根据阿尔伯塔大学发表在《免疫学前沿》上的新研究，肠道细菌在消化过程中产生的代谢物可用于引发针对结直肠癌细胞的免疫反应，该研究指出了一种针对最致命的癌症之一的潜在治疗方法。   研究小组发现，这些代谢物会激活癌细胞表面的一种分子，该分子会吸引免疫细胞，称为 T 细胞。这些代谢物还能够进入癌细胞的细胞核并改变其DNA，这进一步吸引了免疫系统的注意。 “我们看到的是，这些产品调节 T 细胞直接与之相互作用的肿瘤细胞上的关键分子，因此它为 T 细胞提供了一种检测肿瘤细胞是否存在、存在问题以及它们想要检测的方法。消除它，”肿瘤学、医学微生物学和免疫学系副教授克里斯蒂·贝克（Kristi Baker）解释道。 “这些产品还改变了细胞的基因表达，从而协调癌细胞和免疫系统之间的相互作用，”贝克说。 根据加拿大癌症协会的数据，结直肠癌是男性第二大致命癌症，女性第三大致命癌症，估计 2022 年有 9,400 名加拿大人死于结直肠癌。 贝克的实习生 Courtney Mowat 领导了这项研究，并在三名本科生的帮助下完成了这项研究。 “我们经常听说高纤维饮食非常有益，并且可能预防癌症，因此我们要问的部分问题是纤维如何有助于预防癌症，”贝克解释道。 研究小组测试了肠道细菌在消化膳食纤维时产生的两种最丰富的代谢物——丁酸盐和丙酸盐。研究人员将小鼠结肠中的癌细胞暴露于代谢物中，以观察其持久影响。他们还在实验室中测试了人类癌细胞的代谢物以证实结果。 贝克指出：“我真的很惊讶，反应如此强烈，而且重复性如此之高。” 贝克计划继续她的研究，以更好地了解参与反应的机制，希望有一天能看到这项研究用于开发预后测试或新的癌症治疗方法。她将测试不同浓度的代谢物，并将它们与免疫疗法结合起来，看看它们对不同类型的癌细胞有多有效。 “例如，如果我们发现一名患者没有大量自然产生这些特定代谢物的细菌，也许他们可以服用一种基本上可以打开这些相同途径的药丸，以增强免疫反应，”她解释说，并指出仅仅吃更多膳食纤维可能无法产生足够的目标代谢物。 更多信息： Courtney Mowat 等人，短链脂肪酸促进结直肠癌细胞激活抗肿瘤免疫，免疫学前沿(2023)。 DOI：10.3389/fimmu.2023.1190810 期刊信息： 免疫学前沿    

结直肠癌有很多种，有高微卫星不稳定（MSI-H）适合免疫治疗的，有微卫星稳定（MSS）不适合免疫治疗的。但即使是MSI结直肠癌，如果携带了RAS突变，免疫治疗效果也不会很好。至于携带RAS突变的MSS结直肠癌，可以说是最难免疫治疗的一类结直肠癌了。 但这最难免疫治疗的一类结直肠癌如今也能免疫治疗了，使用的是度伐利尤单抗+替西木单抗+FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），双免疫+化疗的豪华5药组合[1]。 在最近公布的II期研究结果中，48位接受治疗的RAS突变MSS结直肠癌患者客观缓解率和疾病控制率分别达到64.5%和93.7%，中位无进展生存期（PFS）8.2个月。以往类似患者仅使用FOLFOX化疗时，中位PFS在5~6个月左右。 结直肠癌中，MSS患者占多数 RAS是最早被发现的癌基因之一，大约有40%的结直肠癌携带RAS基因的突变，而且RAS突变型的结直肠癌往往预后更差，生存期更短。近年来，虽然诞生了Sotorasib等KRAS靶向药，但在结直肠癌中却遭遇了滑铁卢，II期临床研究没能达到预期目标[2]。 而对于免疫治疗来说，RAS突变同样有着不小的负面影响。 研究显示，RAS突变的结直肠癌中，HLA分子表达和CD8+T细胞浸润均明显减少[3]。这也导致在MSI-H结直肠癌免疫治疗的临床试验中，只有RAS突变的患者没有获得明显获益[4]。 但对RAS突变引起的免疫抑制，其实我们早就有应对的办法，那就是化疗。结直肠癌中常用的FOLFOX化疗方案中，就有两个药物能给免疫治疗提供助力： ● 奥沙利铂是一种免疫原性的化疗药，可以增加肿瘤中的T细胞浸润[5]； ● 氟尿嘧啶能选择性杀死骨髓源性抑制细胞，解除其造成的免疫抑制[6]； 免疫原性化疗使T细胞进入肿瘤，增强免疫治疗效果   本次临床研究共纳入了57名RAS突变结直肠癌患者，使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、CTLA-4抑制剂替西木单抗和FOLFOX方案联合治疗。其中48名患者确定为MSS，被纳入疗效分析。 在治疗后，48名患者中有6人完全缓解，25人部分缓解，客观缓解率64.5%，另有10人病情稳定，疾病控制率93.7%。中位随访36个月后，中位PFS为8.2个月。其中6个月、12个月和24个月时的PFS率分别为60.4%、26.9%和6.7%，OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%。 48位RAS突变的MSS结直肠癌患者中，6人完全缓解，25人部分缓解 安全性上，共有56名（98%）患者在治疗过程中发生了不良事件，其中38人（67%）发生了3级或以上不良事件，7名患者因不良事件停止治疗。研究中的大多数不良事件与化疗相关，主要为腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。而免疫治疗相关的不良反应主要为皮肤病变和内分泌病变。 进一步的分析显示，较高的肿瘤突变负荷、较低的基因组不稳定性和较低的上皮间充质转化都与较好的治疗效果相关。血液中能检出NY-ESO1和端粒酶特异性的T细胞的患者，通常也有较好的治疗效果。而肿瘤基质中较高的1型胶原蛋白含量则与治疗无效相关。 研究人员表示，虽然这项研究没有设置对照组，但相比以往使用FOLFOX方案治疗结直肠癌的数据，双免疫的加入明显延长了患者的PFS。这一方案或许能为MSS转移性结直肠癌患者带来更好的临床疗效。 参考文献： [1]. Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12. [2]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki […]

由于咱们国家的物质生活水平的提高，结直肠癌的发病率也是逐渐升高。2020年，我们国家新诊断的结直肠癌病例和相关死亡病例占到了全球三分之一，这其实给国家和患癌家庭都造成了沉重的经济负担。 虽然现在有各种结直肠癌的筛查套餐，但是由于咱们国家恐癌的文化，所以25%的患者确诊为结直肠癌的时候处于晚期，晚期结直肠癌的5年生存率仅为14%，所能使用的治疗方案多数是化疗、抗血管生成靶向药等等，但是这些治疗让晚期肠癌的中位生存时间仅能改善6个月。免疫治疗的出现给了结直肠癌患者很大的益处，但仅有15%的肠癌患者是微卫星高度不稳定性肠癌，也只有这部分患者使用PD-1抑制剂获益比较好，其他的肠癌患者只能说是找点其他的办法让免疫起效。 粪便移植可以改善肠道菌群提升免疫治疗效果，2021年一项一期临床试验显示粪便移植可以改善黑色素瘤患者使用PD-1的效果，此外还有科学家在动物模型试验发现单独服用梭状芽胞杆菌混合物可以成功治疗结直肠癌，而不需要依赖PD-1药物，基于这些发现，咱们国家云南省肿瘤医院（昆明医科大学第三附属医院）结直肠外科的专家开展了一项研究，研究成果发布在国外学术期刊，癌度将这个研究编译一下，如果希望尝试这个治疗请找下面的参考文献找相关的研究者咨询进一步治疗的可行性。 一、85%晚期肠癌可以参考的治疗策略 这是一个57岁的中国男性升结肠癌患者，他的微卫星为稳定型，进入医院治疗的时候肿瘤已经转移到肝脏。患者半个月时间以来，反复出现腹痛、大便形状异常。相关的肿瘤标志物CEA、CA19-9也异常升高。结直肠镜检查显示距离肝门边缘70厘米处有个结节状菜花状肿物。后面的影像学检查结果显示肿瘤已经转移到肝脏、腹膜淋巴结等位置。相关的基因检测显示KRAS、NRAS和BRAF为阴性突变。 这个患者的首次治疗是入组了一个二期临床试验，评估的是一个单克隆抗体CPGJ602联合化疗的治疗效果，这是一种类似EGFR的蛋白抗体药物联合化疗的治疗方案。但是治疗没达到预期的治疗效果，于是医生给患者使用了抗VEGF的抗血管生成靶向药联合FOLFOXIRI方案，但是由于严重的化疗副作用，患者决定接受第三种研究性治疗，也就是将抗VEGF靶向药、PD-1抑制剂和粪便微生物移植（FMT）胶囊联合使用。 具体的用药是国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗，VEGF抗血管生成靶向药贝伐单抗，以及微生物胶囊，在不同的治疗周期还会采集粪便样本进行宏基因组分析。详细的用药剂量和用药次序大家可以搜索下载本文的参考文献研读。总体上这么操作患者获得了益处，CT影像学检查结果显示肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。在经过8个治疗周期之后，结直肠和肝部病灶的缩小程度非常好，患者进行了根治性手术切除，肝部病灶进行了微波消融治疗。手术后的相关检查显示未见癌组织，患者达到了病理完全缓解。没有什么比这更好的结果了。 不同治疗阶段肿瘤病灶的大小变化情况 二、讨论和启示 对这个内容的选题部分上来自对一个结直肠癌患者的回应，当时他在医院做了一份基因检测报告，基因检测结果与本文的患者差不多。KRAS、BRAF、PIK3CA这些基因突变状态都是阴性，关键的是微卫星不稳定性是属于稳定型的，这个时候怎么治疗我们没有什么更好的办法。现在发生在国内的这个治疗案例可以给到这类病友参考。 也许您可以去咨询本文的研究者寻求就医思路，也许可以和主治医生沟通参考研究者使用的药物治疗方案。当然由于篇幅所限我们没有全面翻译参考文献的所有内容，具体的粪便微生物胶囊不会是特别简单，是不是简单买来口服和其他两种药物组合治疗就效果杠杠的了，这个还是需要更多临床试验证据，但也许很多病友可能等不到更全面详实的临床试验证据。但上面的治疗案例其实可以考虑参考。也许治疗的奇迹就可以出现。 参考文献： Xiaoshuo Cheng, et al., Successful Treatment of pMMR MSS IVB Colorectal Cancer Using Anti-VEGF and Anti-PD-1 Therapy in Combination of Gut Microbiota Transplantation: A Case Report，Cureus. 2023 Jul 24;

今天的文章是关于一个微卫星稳定型（MSS）、PD-L1表达阴性的肝转移肠癌病人，通过使用PD-1抑制剂免疫治疗后，所有可见肿瘤病灶消失，我们一起看看究竟是怎么回事？这里先做个小剧透——基因损伤修复（DRR）途径的基因突变、较高的肿瘤浸润淋巴细胞是关键。 一、肠癌病人的治疗困境 最近一段时间，我们在与肠癌的患者或家属沟通的时候。经常会拿一些案例文章供大家参考，比如BRAF基因V600E突变的肠癌，通过药物组合实现5年期间的长生存。这些都是实打实发生的治疗案例，对大家的治疗具有非常好的参考。 一般来说肠癌患者基因检测首先看KRAS基因、BRAF基因等突变情况，此外检测微卫星不稳定性MSI的情况，有时还需要加测PD-L1蛋白表达。这些将会来指导患者能否从靶向药或免疫治疗药物里获益。但是晚期肠癌的微卫星高度不稳定性的比例仅为5%，剩下95%的晚期肠癌对PD-1的治疗应答有限。微卫星稳定型肠癌的免疫微环境以免疫豁免和免疫荒漠型为主，肿瘤淋巴细胞浸润和肿瘤突变负荷（TMB）水平较低，被认为是典型的“冷肿瘤”。目前主要是通过将免疫治疗和化疗、放疗、靶向药联合，调节这种肠癌患者的肿瘤微环境，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，以提升免疫治疗的疗效。 那究竟什么样的情况下，肠癌患者使用免疫治疗会有效，下面的案例我们看看能获得什么样的启发。 二、一个幸运的晚期肠癌患者 2019年1月，一名50岁男性患者因为直肠癌肝转移而入院治疗，CT影像学检查显示右肝左叶和尾叶有主要的转移瘤，对肝转移病灶的穿刺也证实了是转移性直肠腺癌，第二代基因测序结果发现KRAS基因野生型（没有突变），微卫星稳定型（MSS），PD-L1阴性表达，肿瘤突变负荷TMB数值较高为11.7突变/Mb。 这个患者2014年3月初确诊为IV期直肠腺癌伴随左肝转移，接受8个周期的转换治疗（贝伐单抗联合化疗），随后对直肠和肝转移病灶进行了根治性手术。手术之后患者又接受了5个周期的辅助化疗和1年的维持治疗。 患者的治疗时间周期和用药、影像学检查结果 2019年患者再次复发后，先后使用了西妥昔单抗联合化疗、肝部手术治疗等，但是7个月后的检查显示肿瘤已经转移至肺部。在这个时候医生也没什么更好的办法了，他们跟患者和家属沟通后，给予患者使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗，联合抗血管生成靶向药呋喹替尼。2个月之后胸部CT显示双肺肿瘤几乎消失，腹部增强核磁显示肝脏病灶也缩小。迄今为止，患者仅仅进行PD-1抑制剂纳武利尤单抗的单药治疗，在2022年5月最后一次复查的时候，肝脏和肺部肿瘤完全消失，达到了完全缓解。目前患者身体状况良好，已经无病生存41个月了。总生存期已经达到了106个月（8.8年）。 三、为何患者会有效果？ 后面研究者仔细分析了患者的肿瘤组织样本，希望探索出来为何患者的治疗效果会这么好。最后分析出来是基因修复途径DDR有相应的基因突变，此外患者的肿瘤有比较多的肿瘤浸润淋巴细胞。当然我们不能由此判断其他的患者也可以达到这样的疗效。但是大家可以作为一个治疗的参考思路。 韦恩图显示四种肿瘤组织中体细胞突变的分布 我们这篇稿件更多的是希望鼓励大家不要放弃。比如这个患者在最后使用PD-1和呋喹替尼的时候，医院的医生是问询并且获得他们知情同意的。但是没有人能确定就一定有很好的效果。因为按照基因检测报告的说法，这个患者不大可能从PD-1抑制剂里获益，也就是不属于免疫治疗的天选之人。但是奇迹真的发生了。 对于微卫星稳定型肠癌患者，有研究探索PD-1联合抗血管生成靶向药组合，在三线治疗的总体缓解率大概为7%到27%。此外还有在这种药物组合基础上用放疗、化疗的办法的。总之想办法去捣鼓让免疫治疗起效。 测定的肿瘤免疫微环境中肿瘤浸润免疫细胞的密度 如上面的图示，如果这个患者是最后阶段才想起用免疫治疗，比如躺在病床上已经失去行走能力。体质极度的差，这个时候免疫力已经很低了。这个时候同样使用相应的药物，也不见得会出现治疗的奇迹。 对抗癌症从来不是一件容易的事情，但既然已经发生了，便只能咬牙努力前行。也许奇迹会在下一个转角处。最后希望本文可以给到大家一些启发和参考。 参考文献： Yang Song et al, Case Report: Genetic and immune microenvironmental characteristics of a rectal cancer patient with MSS/PD-L1-negative recurrent hepatopulmonary metastasis who achieved complete remission after treatment with PD-1 inhibitor, Front Immunol. 2023 Jul 13

