易于进行频繁毒性评估的患者。由于毒性较低，奥沙利铂通常优于顺铂。 对于HER2过表达阳性的腺癌患者，应在一线化疗中加入曲妥珠单抗(优先与氟嘧啶和铂类药物联合使用。FDA批准的类似于曲妥珠单抗(生物仿制药)的生物医疗产品是一种合适的替代品。Pembrolizumab（帕博利珠单抗）也可加入该方案治疗HER2过表达阳性腺癌。HER2过表达阴性疾病的首选方案包括尼武单抗联合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)和奥沙利铂，用于CPS≥5的PD-L1表达水平的肿瘤(1类)Nivolumab（纳武单抗）在某些情况下适用于CPS <5的肿瘤。 HER2阴性疾病的首选方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。铂类药物联合卡培他滨的方案也在一些研究中对晚期胃癌患者进行了评估。以伊立替康为基础的一线治疗方案已在涉及晚期或转移性胃食管癌患者的临床试验中得到广泛探索。因此，FOLFIRI可能被推荐作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗方案。其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇与顺铂或卡铂，多西他赛与顺铂，单剂氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)，多西他赛或紫杉醇。在这种情况下，多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶是2B类推荐药物。 2.2二线和后续治疗  二线或后续治疗方案的选择取决于先前的治疗和表现状态。Ramucirumab（雷莫芦单抗）联合紫杉醇(首选)或作为单一药物是第1类推荐用于二线或后续治疗。fam – trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2过表达阳性且既往接受曲妥珠单抗基础治疗的腺癌患者的二线治疗选择。 单药多西他赛、紫杉醇、和伊立替康也是二线或后续治疗的1类首选方案。FOLFIRI是首选的治疗方案，如果以前没有在一线治疗中使用过，则可以安全地用于二线治疗。FDA于2019年批准trifluridine和tipiracil（曲氟尿苷替匹嘧啶）方案用于先前治疗的复发性或转移性胃和EGJ腺癌，基于全球III期TAGS试验的结果。对于症状轻微或没有症状且有吞咽药物能力的小体积胃癌患者，应该考虑采用这种治疗。 3 靶向治疗 目前，几种靶向治疗药物，曲妥珠单抗，pembrolizumab/nivolumab（帕博利珠单抗/纳武单抗）和entrectinib/larotrectinib（拉罗替尼/恩曲替尼）已被FDA批准用于晚期胃癌。曲妥珠单抗的治疗是基于HER2过表达的存在pembrolizumab/nivolumab的治疗基于PCR/NGS检测MSI或IHC检测MMR, IHC检测PD-L1表达，或NGS检测高TMB。TRK抑制剂entrectinib和larotrectinib的治疗是基于NTRK基因融合的检测。应首先考虑使用IHC/ISH/靶向PCR，然后酌情进行NGS检测，以鉴定ERBB2扩增、MSI状态、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。 3.1 Trastuzumab ToGA试验确定曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。 II期HERXO试验评估了曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂在HER2过表达阳性晚期胃或EGJ腺癌患者一线治疗中的疗效。在HER2过表达阳性腺癌患者的一线化疗中，曲妥珠单抗应联合氟嘧啶和铂类药物(奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗，但不应继续用于二线治疗。 3.2 Fam-Trastuzumab  Deruxtecan-nxki Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一种抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂由可切割的四肽基连接物连接而成。fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki治疗晚期或转移性胃或EGJ腺癌的疗效和安全性在fate – gastric01期试验中进行了评估。FDA已批准fam-trastuzumab derextecan-nxki用于治疗HER2过表达阳性的二线或晚期肿瘤患者。因此，fam-曲妥珠单抗derextecan-nxki可作为HER2过表达阳性腺癌患者在先前曲妥珠单抗治疗方案失败后的二线或后续治疗选择。 3.3 Ramucirumab Ramucirumab是一种VEGFR-2抗体，在两项III期临床试验中，对先前治疗过的晚期或转移性胃食管癌患者显示出良好的结果。基于这些结果，ramucirumab(作为单一药物或与紫杉醇联合使用)被FDA批准用于治疗铂或氟嘧啶为主的一线化疗后难治性或进展性的晚期胃或EGJ腺癌患者。指南推荐ramucirumab作为单药(第1类)或与紫杉醇联合使用(第1类;作为晚期或转移性胃腺癌患者二线或后续治疗的治疗方案。Ramucirumab联合FOLFIRI可作为二线或后续治疗的一种选择。Ramucirumab联合伊立替康也是晚期胃癌患者二线或后续治疗的一种选择由于国际III期RAINFALL试验的结果，在treatment-naïve转移性胃食管腺癌患者中，使用ramucirumab治疗并不能降低疾病进展或死亡的风险，目前不建议在一线化疗中添加ramucirumab。 3.4 Nivolumab Nivolumab是一种单克隆PD-1抗体，于2021年4月获得FDA批准，与氟嘧啶和铂基化疗联合用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗。因此，nivolumab联合氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗是PD-L1 CPS≥5(1类)的HER2阴性胃癌患者的首选一线治疗方案，在某些情况下对PD-L1 CPS <5 (2B类)的肿瘤有用。 3.5 Pembrolizumab Pembrolizumab是一种PD-1抗体，于2017年获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者，这些患者在先前治疗后已经进展，并且没有令人满意的替代治疗方案这是首个组织和部位不可知的批准，基于来自5个多中心单臂临床试验的149名MSI-H/dMMR癌症患者(90名患者患有结直肠癌)的数据。 2020年6月，FDA批准pembrolizumab用于经FDA批准的检测确定的转移性TMB-H实体瘤患者的治疗，基于数据，派姆单抗可用于MSI-H/dMMR或TMB-H胃食管肿瘤的二线或后续治疗。 3.6 Dostarlimab-gxly Dostarlimab-gxly是一种抗PD-1抗体，于2021年8月被FDA批准用于治疗dMMR复发或先前治疗后进展的晚期实体瘤患者，这些患者没有令人满意的替代治疗方案，并且之前没有接受过PD-1或PD-L1抑制剂。 3.7 […]

近日，默克公司在一份新闻稿中表示：在Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃或食管胃交界处(GEJ)腺癌患者中，与化疗加安慰剂相比，帕博利株单抗(Keytruda)和医生选择的化疗方案产生了具有统计学意义的总生存期(OS)好处，满足了KEYNOTE-859 3期试验的主要终点(NCT03675737)。 而OS的益处与PD-L1的表达无关。此外，与单独化疗相比，帕博利株单抗联合化疗在无进展生存期(PFS)和总有效率(ORR)方面产生了具有统计学意义和临床意义的改善。预先指定的中期分析的详细结果将在即将召开的医学会议上提出，并提交给监管机构。本文将回顾Her2阳性胃癌靶向治疗的主要方式，以及对未来靶向治疗新方案的展望。 1.全球第五癌——胃癌的治疗现状 胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因，2022年全球约有100万新病例，约有76万人死于胃癌。大多数非转移性GC患者选择内镜或手术治疗，对于晚期转移性胃/胃食管交界处(G/GEJ)腺癌患者，目前推荐基于全身药物治疗的多学科治疗。标准的化疗方案通常由氟尿嘧啶和铂联合或不联合紫杉醇组成，由此产生的长期生存并不乐观。因此，有必要开发新的抗肿瘤药物，寻找新的治疗靶点。 人表皮生长因子受体2 (HER2)属于表皮生长因子受体(EGFR)家族，其过表达/扩增已被证实在各种恶性肿瘤中，如乳腺癌(BC)、前列腺癌、肺癌。Her2靶向治疗的应用提高了这些恶性肿瘤患者的生存前景。约7.3-20.2%的晚期G/GEJ腺癌患者存在HER2过表达。ToGA试验的完成和曲妥珠单抗的批准对Her2阳性GC患者的生存产生了积极影响，该药已成为晚期转移性Her2阳性GC患者的标准一线治疗药物，开创了GC靶向治疗的先例。CheckMate-649试验的成功为晚期胃癌的免疫治疗打开了大门，极大地提高了Her2阴性胃癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而，除了曲妥珠单抗外，以下针对晚期转移性G/GEJ腺癌的Her2靶向药物仍在研究中:单克隆抗体(maabs)(如帕妥珠单抗、玛氏单抗、荷辛妥珠单抗)、抗体-药物偶联物(adc)(如T-DM1、DS-8201、Disitamab vedotin)、双特异性抗体(BsAbs)(如ZW25、KN026)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其他新的治疗方法(如CAR-T、bvacb)。特别是Disitamab vedotin已被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于Her2过表达晚期转移性G/GEJ腺癌的二线及以上治疗。 2.Her2 靶向治疗的分子机制 HER2，也被称为ErbB2/Neu，属于EGFR家族，位于人类染色体17 (17q21)上;该基因编码一个185 kDa的跨膜糖蛋白(p185)。EGFR家族成员包括HER1、HER2、HER3和HER4，由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域三部分组成。HER2缺乏特异性配体，通过与家族其他成员形成异二聚体，诱导细胞内酪氨酸残基的自磷酸化，激活下游信号(如Ras-Raf-Mek-MAPK, PI3K-Akt-mTOR, JAK-STAT);这反过来促进细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡。 3.Her2阳性胃腺癌的靶向疗法盘点 3.1转移性胃癌中HER2抑制剂 （以曲妥珠单抗和帕博利株单抗为例）   3.1.1曲妥珠单抗  曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制HER2介导的通路信号，诱导抗体依赖的细胞细胞毒性，防止HER2细胞外结构域的切割。它是第一种常规用于转移性HER2阳性GEA腺癌的阻断HER2的单克隆抗体。 TOGA试验是一项随机的III期试验，评估曲妥珠单抗联合5FU和顺铂治疗一线转移的疗效，其结果发表于2010年。在本研究中，3365例成功筛选的肿瘤中，22.1%被鉴定为HER2阳性(免疫组化评分为3+或FISH阳性(HER2:CEP17比值≥2)。在3年的时间里，584例患者被随机(1/1)分为化疗(5FU或卡培他滨+顺铂)联合曲妥珠单抗或单独化疗。顺铂和5FU/卡培他滨每3周给药6个周期，曲妥珠单抗持续至疾病进展。主要终点为总生存率(OS)。结果显示曲妥珠单抗联合化疗优于单独化疗，OS为13.8个月，OS为11.1个月(HR: 0.74, 95% CI (0.60-0.91)， P = 0.0046)。曲妥珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)为6.7个月(95% CI 6-8)，而单独化疗组为5.5个月(5-6)(HR 0.71, 95% CI 0.59-0.85;P = 0.0002)。曲妥珠单抗联合化疗组的总体肿瘤缓解率(ORR)、进展时间和缓解持续时间也明显改善。在446例HER2高表达(IHC2+和FISH+或IHC3+)的肿瘤患者中，HER2阳性强度与OS之间存在显著的相互作用，其风险比(HR)为0.65 (95% CI 0.51-0.83)。他们接受曲妥珠单抗联合化疗时的中位生存期为16.0个月(95% CI 15-19)，而单独接受化疗的患者为11.8个月。 3.1.2帕博利株单抗 Pembrolizumab是一种高亲和力抗PD-1人源化单克隆抗体，通过与T细胞上的PD-1受体结合，抑制程序性细胞死亡-1活性。当主要组织相容性复合体(MHC)肽抗原与T细胞受体(TCR)结合时，T细胞通常被激活。类似地，PD-1与它的配体，程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)和程序细胞死亡配体-2 (PD-L2)结合，防止t细胞进一步激活。肿瘤细胞通过在细胞表面表达PD-L1/PD-L2来规避免疫效应。PD-1通路阻断可抑制PD-1受体信号转导引起的t细胞负性免疫调节，从而逆转t细胞抑制并刺激抗肿瘤反应。市场上有几种靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗药物，已获批准或正在进行临床试验。Pembrolizumab被批准用于多种肿瘤类型的治疗，包括胃癌。 正如开头所述，KEYNOTE-859的结果显示对于Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，无论PD-L1表达如何，Pembrolizumab加化疗比单独化疗有提高生存率的潜力。 3.2抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(ADC)结合了一种高选择性单克隆抗体(mAb)、一种强效细胞毒性剂和一种能够在靶细胞中释放细胞毒性剂的连接剂。它们通过以下方式发挥其活性:(1)将mAb选择性结合到肿瘤相关抗原上，理想情况下，该抗原在正常细胞上表达有限或不表达;(2) ADC的内部化;(3)癌细胞内溶酶体降解，连接子降解，活性药物释放。其中一些目前正在GEA进行调查。最有前途的药物是曲妥珠单抗-德鲁特康(T-DXd)，它结合了曲妥珠单抗和拓扑异构酶1抑制剂德鲁特康。它被FDA批准用于既往接受曲妥珠单抗基础方案的局部晚期或转移性Her2阳性GEA患者。此次批准是基于DESTINY-Gastric 01 II期研究的结果。 其他ADC如disitamab-vedotin (RC48-ADC)目前正在研究中。 3.3 […]