关于中医在癌症的作用很容易走向两个极端，一种是完全无脑地信任中医，另外一种是完全认为中医是无效的。但其实有一些西药是从中药分离出来的，比如三氧化二砷就是源自古代的砒霜。 一个需要提醒大家的是围绕在中医的骗局很多，很多打着祖传药方的旗号在网上到处夸大宣传，甚至是让病人不能使用任何西医只用他们的祖传中药，很多患者失去了最佳治疗时机，导致最后人财两空的局面。今天我们给大家分享的是一个中药联合化疗治疗晚期肠癌的案例，文章的作者是北京中医药大学生命科学院的研究者，其中有中日友好医院乳腺甲状腺外科、中国中医科学院广安门医院的研究者参与。 一、71岁的晚期肠癌受益于中西医结合治疗 结直肠癌是全球第三大常见的癌症，通常发生在70岁以上的人群。晚期结直肠癌常见的治疗方法包括辅助化疗、姑息性化疗、姑息性靶向治疗。当然我们知道化疗这个治疗措施往往只能杀死一定比例的癌细胞，所以姑息性化疗在疗效、延长患者生命时间、改善生活质量上的作用是有限的。也很难说通过化疗让一个老年结直肠癌患者获得治愈或带瘤长期生存。 这是一名71岁男性患者，既往有12年的心肌梗塞病史，7年的2型糖尿病。入院之后被确诊为结直肠癌。这个老人接受了右半结肠切除术，手术之后接受了8个周期的奥沙利铂和卡培他滨的辅助化疗。在过去的3年时间里，他还抱怨四肢麻木和刺痛，6个月时间里体重减轻了10公斤。手术后37天发现手术吻合口复发，肿瘤转移至盆腔。与此同时化疗相关的肝损伤也逐渐出现。甲胎蛋白、癌胚抗原等肿瘤标志物也开始呈现升高的趋势。结合患者的治疗经历和现有检查结果，这个患者被确诊为转移性结直肠癌。 对于一个71岁的老人，历经治疗和复发，再进行手术治疗已经没有意义。医生建议患者开始中医治疗。开具了：黄芪（45克）、陈皮（15克）、大雪藤（30克）、白姜草（10克）和山刺骨（15克）组成的治疗方案。 患者治疗期间肿瘤标志物的变化 后续的影像学检查结果显示，在患者持续用药37天之后复发的肿瘤消失。4个月后复查没有发现复发。此外7个月之后进行的肠镜检查显示横结肠吻合口已经变得光滑，这些影像学检查的结果，与患者的肿瘤标志物水平变化也是一致的。 二、讨论和启示 上面的这个患者属于右半结肠切除手术后复发的转移性肠癌，在接受8个周期化疗后结合中医药治疗，达到了长期临床缓解的效果。后续随访也没有发现复发。患者治疗7个月后肠镜检查显示横结肠吻合口已经变得光滑。 中药治疗前后的影像学检查 对于本文患者使用的药物，研究者给出了一些解释：黄芪被广泛用作免疫刺激剂、滋补剂、抗氧化剂、保肝剂、利尿剂、祛痰剂、抗糖尿病剂和抗癌剂。黄芪可以增强人体的自然防御机制。黄芪苷可能有助于黄芪的免疫刺激和抗癌作用，这些已在临床试验和动物实验中得到证实。山慈姑提取物能够显着抑制人结直肠癌SW480细胞的增殖并诱导细胞凋亡。另一项研究揭示了白姜草活性成分在结直肠癌治疗中的作用。其他草药，如大雪藤，也具有抗肿瘤作用。大雪藤、白姜草对肠道疾病有重要作用，增强人体免疫力。 需要再次提醒大家我们不能完全照搬照用，大家一定要前往正规的专科医院找专业医师问诊。而且本文的病人是受益于中西医结合治疗，并不是只用了中医而完全排除了化疗等治疗措施。 最后我们撰写这个稿件是因为它已经刊登在国际学术期刊，而且研究者都是国内专业的中医机构。对于一些高龄的老年癌症患者来说，与其一直化疗没完没了，最后癌细胞进入“滞育”的冬眠状态，几乎不能被杀死。不如去借鉴本文的治疗思路。也许有让人意想不到的效果。 参考文献： Chen-Geng Deng et al, Metastatic colon cancer treated using traditional Chinese medicine combined with chemotherapy: A case report, World J Clin Cases. 2023 Jul 6.

  癌症从某种程度上是一种基因病，而且随着人的年龄越来越大，人体的细胞发生癌变的概率就会增加，同时人体的免疫系统识别和杀死癌细胞的能力下降，这也导致为何癌症多数情况下发生在老年人身上。对老年的癌症病人治疗手段是很需要谨慎的，很多患者可能是不想让患者受罪，不仅仅是会拒绝手术，可能对化疗、放疗等治疗也不能接受，不想让病人因为接受这些治疗而经历不良反应。但是对患者体内的癌细胞我们还是要采取一些措施，不然这些癌细胞转移到全身多处脏器，患者后面的生活质量是很差的。 今天跟大家分享的是一个案例报道，一个102岁的结直肠癌患者接受手术治疗，而且手术使用的是无阿片类药物麻醉。 一、什么是无阿片类药物麻醉 无阿片类药物麻醉（简称OFA）是一种节省阿片类药物的技术，专注于多模式平衡镇痛，依靠非阿片类药物辅助或局部麻醉，可能不会影响手术期间的镇痛管理，也不会对患者的恢复产生负面影响。 超声引导下的区域神经阻滞是目前无阿片类药物麻醉的一个选择，不过目前没在高龄癌症患者上做过报道。下面的这个案例就是用这个麻醉来进行治疗的案例。 当然这里我们也需要说明一下为何避免阿片类药物麻醉，因为阿片类药物和挥发性麻醉剂对免疫有一定抑制作用。很多时候患者全麻状态下手术后几小时后才醒来，而且提前需要做很多准备，因为全麻患者脏器功能可能会发生意外，所以手术风险还是很大的。本文的这个102岁老人，意识和呼吸恢复较快，手术过程中生命体征稳定，手术后2分钟成功拔管。 二、102岁的老人被推向了手术台 这个102岁的老奶奶身高155厘米，体重59公斤。她因为腹痛一周而入院治疗，保守治疗了20多天后效果不佳。她具有慢性支气管炎、感染性支气管扩张、低氧血症、经常咳嗽和咳痰。在之前她没做过手术、麻醉。 在手术室里，最初的常规监测显示窦性心律失常，患者镇静之后，仰卧位局部麻醉下经前路采用1点法超声引导腰方肌阻滞（UI-QLB），然后将穿刺针皮下撤回，进行超声引导腹横肌平面阻滞（UI-TAP），每个阻滞点注射0.2%的罗哌卡因 + 地塞米松1.25毫克 + 0.9%NS 20毫升。4个阻滞点共80毫升。阻滞之后，使用针刺法评估第15分钟感觉阻滞。 非阿片类药物麻醉阻滞路径 整个的麻醉过程其实还是有很多专业术语，癌度就不给大家做那么枯燥的翻译和解释了。反正大家能理解有这么一种麻醉方式就行。手术结束的2分钟，拔除了气管导管，开始使用面罩吸氧。患者能够响应呼叫，能够活动肢体和深呼吸。半小时之后，患者在监护和氧气面罩下转入ICU病房，并没有观察到麻醉并发症。 三、讨论和启示 如果说本文能让大家记住点什么，那就是102岁的结直肠癌患者也可以接受手术治疗，所以咱们在评估患者的治疗方案的时候，也可以有一定参考。也许我们都是不希望让老人接受有创伤的治疗，但是如果在恰当的时机进行恰当治疗，我们就为后面的治疗和康复打下了很好的基础。所以年龄大的病人，我们可以认为手术或化疗是有一定风险，但是不能认为完全不能做这些治疗。 第二个是希望大家记住这个无阿片类药物麻醉，这种麻醉技术的具体原理咱们不用详细了解，只是知道这种麻醉技术对于一些高龄老人可能是合适的，尤其是带有一些慢性疾病的情况下，这种麻醉技术或者能让不能手术的患者能接受手术治疗。 最后，让我们向这个102岁的老人致敬！     参考文献：Jingwei Dai et al, Application of an OFA strategy to ERAS in a 102-year-old patient undergoing colon cancer surgery: A case report, Medicine (Baltimore). 2023 Jul 21;

对于大多数肠癌患者，主要治疗策略通常是化疗。然而，很多患者对基因检测的意义存在疑问。除了KRAS基因突变，肠癌患者可能还有BRAF基因的突变，而BRAF基因的V600E突变是否能从靶向药物治疗中受益呢？接下来我们将一起深入了解。 BRAF基因V600E突变 在实体肿瘤中通常会发现驱动基因突变，因为恶性肿瘤本质上是由基因突变引发的细胞恶性增殖。大约8%至12%的肠癌患者存在BRAF基因突变，其中V600E是最常见的突变位点。 如果肺癌里存在此突变，可以用达拉非尼和曲美替尼这些靶向药物治疗，但这种治疗目前并不能直接应用于肠癌。那么它们对于肠癌的效果如何呢？ 一项临床试验对142名肠癌患者进行了评估，所有的患者都存在BRAF基因的V600E突变。他们分别接受了三种不同的组合疗法，治疗效果如下： A组接受了达拉非尼、曲美替尼和EGFR靶向药物帕尼单抗的三联疗法，治疗反应率为21%，中位无进展生存时间为4.2个月； B组接受了达拉非尼和帕尼单抗的联合疗法，治疗反应率为10%，中位无进展生存时间为3.5个月； C组接受了曲美替尼和帕尼单抗的联合疗法，治疗反应率为0%，中位无进展生存时间为2.6个月。 在这项研究中，曲美替尼治疗组的疗效较差可能是因为它靶向的MEK是BRAF基因的下游。下面，我们将介绍一个病例。这位患者从三种药物组合中获益很大，但其使用的EGFR抗体药物是西妥昔单抗，而不是帕尼单抗。 三药联合，52岁的她获得新生 2017年2月，一名没有明显病史的52岁女性因为便秘、腹痛、恶心而就医，检查发现腹部肿胀，左侧有轻度压痛，并且存在贫血的状况。CT检查显示肝脏有一个3厘米的疑似病灶，下结肠有一个可疑的肿块。后面的诊断性结肠镜检查中，在结肠后部发现一个5厘米的非阻塞性肿瘤，活检证实为结肠腺癌。 同年2月，患者接受了初始半结肠切除手术和非典型肝切除术。手术后的分子检测显示，她的结肠腺癌是低分化的，微卫星稳定型，HER2阴性，而且有BRAF基因的V600E突变。检测还显示，淋巴管和周围神经受到了影响，肝脏后方确诊为转移病灶。手术后，她接受了为期6个月的辅助化疗。然而，手术后3个月的复查发现，肝部出现了转移。 治疗过程中临床反应的计算机断层扫描（CT扫描） 在2017年6月至9月期间，该患者接受了FOLFIRI和贝伐单抗的治疗方案。然而，仅仅三个月后，她的病情再次恶化，CEA指标也持续上升。二线治疗采用的是FOLFIRI和西妥昔单抗的联合治疗，但是随后的检查结果显示肝部转移病灶的体积增大，同时在肺部也出现了新的转移灶。由于这些情况，患者的体力状况恶化。尽管患者非常希望能继续治疗，但此时几乎没有可用的临床治疗方案。 然而，基于之前的一篇研究报告，患者开始尝试超适应症用药，同时接受达拉非尼、曲美替尼和西妥昔单抗的联合治疗。从2017年12月开始治疗后的两个月，CT检查结果显示肺部、肝部以及腹膜后淋巴结的病灶有部分缓解。又经过两个月的治疗，这三个部位的病灶已经无法再检测到，达到了完全缓解。 患者的治疗过程 因为出现了3级丘疹脓疱性皮疹的皮肤毒性，患者每天都需要使用类固醇乳膏和100毫克的米诺环素，并且暂时中断了西妥昔单抗的使用。此外，由于粘膜毒性，她反复出现尿路感染，因此需要进行抗生素治疗以预防尿脓毒性。尽管她经历了这一切，2018年8月的影像学检查并没有显示病情恶化。从2018年10月开始，她停止了西妥昔单抗的使用，只继续接受达拉非尼和曲美替尼的联合治疗，这样的治疗方式的耐受性明显更好。 到了2022年2月，应患者要求，达拉非尼和曲美替尼的治疗也被中断。此后，她每三个月进行一次CT扫描和血液检查。到2023年1月，她仍然处于完全缓解的状态。 整个治疗过程CEA的变化情况 讨论和分析 要特别指出的是，这位患者患有微卫星稳定型肠癌，并存在BRAF基因的V600E突变。在我们国家，也有相当一部分患者是这种情况，但令人遗憾的是，许多人可能并未对自身的基因突变进行明确的了解和诊断，这是比较可惜的。 上述患者从2017年的无药可治到2023年仍然处于完全缓解状态，相信这样的病例能为许多类似情况的病人提供参考，同时也期望更多的人能达到这样的治疗效果。 最后，我们再次介绍一下：达拉非尼是针对BRAF基因的靶向药，曲美替尼是靶向BRAF基因下游的MEK，西妥昔单抗则是针对BRAF基因上游的EGFR蛋白的抗体药。这三种药物在三个不同的位置共同作用，共同遏制了癌症的发展。 大家可以关注癌度，我们可以为您解读和分析相应的基因检测报告，并提供关于是否存在此类相关的临床试验项目的信息。 . 参考文献： Gudrun Piringer, et al., Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A […]

对于基因检测我们并不陌生，这种技术往往可以为患者找到适合的药物。但是在进行基因检测时，需要使用何种类型的样本，是组织样本还是血液样本？ 下面我们来看一个结直肠患者的病例，从该患者的组织样本中无法检测到微卫星不稳定性，但在血液样本中却检测到了，基于这个结果，患者进行了免疫治疗并且获益。 组织样本和血液样本 进行肿瘤基因检测，使用组织样本和血液样本会有一些区别。 目前的金标准是使用肿瘤组织样本进行检测。这是因为组织样本含有大量肿瘤细胞，能够提供比血液样本更准确的肿瘤基因突变信息，这对于肿瘤的治疗决策和个体化治疗来说非常重要。然而，与血液样本相比，组织样本会面临肿瘤异质性的问题，也就是说有的地方肿瘤细胞多，有的地方细胞少，不同地方的肿瘤细胞里的突变还可能不一样。如果取样的地方恰好没有多少肿瘤细胞，那就无法提供足够的信息。 血液样本也被用于肿瘤基因检测，因为肿瘤细胞在分裂时会释放一些DNA片段到血液中。这些片段称为循环肿瘤DNA（ctDNA），液体活检能够检测到这些片段，从而进行肿瘤诊断和监测。但是，相对于组织样本，血液样本中的ctDNA含量较低，需要使用非常灵敏的检测方法才能得到可靠的结果。 结直肠癌和微卫星高度不稳定性 结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一，每天大约有400人被确诊为结直肠癌，而转移性结直肠癌的平均生存时间为两到三年。近年来，免疫治疗为肠癌患者带来了新的希望。据报道，3%到20%的肠癌患者存在微卫星高度不稳定性（MSI-H）。然而，如果患者的肿瘤是转移性的，那么出现MSI-H的概率就很低。 如果肠癌患者存在MSI-H，那么他们接受PD-1抑制剂治疗后的受益概率将大大提高。但是如何判断患者是否存在MSI-H呢？如果组织样本检测不到MSI-H，那么患者是否就不能从免疫治疗中受益呢？ 没法手术的81岁肠癌患者 一名81岁的女性患者，曾经患过非霍奇金淋巴瘤，并接受过自体干细胞移植。她因腹痛和腹泻就医，影像学检查显示升结肠有软组织肿块，导致小肠和邻近的小肠系膜淋巴结部分阻塞。结肠镜检查显示有一个完全阻塞的肿块，活检样本证实为中度分化的浸润性腺癌。通过PCR技术检查肿瘤组织样本，发现是微卫星稳定型。 这位患者被转诊到外科进行手术，但医生发现患者的原发性肿瘤不可手术，并且姑息性转移性回肠造口术也不可行，因此这位病人被转诊到内科接受姑息治疗。这时候她有腹痛和肠梗阻的症状，通过放置结肠支架缓解了肠梗阻。接下来，患者同时进行了组织和血液样本的基因测序检测，以寻找可行的治疗方案。 微卫星不稳定型和稳定型病灶的空间排列 血液基因检测给患者带来希望 在等待检测结果的时候，患者开始接受化疗，但由于担心肠梗阻的问题，医生决定不使用贝伐单抗。 检测结果显示，升结肠癌组织是微卫星稳定型，肿瘤突变负荷偏低，估计患者从免疫治疗获益的可能性低。 不过，化疗后患者接受血液基因检测，结果显示存在BRAF基因V600E突变，并且存在微卫星高度不稳定（MSI-H），腹膜转移灶的免疫组化结果也证实为微卫星不稳定性，那为何之前的检测是微卫星稳定型呢？答案是患者有两个原发结直肠癌病灶，一个是微卫星稳定型，一个是微卫星不稳定型。 考虑到患者年龄较大，为了同时治疗两种病灶，医生决定在化疗中加入PD-1抑制剂纳武利尤单抗。两个月后病灶显著缩小，四个月后她接受氟尿嘧啶联合PD-1抑制剂进行维持治疗。 经过八个月的疾病控制后，她接受了升结肠和乙状结肠肿瘤手术，手术样本检测显示转移灶对治疗完全应答，也就是几乎没存活的癌细胞了。原发性升结肠和回结肠系膜也完全缓解。 手术后，她继续接受纳武利尤单抗治疗，没有继续化疗。目前，她对治疗的耐受性很好，没有出现明显的副作用。 患者的治疗图谱 讨论和启示 这是一个非常神奇的故事，因为如果只用化疗，这个81岁的老人很难争取到手术机会和实现长期生存。免疫治疗为她提供了机会。然而，如果没有发现患者病灶的微卫星高度不稳定性，这一切都不可能实现。 肿瘤的异质性 通常情况下，我们认为肿瘤组织样本基因检测是最可靠的。然而，我们的组织样本采集可能存在偏差，因为只能取得少部分肿瘤组织，得到的信息不全面。相比之下，血液基因检测可以提供来自多个肿瘤病灶的基因突变信息。当然，为了获得准确的结果，一定要选择血检灵敏度比较高的大公司进行检测。 在某些情况下，肿瘤组织基因检测的信息可能不足以进行治疗判断。这种情况我们建议可以考虑通过血液基因测序来寻找线索。 参考文献： Anivarya Kumar, et al., Circulating Tumor DNA Testing Overcomes Limitations of Comprehensive Genomic Profiling from Tumor Tissue, Case Rep Oncol 2023;16:210–217；    