9月2日，杭州日报报道了浙江省杭州市肿瘤医院的一个患者案例，杭州的李女士（化名）10年间患上三种癌症，经过治疗如今已经恢复正常生活。她是怎么如何发现癌症的？又是如何做的？根据她的患癌经历，很多地方却值得我们学习！ 杭州日报 图 10年间查出三种癌，如今恢复正常生活！ 今年50多岁的李女士（化名）是杭州某工厂的质量检验员。说起她的抗癌经历，可以用“命运多舛、柳暗花明”几个字形容。① 1. 胃癌——胃部不适没有缓解 十年前，李女士因胃部疼痛不适，自行服药后无法缓解后，便来到浙江省杭州市肿瘤医院就诊，当时确诊为胃癌。 听到这个噩耗，全家人犹如晴天霹雳，不知所措。幸运的是发现得早，及时手术获得较好的预后。 2. 乳腺癌——及时发现小肿块 可有时命运就是这么捉弄人。胃癌手术后第二年，李女士在洗澡时，无意中摸到自己右侧乳房有一个黄豆大小的肿块，质地较硬，无明显疼痛，但她感觉到不太正常。于是立即来到医院检查。 检查后证实是乳腺癌，当时李女士情绪一度崩溃，胃癌才刚刚控制住又得了乳腺癌？ 接诊的浙江省杭州市肿瘤医院肿瘤放射治疗科副主任医师刘跃华根据李女士的特殊情况，制定了治疗方案，并一直鼓励她重新振作，积极配合治疗。最终，李女士在全部疗程结束后顺利出院了。 3. 甲状腺癌——体检中及时发现 在3年前的一次体检中，李女士又被查出甲状腺恶性肿瘤。但这一次，李女士不像之前一样惊慌失措，而是第一时间找到医生。 后来经过医生规范、科学的治疗，现在的李女士除了定期回医院复查，基本上已经恢复了正常生活。 浙江省杭州市肿瘤医院肿瘤放射治疗科副主任医师刘跃华说，李女士这十年的经历也是医患联手抗癌的过程，早期发现、规范化的治疗加护理是获得良好预后的关键。① 这里划重点！！早期发现+规范化治疗！ 不少癌症患者发现癌症时都已经是中晚期，不仅治疗难度增加，治疗效果也大打折扣。癌症的早发现、早治疗、规范治疗，非常重要！ 癌症早期的15种症状，一定要知道！ 癌症早期，身体会有哪些表现？2021年8月厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和在其微信公号上发文提醒，身体出现这15个表现要引起注意了，一定牢记在心。② 陈彬 摄 1. 身体出现肿块、结节——三招可以初判断 身体某部位出现肿块结节，第一个可能会想到的就是肿瘤。但也不必恐慌，肿块结节不一定就是癌症，它可以是非肿瘤性的（比如炎性包块），也可能是良性肿瘤。对于肿块结节，我们可以对它做一个初步的判断： 一看大小。越小的结节概率上越倾向良性，当然也并非绝对，因此要注意随访复查；如果结节超过1厘米则更要重视。除了大小本身，大小的变化趋势和速度也有重要参考价值，持续增大，特别是迅速增大的结节，有恶性倾向的可能，要特别重视。 二看质地。质软或囊性肿块，倾向于良性，质硬、固定或实性肿块，倾向恶性可能，但淋巴瘤的肿大淋巴结摸起来质韧。 三看边界和活动度。良性肿瘤通常边界清，活动度较好；恶性肿瘤多数边界不清，与周围组织往往粘连或融合，活动度较差。 2. 身体持续非外伤疼痛——切忌滥用止痛药 多数人都经历过疼痛，出现疼痛大家的第一个反应往往是用止痛药，这其实会掩盖病情，应该先想一想可能是什么原因引起的。如果身体某个部位出现非外伤导致的、原因不明的持续疼痛，应去医院查明原因。 3. 出现长治不愈的咳嗽——关键查咳嗽原因 大家对咳嗽见怪不怪，也不会太重视。有的人遇到咳嗽就止咳，其实更重要的是要弄清楚咳嗽的病因。对于久治不愈的咳嗽或痰中带血，尤其是长期吸烟者，应警惕肺癌等的可能。 4. 出现不明原因总发烧——可能是癌症元凶 出现发烧，我们首先要想的是什么原因导致的发烧，如果发烧原因不明，且持续存在，要警惕癌症可能，尽早进行相关检查。 5. 莫名出现消瘦和疲乏——原因或许在癌症 如果没有主动进行减重锻炼，也没有刻意节食，体重却不明原因下降或进行性消瘦，或伴厌食、乏力、易疲劳等，要查明原因，消瘦和疲乏也可能是癌症的表现之一。 6. 明明没有外伤却出血——警惕癌症导致的 非外伤性异常的出血。比如，便血或呕血，要注意排除肠癌、胃癌可能；咳血、痰中带血要警惕肺癌；不规律阴道出血或非月经期出血，可能与子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤有关；无痛性血尿或伴排尿困难，小心泌尿系肿瘤；非外伤鼻出血注意排除鼻咽癌可能。 7. 持续出现的消化异常——千万别当成胃病治 消化不良、食欲不振多数人只是短暂一过性的，如果消化不良持续存在，或伴反酸烧心，上腹闷痛不适，不要想当然认为是一般的“胃病”，要警惕胃癌或食管癌等的可能。 8. 吞咽食物出现梗阻感——警惕食管癌、喉癌 如果进食时有胸骨后闷胀感或胸骨后面的烧灼感，胸骨后疼痛，或者感觉食管内异物感，尤其是进行性加重的吞咽食物梗阻感，要警惕食管癌、喉癌等的可能。 9. 声音嘶哑持续难恢复——警惕喉癌、肺癌 短暂的声嘶可能很多人都曾有过，但如果声嘶难于恢复持续时间较久，要警惕喉癌、肺癌等侵犯或压迫喉返神经的可能。 […]

胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异，目前亚太地区的发病率最高，北美地区最低。在过去的几十年中，全球总体发病率有所下降，但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来，晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现，包括免疫治疗，靶向治疗等。值得注意的是，就地理位置而言，胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究，亚洲（包括日本、中国和韩国）和西方（主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人）的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析，亚洲患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相比之下，西方患者的生存期较短，对系统性治疗的反应较差。 知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要，然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断，为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效（OS和PFS），还试图验证了生存参数与地域间的相关性。 研究方法   该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息，并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的会议摘要，筛选标准如下： 纳入标准： 1）随机或非随机对照临床试验，招募了亚洲和西方患者（来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者），并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌； 2）评估系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案）的临床获益； 3）报告了按地域（包括亚洲）分层的亚组生存结果（OS或PFS）。 排除标准： 1）单臂设计的试验； 2）未招募亚洲或西方患者； 3）缺乏亚组分析； 4）研究涉及非系统性干预措施（如局部放疗、缩瘤手术）。 检索得到1654篇相关文献，经审查有20项研究（17项III期临床试验、3项II期试验）符合标准，共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析，主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。 图1 纳入研究一览 亚洲vs西方，胃癌生存数据大PK 1.整体人群：亚洲与西方人群生存获益无显著差异 分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS，每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99，异质性不明显（I2=36%，P=0.06），西方患者OS的HR为0.86，95%CI为0.80-0.93），不同研究间无异质性（I2= 21%，P=0.20）。与OS的荟萃分析结果相反，试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益，亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。 2.免疫治疗用于一线治疗，亚洲患者明显获益 在6项关注免疫治疗的研究中，亚洲和西方患者在OS上没有差异（交互检验P=0.32）（图2A）。与对照组相比，接受免疫治疗使得亚洲患者（HR，0.80；95%CI，0.65-0.98）和西方患者（HR，0.90；95%CI，0.81-1.00）的OS均获得改善。在以上提及的研究中，有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究，按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明，区域间存在明显差异（图2）。在一线治疗中，亚洲患者的OS有所改善（HR，0.65；95%CI，0.53-0.79），而西方患者无OS显著获益（HR，0.86；95%CI，0.72-1.04，交互检验P=0.04）（图2A）。另外，亚洲患者（HR，0.98；95% CI，0.78-1.23）和西方患者（HR，0.92；95% CI，0.83-1.06）都不能从二线及以后的免疫治疗中获益（交互检验P=0.66）（图2B）。 图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A）一线；（B）二线及以后。 在纳入的免疫治疗相关研究中，有5项评估了单药治疗，有2项寻求联合治疗（在KEYNOTE-062中，免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较）。结果显示亚洲患者（HR，0.87；95%CI，0.66-1.14）和西方患者（HR，0.94；95%CI，0.83-1.06）均不能从免疫单药治疗中得到OS获益，且区域间无显著差异（交互检验P=0.60）。但免疫联合治疗对亚洲患者（HR，0.56；95%CI，0.54-0.87）和西方患者（HR，0.77；95%CI，0.63-0.93）的OS均有改善（交互检验P=0.22）。 3.抗血管生成药物二线治疗，西方患者获益更多 有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效，亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡（交互检验P= 0.44）。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者（HR，0.95；95% CI，0.79-1.14）和西方患者（HR，0.86；95% CI，0.71-1.03）的获益，但显示了OS获益的趋势。在4项研究中，2项为一线研究，2项为二线研究。分析显示亚洲患者（HR，0.94；95%CI，0.75-1.19）和西方患者（HR，0.91；95%CI，0.66-1.26）均未从一线治疗中获得生存获益（交互检验P=0.85）。在二线治疗方面，接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长（HR，0.79；95%CI，0.64-0.97），而亚洲患者（HR，0.96；95%CI，0.72-1.28）并没有显出类似获益，区域间差异没有统计学意义（交互检验P=0.29）。 4. 抗HER2治疗无显著获益，且无地区差异 有4项探索抗HER2治疗的研究，虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势，但在亚洲（HR，0.87；95%CI，0.69-1.10）和西方（HR，0.83；95%CI，0.65-1.06）人群的OS获益并未被明显改善，且区域间无差异（交互检验P=0.77）。 5.总体来看，亚洲患者OS获益更多，亚洲患者与西方患者PFS获益无差异 11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据，其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r=0.867，P< 0.001）。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据，其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r = 0.942，P<0.001）。 思考与总结 本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明，亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益，疗效无区域间差异。 关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定，虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大，但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响，多个因素也可能相互抵消。 从两个大型RCT（CheckMate-649和KEYNOTE-062）的汇总结果中可以看出，亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感，这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致，然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌（proximal tumors）在西方患者中更常见，而亚洲人则以胃窦肿瘤（antral […]