4月2日晚，坂本龙一事务所发布声明，证实日本著名音乐家坂本龙一已于3月28日在日本东京都内的医院离世，结束了他长达9年的抗癌之路，享年71岁。 青年时代的坂本龙一凭借《末代皇帝》电影配乐拿下了奥斯卡金像奖，成为世界级音乐大师。同时，他也因为在这部中国历史题材电影中出演角色，而走进国民大众视野。 人到暮年，坂本龙一不幸罹患癌症，但仍旧将心血投入音乐，带着孩童般的纯真，发誓要做出“100年后，人们还会听的音乐”。 2014年7月，坂本龙一患上咽喉癌，在此后的六年里病情有所缓解，并逐步回归正常生活。 2021年1月，又被确诊为直肠癌，顺利完成手术，接受治疗，并在微博发文：“我将与癌共生”。 2022年6月，坂本龙一在《新潮》杂志发表连载文章《我还能看到多少次满月》，讲诉自己“与癌共生”的经历，以及自己对生命和死亡不断变化的态度与看法。同时提到，他的癌症已经发展到晚期，转移到肺部，并于去年10月、12月接受切除手术。 2023年3月28日在日本东京都内的医院离世，结束了他长达9年的抗癌之路，享年71岁。 如果我们活的足够久 最终都将患上癌症 国际知名记者、科普作家乔治·约翰逊 在他的著作《细胞叛变记》说 “人类平均寿命的提高和老龄化 使癌症正逐渐追上我们” 为什么？ 科学家认为：癌症的发生机制一是基因突变，二是免疫逃逸，但两者的实现需要漫长的时间。也就是说，一个健康细胞变成真正的癌细胞，平均为20年以上。正因为此，人活得时间越长，整体患癌的风险越大。 当前全世界1/6的死亡是癌症造成的。根据WHO发布的《2020年世界癌症报告》显示，在未来的20年中，全世界的癌症病例数可能会增加60％。癌症的发现时期，决定着癌症患者的生存率及后续的金钱投入。如果幸运的在早期发现，通过及时、合理的治疗，部分患者可以达到治愈，此时往往金钱投入也最小，患者的生活质量最高。 但癌症发展隐匿，有多少幸运儿可以在早期发现呢？ 我国主要的五大癌症（肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌及乳腺癌）52.8%的患者首次确诊已处于晚期阶段（III-IV期），早期（I期）比例平均只有不到20%。 五种癌症男女性别首诊分期情况 (2016-2017) 图：https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(21)00157-2/fulltext 不同期别的肿瘤，预后差异巨大。以美国2009-2015年不同肿瘤分期的5年生存率数据来看（下图）， 大部分癌症在Distant（即出现远处转移，以III-IV期为主）时期的5年生存率在40%以下。像肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌这几种难治的肿瘤，晚期的5年生存率甚至不足10%。 美国不同癌症分期五年生存率情况 (2009-2015) 图源：美国癌症协会(ACS), 国元证券研究所 注：根据癌症扩散位置可以分为Local (局部)，Regional (区域) 和Distant (远发) 因此，在早期发现，通过及时、合理的治疗，肿瘤可以达到临床治愈，患者的生活质量最高。 占中国癌症新发病例数80%的 10大癌症筛查 图源：cellplus 对抗癌症 早期的筛查和监测十分重要 不仅可以帮助我们早期发现癌症 同时也可以提高患者的5年生存率 作者：医世象 夏雨

众所周知，化疗是抗肿瘤治疗中不可或缺的重要手段，化疗药物为细胞毒药物，或多或少会出现一些毒副作用，损害患者的身体和精神状态。   依托于北京大学肿瘤医院医生的患教科普以及群友们提供的各类资料，我们汇总整理了肠癌化疗药物常见不良反应的应对方法，希望能给大家提供一些帮助。 首先，我们需要了解肠癌最常用的几种化疗方案： FOLFOXIRI：伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶+亚叶酸钙 FOLFOX：奥沙利铂、氟尿嘧啶+亚叶酸钙 FOFIRI：伊立替康、氟尿嘧啶+亚叶酸钙CapeOX：奥沙利铂、卡培他滨 对于晚期肠癌患者而言，在治疗过程还会加上靶向药物，肠癌常见的靶向药物包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗等。 在了解了常用的药物后，我们就可以针对以上药物常见的毒副作用进行预防和处理。为了方便查阅，我们将不良反应进行了分类归纳，大家可以按症索引。 恶心呕吐 奥沙利铂（中度致吐风险）、氟尿嘧啶（低度致吐风险） 化疗所致的恶心呕吐是化疗常见的、通常可预见和可预防的不良反应。通常医院在化疗前都会进行止吐的预防处理，比如口服意美、注射昂丹司琼液、地塞米松等。若医院没有进行相应的处理，或是化疗结束后仍然呕吐严重，则可以在医生的指导下进行药物干预。 化疗输液前：昂丹司琼液(医院)+地塞米松(医院)+意美125mg(自备) 化疗输液后第二天：第2颗意美+胃复安+昂丹司琼+b6 化疗输液后第三天：第3颗意美+胃复安+昂丹司琼+b6 后续：胃复安+昂丹司琼+b6 止吐方案：地塞米松(增加食欲)、昂丹司琼或者格拉司琼(口服) ，意美阿瑞匹坦(强止吐药，轻症不建议)、奥氮平片强力止吐 ⭕️ 若患者持续食欲不振，可以考虑吃一些山楂、话梅等开胃；若依旧不能缓解，可考虑口服甲地孕酮提高食欲，640mg/日，连续两天；然后320mg/日，一天；以后160mg维持（个体存在差异，实际用量请咨询医生）。 腹泻、腹痛 伊立替康、氟尿嘧啶 化疗相关性腹泻是肿瘤患者化疗引起的一种常见消化道毒副反应。不仅会降低患者的生活质量，还会导致水电紊乱、脱水、感染，严重可致休克。 根据国际抗癌协会的分级标准，CID 可分为 0-5 级： 图源：丁香园肿瘤时间 ⭕️ 腹泻预防：需停用缓泻剂（乳果糖等）注意大便次数、性状、颜色；避免食用刺激性食物，多食用水果或果汁等补充微量元素。 ⭕️ 2级以下腹泻：无需停药，积极补液，避免电解质紊乱，少食多餐，选择易消化的食物。 ⭕️ 2级以上腹泻：停用可能导致腹泻的化疗药物，并口服整肠生、思密达等药物止泻。大便性状较平日变稀，次数增多：整肠生、思密达（按说明书服用）；水样便：继续整肠生、思密达，加用洛哌丁胺，建议服用1盒（6粒）。 ⭕️ 若出现腹泻伴发热、恶心、呕吐、血便等情况，请及时就诊。 便秘：乳果糖 护胃：奥美拉唑胶囊「化疗前吃，可能影响卡培」 胃烧：雷贝拉唑 消化不良：复方消化酶 血象问题（骨髓抑制、贫血等） 氟尿嘧啶、伊立替康等 骨髓抑制是化疗药物最常见血液学毒性，其降低的程度和持续时间与化疗药物的类型、剂量、联合用药以及患者本身的因素相关。化疗药物的毒副作用，也会给患者的肝肾功能带来负担和损害。 建议前期化疗每3天复查一次血常规，每7天查一次肝肾功能生化检查。 ⚠️当出现以下情况： WBC（白细胞总数）低于3 NEUT （中性粒细胞总数）低于 1.5 PLT（血小板总数）低于 75*109 ALT（丙氨酸氨基转换酶）高于 90 AST（门冬氨酸氨基转换酶）高于 90 Urea（尿素）、Crea（肌酐）明显升高 应与经治医师或病房医务人员联系，以便及时处理，防止意外事件发生。 以下用药方法为群友经验总结， 仅供参考，请以临床医嘱为准。 0-2级不严重的白细胞、中性粒降低可以考虑自己恢复，或吃地榆升白片，利可君片（可升血小板）。 […]

普通人要不要定期体检做结肠镜，来降低结直肠癌发病风险？这个问题事关每一个人，其实是在问：结肠镜筛查到底能不能预防结直肠癌的发生和减少死亡？ 注意，这个问题以前是没有争议的，美国的多个指南强烈推荐普通人定期肠镜筛查，通常是从45岁到75岁，认为能明显减少结直肠癌发病率和死亡风险。 但是，2022年10月9日，如附图所示，新英格兰杂志发表的一项在欧洲进行的大型III期临床试验结果对此提出了质疑：认为结肠镜筛查在降低结直肠癌发病风险方面的作用可能被高估。 研究者在55-64的人群进行了一项叫做NordICC的研究，把4个国家的84585位受试者分入做肠镜筛查组和不筛查组。 结果是：随访10年后，做肠镜筛查组的结直肠癌相关死亡风险是0.28%，不筛查组是0.31%，没有统计学差异。两组的全因死亡率分别为11.03%和11.04%，几乎完全一致。但10年发生结直肠癌的概率是0.98%对比1.2%，下降了18%。 也就是说，欧洲的研究结果显示：普通人做结肠镜筛查可以下降结直肠癌的发病率，但比较有限，对于生存期获益几乎没有，和美国的研究结果并不一致，需要深思。 有多种解读方式，但我认为，有一个重要的原因是试验对象的不同。欧洲人和美国人存在差异。通常来说，越肥胖、运动越少的人群，结直肠癌的发生率会更高，做肠镜筛查结直肠癌就更有意义。 所以记住一点（也是我之前写过的推荐筛查的文章也经常指出的）：任何筛查的益处和不同人群罹患疾病的风险相关。 筛查的益处与人群患病风险相关 一位没有任何家族史、不吸烟、不喝酒、不肥胖、生活习惯良好、定期锻炼的人，患肺癌和结直肠癌的风险很低，筛查的益处就很小甚至没有。 一位有多个肿瘤家族史、又吸烟又喝酒又肥胖的人，筛查的重要性要高很多。 这就是今天想讲的道理，我知道很多人不想去做体检筛查，尤其是不想去做结肠镜，要注意：如果这些人中如果是风险很低的人，确实筛查意义极小，但如果真是又家族史和多个危险因素的人，还是强烈建议去体检筛查，包括结肠镜。

呋喹替尼联合信迪利单抗为MSS/pMMR型mCRC带来新突破。 近日，由同济大学附属东方医院李进教授牵头的一项Ⅰb/Ⅱ期的开放标签、多中心、多队列的剂量递增和剂量扩展研究全文见刊于《欧洲癌症杂志》。该项研究汇总了44例接受呋喹替尼联合信迪利单抗（以下简称“幸福”组合）Q3W治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的数据，以探索靶免联合治疗微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）型mCRC的安全性、耐受性和初步疗效，进一步刷新了2021 ASCO上发布的“幸福”组合中期数据。借此契机，“医学界”特别邀请到李进教授深入解读该项研究及相关数据，展望结直肠癌未来发展方向。 突出重围，“幸福”组合为MSS/pMMR型mCRC带来获益可能 近年来，免疫治疗为肿瘤患者带来了巨大的临床获益，在mCRC领域，免疫检查点抑制剂相继获批用于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型mCRC，但这部分患者仅占5%。高达95%mCRC属于MSS/pMMR型，存在免疫豁免或免疫荒漠的肿瘤微环境，肿瘤缺乏免疫细胞浸润，应用免疫单药治疗的疗效也相对较差，如何改善这部分患者的生存获益是目前mCRC治疗中亟需解决的问题。 李进教授指出：“免疫检查点抑制剂的适应症是MSI-H/dMMR型mCRC，而在MSS/pMMR型mCRC中，PD-1单抗较少应用。2019年ASCO中REGONIVO研究首次证实小分子靶向药物联合PD-1单抗可以提升MSS/pMMR型mCRC患者获益。在此基础上，我们开展了该项呋喹替尼联合信迪利单抗用于mCRC的临床研究，研究结果提示其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据相比于2021 ASCO会议上报道更长。”研究共入组44例患者，在接受Ⅱ期剂量治疗（呋喹替尼5mgQD，给药2周、停药1周，联合信迪利单抗200mg，Q3W）的pMMR型mCRC患者中，客观缓解率（ORR）达到20%，疾病控制率（DCR）达到100%，中位无进展生存期（mPFS）达到6.9个月，中位总生存期（mOS）达到20.0个月[1]。对于该项研究数据，李进教授强调：“未来期待更大样本的注册临床研究数据，以进一步证实‘幸福’组合模式治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效。” 对于靶免联合治疗模式的机制，李进教授进行了简单阐述：“呋喹替尼是一种高选择性、强效的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3抑制剂，由于Treg细胞表面有高表达的VEGFR受体，VEGFR抑制剂对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高了机体的免疫功能。因此，VEGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂起着协同增效作用。”该研究结果提示了“幸福”组合治疗MSS/pMMR型mCRC极具治疗前景。 择优而选，5mg间歇给药组优于3mg持续给药组 “幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC的研究数据中，呋喹替尼5mg服药2周停药1周（以下简称5mg间歇治疗组)相比3mgQD（以下简称3mg持续治疗组）治疗组在DCR、肿瘤发生时间（TTR）以及缓解持续时间（DOR）等方面均有非常显著的疗效提升（DCR：100% VS 80%，TTR：2.9月 VS 3.5月，DOR：16.7月 vs 8.7月）。对于研究给药方案设计，李进教授进行了相关经验分享：“基于既往临床研究的探索经验，药物剂量探索多采用降低剂量的方式来减轻药物毒性，从而增加患者的耐受性。在临床实际用药观察中，大多小分子靶向药物的毒性具有蓄积性。药物蓄积后，其药物血浆浓度会越来越高，毒性也会随之增加。采用间歇给药方式，一方面，患者暴露在较高剂量下，肿瘤可以得到有效控制；另一方面，患者在停药时可以充分休息，有利于减轻药物毒性反应。”李进教授认为：“通过这种5mg间歇给药方式，张弛有度，患者耐受性更好，最终也会呈现较好疗效。最终临床数据也证实5mg间歇给药的最终疗效优于3mg持续给药组。” 精益求精，靶免联合治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效仍需更大样本试验加以证实 在日本的Ⅰb期REGONIVO研究中，MSS型mCRC患者的ORR为33%[2]，首次证实了靶免联合在MSS型CRC中疗效可观，但随后北美REGONIVO研究中患者ORR结果却与之有一定差距，全人群ORR为7%，合并肝转移患者ORR甚至为0%[3]。在徐瑞华教授牵头REGOTORI研究中，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗MSS型mCRC，研究共入组33例患者，研究结果提示：ORR为15.2%，mPFS为2.1个月，mOS达到15.5个月[4]，且显示肺转移患者的有效率相对更高，仅有肝转移的患者疗效相对较差。上述研究提示靶免联合模式治疗MSS/pMMR型mCRC可能需要进行获益人群的筛选。 对于靶免联合治疗模式存在的差异性，李进教授结合该项研究给出了相关说明：“对于临床研究结果，需要进行多中心的临床试验去证实其疗效的确证性。北美的REGONIVO研究未能重复日本REGONIVO研究的优异数据，可能原因是研究入组患者存在抽样误差。”李进教授也指出他牵头的这项“幸福”组合研究数据也需要通过进一步的验证，再次强调：“我们需要用更大样本量、更多中心的研究数据来进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效，以获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准，真正为全球mCRC患者带来获益。” 砥砺前行，进一步探索MSS/pMMR型mCRC未来治疗方向 基于“幸福”组合在MSS/pMMR型mCRC中取得的不错疗效，李进教授表明未来还需要在以下三方面进行相关探索和突破：“首先，探索靶免联合治疗模式在mCRC三线治疗的疗效。呋喹替尼作为结直肠癌三线标准治疗之一[5]，‘幸福’组合需要进一步的统计学数据检验来证实其在三线治疗的疗效。其次，‘幸福’组合可以在二线治疗中进行相关探索。目前，mCRC的二线标准治疗为化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗，如果‘幸福’组合可以带来更大的生存获益，则可以作适应症前移。最后，‘幸福’组合可以在mCRC一线治疗中进行去化疗的探索，‘chemofree’的治疗模式也更能为临床患者所接受和受益。” 李进教授还分享了临床试验的相关心得：“临床试验的设计需要以临床价值为导向，以患者的利益为核心。期待未来在企业主导下进行呋喹替尼在三线、二线甚至一线的多中心大型临床试验探索，进一步证实呋喹替尼联合信迪利单抗这种靶免联合治疗模式在mCRC患者中的确切疗效，为更多结直肠癌患者带来获益，甚至改写全球mCRC的诊疗格局。” 总结 呋喹替尼联合信迪利单抗的“双国药组合”方案在治疗MSS/pMMR型mCRC展现了令人期待的治疗前景，期待未来“幸福”组合方案进一步的大型临床研究结果，为mCRC领域带来更大突破，为更多mCRC患者带来切实的生存获益，在全球mCRC治疗中留下中国浓墨重彩的一笔。  

KRAS是RAS家族中最重要的基因，也是多种肿瘤中最常见的致癌突变之一。大约有近半数的结直肠癌患者存在KRAS突变——最常见的KRAS基因突变为点突变，常见的突变形式包括KRAS-G12D突变、KRAS-G12V突变以及KRAS-G12C突变。针对这些位点可能产生针对结直肠癌的新的治疗方式。 近期，针对KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者，一款新的联合疗法再次获得FDA突破性疗法认定：Adagrasib（Krazati）联合西妥昔单抗（Cetuximab）治疗KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者的客观缓解率高达46%。本项临床试验结果也登上国际顶级期刊NEJM杂志。 Adagrasib是一种针对KRAS-G12C突变蛋白的口服小分子抑制剂，目前已经在多种实体肿瘤（包括结直肠癌）的预处理患者中显示出临床治疗活性。此前的多项临床前研究表明，将KRAS-G12C抑制剂和抗人表皮生长因子受体（EGFR）药物联合治疗可能是一种有效的临床治疗策略。因此在本次研究中，研究人员选择将Adagrasib同Cetuximab联合使用，治疗晚期KRAS-G12C突变结直肠癌患者。 在这项1/2期、开放标签、非随机临床试验中，研究人员接受了经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，患者分别接受Adagrasib单药治疗（600mg，每天2次，口服）以及Adagrasib（相同剂量）联合Cetuximab治疗； 研究主要评估患者用药后的客观反应率以及安全性。 截止到2022年6月16日，一共有44名患者接受了Adagrasib单药治疗，有32名患者接受了联合治疗，两组的中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。 接受治疗的两组患者的基线特征数据 研究结果显示：在单药治疗组中，一共有43名患者可以评估治疗效果，其中有19%的患者报告有治疗反应，中位反应持续时间为4.3个月；中位无进展生存期为5.6个月。 Adagrasib单药治疗患者的临床治疗情况 和单药治疗相比，联合治疗组的治疗效果有了明显提升：在反应率上，联合治疗组中可以评估治疗效果的28名患者的客观反应率达到了46%；中位反应持续时间也得到了有效延长，达到了7.6个月；患者的中位无进展生存期同样也提升到了6.9个月——不论是反应率还是整体的生存获益，联合治疗组相比单药治疗组都有提升。 联合治疗组患者的临床治疗情况 值得注意的是，在本次治疗中未观察到联合治疗组患者出现更高频率的不良反应事件：单药治疗组的3级及以上不良反应事件的发生率为34%，联合治疗组仅为16%。联合治疗方案对于患者来说安全可耐受，双药的联合使用未导致出现协同不良反应事件。 接受治疗的患者出现的不良反应事件汇总 研究人员表示，此次研究证实即使是经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，Adagrasib不论是作为单药使用还是联合治疗使用都具有抗肿瘤活性，并且大部分不良反应事件经过治疗后可逆转。 基于相关研究进展，目前Adagrasib联合Cetuximab治疗KRAS-G12C突变转移性结直肠癌的3期临床试验正在进行。相信随着更加精准的靶向治疗策略的诞生，将会有更多癌症患者在治疗后获得更长久的生存期。 参考资料： Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub ahead of print. PMID: 36546659.      

结直肠癌（ColorectalCancer，CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤。2020年数据统计显示，全球新发结直肠癌196万例；我国新发病例55.5万例，死亡病例28.6万例，平均每1分钟就有1人确诊结直肠癌，每2分钟就有1人死于结直肠癌；我国结直肠癌新发人数占全球28.8%，死亡人数占30.6%。从2010年到2020年，10年间，我国10年结直肠癌发病率增长126%，年均增长9.5%。 在结直肠癌中，基因检测应用可以分为以下三方面： 指导用药：在结直肠癌中，西妥昔单抗和帕尼单抗的使用与KRAS、NRAS以及BRAF基因突变息息相关。同时针对BRAF突变、NTRK1/2/3、HER2扩增均有相应的靶向治疗药物。在免疫治疗方面，MSI/dMMR在结直肠癌中应用最为广泛，多个PD-1/L1抗体药物获批基于此生物标记物。UGT1A1多态性和伊立替康毒副作用息息相关，MSI-H/dMMR型患者不能从术后5-FU辅助治疗中获益。 遗传筛查：在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。例如Lynch综合征致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。家族性腺瘤性息肉病由APC基因胚系变异导致。 预后评估：对于II期结直肠癌患者来说，MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复功能缺失）可以划分为低危。 今天，小编整理了目前国内外两大权威指南中国临床肿瘤学会CSCO指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，一起来看指南推荐哪些基因检测！ 中国临床肿瘤学会CSCO指南是国内肿瘤诊治最权威的指南之一。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究，推动肿瘤诊断治疗的规范化，提高中国临床肿瘤学的学术水平。 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南推荐： 转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测（I级推荐），HER2状态和NTRK融合检测（III级推荐）； 所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测； 针对有结直肠癌家族史者推荐进行遗传基因的筛查。 指南提出：在II期结直肠癌患者中基因检测可以指导预后，所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测。MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复功能缺失）可以划分为低危。 在潜在可切除组治疗和姑息治疗组治疗中可以看到涉及到MSI/MMR、RAS和BRAF基因。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF： 只有在RAS和BRAF均野生型的情况下，原发灶位于左侧结直肠一线治疗推荐化疗联合西妥昔单抗治疗作为I级推荐。 当原发灶位于右侧或RAS/BRAF突变一线治疗推荐化疗联合贝伐珠单抗进行治疗。 在姑息治疗组二线治疗中，若BRAF发生突变（RAS野生型），指南推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼/MEK抑制剂治疗（2B）III级推荐。 检测基因MSI/MMR： MSI-H/dMMR的结直肠癌患者在姑息治疗中，帕博丽珠单抗作为I级推荐。 同时，在中国临床肿瘤学会CSCO指南中，对于MSI/MMR、RAS和BRAF、HER2和NTRK基因基因检测方法也做了推荐： 错配修复(MMR)蛋白的检测：免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表达。任何1个蛋白表达缺失为dMMR（错配修复功能缺陷），所有4个蛋白表达均阳性为pMMR（错配修复功能完整）。 微卫星不稳定(MSI)：建议采用美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个微卫星(MS)检测位点(BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250)。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致，也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于MSI-L或MSS。 RAS和BRAF基因突变检测：检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子及BRAF基因的V600E。结直肠癌原发灶与转移灶的RAS和BRAF基因状态一致性较好，基于样本的可获取性，原发灶及转移灶均可进行检测。当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时，建议对原发灶和转移灶都进行检测。除在转移性结直肠癌中具有疗效预测作用以外，RAS和BRAF 基因状态对结直肠癌患者也具有预后指导意义。基因突变检测可采用DNA直接测序法或ARMS法。通量更高、速度更快的高通量测序技术或称二代测序技术(NGS)也逐步运用于临床基因检测。使用NGS等定量检测方法检测RAS和BRAF基因突变时，建议以5%作为突变丰度的截断值。 在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态和NTRK基因融合的检测。HER2状态的检测方法类似于乳腺癌和胃癌，可以采用免疫组织化学和荧光原位杂交(FISH)的方法。目前结直肠癌HER2阳性的判断标准仅来自于临床研究，尚未建立经过权威机构认证的伴随诊断的判读标准。NTRK基因融合在结直肠癌中非常罕见，发生率约为0.35%，仅限于RAS和BRAF野生型的结直肠癌，且绝大多数为dMMR/MSI-H的结直肠癌。检测NTRK基因融合的方法有多种，免疫组织化学染色是一种快速、经济的初筛方法，但对NTRK基因融合仍需使用FISH或NGS方法进行验证。 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。在NCCN指南中，相比于CSCO指南，推荐检测基因略有不同。指南推荐转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测，HER2、RET、NTRK融合检测。 检测基因KRAS、NRAS、BRAF： 与CSCO指南仅指导西妥昔单抗不同，针对KRAS、NRAS及BRAF阴性，NCCN指南指导西妥昔单抗和帕尼单抗两个药物。对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者，指南更新推荐方案在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用。推荐BRAF抑制剂+EGFR抑制剂：BRAF抑制剂Encorafenib（康奈非尼）+EGFR抑制剂（西妥昔单抗/ 帕尼单抗）治疗。 检测基因HER2: 指导药物：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、DS8201（RAS和BRAF阴性） 检测基因NTRK1/2/3: 指导药物：拉罗替尼、恩曲替尼 检测基因RET： 指导药物：晚期或转移性结肠癌系统治疗-后续治疗RET抑制剂Selpercatinib。RET是刚被加入到NCCN结肠癌指南2022.V2版中，这与2022年9月21日FDA加速批准Selpercatinib用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者相关。 检测基因MSI/MMR： 指导药物：纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗 MSI检测除了指导PD-1抗体药物治疗外，对于II期结直肠癌患者提示预后较好但是无法从5-FU辅助治疗中获益。而对于遗传性肿瘤来说，可以辅助诊断林奇综合症（80%林奇综合症存在MSI现象）。 参考资料： 1.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2022 2.NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon  Cancer. 3.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021 年版） —家族遗传性结直肠癌    

mCRC化疗不敏感，层层进展，且看三线治疗如何突破困局 近年来，随着靶向药物及免疫药物不断研发和问世，肿瘤治疗的手段也越来越丰富，晚期肿瘤患者的生存期得以不断延长。在结直肠癌（CRC）领域，靶向治疗和免疫治疗不断取得新的突破与进展，特别是针对MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定型/错配修复基因缺陷）型CRC患者，免疫治疗显著获益。然而，MSI-H/dmmR型患者只占整个CRC患者的5%，剩下95%的MSS/pMMR（微卫星稳定型/错配修复基因完整）型CRC患者对于免疫治疗几乎不敏感[1]，治疗一度陷入困局。 随着临床研究的不断深入开展，小分子抗血管生成的靶向药物联合免疫检查点抑制剂的小样本研究在MSS型晚期CRC患者治疗中取得了较为不错的疗效，但在获益人群的筛选上目前仍在深入研究中。临床医生对于从免疫治疗中不能获益的MSS型晚期CRC患者,其方案决策与选择成为了临床实际诊疗的难点。借此契机，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”活动。有多位临床一线医生分享经典及疑难病例，多位专家参与总结与点评，为后续CRC诊疗提供一定借鉴和参考。演讲活动期间，来自东北西北站的吉林大学第一附属医院肿瘤中心的刘书含医生，带来了“行成于思，峰回路转，拨云见日——一例肠癌肝转移多线治疗的诊治思路及体会”病例，分享了她作为临床一线医生，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者进行诊疗管理的经验与思考。 病例回顾 ▎基本情况 女性患者，66岁； 现病史：2020年7月3日患者出现“间断右上腹疼痛伴间断便血4个月”，遂来我院就诊； 既往史：心绞痛病史，已行冠脉支架置入术2个月；其余基础病史、家族史无特殊； 查体：右上腹部有压痛，无反跳痛及肌紧张，可触及一5cm*5cm质韧包块； 实验室检查提示：CA199：49.13 U/mL；CEA：22.43ng/mL；血红蛋白：87g/L；血生化未见明显异常； 肠镜检查提示：结肠肝区可见一肿物伴溃疡，肿物大小6cm*5cm，周边堤样隆起，触之易出血，考虑大肠癌。病理提示：中分化腺癌； CT提示：结肠肝曲占位性病变，病变与邻近腹膜及十二指肠分界欠清，伴周围多发小淋巴结； 图1 CT影像 ▎诊疗经过 患者入院后完善术前相关检查，排除手术禁忌，于2020年7月5日行结肠根治术； 术后病理提示：结肠中分化腺癌，肿瘤大小为6cm*5.5cm*2.8cm，侵及浆膜下结缔组织，可见脉管及神经浸润。两切缘未见癌，浆膜侧可见癌，相连网膜未见癌，阑尾未见癌，肠周淋巴结可见癌转移（1/22枚）；分送（十二指肠壁）可见结肠腺癌累及 ；分送（大网膜） 未见癌； 免疫组化：结肠肿瘤：Ki-67（+60%），MLH1（+＞90%），MSH2（+＞90%），MSH6（+＞90%），PMS2（+＞90%），P53（+＞90%），十二指肠内肿瘤：Ki-67（+80%），CDX-2（+），CK20（+），CK7（-），P53（+＞90%）；   术后病理分期：T4bN1a（AJCC 2017）； ▎疾病诊断 结肠中分化腺癌（cT4bN1bM0，ⅢB期），MSS； ▎疗效评估 术后一月复查CT提示：肝多发占位（10枚），较术前CT对比为新发，考虑转移瘤。完善基因检测提示：KRAS基因第2外显子发生点突变，未检测到NRAS，BRAF，PIK3CA基因目标突变； ▎一线治疗（2020年8月5日——2021年1月15日） 经多学科团队（MDT）讨论，术后1月即出现多发肝转移，目前肝脏转移约10枚，大小不等，散在分布，缺乏局部治疗条件。同时基于患者双下肢静脉血栓及术后仅4周，未应用贝伐珠单抗； 表1 一线治疗进程及疗效评估表 图2 二线治疗CT影像对比 ▎二线治疗（2021年1月15日-2021年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者化疗后疗效不佳，根据CSCO结直肠癌指南推荐选用二线标准治疗方案； 治疗方案：FOLFIRI（伊利替康+奥沙利铂）化疗联合贝伐珠单抗治疗3周期； 不良反应：Ⅱ度血小板减少，Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，提示PD； 图3 二线治疗CT影像对比 ▎三线治疗（2021年3月8日——2022年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者二线治疗未能获益，根据患者基因检测结果，患者存在同时发生 TP53和KRAS 突变，可能从PD-1免疫抑制剂中获益[2]。根据CSCO结直肠癌指南推荐选用三线标准治疗方案中的呋喹替尼，最终选定抗血管生成联合免疫的治疗方案；   治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗14周期； 疗效评估：中间定期复查，肝脏靶病持续缩小，提示疾病缓解（PR），直至2022年3月8日肝脏靶病灶增大，提示PD； 图4 三线治疗CT影像评估 ▎四线治疗（2022年3月8日——2022年5月17日） 治疗评估：患者三线治疗获益时间12个月，2022年3月8日肝脏靶病灶出现增大，患者一般情况稳定，更换四线治疗； 治疗方案：TAS-102联合贝伐珠单抗2周期； 不良反应：Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，且肺部出现新发病灶，提示PD； […]