PREFACR 前言 胃癌是世界第三大癌症相关死亡原因，2020年全球新增超过100万例胃癌患者，超过76.8万人死亡。我国胃癌发病率尤其高，位居所有瘤种第二位，也是我国癌症相关死亡的主要原因之一。据GLOBOCAN统计，2020年我国新发胃癌患者高达48万，中国胃癌发病率和死亡率分别占全球的44%和62%。由于胃癌早诊疗率低，预后较差，胃癌患者生存期较短，转移性胃癌中位生存期不到1年。   胃癌早期诊断与治疗市场潜力巨大，临床需求在很大程度上未被满足，虽然化疗仍然是胃癌的主要治疗方案，但近几十年发展迅速的靶向药物已经成为治疗胃癌的新希望。例如，在HER2阳性胃癌患者中，一线化疗中加入曲妥珠单抗可提高生存率。在二线药物中，可以使用血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂雷莫芦单抗作为单一药物或与化疗联合使用，免疫检查点抑制剂派姆单抗获批用于胃癌三线治疗。   以下我们总结针对胃癌的靶点以及相应的靶向药物。     01 Anti-HER2 HER2，也被称为红细胞病致癌基因B2（ERBB2），是由第17号染色体上的ERBB2编码的原癌基因。其蛋白产物是一种膜结合的酪氨酸激酶受体，促进细胞增殖和抑制凋亡，导致肿瘤的发生。约13-22%的胃癌中存在HER2蛋白过表达和/或基因扩增（HER2阳性）。     1.1 曲妥珠单抗（Trastuzumab）   曲妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的重组人源化IgG1单克隆抗体。该药物高亲和力结合、阻断her2介导的细胞信号通路，针对过表达HER2的肿瘤发挥细胞介导抗体依赖的细胞毒效应。   2010年，III期ToGA（曲妥珠单抗胃癌）试验证明，在her2阳性（IHC3+或FISH过表达）局部晚期、复发或转移性胃腺癌患者的一线化疗中增加曲妥珠单抗能改善mOS（13.8月vs11.1月），有效率（ORR）为47%，而单纯化疗组为35%，两组不良事件（AE）发生率相似。2010年，FDA批准曲妥珠单抗作为her2阳性胃癌患者联合化疗的一线治疗药物。     1.2 T-DM1（Trastuzumab emtansine）   T-DM1是一种ADC药物，由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂伊美坦辛稳定连接剂连接而成。该药物针对her2阳性肿瘤细胞，通过胞内释放细胞毒性伊美坦辛诱导有丝分裂停止和细胞凋亡。 一项（GATSBY）纳入415名HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的国际随机、开放标签、2/3期研究（二线采用T-DM1或紫杉醇治疗），T-DM1和紫杉醇治疗组的中位总生存期分别为7.9个月和8.6个月，中位无进展生存期分别为2.7和2.9个月，3和4级不良事件发生率分别为59.8% 和70.3%，结果表明T-DM1疗效并不优于紫杉醇。     1.3帕妥珠单抗（Pertuzumab）   帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，其作用机制与曲妥珠单抗相似，只是HER2受体蛋白上的表位结合位点不同。在2018年的III期JACOB试验中，既往未治疗的her2阳性转移性胃癌癌患者未能显示OS改善。     1.4 拉帕替尼（Lapatinib）   拉帕替尼是一种有效的ATP竞争抑制剂，可抑制表皮生长因子受体（EGFR）和HER2。 2011年，SWOG对晚期her2阳性胃癌患者进行了拉帕替尼作为一线治疗药物的II期试验，发现单药响应率为9%。随后启动的一项大型III期LOGiC试验，将未经治疗的晚期her2阳性GEJ腺癌随机分配给化疗（卡培他滨和奥沙利铂）+拉帕替尼与化疗+安慰剂。结果显示，拉帕替尼的加入没有改善OS（12.2个月vs10.5个月）。2014年，针对亚洲人群的her2扩增晚期胃癌二线治疗 的TyTANIII期试验，同样显示在加入拉帕替尼后，OS没有改善。     1.5 DS-8201 （Trastuzumab deruxtecan）   DS-8201是一种新型her2靶向ADC药物，由人源化单克隆抗体经过可裂解肽连接到拓扑异构酶I抑制剂负载组成。2019年完成DS-8201在her2晚期胃癌或GEJ癌中的安全性、耐受性和活性的I期研究。   基于DESTINY-Gastric01临床试验结果，DS-8201在多个国家被批准用于治疗接受过至少接受过两种治疗方式并出现进展（包括含铂类化疗或者是曲妥珠单抗等）的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。实验结果显示，DS-8201 mOS为12.5个月，ORR为40.5％ ,mPFS为5.6个月，mDOR为11.3个月，死亡率降低了41%。   2022年ESMO公布的II期DESTINY-Gastric02研究结果，进一步验证DS-8201的临床获益，使得DS-8201向HER2阳性胃癌二线标准疗法再进一步。     […]

  1 双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布 ▎临床问题： 在错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的胃/胃食管连接处（GEJ）腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗的疗效和安全性如何？ 对于有dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌，围手术期化疗仍有争议。 一项来自J Clin Oncol的II期研究表明：在dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗无预料外毒性且完全缓解率（pCR）高。 ▎研究方案： （1）2019年10月至2021年6月期间，共纳入32名dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者。中位年龄为65.5岁（范围为40-80岁）；临床分期为cT2-T3N0（9人），cT2-T3N1（22人）和cT3N1M1（1人，误纳入）；中位随访时间为14.9个月（95%CI，10.6至17.6），32名患者接受了新辅助免疫治疗（27名患者完成了所有疗程）； （2）对患者进行新辅助化疗（纳武利尤单抗240mg，每两周一次×6和伊匹木单抗1mg/kg，每六周一次×2），然后进行手术和辅助化疗（纳武利尤单抗480mg，每四周一次×9次）； （3）在29名手术患者中，有23人接受了纳武利尤单抗的辅助化疗； （4）主要终点是病理完全缓解（pCR）率。 ▎主要发现： （1）6名患者（19%）中出现了新辅助化疗相关的3/4级不良事件； （2）29名患者接受了手术；三人未进行手术，内镜检查完全缓解，无肿瘤活检，CT扫描正常（2人拒绝手术，1人在纳入时有转移）； （3）手术发病率（Clavien-Dindo分级）为55%（出现了1次术后死亡）； （4）所有29名患者都进行了R0切除，17人（58.6%；90%CI，41.8%-74.1%）出现pCR（病理T0N0）； （5）Becker肿瘤退缩分级为1a、1b、2和3的分别为17人、3人（包括2名病理T0N1）、2人和7人； （6）研究过程中无患者复发，有一名患者死亡而未复发。 ▎展望： 本研究结果表明，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗疗效明显，安全性可控，可作为dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌的围手术期化疗方案。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00686