  在中美两国，结直肠癌的发病率和死亡率均排在所有癌症的前5位。随着诊疗技术的进步，总体上结直肠癌的发病率和死亡率都在不断下降，但是越来越多的研究数据证实：50岁以下结直肠癌（早发性结直肠癌）的发病率却在不断上升。 目前的研究显示：早发性结直肠癌不论是具体表现还是组织学和分子特征都有独特之处。因此，近期NCCN就早发性结直肠癌的流行病学趋势、特征、治疗及挑战发布了对应的报告，让我们一起了解早发性结直肠癌。 早发性结直肠癌的诊断、治疗和挑战文章报道封面 流行病学趋势：2030年，早发性结直肠癌发病率增加124.2%！ 整体来看，从1980年开始，结直肠癌发病率就一直在下降，以美国为例，结直肠癌的发病率从1985年的18.4例/每10万人下降到2018年的10.4例/每10万人，发病率下降超过70%。但是与大趋势不同的是，早发性结直肠癌的发病率则在不断上升，从1985年的1.8例/每10万人上升到2018年的3.2例/每10万人，发病率出现了大幅度上升！ 根据美国癌症协会的数据估计，2020年只有约25.7%的结直肠癌病例是从50岁以下的人群中被诊断出来；但是根据发病率模型预测，到2030年，50岁以下结直肠癌的诊断比例将上升到33.8%，总体上升了8.1%。 更加需要注意的是：预计到2030年，基于年龄-周期队列20岁～34岁人群的直肠癌发病率预期将会增加124.2%！与之对应的则是50岁以上人群的发病率降低达到41%！ 美国早发性结肠癌的发病趋势   为何结直肠癌的发病年龄越来越早？ 从目前的研究来看，早发性结直肠癌的风险因素主要包括遗传因素和环境风险因素。对于所有年龄段来说，结直肠癌大约有5%~10%的风险可归因于遗传，但是早发性结直肠癌则有近20%可以归因到遗传因素，主要包括： 潜在的遗传性癌症易感综合征，包括林奇综合征（遗传性非息肉性大肠癌，HNPCC），主要由多种错配修复基因突变导致，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因的种系突变引起； 息肉综合征，家族性腺瘤性息肉病以及MUTYH突变中的双等位基因突变引起的MUTYH相关的息肉病。 尽管遗传因素导致结直肠癌的发病率有所上升，但是这并不能解释为何早发性结直肠癌的发病率上升如此之快，其中更多的则是环境风险因素的增加，主要包括： 肥胖超重、摄入热量增加以及较低的体力劳动，包括久坐等； 肠道微生物的改变促进炎症发生； 接触烟草、酒精等。 早发性结直肠癌的风险因素 结直肠癌筛查是50岁以上人群结直肠癌检出和降低死亡率的有效措施之一。因此，在2021年5月，美国预防服务工作队（United States Preventative Services Task Force，USPSTF）更新了结直肠癌筛查指南，将平均风险人群的结直肠癌筛查的推荐年龄从 50岁降至45岁，希望通过早期的筛查降低50岁以下人群的结直肠癌死亡率。 早发性结直肠癌和全年龄段的结直肠癌相比，有何特点？ 晚期占比更多，死亡风险更高 早发性结直肠癌有着自己独特的表现、组织学和分子特征。其中重要的一点是：早发性结直肠癌患者的严重程度要高得多。 发现时分期更晚：根据2010年～2018年结直肠癌诊断数据显示，在早发性结直肠癌中，有21.9%患者出现了远端转移，31.3%的患者已出现扩散或淋巴结转移，50岁以上的人群中，这个数据为16.4%和27.3%； 组织学分类预后更差：早发性结直肠癌中组织学分类中多为印戒细胞癌，这类患者的5年生存率更低；结直肠癌的平均5年生存率可以达到64%，而印戒细胞癌的5年生存率只有25%；在30岁以下的结直肠癌诊断患者中，大约有13%是印戒细胞癌，而老年组中这一比例小于1%； 分子谱变异更大：总体而言，早发性结直肠癌的分子突变也有所不同，包括BRAF V600E 突变率和KRAS突变的发生率较低，但是CTNNB1突变的发生率较高。 那么，针对早发性结直肠癌都有哪些治疗方式呢？治疗后生存率如何呢？ 早发性结直肠癌治疗：常规治疗结合靶向、免疫治疗 目前，并没有将早发性结直肠癌作为一个单独的结直肠癌分类进行治疗。因此根据结直肠癌的治疗方式，我们可以根据其是否出现转移进行针对性的治疗。 1. 转移早发性结直肠癌治疗 针对早发性结直肠癌的治疗方案通常和结直肠癌类似，主要是化疗联合方案（基于 5-FU 的细胞毒性化疗方案）为主，包括： 亚叶酸/5-FU/奥沙利铂（FOLFOX）治疗方案； 亚叶酸/5-FU/伊立替康（FOLFIRI）治疗方案； 卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）治疗方案； 亚叶酸/5-FU/奥沙利铂/伊立替康（FOLFIRINOX）治疗方案。 值得注意的是：研究显示在这些治疗方案中加入贝伐单抗（抗VEGF治疗）可以提高患者的生存率。 由于早发性结直肠癌有自己独特的分子特征和生物标志物特性，主要包括RAS突变、BRAF V600E 突变、HER2扩增、微卫星不稳定性高（MSI-H）和NTRK融合，因此也可以通过靶向和免疫治疗来提升患者的生存期。 目前多项研究均有相关进展： BEACON试验：和接受西妥昔单抗 + 伊立替康或西妥昔单抗 + […]

肿瘤分期是临床诊断和治疗的依据，目前常用的方法为TNM分期。 第八版的更新再次强调了结直肠癌生物学信息和基因检测的重要性。 1 T、N、M定义 T：代表原发肿瘤的情况 Tx：原发肿瘤无法评价 T0：无原发肿瘤证据 Tis：原位癌，黏膜内癌（肿瘤侵犯黏膜固有层但未突破黏膜肌层） T1：肿瘤侵犯黏膜下层（肿瘤侵犯黏膜下层但未累及固有肌层） T2：肿瘤侵犯固有肌层 T3：肿瘤穿透固有肌层到达结直肠旁组织 T4：肿瘤侵犯腹膜脏层或侵犯或粘连于临近器官或结构 T4a：肿瘤穿透脏层腹膜（包括肉眼可见的肿瘤部位肠穿孔，以及肿瘤透过炎症区域持续浸润到达脏层腹膜表面） T4b：肿瘤直接侵犯或附着于邻近器官或结构 N：代表区域淋巴结 Nx：区域淋巴结无法评价 N0：无区域淋巴结转移 N1：有1-3枚区域淋巴结转移（淋巴结中的肿瘤直径≥0.2mm），或无区域淋巴结转移、但存在任意数目的肿瘤结节（tumor deposit，TD） N1a：有1枚区域淋巴结转移 N1b：有2-3枚区域淋巴结转移 N1c：无区域淋巴结转移，但浆膜下、肠系膜内、或无腹膜覆盖的结肠/直肠周围组织内有肿瘤结节 N2：有4枚及以上区域淋巴结转移 N2a：有4-6枚区域淋巴结转移 N2b：有≥7枚区域淋巴结转移 M：代表远处转移，表示肿瘤扩散到其他部位 Mx：远处转移无法评价 M0：影像学检查无远处转移，即远隔部位和器官无转移肿瘤存在的证据（该分类不应该由病理医师来判定） M1：存在一个或多个远隔部位、器官或腹膜的转移 M1a：远处转移局限于单个远离部位或器官，但没有腹膜转移 M1b：远处转移分布于两个及以上的远离部位或器官，无腹膜转移M1c：腹膜转移，伴或不伴有其他部位或器官转移 M1C：腹膜转移有或没有其他器官转移 1 Tis 包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜（上皮内）或黏膜固有层（黏膜内），未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。   2 T4b T4b的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到镜下诊断的证实（如盲肠癌侵犯乙状结肠），或者位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构，例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。 肉眼观察到肿瘤与邻近器官或结构粘连分期为cT4b，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在分期为pT3。 3 TD 淋巴结有转移时，肿瘤种植的结节数目不纳入淋巴结计数，单独列出。 4 V和L亚分期 用于表明是否存在血管和淋巴（LV1），而PN1则用以表示神经浸润。 5 前缀 cTNM代表临床分期，pTNM代表病理分期。两者都用来帮助制定治疗计划。由于病理分期是由术中取得的肿瘤组织确定的，因此病理分期可以比临床分期更好的指导手术后下一步的治疗方案（随访或化疗或放化疗等），也能更准确的预测病人的预后。 前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。 2 结直肠癌分期图谱 8th VS 7th AJCC第8版结直肠癌分期 UICC/AJCC颁布了第 […]

Ann Oncol：术前放化疗结合经肛门内镜微创手术治疗直肠癌患者的疗效较好 ▎临床问题： 全直肠系膜切除术（TME）是T2-T3ab，N0，M0直肠癌的标准疗法。初步研究显示，术前放化疗（CRT）和经肛门内镜微创手术（TEM）相结合可降低局部复发率。但CRT-TEM治疗和TME治疗在局部复发率方面的优劣尚不清楚。 来自Ann Oncol的一项随机对照试验表明：对于T2-T3ab，N0，M0直肠癌，CRT-TEM治疗的病理完全缓解率（CRR）、CRT依从性以及术后并发症和住院率优于TME治疗。 ▎研究方案： （1）纳入标准：T2-T3ab、N0、M0的直肠腺癌患者；共纳入173人； （2）患者被随机分配到CRT-TME或TME组（CRT-TEM：86，TME：87），随机分组后排除11人（CRT-TEM：5人，TME：6人）；最终CRT-TEM组和TME组各81人； （3）记录两组中纳入患者的CRT耐受性及其不良反应、手术并发症（Clavien-Dindo和综合并发症指数分类）和病理结果（CRT-TEM组的完全缓解）； （4）患者参加随访对照，以了解局部和全身的复发情况。 ▎主要发现： （1）患者在CRT后未出现死亡； （2）在CRT-TEM组，有一名患者停止了CRT治疗，占1/81（1.2%）；   （3）CRT相关发病率为29.6%； （4）CRT-TME组的术后发病率为17/82（20.7%），TME组为41/81（50.6%）（p＜0.001，95%CI为43.9-15.9）； （5）两组中各有一名患者死亡； （6）在CRT-TEM组的81名接受分配治疗的患者中，有67人（82.7%）接受了器官保留； （7）CRT-TEM组的病理CRR为44.3%； （8）在TME组中，17/81（21%）的患者中出现pN1。 ▎展望： CRT-TEM治疗的病理CRR（44.3%）更高，CRT依从性（98.8%）也更高。术后并发症和住院率都明显低于TME组。有关癌症结局和生活质量的随访结果仍需等待。 参考文献： [1]https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04183-7/fulltext    

本文专家：梁宝松，河南省人民医院消化内科主任医师 谁也没想到，因为自己吃了个火龙果，竟然揪出一个大肠癌！ 这是河南省人民医院消化内科主任医师梁宝松教授分享的一个真实案例，非常值得大家思考。① 吃了个火龙果，她怀疑自己患上肠癌 市场上最常见到的火龙果有两种：一种是白心的，一种是红心的。 红心火龙果中含有大量甜菜红素，这也是红心火龙果呈现出红色的原因。当你吃下红心火龙果后，一部分甜菜红素在小肠被吸收，进入血液循环，最后通过尿液排出体外，这时你会发现尿液有点偏红，甚至有点“血尿”。而有些未被吸收的色素则随粪便排出体外，很多人会发现粪便也会有点偏红，误认为是“血便”。这并不是真的血尿或便血。 健康时报 毛圆圆摄 然而这次的担心还真不是杞人忧天！ 河南郑州的一位老太太，今年63岁，是一个阳光、幸福、健康的退休老人。就因为吃了一颗红心火龙果，晚上上厕所的时候，发现出现红色的“血便”，于是非常担心是胃肠道出现问题。 这可把老人吓坏了，赶紧给远在省城的女儿打电话。细心的女儿也不敢掉以轻心，赶紧把母亲接过来去医院进行了一系列检查，检查结果显示： （1）体格检查：眼睛结膜没有苍白，皮肤也没有贫血的表现；腹部未见包块及压痛； （2）血常规检查：血常规血色素仍然在正常范围； （3）肛门指诊：外科医生认为手指套上有血迹。 难道真的是有消化道出血？这会不会是因为吃了火龙果的干扰呢？ 虽然开始检查前河南省人民医院消化内科主任医师梁宝松教授和老人的女儿做了认真的讨论，他也坚信老人是假的消化道出血（由红色火龙果引起的红色大便）。而老人也没有任何的不舒服症状，老人的检查并无病情的需要。 多亏医生一个决定，救了老人一命！ 但是接诊的梁宝松教授却还是建议老人进行一个胃镜、肠镜的检查。梁宝松教授说，“但凡是早期癌症，都是没有任何症状和体征”。 而让老人做一个胃镜、肠镜的检查，鉴于两个原因： （1）老人有近亲家属肿瘤家族史； （2）老人从未做过胃肠镜检查。 虽然没有任何症状和体征，初步检查基本也可以排除消化道出血可能，梁宝松教授觉得还是有必要“小题大做”，对其做一次胃肠镜排查是非常必要的，看看老人究竟有没有问题！ 梁宝松教授首先给老人做了胃镜检查，好消息是胃镜检查没有任何异常。 然后进行了肠镜检查，就在继续进镜，在乙状结肠距离肛门17～20厘米的地方，发现了一个直径3厘米的溃疡样病变，凭借医生经验判断，应该是癌！ 距肛门17-20厘米处，3厘米之溃疡性病变 于是马上安排这处病变取了组织，送去做病理检查确诊为乙状结肠癌。由于老人发现得比较早，如果通过外科手术切除，加上综合治疗，可以获得很好的治疗效果。 再审视这次医生诊断的坚持，如果按照消化道出血临床思维的常规思路，这个患者基本可以判定是火龙果引起的假出血，而且患者没有任何其他的症状和体征，血检也没有发现贫血，所以并没有必要做胃肠镜检查。如果这样，她的癌症就百分之百漏诊了，而后果不言而喻。 所以，作为一个医生，既要细心，更要负责，既要遵循诊疗规范，也要灵活应对。 人到中年，一定要做一次肠镜！ 一般在临床上，医生都会建议超过40岁的人，无症状要做一次肠镜检查。而这并不是多此一举，更不是乱开检查，是出于医生的职业道德！ 像这个案例，我们不妨这样假设一下： 如果患者在四五十岁做一次肠镜，那时候一定还是个良性的小息肉；如果早发现1年，肿瘤肯定不会有3厘米这么大，应该还是内镜下就可以切除。既不用开刀，也不用化疗。 即使现在发现也不算晚，即使不能内镜下手术，通过腔镜或外科手术，还是能收到不错的治疗效果。 但如果再晚发现一年半载，甚至等到出现真正的便血、腹痛、贫血、消瘦等症状再来检查，一切都可能来不及了！ 所以，需要和大家强调的是：人到中年，一定要做一次肠镜！ 原因其实很简单： 1. 结直肠癌症状非常隐蔽，在早期几乎没有任何症状，或者症状很轻微、不典型；息肉更没有症状，只有肠镜检查时候才能够发现；其他如CT、彩超、核磁等，则无能为力。 2. 90%以上的结直肠癌是由息肉演变而来，及时发现并切除息肉，是预防肠癌最有效的手段。 3. 根据临床经验，人到40岁，超过20%的人长有息肉，过了50岁，超过30%的人有息肉；60-70岁的人比例会更高。 4. 发现息肉和早期肠癌，治疗非常简单，在内镜下就可完成，创伤也小，对预期寿命几乎没有影响！ 所以根据《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐（2022版）》，强烈建议以下人群要及时做个肠镜：② （1）45岁以上无症状人群； （2）40岁以上有两周肛肠症状，指有以下任意症状持续两周以上：大便习惯改变（便秘、腹泻等）；大便形状改变（大便变细）；大便性质改变（便血、黏液便等）；腹部固定部位疼痛的人群； （3）长期患有溃疡性结肠炎的患者； （4）大肠癌手术后的人群； （5）大肠腺瘤治疗后的人群； （6）有大肠癌家族史的直系亲属； （7）诊断为遗传性大肠癌（指家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌）患者的直系亲属，年龄超过20岁。      

随着国民饮食结构，生活方式等因素的改变，我国大肠癌发病率和死亡率也呈现不断上升的态势。最新的流行病学结果显示，大肠癌已成为第二大常见恶性肿瘤。在北京，上海，广州等大城市，大肠癌的发病率已达到53/10万人，已经接近欧美发达国家水平。 大肠癌包括结肠癌和直肠癌，在我国，直肠癌发生率略高于结肠癌，且多数为靠近肛门的低位直肠癌，年轻人比例高。同时，由于往往被“便血是痔疮”等观念所误导，大部分患者确诊时已是中晚期。 特别需要注意的是，由于很多患者没有接受合理规范的治疗，导致术后早期复发。另外一部分直肠癌患者由于没有得到精准合理的外科手术治疗，导致肛门改道，造成了永久性生理和心理创伤，非常令人惋惜。 “保肛还是不保”？如何选择 在门诊，有很多患者都会问一个问题: “医生，我这个直肠癌切了之后还可以保住肛门吗？” 保肛，对于大多数直肠癌的患者而言，是相当重要的一件事情，因为这与患者未来的生活息息相关。切除了肛门，身上挂着粪便袋，会导致术后生活质量严重受影响，这是很多患者难以接受的。 因此，在和患者进行术前谈话的时候，患者往往都会在保肛问题上非常纠结痛苦。那么，保还是不保，应该如何选择呢？ 在临床上，我们主要考虑以下三个方面: 01.肿瘤本身的临床病期 通过CT，磁共振等一系列检查来判断肿瘤的大小，侵犯深度、有无转移外侵等，即肿瘤本身的临床病期是否适合进行保肛手术。 02.通过生物学特点评估 肿瘤的生物学特点需要进行评估，近年来，随着精准医学的发展，我们可以有目的的通过了解肿瘤的基因特点，精准的选择治疗方案从而个体化的制定保肛策略。 03.患者自身情况 还需要考虑患者自身的肛门功能情况。 根据这些因素，准确分期，目标导向，全程管理，制定一个精准科学的保肛策略，才能够真的以患者为中心，让患者获益。 微创手术带来更多保肛希望 工欲善其事，必先利其器。近年来，包括腹腔镜、机器人等微创手术成为肠癌外科治疗的重要方式。 微创手术能够在放大视野下操作，精细程度高，可以很好地保护神经功能，出血少，损伤小，恢复快。 同时，在腹腔镜下进行直肠癌根治术可以更微创的把保肛手术的技术优势发挥出来。 比如我们近些年来开展的内括约肌切除手术，是一种极限保肛手术术式，通过把内括约肌切除——把直肠肛管内最远端的一段肠管切掉，就能够使远切缘延长一两公分，从而使肿瘤距肛门2-5cm的患者能够完成保肛。 在腹腔镜放大视野下，能够在盆腔狭小的空间里进行这些精细操作，提高了保肛手术的把握和质量。当看到患者在保肛手术后迅速康复，欢欣鼓舞的重返生活和工作岗位，每一个医生心里都是感同身受的。 精准医学让“保肛与保命”兼得 随着医学的进步与发展，癌症早已不是不治之症，很多患者在进行治疗后十几年，甚至终生没有复发，过上了跟正常人一样的生活。 肠癌也是一样。随着新的药物和肿瘤研究的发展，我们已经可以通过精准的基因分型，对一些特殊类型的患者采用综合治疗就可能取得肿瘤的完全退缩，甚至达到不手术的效果。比如一小部分患者通过单纯免疫治疗就可以达到临床完全病灶消失，另外还有一部分患者通过放疗联合免疫治疗等综合治疗也可以达到很高的病灶缓解。 当然，这些需要在专业的医学中心和医生精准的选择和评估下才能实现。复旦大学附属肿瘤医院大肠癌诊治中心作为国内一流的肠癌诊治中心，开展了大量高水平临床研究，具备国际水平的诊疗经验和技术水平，患者长期生存预后完全媲美国际顶尖医学中心水平，能够为患者提供最科学合理的诊疗规划和理想的疗效预后。 总之，得了直肠癌并不可怕。通过有效的诊断和治疗，相信绝大多数患者都能重新获得良好的功能和预后。保肛和保命，一定可以两全其美。我们医生和患者携手，大家一起向未来。

结肠镜检查是早期发现结直肠癌的最重要的方法，一次肠镜的收益，往往出乎您的意料。 95%的肠癌是由结肠息肉演变而来，肠道息肉从良性发展到恶性，一般需要15-20年时间。如果能在早期发现，用肠镜实施切除之后，治愈率可达到90%以上。   结肠镜检查还有一个巨大的优点，一旦发现肠道有息肉，或者小肿瘤，要么可以立即切除，要么可以顺便取活检。大量的研究表明，结肠镜筛查的敏感性高达90%以上。   柳叶刀：一次肠镜可使17年内肠癌风险降低30%！ 著名临床医学杂志《柳叶刀》曾发表一项研究，一次肠癌筛选检查可以使发生肠癌的风险降低超过1/3，并且可以挽救无数的生命。 这项研究历时近20年，是由英国的多家研究机构资助的。研究发现，检查大肠的下半部分可以预防35%发生在这个部位的肠癌，挽救41%的患者生命。该研究跟踪随访了17万多人，平均随访时间超过17年，其中4万多人接受了肠镜检查。这是历时最长的关于肠镜检查是否可以有效预防肠癌的研究。 使用肠镜筛查可以发现肠壁上的小息肉，如果不进行治疗，息肉可能变为癌变，而在肠镜检查期间发现并切除息肉可以避免它发展为癌症。 英国癌症研究所的肠道筛查专家、文章第一作者伦敦帝国理工大学的WendyAtkin教授说：“我们知道肠道检查对老年人有非常大的好处。虽然没有任何筛查是完美的，这项研究表明肠镜检查可以至少在17年里有效地减少癌症死亡。肠癌是可以预防的，而用肠镜筛查肠癌是减少肠癌的一个很好的方法，因此在有条件的情况下，不应该错过这么好的机会检查一下自己的肠道。”   内科学年鉴：一次肠镜可使患癌风险最高降低72%！ 医学界认为，若能及早发现，肠癌是最易治愈的癌症。最近发表于《内科学年鉴》的一项大型研究也证实了这一点——结肠镜检查能拯救生命。 该研究观察了大约25000位患者，他们所在的医疗体系普遍使用结肠镜检查，是50岁及以上的患者的主要筛查方法，因为这个年龄群体的结肠直肠癌患病率处于平均水平。在这群研究对象中，2002-2008年期间近20000名患者没有患癌症。大约5000名患者被诊断出结肠直肠癌，在2010年死于癌症。 研究分析发现，那些死于癌症的患者很大部分都没有进行结肠镜检查。   对比过去20年的筛查历史发现，结肠镜检查与死亡率降低61%有关，其中右侧结肠癌风险降低了46%，左侧癌症降低了72%。 这22种情况必须进行结肠镜检查 （1）有便血、黑便等症状者，或长期大便潜血试验阳性。 （2）大便有黏液、脓血者。 （3）大便次数多、不成形，或腹泻者。 （4）近期出现的排便困难或者大便不规律者。 （5）大便变细变形者。 （6）长期腹痛、腹胀者。 （7）不明原因的体重减轻、消瘦者。 （8）不明原因的贫血者。 （9）不明原因的腹部包块，需明确诊断者。 （10）不明原因的CEA（癌胚抗原）升高者。 （11）长期的慢性便秘，久治不愈者。 （12）慢性结肠炎，长期服药，久治不愈者。 （13）怀疑结肠肿瘤，但钡灌肠Ｘ线检查阴性者。 （14）腹部CT或其他检查发现肠壁增厚，需要排除结直肠癌者。 （15）下消化道出血，可找到出血病灶，确定出血原因，必要时可镜下止血。 （16）曾患过血吸虫病、溃疡性结肠炎等疾病患者。 （17）结直肠癌术后需定期复查肠镜。 结直肠癌术后的患者一般每6个月至1年需要复查一次结肠镜。 如果术前因为结肠梗阻，结肠镜未能检查全部的结肠，则手术后3个月时应当行结肠镜检查，以明确其他部位有无结肠息肉或结肠癌。 （18）已发现患有结肠息肉，需在结肠镜下切除者。 （19）结直肠息肉术后需定期复查肠镜。 结直肠息肉术后可能复发，应定期复查。 绒毛状腺瘤、锯齿状腺瘤和高级别上皮瘤变的息肉容易复发和癌变，建议每3-6个月复查一次结肠镜。 其他息肉建议一般每12个月复查一次结肠镜就可以了。 如果复查结肠镜检查为阴性，则3年后再复查。 （20）有结直肠癌家族史者要进行结肠镜普查。 如果家族中有一人得了结直肠癌，他的直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹）即使没有任何症状或不适，也应当体检做结肠镜检查。 大量的研究证明：如果有一人得了结直肠癌，他的直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹）得结直肠癌的概率是正常人群的2-3倍。 （21）有结直肠息肉家族史的人群也需要进行结肠镜普查。 （22）40岁以上的人，尤其是长期高蛋白高脂肪饮食和长期酗酒者，最好常规体检做一次结肠镜检查，以便尽早发现一些无症状的早期结直肠癌。 特别提示：便血不要当成痔疮！ （一）便血≠痔疮！   痔疮的发病率很高，而便血又是痔疮最常见的临床表现，所以很多人认为便血都是痔疮引起的。   这种观点是极其错误的，因为很多其他的疾病也可引起便血，如结肠癌、直肠癌、肛裂、直肠血管瘤等。 （二）便血是结直肠癌最主要的临床表现。 […]

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，我国2020年结直肠癌新发病例56万，在恶性肿瘤中排名第二，约29万人因结直肠癌而死亡，是第5大癌症死因。多数患者在确诊时已属于中晚期。 通过筛查可以预防和早期诊断结直肠癌。根据广州、上海、天津、北京对全市 50 岁以上及高危人群的结直肠癌筛查，结果显示结直肠癌发病率持续升高，通过筛查提高了早诊率，降低了病死率。主要方法包括根据年龄、家族史、粪便潜血检查等筛选出高风险人群，继而进行内镜筛查。  结直肠癌诊疗过程可能涉及手术、化疗、放疗、影像学评估、病理学评估、内镜等诊疗手段。 研究表明，多学科综合治疗（MDT）的模式可改善结直肠癌诊疗水平。为进一步规范我国结直肠癌诊疗行为，提高医疗机构结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生健康委员会特制定了《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》。 一、结直肠癌的诊断流程 *注：PET⁃CT不常规推荐 二、腺瘤恶变的处理流程 a 注：供再次手术时定位用 三、Ⅰ期结直肠癌的处理流程 a 注：直肠癌患者推荐辅助放化疗 四、Ⅱ/Ⅲ期结肠癌处理流程 五、Ⅱ/Ⅲ期直肠癌处理流程 六、可切除的同时性肝/肺转移处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 七、不可切除的同时性肝/肺转移处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 八、异时性转移的结直肠癌处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 九、可切除异时性转移的结直肠癌处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 十、转移灶不可切除的结直肠癌处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 十一、监测与随访流程图 十二、复发转移处理流程 a 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 结直肠癌筛查方法梳理 （一）粪便隐血试验（ FOBT） FOBT是结直肠癌无创筛查的最重要手段，包括化学法和免疫化学法。 1. 化学法粪便隐血试验： 愈创木脂粪便隐血试验（gFOBT）是目前最常用的化学法粪便隐血试验，具有价格低廉、检测便捷等优点，人群筛查参与率相对较高，研究证实其能降低结直肠癌的死亡率。但gFOBT检出结直肠癌及其癌前病变的敏感性较低，故无法显著降低结直肠癌的发病率。此外，其检测结果易受食物、药物等多种因素干扰，假阳性率相对较高。近年来已逐步被免疫化学法粪便隐血试验所取代。 2. 免疫化学法粪便隐血试验（FIT）： FIT利用人血红蛋白抗原抗体反应的原理进行检测，克服了化学法产品的不足，特异性、敏感性及阳性预测值明显提升，检测结果不受食物或药物的影响，更适用于人群筛查。FIT有多种检测方法，主要包括胶体金法、乳胶凝集比浊法以及酶联免疫法等，其中以定性的胶体金试纸在我国结直肠癌筛查中的应用最为广泛，且以连续两个粪便样本的FIT检测成本效益更佳，改善采样装置及检测模式有助于提升受检率。乳胶凝集比浊法可量化测定粪便中低浓度的血红蛋白，具有自动化分析、通量高、判读客观、阳性界值可灵活调整等优点，在西方发达国家使用较多，我国亦有小范围开展。目前推荐每年进行1次FIT检测。荟萃分析结果提示FIT筛检出结直肠癌的敏感性和特异性分别为79%和94%。在无症状风险升高人群中，FIT诊断结直肠癌的敏感性和特异性分别为93%和91%。FIT的主要不足是检出进展期腺瘤的敏感性偏低，一般仅20%~30%，在高危人群中亦不足50%。 （二）粪便DNA检测 粪便DNA检测主要针对结直肠脱落细胞的基因突变和/或甲基化等特征，有单靶点和多靶点方案，也可与FIT联合检测，具有无需特殊设备、无需限制饮食、无创等优点，有望应用于人群普查，近年来成为研究的热点之一。 近期一项大规模临床研究发现，对于结直肠癌的诊断，多靶点FIT-DNA联合检测（包括FIT与KRAS突变、NDRG4甲基化和BMP3甲基化）比FIT敏感性更高（92.3%比73.8%），特异性略低（86.6%比94.9%），可检出更多的进展期腺瘤及有意义的锯齿状病变，美国多个权威组织推荐将其应用于无症状人群结直肠肿瘤早期筛查，推荐周期为3年1次或1年1次。与国外相比，该技术在国内虽然起步较晚，但一直在不断探索中。如人类肠癌SDC2粪便基因检测试剂盒目前已获国家药品监督管理局批准用于肠癌检测，临床试验数据显示，该试剂盒可以检测出84.2%（315/374）的结直肠癌，特异性达97.9%（821/839），其中对于可根治的Ⅰ-Ⅱ期肠癌检出率达86.7%（137/158）。国内另一项多中心临床研究（共纳入500例患者，其中132例结直肠癌患者）显示，采用人类SFRP2和SDC2基因甲基化联合检测试剂盒（荧光PCR法）联合检测粪便中人源SDC2和SFRP2基因甲基化，诊断结肠癌和进展期腺瘤的敏感性分别达97.7%和57.9%，显著高于FIT法（69.7%和21.1%，P<0.05），区分良性息肉、其他肿瘤或非癌性结肠病变的特异性也显著高于FIT（90.5%比73.0%）。 粪便DNA检测用于人群早期结直肠癌筛查的主要缺点在于价格相对偏高，筛查间期尚不确定。目前国内尚无粪便DNA检测的大样本人群筛查数据，也缺乏多轮粪便DNA检测筛查的长期随访研究结果。今后值得在国内开展大样本人群筛查研究以明确粪便DNA检测在结直肠癌筛查中的确切价值，验证最适合国人的分子靶点，并推荐最适宜的筛查间期。 （三）结肠镜检查 结肠镜检查在结直肠癌筛查中占据独特而不可替代的地位，是整个结直肠癌筛查流程的核心环节。以美国为代表的少数发达国家采用结肠镜检查进行一步法筛查，大多数采用两步法的国家将其作为所有初筛阳性者的后续确证检查。结肠镜下活检或切除标本的病理检查是结直肠癌确诊的金标准，镜下切除癌前病变可降低结直肠癌的发病率和死亡率。 结肠镜可直接观察到结直肠腔内壁，是发现肠道肿瘤最敏感的方法，但结肠镜检查仍有一定漏诊率，主要发生在近端结肠，以锯齿状息肉和平坦腺瘤为主。获得良好的肠道准备，进行规范的结肠镜操作和精细耐心地镜下观察是降低病变漏诊率的重要措施。所以，结肠镜检查对受检者和内镜医师都有较高要求。由于结肠镜检查前需要进行饮食限制和严格的肠道清洁准备，未接受镇静/麻醉结肠镜检查的部分受检者需承受较大痛苦，导致其依从性不佳。另外，结肠镜检查的直接与间接费用也会影响人群参与筛查的意愿；而且结肠镜检查属于侵入性检查，有一定的并发症发生率，目标人群常由于畏惧而拒绝结肠镜检查。国内外研究数据显示，即使是FOBT阳性者，随后进行结肠镜检查的比例也仅有30%~40%。 即使在美国等发达国家也远未实现适龄人群的结肠镜普查，考虑到我国结肠镜资源匮乏且分布不均，直接结肠镜筛查可作为个体化筛查的重要手段予以宣传推广，但不适宜应用于大规模人群普查。将适龄人群进行有效分层和精准初筛，在充分浓缩的高危人群中进行结肠镜检查并不断提高受检依从性，是更符合中国国情的人群筛查策略。 （四）其他筛查方法 1. 乙状结肠镜筛查： […]

结直肠癌，为什么需要基因检测？ PART1 结直肠癌概述 ● 定义 ●发病机制 ● 临床表现 01.定义 结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。 结肠癌是指回盲部至乙状结肠直肠交界处的癌。以横结肠的脾曲为界，将结肠分为左、右半结肠。据统计，2/3的结直肠癌发生于左半结肠，另外1/3则发生于右半结肠。 直肠癌是乙状结肠直肠交界处至齿状线之间的癌。 02.发病机制   发病相关的因素主要包括：饮食因素、疾病因素、家族遗传因素及年龄等。 1.  饮食因素：高脂肪、高蛋白、低膳食纤维素的摄入；维生素缺乏；肠道菌群失调；亚硝酸盐类化合物的摄入 2.  疾病因素：溃疡性结肠炎、大肠息肉和腺瘤等疾病均与CRC有关，目前认为腺瘤性息肉、绒毛状腺瘤、家族性多发息肉病等是CRC的癌前病变 3.  家族遗传因素：遗传相关的结直肠癌的发病率约占CRC的20%，主要包括Lnych综合症、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病综合征、锯齿形息肉病综合征、色素沉着息肉综合征、李-弗美尼综合征和Cowden综合征、 MUTYH相关性息肉病 4. 年龄因素：既往认为CRC的发病率随着年龄的增大而增高 03.临床表现   早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状： 排便习惯改变  大便性状改变（变细、血便、黏液便等） l腹痛或腹部不适 腹部肿块 肠梗阻相关症状  贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热等 PART2 病理分型 以病理组织学检查为依据，根据WHO分型系统，结直肠癌可分为： 普通类型腺癌 特殊类型腺癌：筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头状癌、黏液腺癌、锯齿状腺癌、印戒细胞癌 少见类型癌：腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌 其他类型癌 其中黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌的恶性程度高 PART3 临床分期及预后 01.临床分期 结直肠癌的TNM分期系统 最常用来对结直肠癌进行分期的系统是美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期系统。在TNM分期系统中，医生使用体格检查、活检和影像检查等的结果来回答TNM分期中的3个关键问题： 肿瘤（T）：原发肿瘤在哪里，扩散到肠壁和临近器官有多深？ 淋巴结（N）：肿瘤是否扩散到淋巴结？如果有的话，扩散到了哪里的淋巴结和影响到了多少淋巴结？ 转移（M）：癌症已经转移到身体的其他部位吗？ 原发肿瘤 (T) 描述了癌症在肠壁5层浸润的程度： Tis   原位癌，局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1   肿瘤侵犯黏膜 T2   […]