印戒细胞癌是一种恶性程度较高的胃癌，其侵袭性强、易转移、预后差。其临床诊疗相对棘手。然而，处理得当，患者也能获得长久的生存。 复旦大学附属肿瘤医院刘晓文教授就分享了一例印戒细胞癌经治疗后，OS超过5年的病例！刘教授究竟用了什么“灵丹妙药”？我们来一探究竟！   病例基本资料 患者，男，70岁。 2017年7月，因“返酸9月”就诊。 现病史：返酸9个月，2个月前开始出现上腹部胀痛不适，可自行缓解，无恶心呕吐。当地医院查胃镜诊断胃癌。来我院就诊 既往史：糖尿病史20年 个人史：无特殊 手术史：胆囊结石手术，左肾结石手术 体格检查：一般可，上腹压痛（-），锁骨上淋巴结（-），直肠指检（–） PS评分：ECOG 0 辅助检查： 实验室检查： 血生化正常，肿瘤指标正常； 胃镜：贲门下缘1cm胃底见不规则溃疡病灶，病灶边缘粘膜纠集； 病理：印戒细胞癌； 胸部平扫CT：未见异常。 胃增强CT：胃小弯侧病变，胃周及腹膜后多发小淋巴结，胆囊术后改变，部分胆管扩张 临床诊断：胃癌cT4aN2Mx 治疗经过 经胃外科，肿瘤内科，放疗科，内镜科，介入科，核医学科，放射科MDT讨论后 此时，下一步治疗应该如何进行？ A、腹腔镜探查 B、直接开腹手术 讨论结果：1.建议腹腔镜探查明确是否存在腹腔转移2.根据探查情况，如无转移，新辅助放化疗或化疗3.如果存在腹腔转移，建议姑息化疗     2017年7月11日，行腹腔镜探查。可见肿瘤位于胃体小弯，大小约5*5cm，浸润浆膜面，胃体小弯侧见多枚肿大淋巴结，最大约1*1.5cm。腹盆腔未见转移。 处理：腹腔脱落细胞检查（未见肿瘤细胞） 分期：胃癌sT4aN2M0 2017年7月13日起，行新辅助放化疗方案，化疗SOX方案化疗，联合放疗。治疗过程中，患者出现轻度乏力、II°中性粒细胞减少症。疗程结束后可见局部病灶、淋巴结缩小。 影像学评估 2017年11月15日，根治性全胃切除食管空肠Roux-en-Y吻合+复杂粘连松解术。 术中所见：原局部病灶不明显，粘膜面略红肿，大小约1*1cm，胃左动脉旁略肿大淋巴结，大小约0.6cm，腹腔粘连，未见种植转移。 局部病灶：胃壁未见明显肿瘤区域，只见到质硬区域，大小约1*2cm，病变经广泛取材，未见肿瘤细胞，见纤维组织增生伴炎细胞浸润（TRG：0），神经侵犯（-），脉管癌栓（-），切缘（-）； 淋巴结：（0/15），其中5枚淋巴结可见治疗后反应。 术后辅助化疗SOX方案×3周期。 ▌ 定期复查： 术后2年内，每三个月复查一次； 2-5年，每6个月复查一次； 5年以上每1年复查一次； ▌ 复查项目： 腹部增强CT，胸片/胸部CT，肿瘤指标，胃镜； 最近一次复查：2021年10月，正常； 目前无病生存时间：5年。 问 为何该患者手术方案要选择新辅助治疗？ 新辅助治疗/转化治疗：对于不伴有远处转移的局部进展期胃癌，在手术之前进行的治疗（化疗或放化疗）称为新辅助治疗；对于伴有远处转移的患者，包括腹腔种植/远处脏器转移/远处淋巴结转移，为了争取有机会做R0手术所进行的化疗或放化疗称为转化治疗。

免疫疗法正在改写胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJAC）的治疗格局，这一药物治疗市场三巨头中的BMS和MSD正是得益于其PD-1疗法，而另一个罗氏得益于HER2靶向疗法赫赛汀。如何选择联用策略，以及挖掘其他特殊人群药物治疗，是接下来这一市场药物临床开发所面临的问题。  1 免疫疗法联用增加 由于免疫疗法单药在胃癌中疗效有限，目前均是与化疗或靶向治疗联用，以提高疗效。Nivolumab和Pembrolizumab已经分别在HER2阴性和阳性的胃食管癌一线治疗中领先。   2021年4月，Nivolumab联合化疗获批用于HER2阴性晚期胃癌、食管癌一线治疗，无论PD-L1表达。而后的5月，Pembrolizumab联合Trastuzumab和化疗获批用于HER2阳性晚期胃癌、食管癌一线治疗。同时，在7月，Pembrolizumab自愿撤回了单药用于PD-L1阳性胃癌三线治疗的适应症。 2022年5月28日，BMS率先拿下了用于HER2阴性晚期食管鳞癌一线治疗适应症，从单纯化疗的格局转向开启双免疫疗法。美国FDA批准两种基于nivolumab的治疗方案（与含氟嘧啶和含铂化疗联用；与抗CTLA-4抗体ipililumab联用）。 免疫疗法进入胃癌和食管癌一线疗法 其他PD-1抗体，包括Tislelizumab等，也在进行与化疗联用于HER2阴性G/GEJAC患者一线治疗III期试验。 联用策略也不止运用在与化疗，与抗血管生成和和其他免疫相关靶点的联用也变得越来越重要，Pembro正在进行与VEGFR抑制剂lenvatinib+化疗联用作为G/GEJAC一线治疗的III期试验NCT04662710）。Nivolumab在与Relatlimab (LAG-3抗体)+化疗联用作为G/GEJAC一线治疗的III期试验。 当一线治疗格局已经改变后，后续产品如何临床开发也面临着问题。一是化疗药的选择，化疗依然是进行一线治疗联合探索的基础，与化疗联用对比化疗单药目前的研究更倾向于使用更好的化疗选择。在KEYNOTE-590试验中，Pembrolizumab与顺铂+FU联合进行试验，但顺铂已不再是胃癌一线化疗优选；而Nivolumab选择联用的XELOX或FOLFOX是目前一线化疗的更好选择。二是对照组的选择，后期管线药物在进行III期确证性试验目前面临的一个主要问题是一线标准治疗发生了变化，免疫疗法成为无论HER2阳性或者阴性胃癌人群的一线标准疗法，目前大多试验在 HER2 阴性人群中对照组仍选择了单纯化疗，而后来者也许在真正寻求上市批准的时候，还需要增加证明是否真的比一线免疫疗法更具优势。 2 HER2阳性新疗法 约有20%的G/GEJAC患者为HER2阳性。对于HER2阳性患者，目前单纯的HER2靶向药疗效表现不佳，开发主要策略是采用新的作用机制或增加联用来提高疗效。  ADC是策略之一，第一三共和阿斯利康共同开发的靶向HER2的ADC药物T-DXd( trastuzumab deruxtecan) 被FDA获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性G/GEJAC患者。基于随机关键DESTINY-Gastric01 II期试验，与接受化疗的患者（n=62）相比，T-DXd治疗组的患者（n=126）的死亡风险降低了41%，中位OS为12.5个月vs. 化疗8.4个月。T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌一线治疗优异的疗效也有可能加速在斩获这一适应症。 双重HER2靶向也是策略之一，Zymeworks公司开发的双特异性抗体zanidatamab能双重HER2信号阻断，增加HER2蛋白从细胞表面的清除，以及提高抗体介导的细胞毒性作用。百济神州买入中国区开发权益，在今年ASCO上公布了Zanidatamab与抗PD-1抗体tislelizumab和CAPOX化疗方案联用，作为HER2阳性G/GEJAC一线治疗试验结果，ORR达75.8%。疾病控制率为100%，缓解持续时间为2.1个月到18.2个月以上。目前这一组合可以与Pembro+trastuzumab+化疗三联疗法相竞争。 Zanidatamab+tislelizumab+化疗用于胃癌一线I/II期试验结果 目前还没有HER2靶向治疗作为二线治疗能显示优于化疗的OS，这可能是因为基于 trastuzumab的治疗后HER2表达的缺失。Seagen开发的小分子HER2抑制剂Tucatinib，正在进行名为MOUNTAINEER-02 II/III期试验 (NCT04499924)，评估Ramucirumab+紫杉醇+图卡替尼+曲妥珠单抗的四联疗法对比Ramucirumab+紫杉醇作为二线治疗的疗效。 除了HER2本身，其他靶点也在与曲妥珠单抗和/或Cyramza中的一种或两种联用起来。这包括ALX Oncology的evorpacept（CD47 抑制剂），正在研究与曲妥珠单抗和ramucirumab联合用于作为HER2阳性胃癌的二线治疗，Ib期研究中ORR为72%。再鼎医药也在进行肿瘤电场疗法（TTFields）联合标准治疗（XELOX化疗或联合曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性患者）作为一线治疗胃腺癌的2期临床研究EF-31，ORR为50%。 3 其他特定突变类型 对于HER2阴性患者，针对特定患者亚群的新药也成为开发热门，包括FGFR2、CLDN18.2等。 5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b扩增和过表达，HER2阴性胃癌中FGFR2b阳性比例达30%。这一靶点的发现很早，也有不少酪氨酸激酶涵盖这一靶点，但并没有在胃癌中显示出确证疗效，直至Bemarituzumab在名为FIGHT的试验中一战成名，这将可能带领这个旧靶点进入胃癌的黄金时代。 Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。在II期名为FIGHT的试验bemarituzumab联合mFOLFOX6化疗对比化疗作为HER2阴性、FGFR2B阳性的胃腺癌患者，bemarituzumab组显示生存获益，PFS为9.5mos vs.安慰剂7.4mos，死亡风险较安慰剂组降低42%（未达到vs. 12.9mos, HR=0.58, p=0.027）。基于此结果也正在展开注册性III期试验。 Bemarituzumab用于胃癌一线正在开展的试验 约30%的HER2阴性患者被认为患有超过70%的肿瘤细胞表达CLDN18.2，特别是在胃癌和胰腺癌，进展最快的是Astellas Pharmaceutical的CLDN18.2单抗zolbetuximab，目前正在进行与 mFOLFOX6联用对比mFOLFOX6作为胃腺癌一线疗法的III期试验。除了单抗外，不少产品选择开发ADC或与其他T细胞靶点双抗。很多公司在这一靶点快马加鞭布局，自研之外的合作也大幅度增加。今年上半年就有两个大交易，4月，和铂医药与阿斯利康就Claudin18.2/CD3双抗HBM7022展开合作，和铂医药最高可获得3.25亿美元的里程碑付款，5月礼新医药的LM-302与美国Turning Point公司达成的合作总金额超过10亿美元。除了单抗外，不少产品选择开发ADC或与其他T细胞靶点双抗。 目前处于临床开发阶段的主要CLDN18.2靶向药物

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，韩国和日本也是胃癌高发国家，但是，在美国属于发病率较低的恶性肿瘤。目前世界上胃癌治疗效果最好的国家是日本。 以下资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的胃癌患者，计算5年生存率。 注意，SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期胃癌的5年生存率70%。 中期胃癌的5年生存率32%。 晚期胃癌的5年生存率6%。 在美国，所有胃癌整体的5年生存率为32%，数据并不好，这也和胃癌在美国发病率低有关。注意的是，我国各医院报告的胃癌生存数据相差较大，但是在好的医院，胃癌治疗后的生存率优于美国。 最后，提一些小知识和建议： 1. 胃癌的危险因素如下：吸烟、HP杆菌感染、食用熏制、腌制和高盐的食物、既往胃手术史、肥胖、EB病毒感染、家族史等。 2. 胃癌最主要的症状：腹痛、食欲下降、消瘦、烧心、体重下降、消化不良、黑便等。 3. 胃癌患者的子女发生胃癌的风险增加，因此建议常规筛查HP杆菌感染（也就是幽门螺旋杆菌），如果存在感染，需要去消化科进行治疗。 4. 胃癌患者术后容易出现营养不良和贫血，需要监测体重和血常规，对症处理。