截至目前，结直肠癌（CRC）已经成为发病率居于全球第三位，死亡率居于全球第二位的恶性肿瘤[1]。面对CRC居高不下的发病率与死亡率，我国也着力创建CRC的规范化诊疗与全程化管理模式，力求为CRC患者带来更长时间的生存获益。落实CRC的一线到后线的规范化、全程化治疗，也给一线临床医生带来了新的要求与挑战。 为此，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”，邀请多位临床医生为我们分享临床一线经典诊疗案例，并邀请多位领域大咖参与点评，会议内容丰富详实。在8月6日的华北站中，来自首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤中心程瑜蓉医生带来的“‘肠路漫漫’一例“直肠癌的病例思考”引发众多大咖点评肯定，在此我们共同回顾精彩。 病例回顾 ▎基本情况 女性患者，40岁； 现病史：2019年5月患者无明显诱因出现“便后鲜血”，为进一步求诊，入院治疗。 个人史及既往史：无特殊； 查体：未见明显异常； 入院肠镜检查提示：至距肛门约12cm直肠可见一环全周生长菜花样肿物，表面凹凸不平，质脆，易出血，肠腔狭窄，镜身不易通过。完善病理检查提示：溃疡型中分化腺癌； 入院全腹CT提示：直肠近段局限肠壁增厚，局部肠腔变窄，肠壁异常强化及周围增大淋巴结， 考虑直肠癌淋巴结转移； ▎诊疗经过 患者入院后完善术前相关检查，于2019年5月19日行“直肠癌根治术”； 术后病理提示：（直肠）溃疡型腺癌，中分化，部分为粘液腺癌（占比5%），肿瘤大小为5cm*4cm*7cm，癌组织局灶侵犯浆膜层，可见神经侵犯，未见明确脉管内癌栓。余肠粘膜见高级别管状腺瘤一枚。 远端、近端及环周切缘均未见癌。肠周淋巴结可见转移性癌（1/16），及癌结节一枚； 免疫组化：MLH1（++），MSH2（+++），MSH6（+++），PMS2（++） HER2（1+），Ki67（60%+）； 基因检测：KRAS 2号外显子突变，NRAS/BRAF/PIK3CA未突变； ▎疾病诊断 直肠（高位）中分化腺癌（pT3N1cM0，IIIB期），pMMR，HER-2（1+），KRAS 2号外显子突变； ▎治疗方案及疗效评估 术后辅助化疗：XELOX8周期，末次化疗时间为2019年11月20日，无进展生存时间（PFS）达15个月； ▎病情变化 2020年7月，患者出现无明显诱因出现刺激性干咳，伴腹胀； 实验室检查：CA125：975.6 U/ml；CEA：34.95 ng/ml；CA199：112.08 ng/ml； 全腹CT：直肠癌吻合口旁异常强化结节，下腹部及盆腔囊实性肿块伴异常强化，腹膜及大网膜增厚，考虑转移，腹盆腔积液； 免疫组化：Calretinin（间皮细胞+），MC（少数间皮细胞+），D2-40（散在间皮细胞+）， WT-1（间皮细胞+），TTF-1（-），CK7（间皮细胞++）， NapsinA（-），CK5/6（间皮细胞+），CK20（散在+），Ki67（约3%+），CD68（组织细胞+），Vimentin（-）， CDX-2（散在个别+），Villin（散在+），SATB2（-）； 胸水细胞学：可见散在少量肿瘤细胞， 结合病史及免疫组化：肠道来源可能； 肠镜检查提示：距肛门10cm直肠粘膜充血、水肿；镜下诊断：直肠炎可能；病理提示粘膜慢性炎； 图1 2020年7月全腹部CT ▎一线治疗（2020年7月——2020年10月） 患者诊断为：直肠中分化腺癌（高位）术后IVB期，伴肺转移、胸膜转移、腹膜转移、卵巢转移，同时有癌性胸腔积液和中量腹盆腔积液。该患者目前年龄为41岁，ECOG 0分，器官功能好，无合并症，治疗态度积极。经多学科诊疗团队（MDT）讨论，给予患者胸腔灌注贝伐珠单抗以及4周期贝伐珠单抗+FOLFIRI一线治疗方案。 疗效评估 患者腹膜转移灶、胸腹腔积液达到部分缓解（PR），肺转移病灶疾病稳定（SD），卵巢转移病灶体积显著增大。 ▎二线治疗（2020年12月——2021年7月） 基于患者卵巢转移病灶明显增大，有肿瘤破裂风险，且卵巢转移灶对化疗不敏感。同时患者前期治疗耐受程度较好，治疗态度积极，经MDT讨论安排患者行：腹腔肿瘤减灭术（CRS+HIPEC），患者于2020年11月25日行双侧输卵管-卵巢肿瘤切除术+盆腔病损切除术+腹膜病损切除术+肠系膜病损切除术+阑尾切除术+腹腔粘连松解术+子宫肌瘤切除术；行腹腔热灌注治疗（DDP）1次，后继续全身治疗。 手术病理：卵巢肿物右、卵巢肿物左（送检肿物）为中分化腺癌，部分呈粘液腺癌，伴大片肿瘤性坏死，肿瘤大小26*21*4.5cm、11*8*4.5cm。结合免疫组化及病史考虑为直肠来源；（盆底腹膜）送检纤维脂肪结缔组织内可见少量中分化腺癌浸润，结合免疫组化结果及病史考虑为直肠来源； 基因检测：KRAS基因p.G12C突变，MSS，PD-L1（-）； 围手术期2020年12月-2021年4月，患者行8个周期的贝伐珠单抗+FOLFIRI联合治疗，2021年4月-2021年7月再行贝伐珠单抗+卡培他滨治疗。 疗效评估 疾病控制SD，随访期间患者肺部出现新发结节。 ▎三线治疗（2021年8月——病例汇报截止时间） 2021年8月30日影像学评估提示：患者肺部出现新发结节，且原先稳定结节出现增大，提示肺部出现疾病进展（PD），经MDT讨论，为患者更换呋喹替尼三线治疗方案。起始呋喹替尼剂量为5mg，期间患者出现少许蛋白尿及轻度高血压，后调整为4mg后耐受性较好；2022年4月行胸部CT后发现 右肺上叶空洞性病变伴邻近斑片影，余未见明显变化。 图2 […]

46岁的刘先生，体检发现数个肠息肉，其中一个大的约有6mm大小，当时因为清肠药的原因没有切除。 医生嘱咐要择期切掉并定期复查；由于也没有什么症状，刘先生慢慢就忘掉了。 前段时间，他偶然看到一篇文章，说肠息肉可能会癌变，于是才想起来要复查，就预约了肠镜，结果就发现了一个高度怀疑癌变的肠息肉，而他平时没有任何症状（下图），后病理证实为：绒毛状腺瘤，伴高级别上皮内瘤变（早癌）。 图1肠息肉 实际上，像刘先生这样的情况，在临床十分常见，几乎上每天都有发现。 这个早癌，其实在一年前还是一个很乖的息肉，如果当初就做一次肠镜切掉它，就没有癌变的机会了。 我们很多人在做肠镜时候，都可能发现有肠息肉，有的医生说不用切掉？有的医生说要格杀勿论，那到底该怎么办呢？ 先说说什么是息肉？ 息肉的“息”，其实就是多余的意思，就是肠道内表面黏膜上多出来的赘生物。其实是大肠黏膜表面的一个“肉疙瘩”。 准确一点说，大肠息肉泛指肠黏膜表面向肠腔突出的隆起性病变，是一种常见病，而其中70%以上为腺瘤性息肉。 医学界早已有明确的定论：80%-95%的大肠癌（包括直肠癌、结肠癌），是由大肠腺瘤性息肉演变而来的。 图2 肠息肉 但也不是所有的肠息肉都会癌变。 我们大体可以把肠息肉分为两大类：肿瘤性息肉、非肿瘤性息肉。 肿瘤性息肉，主要指腺瘤性息肉和息肉病，在理论上只要有足够的时间，终于有一天会癌变； 管状腺瘤的癌变率＜5%； 管状绒毛状腺瘤癌变率为23%； 而绒毛状腺瘤的癌变率高达30%～70%； 家族性息肉病更为邪恶，40岁前的癌变率几乎100%。 而非肿瘤性息肉（主要是炎性息肉、增生性息肉、幼年性息肉等），一般不会癌变；但也不是100%不会癌变，如果这种息肉长得比较大、时间比较久，也有变成肿瘤性息肉的可能。 那到底切不切呢？ 大肠息肉基本没有任何症状，因此，我们只有通过做胃肠镜，才能知道有没有长息肉。 在肠镜下，它就是一个凸出肠壁的“肉疙瘩”，医生很难判断它的性质是肿瘤性的还是非肿瘤性的，只有做病理分析才能明确到底是好还是坏。 实际上，对于较小的、数目也比较少的，在做肠镜检查时候，一般都会顺便切除，格杀勿论。 然后，还会留取一点点组织，去做病理分析。知道性质之后，我们才能确定是否需要复查，复查的时间间隔是多久等等。 对于一些大的、数目多的，为了保险起见，都要先做病理，然后再选择合适的切除方式。 一般医生都会这样建议： 第一，如果是炎症性息肉等所谓“好的”息肉，也可以不处理，进行药物治疗，炎症好了大部分会自行消除；但实际上，我认为还是在检查时候顺便切掉为好。 第二，如果是腺瘤性息肉，按照大小和病人情况，都需要择期内镜下切除。 择期就是不要拖延1年、2年，有空时候去安排切除就行了；千万不能把它忘了！ 第三，如果息肉有癌变可能或者已经癌变，那就需要马上治疗，不要拖延！具体能肠镜下切除还是外科手术切除需要医生评估。 图3 肠息肉 是不是每个人都长有肠息肉？ 也不是。 肠息肉的高发年龄是50岁以后，但三十几岁的人也有不少人长的有，尤其是有家族史的，或者是家族性遗传性息肉病的人。 我们昨天（2020.8.5）做了22个肠镜，发现10个患者有息肉，息肉发生率超过45%，偶尔某天可能一半还要多！ 据统计，35-49岁，检出率为10%-30%；超过50岁的人群中，检出率可达30%-67%。 也就是说，超过50岁，几乎一半的人都长有这个定时炸弹。 肠息肉要演变为肠癌，需要5-15年的时间，平均需要10年左右。 55岁以后是结直肠癌的高发年龄段，因此我们必须要在它癌变之前切掉它。那就是40岁之前做一次肠镜检查； 对于有消化道肿瘤家族史、肥胖、久坐、爱吃烧烤、烟酒嗜好等的高危人群，更要提前到30岁左右，做第一次肠镜检查。 这个时候，它往往还是一个良性的息肉，在肠镜下就可以轻松干掉。 图4 肠息肉 因此，我们建议，你如果35-40岁，还没有做过肠镜的话，请尽快做一次吧，不管有没有症状！ 复查也很重要 发现肠息肉切掉后，也并非万事大吉了，原因在于： 1、由于一次肠镜，由于多种原因（比如肠道准备不好、医师经验、设备等的影响等），可能会有一些小的“漏网之鱼”； 2、喜欢长息肉的人还会再次长出来； 3、由于上次切除不彻底，留有残基，有可能“枯树发新芽”。 因此，切除后，要遵医嘱进行定期复查。 具体如何复查，要遵循您的医生的建议，也可参照下表：（点击可看大图） 表1 […]

结直肠癌的转移方式主要是经淋巴转移，可转移至腹膜后淋巴结，但其结解剖位置深，分布范围广，邻近组织和脏器多且复杂，手术暴露困难，损伤风险大。且腹膜后淋巴结清扫能否改善结直肠癌患者的预后仍存在许多争议。 本期“病例小课堂”由复旦大学附属肿瘤医院副主任医师施德兵带来1例结肠癌术后腹膜后淋巴结转移病例诊治长生存病例分享。 病例基本资料 患者，男，67岁。 2017年5月因“便血7个月”就诊。 既往史：高血压5年和冠心病3年，药物控制良好。 肿瘤标记物：CEA 66.32ng/ml，CA724 27.50u/ml 腹盆腔增强CT：降乙结肠肠段不规则增厚伴强化，浆膜面毛糙，周围多发强化淋巴结 诊断依据：病史+肿瘤标记物升高+影像学腹盆腔CT检查结果 临床诊断乙状结肠癌（cT3N1M0） 治疗经过 2017年05月行腹腔镜高位直肠前切除术 术中见：原发肿瘤位于反折上15cm，肠系膜内多发淋巴结肿大，与肠系膜下动脉根部关系密切 术后病理：中分化腺癌，累及肠壁浆膜层，LNM 4/18 问 综合以上信息，应如何选择治疗方案？ （请先思考1分钟再往下查看） 术后辅助化疗8程：xelox方案 第一次复发 2018年12月复查 肿瘤标记物：CEA：17.89ng/ml；CA19-9：31.68U/ml。 腹盆腔增强CT：腹主动脉旁淋巴结肿大融合，长径31mm。 PET-CT：腹主动脉旁淋巴结肿大，2.4*3.1cm高代谢，考虑转移 问 如何选择后续治疗方案？ A.手术切除 B.继续化疗 （请先思考1分钟再往下查看） 答案： 由于转移灶与腹主动脉关系密切，长径31mm，且距离术后辅助化疗已经超过一年以上，化疗方案有效，继续给予静脉联合化疗4程：xelox方案。 2019年2月复查 腹盆腔增强CT：腹主动脉旁淋巴结肿大较前有退缩，长径26mm 临床诊断：乙状结肠癌术后，腹主动脉旁淋巴结转移 问 如何选择后续治疗方案？ A.联合化疗有效，继续化疗 B.根治性手术 （请先思考1分钟再往下查看） 答案： 由于病灶缩小，无其他不可切除的远处转移，可以根据术中情况选择是否适合手术切除。 同月，行腹腔镜复杂肠粘连松解+腹膜后淋巴结清扫术 术中见：腹主动脉左旁2.5*3.0cm肿物，与腹主动脉和左侧输尿管界限尚清 术后病理：中分化腺癌浸润，切缘未见癌 术后继续静脉联合化疗4程：xelox方案 图腹膜后淋巴结清扫术术中 术后至今定期复查肿瘤标志物，腹盆腔增强CT未见明显异常。 孤立性腹膜后淋巴结转移瘤复发率4%-10%，孤立性主动脉旁淋巴结转移瘤转移率1.3%-1.7%，单纯姑息治疗2年总体生存率（OS）7.9%，4年OS为0.9%。 过去因此类患者预后差而不实施挽救性手术。近年来，化疗和放疗技术取得了进步，新化疗方案不断发展，可用其作为孤立性腹膜后淋巴结转移瘤患者的潜在治愈性疗法。 欧美日指南有何不同？我国如何对待？ 欧洲和美国的结直肠癌治疗指南和外科领域学者不推荐手术治疗： 腹膜后淋巴结转移定性为远处转移，腹膜后淋巴结转移阳性率低，手术清扫难度大，术中出血和神经损伤的风险高，放化疗可替代手术，改善局控，提高生存率。 日本的大肠癌治疗指南和外科领域推荐手术治疗： […]