胃癌是我国高发肿瘤，早诊率低，在我国80%以上的胃癌患者确诊时已处于晚期，氟尿嘧啶和铂类联合治疗是晚期胃癌的一线治疗手段，但其不良反应较为突出，并且胃癌的预后一直不能令人满意。   近些年，靶向治疗作为一种新的治疗方法成功地延长了胃癌患者的总生存期。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来，免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角，在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。 今天，医世象就带大家了解一下胃癌的靶向治疗药物及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）。   01 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是首批应用于胃癌治疗的靶向药物，是一种抗HER2的单克隆抗体药物。2010年TOGA研究结果的公布开启胃癌靶向治疗时代，奠定曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)比较，曲妥珠单抗联合化疗可使总生存期(OS)延长(13.8个月vs 11.2个月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。   除TOGA研究中应用的顺铂+氟尿嘧啶方案外，后续的多项Ⅱ期研究探讨其他化疗方案与曲妥珠单抗配伍的疗效显示，曲妥珠单抗与其他替代方案如卡培他滨+奥沙利铂、多西他赛+替吉奥(S-1)、多西他赛+奥沙利铂+5-FU或顺铂+S-1等联用，均可获得与TOGA研究相似的OS。这些方案进一步丰富曲妥珠单抗一线化疗配伍的选择。 2011年NCCN指南明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。 注：IHC为免疫组化；HER-2为人表皮生长因子受体-2；FISH为荧光原位杂交 图：通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者 适应证：   对 HER2 过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。   适应人群：   既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗 HER2 治疗的二线及以上治疗患者。 禁忌证：   既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。 治疗前评估及治疗中监测：   曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并在治疗期间密切监测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。LVEF 相对治疗前绝对降低≥16%或者 LVEF 低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。 注意事项：   1. 根据 ToGA 研究结果，对于 HER2 阳性胃癌，推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。 2. 一线化疗进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如一线已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长中位无进展生存时间，但暂不建议在临床实践中考虑。 02 阿帕替尼 阿帕替尼(Apatinib)是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是中国第二种获批治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物，已被CSCO胃癌临床诊治指南推荐作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。 […]

说起息肉，上到鼻腔、声带，下至胆囊、直肠，凡是有黏膜的地方都可能生长。 整体来看，息肉和癌是“近亲”，但有一种息肉除外，这就是常见的「胃底腺息肉」。 如果发现长了这种息肉，从某种程度上来说，恰恰说明这个人的胃很安全，将来得胃癌的风险也会很低。   长胃底腺息肉，一般不得胃癌 胃底腺息肉是所有胃息肉中最常见的一种良性病变，以胃底和胃体处最多见，女性多于男性。 发现胃底腺息肉，从某种程度上来说是一种好现象。 因为它的存在，往往提示身体没有幽门螺旋杆菌感染。幽门螺旋杆菌是国际公认的I类致癌物，可引起溃疡、胃炎、胃癌等多种疾病。 首都医科大学宣武医院消化科主任张玫介绍，国外有医生在研究了10万人的胃镜检查后发现： 检出胃底腺息肉的患者中，幽门螺旋杆菌感染率低于0.1%； 没有检出胃底腺息肉的患者中，幽门螺旋杆菌感染率可达13%； 有胃底腺息肉的患者无人患上胃癌，而没有发现胃底腺息肉的患者中有178人发现了胃癌。 可以说，发现胃底腺息肉的患者，基本上不会得胃癌，它与胃癌呈负相关。   同时，发现胃底腺息肉者，萎缩性胃炎、肠上皮化生的发生率也显著降低。 总的来说，胃底腺息肉是一种良性病变，患者对此不必过于担心。不过是否需要进一步治疗和监测，还需听从医生的建议。 有种胃息肉癌变率达50% 通常，长了胃息肉没有任何不适；有些人可以出现腹胀，食欲减退，甚至恶心、呕吐等。 当胃息肉本身有炎症或发生坏死有出血时，可导致贫血、大便潜血试验阳性，出血多的也可以出现黑便。 胃息肉潜在的危害主要有两方面：一是可能癌变；二是如果不予以切除，息肉长大后可能引起胃出血。 临床上，胃息肉较分为炎性、增生性和腺瘤性三类，90%为增生性息肉，胃腺瘤性息肉较少见，约占10%，这种胃息肉癌变风险较高。 增生性息肉 这类息肉多位于胃窦部及胃体下部，癌变率较低，仅0.3%~0.6%。尽管癌变可能性小，如果直径大于1厘米，最好手术切除。 腺瘤性胃息肉 腺瘤性胃息肉多发于胃窦部，颜色往往较周围黏膜红，约占胃息肉的10%，癌变率可达50%，尤其是大于2厘米的情况下。有些家族性肠息肉病也会累及胃部，癌变几率较大。 如果胃息肉直径小于1厘米，且数目较少，可定期监测； 若同时合并幽门螺杆菌感染，就要及时治疗； 直径在1~2厘米之间，且数目较多、无蒂，建议切除； 直径大于2厘米，一定要及时切除干净。 做5件事降低胃息肉风险 从胃息肉转变为胃癌不是一蹴而就，很多不良生活习惯会从中作梗，加速或诱发癌变。要想防住胃息肉，5个生活细节能帮上大忙。 1 高危人群定期体检 年龄大于50岁，有家族史、长期服用大量非甾体抗炎药、经常食用过冷、过热、辛辣等刺激性食物、长期饮酒、爱吃烧烤、工作压力大的人群，都可能被胃息肉“青睐”，最好每年做一次胃镜检查。 2 不吃霉变、腌制食物 对普通人来说，尽量避免腌制食物和霉变食物摄入，减少亚硝酸盐的摄入。   同时，不吃过烫、发霉食品，一定程度上可以预防胃部的炎症，减少炎症导致的息肉发生。   3 避免“三高一低”的饮食结构 “三高一低”饮食结构，即高脂肪、高蛋白、高热量、低纤维素。 建议以鱼、禽、瘦肉、低脂奶制品，代替动物油过多的红肉；以煮、蒸食物代替油炸食品；增加绿叶类和根类蔬菜、水果的摄入；注意增加纤维素的摄入，如菌类、鲜豆类、笋类。 4 防治幽门螺杆菌感染 有数据显示，胃息肉和幽门螺杆菌感染有一定关系。在发现幽门螺杆菌感染时，及时治疗一定程度上有助预防胃息肉的产生。   生活中，分餐、用公勺，能降低幽门螺杆菌感染风险。 5 规律运动 适当参加有氧运动不仅可以增强体质、促进消化系统的蠕动，还可提高人体免疫力，减少疾病的发生。▲

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，也是全球第三大最常见的癌症死亡原因，据2020年全球相关数据统计，新增胃癌病例超过100万例（约占所有癌症诊断人数的6%），新增死亡人数约76.8万例（约占所有癌症死亡人数的8.2%），在世界范围内成为较大的健康负担。传统的治疗方法，如手术，仅适用于早期胃癌，但这种疾病诊断时往往已是晚期，治疗选择有限，而且大多数患者对这些药物并不特别敏感，这强调了发现新的治疗模式的紧迫性。   嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法是细胞过继治疗（ACT）的方法之一，其主要原理是从患者身上分离T细胞，利用基因工程技术为T细胞插入一个能够识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体（CAR），然后将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内并攻击表达相关抗原的目标细胞，而不依赖于主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）限制。作为一种活性药物，CAR-T细胞免疫治疗正迅速成为一种有前途的治疗血液和非血液系统恶性肿瘤的创新治疗策略。2017年，美国食品与药品监督管理局（FDA）批准诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah 上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的25岁以下B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，是人类历史上批准的首款CAR-T细胞产品，被FDA授予“突破性治疗”称号。   在血液系统恶性肿瘤领域取得初步成功后，CAR-T细胞治疗现在被广泛研究用于治疗实体恶性肿瘤的难治性和复发病例，许多研究表明，CAR-T细胞疗法在胃癌中取得了重大进展，本综述将系统介绍CAR-T疗法在胃癌中的最新研究进展，包括CAR-T的生物学基础、临床应用、所面临的挑战及应对策略。 一、CAR-T治疗原理 T细胞要识别不同的细胞，需依靠T细胞表面的T细胞受体（T-cell receptor，TCR）与细胞表面的MHC分子递呈的抗原相结合，才能发挥识别作用。而肿瘤细胞可通过调低或者丢失MHC的表达以逃脱T细胞对它的识别和杀伤作用。细胞过继治疗方法如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法，均仅能识别MHC提呈的抗原，可能因肿瘤细胞下调或突变其MHC分子而逃避免疫监视，临床上有一定局限性。为了避开MHC的限制作用，一个极具前景的方法就是对T细胞进行改造，利用CAR对T细胞进行修饰，使T细胞获得针对某个靶点抗原表位的特异性，从而增强T细胞识别抗原信号与活化的功能，相较于天然T细胞表面受体，CAR赋予T细胞人淋巴细胞抗原（HLA）非依赖性方式识别肿瘤抗原的能力，具有传统细胞过继疗法无法比拟的优势。目前，CAR-T细胞疗法药物被批用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。   二、CAR-T治疗过程及检测技术   CAR-T治疗过程可以分为不同的步骤： 1）医师从患者体内提取血液。 2）将提取的血液分离出非特异性的T细胞，在体外常使用病毒载体转导技术或基因组编辑技术，在T细胞表面插入可特异性识别肿瘤抗原的CAR。 3）经过一定程度的扩增后产生的T淋巴细胞，随即再回输回患者体内以对抗肿瘤细胞。   尽管这种自体CAR-T细胞不会引起排斥反应，但它也有一些众所周知的缺点如高昂的费用成本（约35～40万美元）和制备时间较长（约2～3周），且多数患者在接受CAR-T细胞治疗前均需使用放疗或者化疗进行淋巴耗竭预处理，这可能导致自体CAR-T细胞的生产效率低下甚至制备失败。   “现货型”（off-the-shelf）CAR-T细胞是指同种异体来源的T细胞制备而成的CAR-T细胞，其制备过程分为以下步骤： 1）从健康供体内分离出T淋巴细胞。 2）通过病毒载体将CAR基因转导入T细胞中并进行T细胞扩增。 3）经严格质检、分装、冷冻储存后，理论上可以如同“药品”一般，随时可供患者使用，无需等待。   同种异体CAR-T细胞治疗有许多潜在的优势，例如由于工业化和规模化的实施而降低了成本，生产成批的低温保存的T细胞，使患者可以立即获得治疗。但现货型”CAR-T细胞存在2个问题： 1）可能危及患者生命的移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GvHD），为避免GvHD的发生，制备“现货型”CAR-T细胞应利用基因编辑技术敲除会引起GvHD和免疫系统排斥的相关基因（如HLA等）； 2）异体T细胞可能被宿主免疫系统迅速清除，为增加T细胞持久性可通过基因编辑给予更多的共刺激信号，延长T淋巴细胞的持续时间，而不影响CAR-T细胞活性。 CAR的结构和演化的示意图 CAR-T治疗效果若要得到保障，高效的检测技术必不可少。流式细胞术（flow cytometry，FCM）是一种能够对单个细胞或生物微颗粒生物学性质进行定量分析和分选的检测手段，在整个生产、治疗过程中监控CAR-T细胞群体组成，并评估体内细胞的持久性和治疗效果发挥重要作用。如制备过程中，FCM可分析患者分离血液的成分，筛选与预后更好的供体T细胞特定群体以及评估CAR-T细胞的表型和功能，Fraietta等对自体来源CAR-T细胞进行基因组、表型和功能评估，发现CD27+CD45RO-CD8+T细胞的比例增高，与抗CD19CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病患者的持续缓解有关。Salem等采用FCM和免疫组织化学（IHC）检测多发性骨髓瘤肿瘤细胞中BCMA表达的发生率和强度。FCM检测的阳性率显著高于IHC检测（97% vs. 72%，P<0.01）。值得注意的是，目的抗原的表达百分比和强度可能受到是否进行IHC或FCM、使用的抗体克隆、偶联荧光团或染料以及仪器设置和校准的影响。   三、CAR-T治疗在胃癌中的应用 晚期胃癌生存期短，治疗效果不理想，迫切需要新的治疗方法。目前，全球范围内针对胃癌的CAR-T细胞治疗研究已取得了一些进展，发现了一些胃癌的肿瘤标志物，现依据靶点对CAR-T细胞进行分类介绍。   1. HER-2 人表皮生长因子受体2（HER-2）是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一，其高表达可启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。正常人体组织中其表达量极低，HER-2在多种恶性肿瘤中过表达，并可作为肿瘤预后的评估指标。在胃癌中，10%～20%的确诊病例中HER-2过表达。 曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种靶向HER-2的单克隆抗体，并常联合化疗治疗HER-2阳性胃癌，但在治疗约1年后通常出现耐药导致治疗失败，因此，采用新的更有效的治疗方法是必要的。Han等将共刺激因子CD137加入到HER-2CAR-T细胞中构建的chA21-4-1BBz CAR-T细胞，可在体外特异性地消除HER-2细胞，在体内研究中能够抑制皮下移植肿瘤模型和腹膜转移模型中HER-2的过表达。Song等将CD137-anti-HER-2 ScFv CAR通过慢病毒载体转染到T细胞中，能有效杀伤HER-2阳性胃癌细胞系和患者来源的原代胃癌细胞，还可以有效抑制胃癌干细胞的生长。Luo等设计一种双特异性T细胞激动剂 （bispecific T-cell engagers，BiTEs），由两个ScFv组成，可同时靶向TCR的CD3分子和肿瘤表面抗原HER-2，使T细胞和癌细胞之间形成免疫突触，从而介导肿瘤细胞死亡，这表明HER-2靶向CAR-T细胞治疗是治疗HER-2阳性进展期胃癌的潜在治疗策略，但其毒性仍需验证。   2. EpCAM 上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion […]

胃癌早期症状并没有特异性，易与胃炎、胃溃疡等常见胃病相混淆。如果胃病患者出现5个症状，可能是向胃癌恶化的征兆，需要引起高度警惕。 《柳叶刀-肿瘤学》上发表的一项涉及10万中国人数据的研究发现：做到4条健康的生活方式，能抵消47%的患病风险。分别是： ①不吸烟； ②从不饮酒； ③较少吃腌制食品； ④经常吃新鲜水果和蔬菜。    

胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据2020年中国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。近年来随着胃镜检查的普及，早期胃癌比例逐年增高。 近日国家卫健委官网发布了肿瘤和血液病相关病种诊疗指南，其中就有胃癌诊疗指南，我们一起来看看吧。   1 诊断基本原则 胃癌治疗前要结合患者的临床表现、内镜及组织病理学、影像学检查等进行胃癌的诊断和鉴别诊断。基本诊断手段主要包括内镜和影像学检查，用于胃癌的定性诊断、定位诊断和分期诊断。 图1胃癌的诊断   建议常规推荐CA72-4、癌胚抗原（CEA）和CA19-9检测，可在部分患者中进一步检测甲胎蛋白（AFP）和CA125，CA125对于腹膜转移，AFP对于特殊病理类型的胃癌，均具有一定的诊断和预后价值。 2 病理分型与分期 内镜活检组织病理学诊断是胃癌确诊和治疗的依据。胃癌术后系统组织病理学诊断（pTNM分期）为明确胃癌的组织学类型、全面评估胃癌病情进展、判断患者预后、制订有针对性的个体化治疗方案提供必要的组织病理学依据。 图2 胃癌的病病理和分期   第8版AJCC/UICC分期系统对胃癌和食管癌/食管胃交界部（GEJ）癌分期的分期标准做出了明确的定义：对于GEJ癌，若肿瘤侵及EJ线且肿瘤中心位于EJ线以下＜2cm（Siewert分型Ⅰ型和Ⅱ型），采用食管癌分期标准；若累及EJ线但其中心位于EJ以下≥2cm或未累及EJ线的肿瘤（Siewert分型Ⅲ型），则采用胃癌分期标准。   因此，准确判断胃食管交界线的位置及其是否受到肿瘤侵犯对于评估这一区域肿瘤至关重要。肿瘤侵犯深度的判断是以垂直切缘阴性为前提的，黏膜下层的浸润深度还是判断病变是否完整切除的重要指标之一，侵犯黏膜下层越深则淋巴结转移的可能性越高。   胃以500μm为界，不超过为SM1，超过为SM2。黏膜下层浸润深度的测量方法，根据肿瘤组织内黏膜肌层的破坏程度不同而不同。若肿瘤组织内尚可见残存的黏膜肌层，则以残存的黏膜肌层下缘为基准，测量至肿瘤浸润前锋的距离。若肿瘤组织内没有任何黏膜肌层，则以肿瘤最表面为基准，测量至肿瘤浸润前锋的距离。 3 胃癌的治疗 胃癌的治疗依然是采取综合治疗的原则，即根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般状况和器官功能状态，采取多学科综合治疗（MDT）模式（包括胃肠外科、消化内科、肿瘤内科、内镜中心、放疗科、介入科、影像科、康复科、营养科、分子生物学家、生物信息学家等），有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，达到根治或最大幅度地控制肿瘤，延长患者生存期，改善生活质量的目的。 图3 胃癌的治疗 早期胃癌且无淋巴结转移证据，可根据肿瘤侵犯深度，考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗。内镜切除（EMR/ESD）已成为早期胃癌有效的治疗策略，其中目前推荐ESD作为早期胃癌内镜下治疗的标准手术方式。 局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌，应当采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移，可考虑直接行根治性手术或术前先行新辅助化疗，再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌，需根据术后病理分期决定辅助治疗方案（辅助化疗，必要时考虑辅助化放疗）。 长久以来，晚期胃癌的一线治疗都是基于化疗为主的单药或联合方案。随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，晚期胃癌一线化疗联合免疫治疗的研究也越来越多，免疫治疗也逐步在胃癌诊疗领域发挥作用，目前建议患者积极参加临床研究。 复发/转移性胃癌应当采取以药物治疗为主的综合治疗手段，在恰当的时机给予姑息性手术、放疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗，同时也应当积极给予镇痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。   参考资料： [1]胃癌诊疗指南（2022年版）.国家卫生健康委员会官网. [2]中国抗癌协会胃癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专业委员会.胃癌根治术标本的规范化外科处理中国专家共识（2022版）［J］.中华胃肠外科杂志,2022,25（2）:93-103. [3]中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会.第5版日本《胃癌治疗指南》临床问题解读［J］.中国实用外科杂志,2019,39(1):53-69,84. [4]BrayF,Ferlay J,Soerjomatarm I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCANestimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2018;68(6):394–424.