结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症，也是癌症死亡的第二大原因，2020年约有结直肠癌新病例193万和死亡病例94万[1]。CRC的负担与社会经济地位密切相关[2]。近年来，经济的发展和生活方式、饮食习惯的改变增加了中国CRC的发病率和死亡率。 “医学界肿瘤频道”对比了中美欧的结直肠癌症生存数据的差异，分析了筛查在CRC患者在其中的作用：筛查的检测出CRC的患者预后要比非筛查检测出CRC要好吗？ 流行趋势大不同，中国行动刻不容缓 全球癌症观察（GLOBOCAN）2020估计显示，CRC发病率在中国和欧洲排名第三，在北美排名第四[1]。 中国的年龄标准化发病率（ASIR）（23.9/10万）高于世界平均发病率（19.5/10万），而欧洲和北美的ASIR更高（分别为30.4/10万和26.2/10万）。 图1a.中欧CRC年龄标准化发病率比较图1b.北美CRC年龄标准化发病率 中国的CRC年龄标准化死亡率（ASMR）（12.0/10万）和欧洲（12.3/10万）均高于世界平均水平（9.0/10万）。北美（8.2/10万）的ASMR略低于世界平均水平。 图2a.中欧CRC年龄标准化死亡率比较图3b.北美CRC年龄标准化死亡率)、 图3、图4[3]列出了过去20年CRC发病率和死亡率的详细时间趋势，考虑到发病率和死亡率的趋势模式，将纳入的国家分为三类。 CRC发病率上升或稳定但死亡率下降趋势：加拿大和大多数欧洲国家目前正经历的。 CRC发病率和死亡率均呈下降趋势：美国和奥地利、捷克、德国等一些欧洲国家的。 CRC发病率和死亡率均增加：在中国，男性和女性发病率平均年百分比变化（AAPC）分别为1.6和0.0，男性和女性死亡率的AAPC分别为1.3和0.6。 图3二十年中、欧、美CRC发病率和死亡率的详细时间趋势，中国呈增长趋势 图4C.2003-2012年中国男性结直肠癌发病率图4F.2003-2012年中国女性结直肠癌发病率ASIRW，世界标准人口年龄标准化发病率 得益于医疗技术的发展进步，三地区5年生存率均有增长。 在中国，2012-2015年CRC患者的年龄标准化5年相对生存率，男女合计为56.9%，自2003年开始呈持续上升趋势[4]。 在欧洲，2000-2007年结肠癌和直肠癌的平均年龄标准化5年相对生存率分别为57.0%和55.8%[5]。 在美国，CRC的5年相对生存率从20世纪70年代中期的50%增加到2009-2015年的64%[6]。 总体而言，相较欧美发达国家，我国CRC的患病率、死亡率、5年生存率的表现都要更差一点，且患病率和死亡率存在上升的趋势，5年生存率均有所提升。 高患病率与我国人口众多、经济快速发展、人口老龄化等有关，而发达国家已经经历了这一过程，探索了一些的筛查方案，筛查是否与欧美地区的CRC发病率死亡率降低趋势有关呢？ 筛查好不好？数据来了！ 欧洲一项从9个欧洲国家的16个基于人口的癌症登记处获得的CRC患者数据的大型研究结果展示了筛查检测到CRC患者与非筛查检测到CRC的生存数据比较。结果显示筛查检测到CRC的患者预后更好[7]。 图5论文首页截图 与未筛查检测到的CRC患者比较，筛查检测到CRC患者的癌症I期的检出率更高（43.0%vs18.6%）；IV期的检出率低更低（7.6%vs18.6%）（图6）；癌症各分期的预后也更好（图7）。 图6筛查检测的CRC患者癌症分期早期更多，晚期更少 图7各分期筛查检测CRC患者预后均优于总体CRC患者 不论其筛查检测的方式如何，筛查检测到的CRC患者的总生存期大大高于未筛查检测到的癌症患者和所有患者的总和。（图8） 图8筛查检测出CRC与非筛查检测出CRC五年生存率比较 虽然此项研究其存在各种偏倚，并非是证明筛查能有效降低CRC负担。 但由数据明显可见，筛查出CRC的预后比不是经过筛查而诊断的CRC的预后要好更多。 并且目前CRC在年轻成人（＜50岁）中呈上升趋势且筛查诊断CRC的预后效果良好，一般人群应该被鼓励去做CRC筛查。 如何进行科学合理的早期结直肠筛查呢？ 作者结合《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020,北京）》[8]给读者详细介绍前驱症状、筛查工具、筛查策略、风险因素和保护因素。 ▌ 前驱症状 结直肠癌的前驱症状包括腹痛、黑便血便（消化道出血）、腹部肿块、消瘦、排便习惯改变等。40%左右CRC患者无明显症状，因此指南推荐一般人群40岁-75岁接受结直肠癌风险评估。 （推荐评估为中低风险的人群在50~75岁接受结直肠癌筛查；推荐评估结果为高风险的人群在40~75岁起接受结直肠癌筛查；且如果有1个及以上一级亲属罹患结直肠癌，推荐接受结直肠癌筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属中最年轻患者提前10岁。） ▌ 筛查工具 结直肠镜和免疫法粪便隐血试验（FIT）是指南强推荐的两个工具。 结直肠镜：在当前的研究和临床实践中，结肠镜是结直肠癌筛查普遍应用的金标准，内镜医师在可视镜头下可以完整地检视整个结直肠的情况，对于发现的可疑病变可以取组织活检进一步明确病理诊断。目前推荐每5~10年进行1次高质量结肠镜检查。 FIT：是结直肠癌无创筛查的最重要手段。FIT的主要技术原理是通过特异性的抗体检测粪便标本中的人体血红蛋白，进而提示可能的肠道病变。目前推荐每年进行1次FIT检测。 图9《指南》强推荐结肠镜和FIT ▌ 筛查策略：一评分两问卷＋初筛实验 与国际上大多国家一样，我国实施两步筛查策略，结合高危人群识别（使用基于问卷的风险评估和免疫法粪便隐血试验）和随后的结肠镜检查；一般人群行定期随访的策略。 无症状人群结直肠筛查评分：基于我国无症状人群年龄、性别、吸烟、结直肠癌家族史、体重指数（BMI）和自诉糖尿病的评分系统可预测结直肠腺瘤、进展期腺瘤和结直肠癌的总体风险，评分为0~2分即为低风险，3~6分即为高风险。 表1 无症状人群结直肠筛查评分表 社区筛查问卷：普适性强，广泛社区筛查和自检 符合以下任何1项或1项以上者，列为高风险人群 一、一级亲属有结直肠癌史 二、本人有癌症史（任何恶性肿瘤病史） 三、本人有肠道息肉史 四、同时具有两项或两项以上者 1、慢性便秘（近两年来每年便秘在2个月以上） 2、慢性腹泻（近2年来腹泻累计持续超过3个月，每次发作时间持续在1周以上） 3、黏液血便 […]

结直肠癌（CRC）是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。根据国家癌症中心公布的最新数据[1]，2015年中国CRC新发病例38.76万例，占全部恶性肿瘤发病的9.87%；由CRC导致的死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.01%。如何有效地降低我国CRC疾病负担是亟待解决的重大公共卫生问题。 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为全球颇负盛名的肿瘤学术大会之一，每年都会公布诸多研究进展和治疗新理念。中山大学肿瘤防治中心王峰教授作为CRC疾病领域的专家，具有丰富的临床经验和学术造诣。“医学界”特邀王峰教授结合ASCO最新研究热点，针对我国晚期CRC治疗优化策略发表学术见解。   突破MSS型晚期CRC治疗困境，抗血管生成药物“当仁不让” 高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）已经成为晚期CRC免疫治疗公认的生物标志物，而对于微卫星稳定（MSS）型患者，王峰教授表示，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低，这是免疫治疗疗效薄弱的疾病类型。随着靶向治疗研究的不断深入，抗血管生成药物已经成为MSS型晚期CRC患者治疗中的“中流砥柱”，抗血管生成药物与免疫疗法的联用在MSS型晚期CRC患者中已经展现了初步疗效，相比免疫单药，有效率翻了数倍，可达15%-30%。不仅如此，双免联合治疗、新型免疫疗法在MSS型CRC领域也具有可观的发展前景。 解读ASCO重磅研究，揭秘抗血管生成药物与化疗一线联合的头对头比较结果 2022年ASCO大会已落下帷幕，此次会议报道了多项抗血管生成药物治疗CRC的重磅研究结果。王峰教授列举了一项名为PARADIGM的研究，该研究比较了帕尼单抗（靶向EGFR药物）与贝伐珠单抗（靶向VEGFR药物）联合mFOLFOX6方案一线治疗RAS野生型转移性CRC的疗效差异[2]，结果显示无论是针对左半结肠恶性肿瘤患者还是所有转移性CRC患者，帕尼单抗组相较贝伐珠单抗组的总生存期（OS）获益均更为显著。 FIRE-3研究[3]和GALGB 80405研究[4]同样证实相比靶向VEGFR药物，靶向EGFR药物联合化疗一线治疗RAS野生型左半结肠癌患者的生存获益更为显著。基于这些研究，王峰教授表示对于RAS野生型左半结肠癌患者，未来临床医生进行一线靶向药物选择过程中，可以考虑使用能为患者带来更多生存获益的靶向EGFR药物。 悉数不同抗血管生成药物的特点，小分子TKI的作用优势有哪些？ 随着我国创新药物的蓬勃发展，目前抗血管生成药物的选择也越来越多，主要有作用于胞外的VEGF单抗（如贝伐珠单抗）以及作用于胞内的小分子TKI（如呋喹替尼、瑞戈非尼）。王峰教授指出，与VEGF单抗药物相比，VEGF小分子TKI的主要靶点、作用途径和机制、药物半衰期等特性都有所不同。以呋喹替尼为例，主要作用靶点为VEGFR1、2、3，抑制VEGFR1、2和3的IC50值较低，半衰期短。相比VEGF小分子TKI，VEGF单抗药物的半衰期更长（2-3周vs 1-2天），增加了手术风险，肠梗阻患者、使用肠道支架患者在应用VEGF单抗药物时也会有所顾虑。 呋喹替尼的作用优势助力其在治疗晚期CRC方面展现出了良好的疗效，随着临床研究的不断扩展，呋喹替尼也正在积极探索治疗其他实体肿瘤的临床疗效和安全性。 晚期CRC未来的治疗趋势与方向——精准治疗、全程管理和多学科合作 近二十年来，晚期CRC诊疗手段取得了非常长远的进步，已经迈向精准化、个体化治疗时代。王峰教授认为晚期CRC的靶向治疗领域更是取得了突破性的进展，包括VEGF单抗药物、EGFR单抗药物、VEGF小分子TKI药物等。随着靶向治疗药物越来越多，需要对患者进一步细分，根据患者的基因分型选择不同的治疗药物。例如BRAF V600E阳性患者可采用BRAF抑制剂联合EGFR单抗，HER-2阳性患者可采用HER-2单抗联合治疗，MSI-H患者可采用PD-1单抗单用或联合CTLA-4单抗。 晚期CRC治疗是一项全程化、专业化的工作，医生需要根据患者的疾病特点以及肿瘤分子生物学的检测结果，规划出一线、二线、二线后的整体治疗。综合治疗是全程管理中不可或缺的一环，多数肿瘤都需要多个学科参与的综合治疗。多学科诊疗模式（MDT）是晚期CRC有效的治疗模式，它能克服各个专科相对的不足，有助于提高晚期CRC整体的诊疗水平。期待通过上述诊疗措施的发展，推动CRC的规范化治疗，为CRC患者带来生存获益。

“十人九痔”，可见痔疮的发病率非常高，上至耄耋老人，下到黄口小儿，都可能患上。我国普查资料表明，肛门直肠疾病发病为59.1%，痔占所有肛肠疾病中的87.25%，可见“十有九痔”名不虚传！ 痔疮的滋味，想必大家都知道： 首先是疼，如坐针毡； 第二个还是疼，拉粑粑的时候，简直是拉玻璃渣子； 第三个是瘙痒，大庭广众之下，一直不自主地摸菊花，那不是一般的尴尬； 还有一个症状，那就是便血。疮不仅会带来疼痛，通常还会伴随滴血，有时甚至喷血、流脓。 然而，还有的痔疮，并不疼、不痒，只是默默地带血，这就和一种要命的疾病——直肠癌的症状非常相似！ 出现便血，轻易地认为是痔疮，也不知道多少人因此而误了卿卿性命！ 几乎每一个消化内科医生，都会遇到过数例、甚至几十例，把直肠癌当做痔疮而延误了病情的，造成了无法挽回的后果！ 昨天，我们就又遇到一例。 这是一位不到40岁的王姓男子，患上“痔疮”有1年多了，隔三差五地就大便带血。 每当犯了的时候，就去药房买一些痔疮膏药、槐角丸什么的，有时吃了也管用。 由于怕疼、怕花钱，一直没有看过医生，就这样一直拖拉了2年之久。 直到不久前的6月份，他感觉“痔疮”严重了，一天要拉十几次，到最后几乎都是血水，这才感到事态严重，不治疗不行了，才来到我们消化内科求治。 果不其然，肠镜发现，在直肠和乙状结肠交界处，有一环周样巨大病灶，这哪里是痔疮啊，分明是进展期肠癌！ 该患者在这次来诊前，出现便血已经2年多了，反复多次以“痔”诊疗，痔疮膏涂抹过，中西药都吃过，就是没想到去医院看看。 直到现在，他还以为是痔疮。 像这种情况，至少是进展期，只有外科手术了，具体分期还需要等待病理和免疫组化，预后也难以预料。 最近也分享了几例类似病例： 病例1： 马某，女， 52岁，近半年偶有大便带血 ，2020- 03-31 行肠镜检查示“乙状结肠不规则隆起型病灶”，病理示“腺癌”。 病例2： 陈某，女，54岁， 反复大便难解10年、偶有大便带血2年，2020-06-02 于我院行肠镜检查示“直肠隆起浸润型病灶”，病理示“腺癌”。 以上2个病例，无一例外在出现便血症状时候，当成了痔疮，没有及时检查和治疗。 病例3： 同样是便血，也有及时检查的病例，从而及早发现避免了悲剧发生： 某男，57岁，间断大便带血2月，2020-03-09于我院行肠镜检查示“乙状结肠息肉样隆起”，病理示“腺瘤性息肉”。 这种情况就是癌前病变，算是发现的非常及时，在内镜下切除，就能避免发展成癌。 如果当痔疮拖延几个月，甚至一年，那就不好说了。 我国直肠癌发病率高、88%的病例曾被当成痔疮！ 20 年以前，中国的大肠癌的发病率是 10/10 万左右，到了2020年，已经到了 20/10 万，增加了一倍，在北上广深等经济发达地区已经达到了 30-35/10 万。 每年约有40万人被诊肠癌，近20万人死于肠癌，其中85%发现时候已经是中晚期，5年存活率低于30%。 我国结直肠癌发病率在逐年上升 在结肠癌当中，超过一半发生在乙状结肠和直肠，这种类型的大肠癌早期多半是以便血为主。 可是我们总是认为“十人九痔、十女十痔”，总会把便血误认为是痔疮，或者是因为担心肠镜检查有些痛苦，抱着侥幸心理而不愿意进行肠镜检查。 因此，人们遇到便便带血，超过90%的人会当成痔疮处理，要么置之不理，要么买点痔疮药。 实际上，这就是我国结直肠癌死亡率高的主要原因！ 研究数据表明，我国的直肠癌病例，在获得确诊和治疗前，都曾经被不同程度地误诊误治过，70％-88.57%的病例曾经被当做痔疮治疗。 造成便血的原因有多种 其实，造成消化道出血的原因很复杂，除了痔疮、肛裂和肠癌，还有很多种疾病也会出现不同颜色、不同性质的便血； 比如溃结、克罗恩病、胃癌、肠套叠、大的肠息肉、小肠出血、细菌感染、寄生虫感染以及某些口服药物，也会引起便血等也能引起便血。 便血的量、颜色、伴随症状也不相同。 因此一旦出现便血，千万不要想当然地当成痔疮。 […]

结直肠癌 (CRC) 是第三大常见癌症，占全球所有新癌症病例的 10%，是全球癌症相关死亡的第二大原因，导致 2020 年近 100 万人死亡。我国结直肠癌的新发病例已从2015年的38.8万例增加到了2020年的55.5万例，正以每年7.4%的速度增加快速攀升，已然成为全球结直肠癌年新发病例最多的国家。转移性结直肠癌 (mCRC) 的年生存率为 15%。并且预后不佳，二线治疗中的中位总生存期 （OS）小于16 个月，亟待拯救！ 2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。 随着技术的不断更新与成熟，免疫强强联合又会碰撞怎样火花？在先前治疗的 MSI-H/dMMR mCRC 中，纳武单抗加易普利姆玛在 4 年的随访中显示出持久的益处！《Annals of Oncology》更新4年随访结果中“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ CheckMate 142 是一项正在进行的 II 期、多队列、非随机研究，对先前治疗或未治疗的 MSI-H/dMMR 或微卫星稳定 (MSS)/MMR-熟练 (pMMR) mCRC 患者进行基于 nivolumab 的治疗。在接受过一种或多种先前治疗（二线或以上 [2L+]）的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中，纳武单抗（3 mg/kg）加低剂量（1 mg/kg）易普利姆玛每 3 周一次（Q3W） （4 剂，随后每 2 周 3 mg/kg 纳武利尤单抗单药治疗 [Q2W]）证明了持久的临床益处！ 根据研究者的评估，65% 的患者（n = 77；95% […]