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，死亡率排在前3位。我国的胃癌发病率呈增高趋势。对胃癌的早诊断、早治疗较困难，即使行根治性切除术，5年生存率也只有30%左右，绝大多数死于复发和转移。对于晚期的胃癌患者来说，到底选择什么样的治疗方案对于患者来说才是最正确的选择。 HER2阳性胃癌患者有哪些药物靶向药可以选择？今天我们来说道说道。 1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是针对HER2受体细胞膜外部分的单克隆抗体，通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合，阻断下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。具体来具体细说一下ToGA研究的来龙去脉。 ToGA研究是一项国际多中心随机对照的III期临床研究，入组了3807例晚期胃癌患者中筛选入组了594例HER2免疫组化+++或FISH阳性患者，包括胃食管连接部和胃腺癌患者，随机分为联合治疗组（曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨）和单纯化疗组，共进行6周期治疗，曲妥珠单抗维持应用至疾病进展。中位随访时间达到17.1个月，结果显示，中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长（13.5个月VS11.1个月，P=0.0048）,客观有效率分别为47.3%和34.5%，无症状的射血分数下降分别为4.6%VS1.1%。其他安全性相似，症状性充血性心力衰竭两组没有差异。这个结果奠定了胃癌HER2阳性亚群患者的治疗选择。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HerMES研究是评价Her-2阳性的晚期胃癌一线接受赫赛汀治疗的疗效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案，50.7%的患者接受了其它方案化疗（如5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占14%、FOLFOX13%、DOF10%、卡培他滨单药6%、赫赛汀单药3%，不含铂方案48%），全部患者中位PFS仍达到了7.73个月，与ToGA研究的6.7个月相似。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HERBIS-1研究评价旨在评价曲妥珠单抗联合SP方案一线治疗疗效，全部患者的中位总生存期（mOS）、PFS、疾病进展时间分别为16.0、7.8、5.7个月，显示了赫赛汀+SP方案在HER2（+）转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：CGOG1001研究中，曲妥珠单抗+XELOX方案化疗，有效率达到66.7%、中位PFS和mOS分别为9.2个月，19.5个月。赫赛汀联合不同化疗药物的一线治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60％以上，OS达到16.0～20个月。 不同化疗方案联合曲妥珠单抗应用的安全性及有效性夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的二线治疗：JFMC45-1102研究（多中心Ⅱ期临床试验），评价5-Fu治疗失败的HER2阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗，结果中位PFS5.1个月及OS为16.8个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的HER2（+）患者的治疗选择。 曲妥珠单抗跨线治疗：Li等的多中心前瞻性观察研究评价一线赫赛汀治疗进展后二线继续应用赫赛汀的治疗疗效。一线赫赛汀治疗失败后的患者被分为赫赛汀+化疗联合治疗组和单纯化疗组，结果显示联合组的PFS较单纯化疗组显著延长（3.1个月vs.2.0个月，P=0.008）。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。 ▎曲妥珠单抗转化及新辅助化疗： ① HER-FLOT（Ⅱ期临床试验）研究是评价赫赛汀+FLOT在围手术期治疗HER2（+）局部进展胃食管腺癌治疗疗效。 结果：4个周期赫赛汀+FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点（pCR），pCR率为23%（2014ASCO）； ② NEOHX（II期临床）试验探讨了赫赛汀+XELOX围手术期治疗HER2（+）可切除GC/EGJ腺癌的疗效。 结果：围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的ORR和pCR率分别为39%和8%。（2015ASCO） 理论上，免疫治疗与抗HER2治疗（曲妥珠单抗）具有协同效应。那么具体疗效如何？ PANTHERAⅡ期研究显示，无论PD-L1状态如何，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗均可观察到肿瘤明显缩小，ORR为76.7%（16.3%CR，60.5%PR）；疾病控制率为97.7%。中位无进展生存（PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.8个月。（2020年ASCO） KEYNOTE-811研究结果显示：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果，2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。 同步这个临床也在国内展开，获得阳性结果。CSCO指南已经获批帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌一线治疗。 2 DS8201 DS-8201是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低毒副反应，且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。 DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、2期研究，共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-82016.4mg/kg组（n=125）和医师选择化疗组（n=62，其中55例接受伊立替康治疗，7例接受紫杉醇治疗）。 DS-8201组的客观缓解率和总生存期显著优于化疗组：两组的客观缓解率分别为51%和14%（P<0.001），中位总生存期分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），中位无进展生存期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外，DS-8201组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎（9例1~2级，3例3~4级），1例药物相关死亡（由于肺炎）。基于该研究，2020年5月12日，DS-8201后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定，2021年1月16日，该适应证正式获得FDA批准。 2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）报道了一项开放标签、单臂2期研究（DESTINY-Gastric02）的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者，评估DS-8201二线单药治疗的疗效与安全性。主要终点为客观缓解率。本研究共入组79例患者，截至2021年4月9日，客观缓解率为38%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为5.5个月，中位治疗持续时间为4.3个月（0.7~15.9个月）。最常见的导致停药的不良事件为肺炎（3.8%）和间质性肺病（2.5%），最常见的导致药物减量不良事件为恶心（7.6%）和中性粒细胞计数减少（5.1%）。DESTINY-Gastric02为DS-8201作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据。 3 维迪西妥单抗（RC48） C008是一项RC48治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂、多中心Ⅱ期研究，受试的患者主要是至少接受过2线治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者，且这些患者HER2的IHC检测为3或2（不论ISH检测结果如何）。研究结果显示RC48-ADC治疗后的ORR接近25%，其中IHC2+患者ORR23%，IHC3+患者ORR26.6%，取得了一致的疗效。疾病控制率（DCR）接近42%，中位PFS达4.1个月，中位OS为7.6个月，患者生存状况几乎几乎达到二线治疗的水平。 RC48的适应症为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者，HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2或3。 4 抗HER2治疗，困难重重 1）、GATSBY研究（III期临床试验）探讨了TDM-1联合紫杉醇对比紫杉醇在HER2阳性晚期胃癌二线治疗有效性和安全性，未能获得阳性结果。（2016年ASCO报道） 2）、PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（GEA），曲妥珠单抗（8/6mg/kg，1次/3周）＋帕妥珠单抗（840mg，1次/3周）＋FLOT（多西他赛50mg/m2；奥沙利铂85mg/m2；亚叶酸钙200mg/m2；5-氟尿嘧啶2600mg/m2，1次/2周）组的病理完全缓解（pCR）率明显高于单用FLOT组（35%∶12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。（2020ESMO年会） “双靶”联合FLOT组患者的中位无病生存（DFS）时间未达到，FLOT组患者的中位DFS时间为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）。尽管“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但是未能转化为患者的生存获益。 3）、Mitsui等探讨DCS（多西他赛+顺铂+替吉奥）联合赫赛汀在Her-2（+）胃癌转化治疗中的有效性，患者的应答率为100%和手术转化率为56.3%。未手术患者的mOS为18.6个月，转化手术的mOS未达到。    

2022年版CSCO胃癌诊疗指南更新重点是不可切除的晚期胃癌，有大量新药物加入指南，尤其是免疫治疗方面有明显的改变。我国自主研发的免疫治疗药物和ADC药物在晚期胃癌全程治疗中起到非常重要的作用。 免疫治疗一线治疗更新 一线治疗是指晚期癌症的初始全身治疗。2022版胃癌免疫治疗一线治疗更新如下图： 图一 免疫治疗一线更新，来源2022 CSCO指南会 2022 CSCO胃癌指南一线治疗新增了大量免疫治疗方案，增加了我国自主研发的信迪利单抗（抗PD-1）联合化疗。治疗方案基本上是向NCCN指南看齐，甚至更着重免疫治疗，是因为中国人群相比全球人群在化疗联合免疫治疗模式下获益更大。 图二 中国人群免疫联合化疗获益更大，来源2022 CSCO指南会 图三 对于特定患者即使PD-L1 CPS<5或未知，仍可考虑化疗联合免疫治疗 来源 2022 CSCO指南会 2022版CSCO指南与NCCN 2022 V2版指南相比一线治疗最大的差异是患者分层因素上除了传统的HER2阳性和HER2阴性外，还新增了dMMR/MSI-H人群，并推荐了相关免疫治疗方案，虽然并不是最优先的I级推荐，但由此可见CSCO指南对免疫治疗的重视。 图四 新增dMMR/MSI-H人群一线免疫治疗推荐 来源 2022 CSCO指南会 二线免疫治疗更新 二线治疗为一线治疗耐药进展后的后续治疗。CSCO指南二线免疫治疗部分同样新增了dMMR/MSI-H人群，这与NCCN指南一致，不过药物方面CSCO指南对于dMMR/MSI-H人群I级推荐为我国自主研发的PD-L1单抗恩沃利单抗，而NCCN指南为PD-1单抗，包括帕博利珠单抗和多塔利单抗。 此外NCCN指南与CSCO指南相比还多了肿瘤突变负荷（TMB）的分层，对于高TMB（≥10mutations/megabase）患者，NCCN指南推荐帕博利珠单抗，这可能是因为帕博利珠单抗在中国没有TMB相关的适应症获批。 图五 二线免疫治疗更新，来源2022 CSCO指南会 三线免疫CAR-T治疗值得关注  CSCO指南在三线治疗方面以往与NCCN指南差异在多了一个口服的抗血管生成药物阿帕替尼。今年CSCO指南三线治疗同样在免疫治疗方面有更新，不过由于相关研究还在初步阶段，更新主要表现为备注和注释的改变，详见下图： 图六 胃癌三线及后线免疫治疗更新 来源 2022 CSCO指南会   CAR-T细胞免疫疗法以往治疗实体瘤效果不佳，但CT041研究结果让人眼前一亮，显示出细胞免疫疗法用于胃癌治疗的潜力，因此2022 版CSCO指南以注释形式增加了我国自主研发的CLDN18.2 CAR-T细胞免疫疗法，这也是与NCCN指南明显不同的地方。 图七 CT041研究提示CAR-T在胃癌治疗大有潜力  来源 2022 CSCO指南会 二线靶向治疗终于等到雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是抗血管生成药物，早在2014年已经获批准用于胃癌二线治疗，因此NCCN指南也早已将其纳入。但由于药企的商业策略，雷莫芦单抗迟迟未能进入中国，直至最近才在中国上市，而2022版CSCO指南终于在二线治疗的I级推荐中加入雷莫芦单抗。 图八 胃癌二线治疗抗血管生成治疗更新 来源 2022 CSCO指南会 HER2阳性后线治疗国产ADC药物填空白 […]

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，2020年我国胃癌的新发病例约48万，全球占比43.9%；死亡人数约37万，全球占比48.5%[1]。十余年来对于HER-2阴性晚期胃癌一线药物治疗始终没有取得进展，化疗一直占据着晚期胃癌治疗的主导地位，患者中位总生存（OS）难以突破1年[2]。随着免疫治疗时代的到来，这一僵局逐渐被打破。 近期，国际知名期刊Natrue报道了CheckMate-649研究[3]的长期随访数据，主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院张小田教授就CheckMate-649研究此次公布的最新研究数据进行解读分析。 中西方胃癌患者临床特征有很大差异 Q 医学界：请问我国的胃或食管腺癌诊疗现状如何？免疫治疗在胃或食管腺癌的治疗领域前景如何？ 张小田教授：我国人口基数庞大，胃癌患者数量占比超过全世界的40%，且多数胃癌患者就诊时已处于进展期，早期胃癌患者占比不到10%[4]。同时胃癌、食管癌异质性较高，国内患者与西方患者生物学特点以及临床特性等存在较大差异。因此，我国对于胃癌药物治疗有很强的、未被满足的临床需求，因此需要更多关于针对国内胃癌患者的研究数据。 随着胃癌药物治疗的不断进展以及胃癌患者全程化管理的推广，我国胃癌患者5年生存率已由不到30%提高至35.9%。基于CheckMate-649研究，美国食品药品监督管理局（FDA）与国家药品监督管理局（NMPA）先后批准了纳武利尤单抗注射液联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者的适应证，为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。同时根据中国患者亚组数据，可以预测该治疗方案未来可为国内胃腺癌患者临床治疗带来更大获益。 CheckMate-649研究凭实力征服各国指南 Q 医学界：作为一项荣登Nature的研究，该研究有哪些新颖之处和亮眼之处？ 张小田教授：CheckMate-649研究是迄今为止关于晚期胃癌一线免疫治疗规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究，共纳入全球多个国家及地区的2031例患者。患者被随机分配到3个治疗组，接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗治疗。研究主要终点为双终点，PD-L1 CPS≥5患者人群的PFS与OS。其中α分割值分别为0.02和0.03，这使得研究主要终点数据均需满足更高要求的统计学假设，方可被认为达到阳性临床终点。这也是多国官方机构，学、协会基于此研究批准相关适应并改写指南的原因之一。 与此同时，CheckMate-649研究也为未来对于胃癌的临床研究设计带来一定启发。众所周知，胃癌是一类异质性很强的疾病，这为临床研究带来一定困难。例如，在CheckMate-649研究中，中国亚组患者获益程度会明显更高，可以看出不同国家、地区患者，其获益程度并不相同，因此未来在进行分层分析时需要对更多影响因素进行更多考量。 CheckMate-649研究或成推动国内药物研发的“鲇鱼” Q 医学界：能否请您介绍一下该研究的发现？该研究的结果对我国胃或食管腺癌诊疗的临床实践有怎样的指导意义？ 张小田教授：此次CheckMate-649研究最新报道，主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。结果数据显示，在经过至少24个月的随访后，在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，纳武利尤单抗联合化疗组患者中位OS仍然优于单纯化疗组[14.4个月（95%CI 13.1-16.2） vs. 11.1个月（95%CI 10.0-12.1）]；在全体患者中同样可观察到类似结果[13.8个月（95%CI 12.4-14.5） vs. 11.6个月（95%CI 10.9-12.5）]。在PD-L1 CPS≥5与全体患者人群中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案分别是患者死亡风险下降30%（HR 0.70；95%CI 0.61-0.81）与21%（HR 0.79；95%CI 0.71-0.88）。 基于此项研究，为国内晚期胃癌患者临床诊疗带来了以下改变及思考： 首先，正如之前所述，基于此项研究，NMPA批准了相关适应证，为我国HER-2阴性晚期胃腺癌患者带来了新的治疗选择。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2021》对纳武利尤单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者给予了Ⅰ级推荐。除此之外，对于PD-L1 CPS＜5的患者也可视患者肿瘤负荷等情况，酌情采用化免联合的一线治疗方案。未来，患者PD-L1 CPS评分或将成为晚期胃癌临床诊疗关键考量因素之一。 第二，CheckMate-649研究结果对国内自主研发免疫治疗药物的临床应用研究将带来积极推动作用。目前，已有部分研究带来了积极信号，ORIENT-16研究[5]证实了信迪利单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的临床价值。除此之外，亦有研究[6]显示卡瑞利珠单抗联合化疗序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗，可为晚期胃或胃食管交界处腺癌患者带来可观疗效。 第三，随着化免联合的治疗方案越来越多地被应用到晚期胃癌患者的一线治疗，当患者治疗失败后如何进一步制定二线治疗方案目前仍有较大争议。临床医生可能会选择采用单纯化疗或化疗联合抗血管生成药物，又或者是通过更换化疗或免疫治疗药物继续使用化免联合的治疗方案。未来如何为此类患者提供更加规范的临床治疗有待进一步进行研究。另外，化免联合治疗方案能否进一步将战线前移，应用至早期胃癌患者的围术期治疗当中，亦需肿瘤临床工作者进行相应思考及探索。 化免联合治疗方案真的适用于所有患者？ Q 医学界：请问临床实践过程中，如何判断PD-L1 CPS＜5的患者是否适合接受化免联合治疗？ 张小田教授：若仅基于CheckMate-649研究结果，临床便对所有晚期胃癌患者采用化免联合治疗方案，可谓是一种“偷懒”的行为。对于PD-L1 CPS≥5的患者而言，采用化免联合治疗方案证据相对充分。但对于PD-L1 CPS＜5的患者是否适合接受化免联合治疗，需进一步积极探索、寻找相关生物标志物。例如，肿瘤突变负荷(TMB)，拷贝数变异(CNA)负荷以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等。 近期，CheckMate-649研究人员于2022美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了相关生物标志物分析结果[7]，研究人员通过CheckMate-649的基线肿瘤突变负荷（TMB）和基因表达特征（GES）进行探索性疗效分析。结果显示，对于TMB-H（每外显子组至少具有199个突变）以及上皮间质转化（EMT）、血管生成（Angio）基因低表达的患者，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的获益处更大。 PD-L1 CPS评分会受到多种因素影响，因此评估PD-L1 CPS＜5的患者接受化免联合治疗后能否获益并不是简单的“YES or NO”，而是非常复杂的、需要进行综合考量的事情。结合我个人临床经验来看，当患者确实没有更好的治疗选择，且患者不具有免疫治疗负性相关因素，可考虑为PD-L1 CPS＜5的患者使用免疫治疗。不能仅基于CheckMate-649研究结果，便对所有患者均采用化免联合方案进行治疗，而是应为患者提供更精准的治疗方案。 “后649时代”，晚期胃癌临床研究将面临更高要求 Q 医学界：请问该研究有哪些可进一步优化之处？又引出了哪些需要进一步探索的问题？ […]

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日以云端方式召开。在23日下午的胃肠肿瘤专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授解读了2022版CSCO胃癌诊疗指南中晚期转移性胃癌的更新部分。 2022版CSCO指南中，对于晚期转移性胃癌的内科治疗总则强调，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。本次指南更新要点主要从晚期转移性胃癌的免疫治疗、抗血管生成治疗和抗HER2治疗三大要点进行解读。 免疫治疗一线治疗更新 更新1. 对于HER2阴性PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5，一线治疗推荐增加XELOX联合信迪利单抗，IA类证据和I级推荐。 这一更新基于ORIENT-16 III期临床研究，结果显示，在CPS≥5和所有随机人群中，中位总生存期（mOS）分别为18.4 vs. 12.9月和15.2 vs. 12.3月；中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7 vs. 5.8月和7.1 vs. 5.7月；客观缓解率（ORR）分别为72.8% vs. 59.6%和58.2% vs. 48.4%；缓解持续时间（DOR）分别为8.6 vs. 5.5月和8.4 vs. 5.5月。 更新2. 这一更新基于陆续公布的III期研究包括KEYNOTE-062、CheckMate649、ATTRACTION-4、ORIENT-16中针对PDL1 CPS 高表达和全人群的疗效数据比较及PDL1 CPS评分不同的亚组分析结果；一项纳入CheckMate649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590三项研究的Meta分析结果显示PD-L1低表达患者中，免疫联合化疗未能提供更好的生存。同时考虑了目前国内PD-L1检测临床应用可及性和检测推广存在的难度等。同时借鉴了美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2022 V1版）关于PDL1 CPS评分不同的推荐强度。 在注释中，指南更新显示，结合我国临床实践，推荐在PD-L1 CPS＜5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷、缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可考虑FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗或XELOX联合信迪利单抗。 更新3. 新增HER2阳性（IHC3+或2+且FISH+）胃癌人群一线免疫治疗推荐，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案IB类证据和III级推荐。 这一更新基于KEYNOTE-811研究中期分析结果，2021年5月FDA加速批准该方案一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。该研究仅在美国获批，ORR为74%，低于ISR试验既往报告ORR 91%。 更新4. 新增错配修复蛋白缺失（dMMR）人群一线免疫治疗推荐。 帕博利珠单抗单药为II级推荐（2B类）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2B类）、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX（2B类）、帕博利珠单抗联合PF方案（2B类）、其他免疫检查点抑制剂（3类）为III级推荐。   这一更新基于对dMMR /微卫星高度不稳定（MSI-H）胃癌人群从临床特点、化疗和免疫治疗敏感性不同和预后不同等与pMMR人群的差异提出的单独分类全程管理；2016年10月，FDA基于5项研究（KEYNOTE-012、028、016、158和164）批准帕博利珠单抗用于非结直肠、MSI-H/dMMR肿瘤；KEYNOTE-062一线治疗研究的MSI-H亚组，帕博利珠单抗±化疗均优于化疗；CheckMate649一线治疗研究的MSI-H亚组，纳武利尤单抗+伊匹木单抗和化疗+纳武利尤单抗均优于单纯化疗，临床实践中可谨慎尝试。 更新5. 新增dMMR人群二线免疫治疗推荐。 对于既往未行PD-1/PD-L1单抗，dMMR/MSI-H人群（无论HER2状态）推荐恩沃利单抗治疗，2A类证据，I级推荐；帕博利珠单抗单抗治疗，2B类证据，II级推荐；对于既往用过PD-1/PD-L1单抗，根据HER2状态选择二线治疗，为3类证据，III级推荐。 这一更新基于中国多中心、单臂KEYNOTE-035-CN-006 II期研究结果，晚期胃癌组患者ORR为44.4%，OS率为83.3%，恩沃利单抗于2021.11.25被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准dMMR/MSI-H适应证。另一项证据为中国多中心单臂II期研究结果，ORR为38.2%，12个月DOR率为92.1%，12个月OS率为74.5%，斯鲁利单抗于NMPA批准dMMR/MSI-H适应证。 此外，指南还增加了注释，即接受斯鲁利单抗治疗后，其中3例接受过二线治疗的胃癌受试者中位随访时间为7.16月，1例受试者ORR的33.3%，中位DOR为4.17月。但由于样本量有限，标准治疗失败的MSI-H胃癌患者接受斯鲁利单抗治疗尚需积累更多临床数据。 更新6. 对于晚期胃癌三线PD-1/PD-L1单抗治疗选择推荐强调“既往未经PD-1/PD-L1单抗治疗”，表格中删除帕博利珠单抗推荐，注释形式增加CLDN18.2CAR-T的研究数据，鼓励参加临床研究。 更新7. 三线免疫治疗以注释形式增加CLDN18.2CAR-T细胞免疫治疗。 这一更新基于CT041研究结果。CLDN18.2阳性胃癌患者行CAR-T细胞治疗，ORR达57.1%%，在18例既往2线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，mPFS和mOS分别为5.4月和9.5月。 靶向治疗更新 更新1. HER2阳性和HER2阴性胃癌增加抗血管生成治疗 这一更新基于西方国家REGARD研究和RAINBOW研究阳性结果和2014年雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗后； 以中国人群为主的RAINBOW-Asia桥接研究结果在2021年CSCO会议的公布，紫杉醇基础上进一步联合雷莫西尤单抗具有显著PFS获益，OS获益与全球总体人群一致，2022年3月雷莫西尤单抗被NPMA批准晚期胃癌二线治疗。 更新2. 抗HER2治疗增加ADC类药物选择 HER2阳性（IHC3+或2+）胃癌，推荐维迪西妥单抗治疗，2A类证据，II级推荐。 这一更新基于RC48-C008研究结果，ORR为41.7%，疾病控制率（DCR）达24.4%，mPFS为4.1月，mOS为7.6月。此外，DESTINY-Gastric01研究结果显示了ADC药物T-DXd在HER2阳性胃癌人群的优异疗效，ORR为51.3%，OS为12.5月，PFS为5.6月，但尚未在中国上市。 综上，本次胃癌指南对于转移性胃癌药物治疗的更新，是在2021年胃癌指南基础上，融合了国内外最新的临床研究进展，我国自主研发和基于中国人群研究数据的研究获得成功获批适应证等而进行。在分子靶向药物治疗方面，抗HER2 ADC药物从治疗布局和人群选择等改写HER2阳性人群定义和治疗新格局；晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代，治疗不断优化中，但同时也面临思考及挑战。 专家简介 王风华 教授 中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书； 中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼青委主委 […]